Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică

ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire

R. Labianca1, B. Nordlinger2, G. D. Beretta3, A. Brouquet4 şi A. Cervantes5

Din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO*

1
Departament of Medical Oncology, Ospedali Riuniti, Bergamo, Italia; 2Department of Digestive Surgery, Ambroise Pare´ Hospital, Boulogne,
Franţa; 3Department of Medical Oncology, Sant’Orsola–Fatebenefratelli Hospital, Brescia, Italia; 4Department of Surgery, Ambroise Pare´ Hospital,
Boulogne, Franţa; 5Department of Hematology and Medical Oncology, INCLIVA, University of Valencia, Valencia, Spania

Informaţii generale Supravieţuirea

Incidenţa În Europa, supravieţuirea relativă a adulţilor
diagnosticaţi cu cancer de colon în perioada 1995–1999 a
Cancerele colonului şi rectului, împreună, reprezintă
fost de 72% la 1 an şi de 54% la 5 ani. Supravieţuirea la
tipul tumoral situat pe locul trei ca frecvenţă în întreaga
5 ani scade de la 63% pentru grupul de pacienţi cu vârsta
lume. Cancerul de colon este mai frecvent decât cancerul
rectal: în populaţiile cu risc înalt, raportul este de 2:1, cea mai tânără (15-45 ani) până la 49% la cei cu vârstele
în timp ce în ţările cu risc scăzut ratele sunt similare. În cele mai înaintate (≥75 de ani). Au existat îmbunătăţiri
Europa sunt diagnosticate anual ~250 000 de cazuri noi de semnificative de la sfârşitul anilor 1970 pentru ambele sexe
cancere de colon, care reprezintă ~9% din totalul cancerelor în toate regiunile continentului.
diagnosticate. Ratele cresc odată cu industrializarea şi
urbanizarea, iar incidenţa este puţin mai mare în Europa de
Etiologie şi factori de risc
Vest şi de Nord comparativ cu sudul şi estul Europei. Factori dietetici
Au existat creşteri ale incidenţei în ţările cu risc scăzut, Cancerul colorectal,cel mai frecvent este sporadic şi
iar în ţările cu risc înalt s-au înregistrat stabilizări, sau este moştenit genetic în numai 5%–10% dintre cazuri.
reduceri ale incidenţei, în special la tineri. Aproximativ
Studiile de migraţie indică faptul că, atunci când populaţiile
70% dintre pacienţii cu cancer de colon au vârsta >65 de
se mută dintr-o zonă cu risc scăzut (de exemplu, Japonia)
ani. Sub vârsta de 45 de ani (2 cazuri la 100 000/an) boala
într-o zonă cu risc înalt (de exemplu, SUA), incidenţa
este rară.
creşte rapid pentru prima generaţie de emigranţi. Dieta este
categoric cel mai important factor exogen identificat până
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, în prezent în etiologia cancerului colorectal. Recent, World
ESMO Head Office, Via L.Taddei 4, Cancer Research Fund (Fondul Mondial de Cercetare a
 CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; Cancerului) şi American Institute for Cancer Research
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
(Institutul American pentru Cercetări în Cancer), în raportul
Aprobat de către ESMO Guidelines Working Group: aprilie 2002, ultima asupra dietei, activităţii fizice şi prevenirii cancerului, au
actualizare în ianuarie 2010. Această publicaţie înlocuieşte versiunea
publicată anterior —Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv49–iv50. ajuns la concluzia ca cancerul colorectal poate fi prevenit în
Conflicte de interese: Dr Labianca, Profesorul Nordlinger şi Dr Beretta mare parte printr-o dietă adecvată [A].
nu au raportat conflicte de interese; Dr Cervantes a raportat că desfăşoară Factori non-dietetici
în prezent cercetări sponsorizate de Roche, Amgen şi Merck Serono; de
asemenea, a raportat că este membru al biroului de purtători de cuvânt Factorii non-dietetici demonstraţi ai cancerului de colon
pentru Merck-Serono; Dr Brouquet nu a raportat conflicte de interese. includ fumatul de tutun, utilizarea cronică a medicamentelor
© R. Labianca 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Primary colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Publicat în Annals of
Oncology 21 (Supplement 5): v70–v77, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq168
Labianca et al.
anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) şi unele afecţiuni şi
predispoziţii genetice.
• Fumatul a fost asociat în mod constant cu adenoame
colorectale mari, care sunt acceptate în general ca fiind
precursoare ale cancerului. O analiză actualizată a
sugerat un tipar temporal concordant cu o perioadă de
inducţie de 3-4 decenii între expunerea genotoxică şi
aparitia cancerului colorectal. În SUA, unul din cinci
cancere colorectale poate fi atribuit fumatului.
• A fost efectuată o analiză sistematică pentru a
determina efectul AINS asupra prevenirii sau regresiei
adenoamelor şi a cancerelor colorectale.Există dovezi
din 3 studii randomizate care arata ca aspirina a redus
semnificativ recurenţa polipilor adenomatoşi sporadici
[I, A]. Deasemenea au existat dovezi din studiile pe
termen scurt care au susţinut regresia, dar nu eliminarea
sau prevenirea polipilor colorectali în polipoza
adenomatoasă familială.
• Bolile inflamatorii intestinale (boala Crohn şi rectocolita
ulcero-hemoragică) cresc riscul de cancer de colon:
o meta-analiză recentă a raportat un risc crescut de a
dezvolta cancer de colon la persoanele afectate de boala
Crohn (risc relativ: 2,59; 95% interval de încredere
1,54–4,36). O altă analiză sistematică a dovedit o
asociere puternică între rectocolita ulcero-hemoragică
şi cancerul colorectal: în rectocolita ulcero-hemoragică
riscul există pe decadă de boală şi este mai mare în
pancolită.
• Pacienţii care au prezentat afecţiuni maligne în
antecedente au, de asemenea, un risc mai mare de a
dezvolta o a doua tumoră colorectală.
• Sindromul metabolic (hipertensiune arterială, creşterea
circumferinţei în talie, hipertrigliceridemia, niveluri
scăzute ale colesterolului HDL [lipoproteine cu
densitate înaltă] sau diabet zaharat/hiperglicemie) a
prezentat o asociere modestă, pozitivă cu incidenţa
cancerului colorectal la bărbaţi, dar nu şi la femei şi a
existat o relaţie clară cu numărul factorilor asociati..
• Pe baza unor dovezi semnificative, utilizarea după
menopauză a hormonilor estrogeni plus progesteron a
scăzut incidenţa tumorilor colorectale, însă beneficiul
demonstrat pentru estrogeni în monoterapie nu a fost
comparabil.
Factori genetici
Vulnerabilitatea genetică faţă de cancerul de colon a
fost atribuită sindroamelor polipozice sau non-polipozice.
Principalul sindrom din primul grup este polipoza
adenomatoasă familială (PAF), care este asociată cu mutaţii
sau cu pierderea genei APC (denumită şi gena polipozei
adenomatoase colonice [adenomatous polyposis coli]-
APC). Sindromul cancerului colorectal non-polipozic
ereditar (HNPCC) este asociat cu mutaţii la nivelul a
şase gene de reparare a împerecherilor greşite (mismatch
repair) de la nivelul liniei germinale. Incidenţa cumulată
2
a cancerelor asociate HNPCC (Hereditary Nonpolyposis
Colorectal Cancer) a fost determinată la purtătorii de
gene din Registrul Finlandez de Cancer: până la vârsta de
70 de ani, proporţia pacienţilor care au dezvoltat cancer
colorectal a fost de 82%.
Screening
Identificarea polipului adenomatos ca leziune
premalignă bine determinată, alături de o supravieţuire
bună asociată cu stadiile timpurii ale bolii, fac din cancerul
colorectal un candidat ideal pentru screening. Principalul
obiectiv este acela de a identifica proporţia de 90% care
reprezintă cazurile sporadice de cancer, dintre care
majoritatea apar la persoane cu vârsta mai mare de 50
de ani. Până în prezent au fost disponibile două strategii:
testul hemoragiilor oculte în scaun şi endoscopia. Testul
hemoragiilor oculte, a demonstrat în trei studii randomizate
că reduce mortalitatea determinată de cancerul colorectal
cu până la 25% în cazul pacienţilor care au luat parte la
cel puţin o rundă de screening [I, A]. În recomandările
Comitetului Consultativ cu privire la Prevenirea Cancerului
al Uniunii Europene s-a sugerat că, în cazul implementării
programelor de screening pentru cancerul colorectal,
acestea ar trebui să utilizeze acest test, iar colonoscopia ar
trebui să fie utilizată pentru urmărirea cazurilor cu rezultate
pozitive la primul test. Screening-ul trebuie să fie propus
bărbaţilor şi femeilor cu vârsta de la 50 de ani până la ~74
de ani [A], intervalul de screening trebuie să fie de 1–2 ani,
iar strategiile trebuie să fie implementate în cadrul unor
programe organizate.
Diagnostic
Cancerul de colon poate fi diagnosticat dacă un pacient
se prezintă cu simptome sau în cadrul unui program de
screening. Deoarece cancerul incipient nu determină
simptome şi deoarece multe simptome sunt nespecifice
(modificarea tranzitului intestinal, disconfort abdominal
general, scăderea în greutate fără nicio cauză aparentă,
oboseală constantă), sunt esenţiale eforturi agresive pentru
detectarea acestuia prin programe de screening. Endoscopia
este principalul instrument de diagnostic şi poate fi
efectuată pe diferite lungimi ale colonului cu ajutorul unui
sigmoidoscop sau al unui colonoscop. Singura menţiune
este că puţinii pacienţi la care colonoscopia este foarte
dificil de realizat din motive anatomice pot fi examinaţi
cel mai bine prin combinaţia dintre colonoscopia limitată
stângă (mult mai precisă decât clisma baritată cu dublu
contrast la nivelul colonului sigmoid) şi clisma baritată
pentru examinarea colonului proximal. De asemenea,
la puţinii pacienţi cu risc foarte înalt, cum sunt cei cu
adenoame numeroase, poate fi justificată asocierea dintre
clisma baritată cu dublu contrast şi colonoscopie pentru o
precizie mai mare.
3 Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire

Tabelul 1. Clasificarea TNM tumorii obstructive [IV]. Deşi tomografia prin emisie de
pozitroni cu glucoză 18-fluoro-2-deoxi-glucoză (FDG-
Tumora primară (T)
TX Tumora primară nu poate fi evaluata
PET) poate fi utilă pentru detectarea cancerului colorectal
T0 Fără dovezi ale existenţei tumorii primare recurent, nu este recomandată utilizarea de rutină la
Tis Carcinom in situ: intraepitelial sau invadarea momentul diagnosticului iniţial deoarece această metodă
lamina propriaa nu modifică abordarea terapeutică în majoritatea cazurilor
T1 Tumora invadează submucoasa [II]. Detectarea precoce a carcinomatozei peritoneale cu
T2 Tumora invadează musculara proprie ajutorul investigaţiilor imagistice rămâne o provocare,
T3 Tumora invadează prin muscularis propria iar performanţa diferitelor instrumente de diagnostic este
în subseroasă sau în ţesuturile pericolice
neperitonealizate
slabă. Au fost depuse multe eforturi pentru identificarea
T4 Tumora invadează direct alte organe sau unor markeri serologici care să permită detectarea şi
structuri şi/sau perforează peritoneul visceral.b,c diagnosticul precoce al cancerului colorectal. Markerul cel
Ganglionii limfatici regionali (N) mai studiat, antigenul carcinoembrionic (CEA), poate fi
NX Ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi util pentru stadializarea preoperatorie şi pentru urmărirea
N0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali postoperatorie a pacienţilor cu cancer de intestin gros, dar
N1 Metastaze în 1–3 ganglioni limfatici regionali are o valoare predictivă mică pentru stabilirea diagnosticului
N2 Metastaze în ≥4 ganglioni limfatici regionali la pacienţii asimptomatici din cauza sensibilităţii şi
Metastaze la distanţă (M)
specificităţii relativ reduse. Sensibilitatea pentru leziunile
MX Prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi
evaluată
în stadiile Dukes A şi B este de 36%, în comparaţie cu 74%
M0 Fără metastaze la distanţă pentru boala în stadiul C Dukes şi cu 83% pentru boala în
M1 Cu metastaze la distanţă stadiul D Dukes, dacă valoarea de 2,5 mg/ml este utilizată
Stadializarea ca limită superioară a valorilor normale.
Stadiul 0 Tis N0 M0: (carcinom in situ)
Stadiul I T1 N0 M0, T2 N0 M0; stadiul I este echivalent cu Stadializarea
stadiul A Dukes sau cu stadiile A sau B1 ACM
Deciziile terapeutice sunt luate de obicei conform
Stadiul IIA T3 N0 M0
schemelor de clasificare Dukes (mai veche) sau Astler–
Stadiul IIB T4 N0 M0; stadiul II este echivalent cu stadiul
B Dukes sau cu stadiile B2 sau B3 ACM Coller modificată (ACM). Stadiile trebuie să fie definite
Stadiul III (A, B, C) Orice T1–2, N1, M0 (IIIA), orice T3–4, N1 M0 preferabil pe baza clasificării TNM.
(IIIB), orice T N2 M0 (IIIC); stadiul III este Clasificarea TNM
echivalent cu stadiul C Dukes sau cu stadiile
C1–C3 ACM TNM (UICC 2002) este un sistem dual care include o
Stadiul IV orice T, orice N, M1 clasificare clinică (pretratament) şi una anatomopatologică
(histopatologică postoperatorie). Clasificarea clinică este
a
Aceasta include celulele canceroase limitate la nivelul denumită cTNM, iar cea anatomopatologică - pTNM. În
membranei bazale glandulare (intra-epiteliale) sau al laminei general, pe baza cTNM este ales tratamentul, iar pe baza
propriI (intramucozal) fără extindere prin musculara mucoasei pTNM este evaluat prognosticul (Tabelul 1).
până în submucoasă.
Procedura de stadializare
b
Invazia directă în T4 include invazia altor segmente ale
colonului prin seroasă; de exemplu, invazia colonului sigmoid de Istoric. Pe lângă istoricul medical personal, trebuie
către un carcinom cecal. obţinute antecedentele familiale de cancer colorectal,
c
Tumora care este aderentă la alte organe sau structuri, polipi şi alte cancere.
macroscopic, este clasificată ca T4. Dacă nu sunt prezente Examenul fizic. atesta sau nu existenţa hepatomegaliei,
microscopic semne de tumoră la nivelul adeziunilor, clasificarea ascitei şi limfadenopatiilor. La femei, trebuie exclusă
trebuie să fie pT3. Substadiile V şi L trebuie să fie utilizate pentru prezenţa concomitentă a cancerului de sân, de ovar sau de
identificarea prezenţei sau absenţei invaziei vasculare sau limfatice. endometru.
Date de laborator. Hemoleucogramă, CEA şi biochimie
Investigaţiile suplimentare pot îmbunătăţi rezultatele: hepatică.
colonoscopia virtuală sau colonografia CT, deşi nu Evaluare intestinală. Colonoscopie completă sau
reprezintă încă proceduri standard, pot fi valoroase proctosigmoidoscopie şi clismă baritată cu contrast de aer
pentru localizarea exactă a tumorii, ceea ce prezintă (în absenţa obstrucţiei sau a perforaţiei).
o utilitate specială pentru abordarea chirurgicală, mai Evaluare imagistică. Pot fi utilizate o radiografie toracică
ales la pacienţii care sunt candidaţi pentru rezecţie preoperatorie şi o ecografie hepatică, deşi examinarea CT
laparoscopică. De asemenea, acestea pot detecta si alte (toracică şi abdominală) este mai adecvată. Examinarea prin
leziuni colonice simultane sau polipi în cazul în care nu a rezonanţă magnetică nucleară (RMN) poate fi utilă pentru
putut fi explorat întregul colon prin colonoscopie din cauza cazurile avansate local, însă utilizarea acesteia se adresează
Labianca et al.
în special cancerului rectal. PET-CT şi imunoscintigrafia
reprezintă metode aflate în curs de evaluare şi, în prezent,
sunt propuse în principal pentru diferenţierea ţesutului
cicatriceal de cel tumoral după intervenţia chirurgicală şi/
sau radioterapie. De asemenea, PET-CT-ul trebuie să fie
luat în considerare în boala metastatică, în primul rand
hepatica, care ar putea fi candidată la chirurgia de salvare,
pentru a exclude alte localizări metastatice.
Stadializarea chirurgicală include o evaluare a
metastazelor hepatice, extinderea bolii la nivel ganglionar
şi extensia tumorii prin peretele intestinal şi în structurile
adiacente. Pentru stadializarea corectă pN, trebuie excizaţi
cel puţin 12–14 ganglioni limfatici: acest lucru este important
în special pentru pacienţii în stadiul II al căror prognostic
este mult mai bun dacă este excizat acest număr de ganglioni.
Totuşi, nu este clar dacă acesta este un aspect chirurgical
(rezecţia mai multor noduli) sau anatomopatologic
(identificarea mai multor noduli). Ecografia intraoperatorie
evalueaza destul de precis metastazele hepatice: metastaze
hepatice oculte pot fi identificate la 15% dintre pacienţi;
la 5%, acestea sunt solitare şi pot fi rezecate cu uşurinţă.
In timpul rezecţiei metastazelor hepatice poate fi utilizată
ecografia intraoperatorie pentru a exclude dezvoltarea
tumorală multifocală sau prezenta metastazelor satelite
şi pentru a planifica cu exactitate rezecţia şi marginea de
siguranţă adecvată.
Prognostic
Recidiva bolii (recurenţă locală şi/sau metastaze la
distanţă) după intervenţia chirurgicală constituie o problemă
majoră şi reprezintă foarte frecvent cauza finală de deces.
Prognosticul cancerului de colon este asociat în mod clar
cu gradul penetrării tumorii prin peretele intestinal şi cu
prezenţa sau absenţa afectării ganglionare. Alţi parametri
importanţi sunt gradul tumoral, invazia limfatică sau venoasă
sau perineurală, răspunsul inflamator limfoid şi afectarea
marginilor de rezecţie, toate acestea fiind caracteristici de
care nu ţin cont clasificările Dukes şi TNM. În prezent,
sunt în curs de evaluare numeroşi alţi factori de prognostic
potenţiali, cum sunt expresia p53, k-ras şi bcl-2, TGF-a,
EGF, indicele de proliferare şi aneuploidia, urmărindu-
se valoarea lor individuală sau în combinaţie în cazul
afecţiunilor cu risc înalt. Obstrucţia şi perforaţia intestinală
reprezintă indicatorii clinici ai unui prognostic nefavorabil.
Nivelurile serice crescute înaintea tratamentului ale CEA
şi/sau ale antigenului carbohidrat 19-9 (CA19-9) au o
semnificaţie prognostică negativă. Unele studii retrospective
au sugerat că transfuziile de sânge perioperatorii pot afecta
prognosticul, dar acest lucru nu a fost confirmat de un studiu
mare, multi-instituţional, prospectiv, randomizat, care nu a
demonstrat beneficii ale transfuziilor autologe de sânge în
comparaţie cu transfuziile allogene.
4
Tratamentul adjuvant
Terapia adjuvantă este un tratament sistemic administrat
după rezecţia tumorii primare cu scopul de a reduce
riscul de recidivă şi deces. Fiecare opţiune terapeutică,
inclusiv observaţia, trebuie să fie discutată cu pacienţii în
funcţie de caracteristicile acestora (status de performanţă,
vârstă, comorbidităţile şi preferinţele pacientului) şi de
caracteristicile cancerului (stadiul anatomopatologic,
gradul, riscul general de recidivă).
Tratamentul adjuvant este recomandat pentru pacienţii
în stadiul III şi pentru cei în stadiul II „cu risc înalt‟
[A]. Astfel, prima etapă constă în definirea riscului.
Supravieţuirea la cinci ani după rezecţia chirurgicală
utilizată ca unică terapie este: 85%–95% pentru stadiul I,
60%–80% pentru stadiul II, 30%–60% pentru stadiul III.
Intervalele largi reflectă diferenţele majore de prognostic
în funcţie de subsetul stadiului, de gradul tumorii şi de alte
caracteristici biologice discutate mai jos. Astfel, rămâne
întrebarea: cine ar trebui să fie tratat şi cu ce.
Subsetul stadiului. Penetrarea cancerului prin seroasă
este considerată în general a fi limita care separă pacienţii
cu risc înalt de cei cu risc scăzut. În general, stadiile I şi
IIA pot fi considerate cu risc scăzut, în timp ce stadiile IIB
şi III se consideră adesea că necesită tratament adjuvant.
Leziunile T4 sunt asociate cu un prognostic mult mai
nefavorabil decât leziunile T1–T3; în grupul aflat în stadiul
III, supravieţuirea la 5 ani scade la jumătate (26%) dacă
sunt implicaţi mai mult de patru ganglioni limfatici.
Gradingul tumoral. Carcinoamele de gradul 1 sunt
mai puţin agresive decât celelalte, iar supravieţuirea la 5
ani este situată în intervalul 59% - 93%, în timp ce aceasta
scade la 33%–75% şi la 11%–56% în tumorile de gradul 2
şi, respectiv, gradul 3.
Dintre celelalte caracteristici biologice, invazia vaselor
de sânge, dezvoltarea unor tumori microscopice în jurul
leziunii primare, conţinutul ADN şi indicele de marcare cu
timidină reprezintă parametri recunoscuţi ce contribuie la
diferenţierea prognosticului la pacienţi cu cancer în acelaşi
stadiu şi de acelaşi grad. Recent au fost analizaţi câţiva factori
predictivi mai noi, inclusiv instabilitatea microsateliţilor (IMS),
deleţia 18q, mutaţiile k-ras, expresia genelor TP53, TGFBR2,
DCC şi TS. Cei mai promiţători factori de risc în acest
moment sunt reprezentaţi de pierderea alelică a cromozomului
18q (prognostic negativ) şi instabilitatea microsatelitilor
(IMS) (prognostic pozitiv). În plus, chimioterapia pe bază de
fluoropirimidină pare inutilă sau chiar nefavorabilă la pacienţii
cu instabilitatea microsateliților prezentă, chiar dacă alte date
nu au confirmat această observaţie, iar efectul tratamentului
pe bază de irinotecan a părut favorabil într-un studiu. Valoarea
practică finală a acestor factori încă necesită confirmare
prin studii prospective pe scară largă, însă se recomandă ca
evaluarea statusului IMS să fie efectuată la pacienţii eligibili
pentru monoterapie adjuvantă cu fluoropirimidină.
Consensul general sugerează că pacienţii aflaţi în
5 Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire
stadiul II au un risc înalt dacă prezintă cel puţin una dintre
următoarele caracteristici: numărul ganglionilor limfatici
prelevaţi <12; tumoră slab diferenţiată; invazie vasculară
sau limfatică sau perineurală; prezentarea tumorii cu
obstrucţie sau perforaţie tumorală şi stadiul pT4 [II].
O altă problemă importantă este individualizarea
deciziei pentru fiecare pacient. În acest context, aspectul
cel mai dezbătut este impactul vârstei pacientului asupra
procesului decizional. Vârsta mediană a pacienţilor care se
prezintă cu cancer colorectal este de 72 de ani, în timp ce
vârsta mediană a pacienţilor din studiile clinice este de 63
de ani, (<10% dintre pacienţii cu vârsta peste 70 de ani sunt
recrutaţi în studiile clinice). În cazul unui pacient vârstnic
(>70 de ani) cu un cancer colorectal rezecat, cu risc înalt,
trebuie avut în vedere faptul că: (i) speranţa de viaţă a unei
persoane de 70 de ani care este sănătoasă este de ~8 ani
pentru bărbaţi şi de 14 ani pentru femei; (ii) toxicitatea
chimioterapiei este similară înainte şi după vârsta de 70
de ani [II]; (iii) eficacitatea tratamentelor adjuvante este
similară în cazul vârstnicilor cu cea pentru populaţia
generală [II]; (iv) date recente dintr-o analiză cumulată
sugerează prudenţă în tratamentul pacienţilor vârstnici cu
medicamentele chimioterapice noi (în special, oxaliplatină)
în cadrul terapiei adjuvante.
Recent, au fost dezvoltate şi sunt disponibile nomograme
pentru cancerul de colon rezecat. Aceste instrumente de
natură statistică încearcă să ofere toţi factorii de prognostic
demonstraţi şi să cuantifice cât mai precis riscul de deces
la 5 şi la 10 ani.
Strategia de tratament în funcţie de stadiu
Tratamentul polipilor maligni
Se recomandă efectuarea polipectomiei complete
endoscopice de fiecare dată când structura morfologică a
polipului permite această intervenţie. Prezenţa carcinomului
invaziv la nivelul unui polip necesită o analiză detaliată
anatomopatologica pentru identificarea trăsăturilor
histologice asociate cu o evoluţie nefavorabilă. Decizia
de a rezeca chirurgical un polip neoplazic care conţine un
carcinom invaziv este îngreunată de incertitudinile legate
de capacitatea de anticipare şi de a pune în balanţă evoluţia
nefavorabilă a bolii cu riscul chirurgical.. Aspectele
histologice nefavorabile includ invazia limfatică sau
venoasă, G3, nivelul 4 de invazie (invadează submucoasa
peretelui intestinal sub polip) sau invazia marginilor de
excizie. Deşi invazia submucoasei şi a marginilor de
excizie reprezintă doi dintre cei mai importanţi factori
de prognostic, absenţa acestora nu exclude o evoluţie
nefavorabilă. Au fost propuse mai multe sisteme de
stadializare pentru stratificarea agresivităţii polipilor, cum
sunt invazia submucoasei (sm1, sm2, sm3, implică treimea
superficială, medie şi, respectiv, profundă a submucoasei),
invazia în pediculul polipului şi profunzimea absolută a
tumorii invazive dincolo de musculara mucoasei. În prezenţa
unor caracteristici histologice nefavorabile într-un polip de
la un pacient cu un risc operator mediu, este recomandată
rezecţia. Polipul pedunculat cu un carcinom invaziv limitat
la nivelul capului fără alţi factori nefavorabili este asociat
cu un risc minim de evoluţie nefavorabilă. Consensul
actual este că polipectomia endoscopică reprezintă un
tratament adecvat dacă este urmată de examinări corecte de
urmărire. Invazia pedunculului dar cu margini de excizie
libere şi caracteristici histologice favorabile poate fi tratată
prin polipectomie endoscopică cu un risc similar cu cel al
invaziei de nivelul 2 (invadează musculara mucoasei, dar
este limitată la capul şi colul pedunculului). Carcinoamele
polipoide pedunculate pot fi tratate luand in considerati
aceleasi criterii ca şi în cazul polipilor pedunculaţi cu
carcinom invaziv. De obicei, carcinomul invaziv dintr-un
polip sesil trebuie să fie interpretat ca invazie de nivelul 4. În
consecinţă, rezecţia chirurgicală standard este recomandată
în cazul pacienţilor cu un risc chirurgical mediu.
Boala localizată
Obiectivul intervenţiei chirurgicale este reprezentat de
rezecţia largă a segmentului intestinal implicat împreună
cu îndepărtarea drenajului limfatic al acestuia. Amploarea
rezecţiei colonice este determinată de distribuţia
vascularizaţiei şi a ganglionilor limfatici regionali. Rezecţia
trebuie să includă un segment de colon de minimum 5 cm de
fiecare parte a tumorii, deşi adesea sunt incluse margini mai
largi din cauza ligaturii obligatorii a circulaţiei arteriale.
Abordarea laparoscopică este acceptată în prezent pe
scară largă pentru mai multe tipuri de proceduri chirurgicale
din chirurgia abdominală majoră. Colectomia laparoscopică
poate fi efectuată în siguranţă pentru cancerul de colon,
în special în cancerul de colon stâng [I]. În cancerele de
colon drept, beneficiul este mai puţin evident, deoarece
anastomoza trebuie să fie cusută manual, ceea ce necesită
o laparotomie[IV]. Rezultatele oncologice pe termen lung
ale colectomiei laparoscopice sunt similare cu cele ale
abordării convenţionale [I]. Avantajele laparoscopiei faţă de
abordarea convenţională sunt reducerea durerii, reducerea
duratei spitalizării şi reducerea duratei ileusului [II].
Cancerele colorectale obstructive pot fi tratate în
una sau în două etape. Procedurile în două etape pot
include întâi colostomie urmată de rezecţie colonică
sau procedură Hartmann întâi urmată de închiderea
colostomei şi anastomoză. O alternativă este o procedură
într-o etapă, reprezentată fie de colectomie subtotală
şi anastomoză ileorectală, fie, în cazuri selecţionate, de
rezecţie segmentară după lavaj colonic intraoperator [III].
Stentarea endoscopică poate fi utilizată pentru reducerea
obstrucţiei determinate de cancerul rectosigmoidian şi
permite rezecţia ulterioară într-o singură etapă. Cancerele
obstructive de colon drept pot fi tratate prin rezecţie
colonică şi anastomoză imediată [IV].
stadiul 0 (Tis N0 M0, T1 N0 M0). Opţiunile terapeutice
sunt: (i) excizie locală sau polipectomie simplă; (ii) rezecţie
Labianca et al.
segmentară pentru leziunile mai mari pentru care nu se
poate realiza o excizie locală.
stadiul I (T2 N0 M0) (stadializarea veche: stadiul A
Dukes sau A şi B1 ACM). Rezecţie chirurgicală largă şi
anastomoză.
stadiul II (T3 N0 M0, T4 N0 M0) (stadializarea veche:
stadiul B Dukes sau B2 şi B3 ACM). Opţiunile terapeutice
standard: (i) rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză; (ii)
după intervenţia chirurgicală, la pacienţii cu risc înalt (care
prezintă cel puţin una dintre caracteristicile menţionate
anterior), poate fi luată în considerare terapia adjuvantă în
practica clinică [II, B]. Chiar mai bine, toţi pacienţii trebuie
să fie luaţi în considerare pentru includere în studiile clinice
randomizate care evaluează noi opţiuni pentru tratamentul
adjuvant.
stadiul III (orice T, N1 M0, orice T, N2 M0) (stadializarea
veche: stadiul C Dukes sau C1-C3 ACM). (i) Rezecţie
chirurgicală largă şi anastomoză; (ii) după intervenţia
chirurgicală, tratamentul standard este o schemă dublă cu
oxaliplatină şi 5FU/acid folinic (LV) (FOLFOX4 sau FLOX)
[I, A]. În cazul în care oxaliplatina este contraindicată, poate
fi înlocuită cu monoterapia cu FU/LV, în general în scheme
perfuzabile (DeGramont, regimul AIO) sau fluoropirimidine
pe cale orală (capecitabină) [I, A].
Beneficiile schemei duble cu oxaliplatină şi 5FU/LV au
fost demonstrate în două studii recente. În studiul MOSAIC,
asocierea oxaliplatinei cu 5-FU/LV (schema FOLFOX), a
demonstrat o creştere semnificativă a supravieţuirii fără
semne de boală (SFB) la 3 ani, cu o reducere a riscului
de recurenţă cu 23% în comparaţie cu braţul de control
(LV5FU2). Actualizarea de la urmărirea la 6 ani a confirmat
beneficiile în privinţa SFB ale tratamentului adjuvant cu
FOLFOX4 şi, de asemenea, a fost observat un avantaj
privind SG (creştere absolută de 4,2%), însă numai în cazul
pacienţilor în stadiul III.
Studiul NSABP C-07 a comparat eficacitatea
administrării în bolus a FU/LV + oxaliplatină (FLOX)
versus FU/LV în monoterapie (schema Roswell Park);
SFB la 3 ani a fost de 76,5% versus 71,6% pentru FLOX
şi, respectiv, FULV, iar magnitudinea reducerii riscului de
recurenţă a fost similară cu cea din studiul MOSAIC.
Spectrul de toxicitate a fost diferit între MOSAIC şi
NSABP-C07: episoadele de diaree de gradul 3–4 au apărut
cu incidenţă mai mare cu FLOX, în timp ce neuropatia
senzitivă de gradul 3 a fost observată la 12% dintre pacienţii
cu FOLFOX şi la 8% dintre cei cu FLOX. În urma acestor
studii, schema FOLFOX cu durată de 6 luni a fost adoptată
în lumea întreagă ca standard de îngrijire pentru pacienţii
cu cancer de colon în stadiul III [A].
Studiul X-ACT a demonstrat că, în stadiul III,
capecitabina în monoterapie este un agent activ cu un
profil de toxicitate favorabil şi poate reduce costurile
6
totale în comparaţie cu tratamentele i.v.[I]. După 4,3 ani
de urmărire, datele confirmă încă echivalenţa dintre SFB
observate pentru capecitabină şi 5FU/LV.
Capecitabina şi oxaliplatina în combinaţie au fost
evaluate într-o serie de scheme şi doze diferite. Studiul
internaţional de faza III XELOXA a evaluat siguranţa şi
eficacitatea tratamentului adjuvant cu capecitabină plus
oxaliplatină (XELOX) versus administrarea în bolus a
FU/LV (regimul Mayo Clinic sau Roswell Park). Profilul
toxicităţii a fost diferit: pacienţii care au primit XELOX
au prezentat mai puţine episoade de diaree de orice
grad, de alopecie dar mai multe fenomene de toxicitate
neurosenzitivă, vărsături şi sindrom mână-picior. Datele
preliminare despre eficacitate, prezentate la momentul
actual numai sub formă de rezumat, au indicat o prelungire
mai importantă a SFB prin utilizarea XELOX.
De asemenea, studiul NSABP C-06 a demonstrat
echivalenţa dintre tratamentul oral (UFT/LV) şi 5FU/
LV la pacienţii cu cancer de colon în stadiul II/III, însă
medicamentul nu este aprobat pentru tratament adjuvant şi,
astfel, aceste date nu au implicaţii practice.
Studiile efectuate cu irinotecan în combinaţie cu 5FU
(bolus sau perfuzie) au avut rezultate negative.
Studiul CALGB-89803 a comparat 5-FU/LV +
irinotecan (IFL) cu schema Roswell Park la >1200 de
pacienţi. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unei
rate crescute a mortalităţii pentru IFL în comparaţie cu
regimul FL (2,2% versus 0,8%). Rezultatele preliminare
au indicat absenţa îmbunătăţirilor în privinţa SG sau a
supravieţuirii fără evenimente cu IFL, în comparaţie cu
FL. Studiul PETACC-3 a comparat regimul LV5FU2 sau
AIO plus irinotecan cu regimul LV5FU2 sau AIO utilizate
singure. Rezultatele nu au demonstrat un avantaj pentru
regimul cu irinotecan în privinţa SFB.
De asemenea, studiul ACCORD, efectuat la pacienţii în
stadiul III cu risc înalt, nu a raportat beneficii semnificative
pentru chimioterapia pe bază de irinotecan.
În cazul tratamentului adjuvant, încă există întrebări
fără răspuns.
• Rolul agenţilor ţintiţi în asociere cu chimioterapia.
La momentul actual, studiul AVANT (bevacizumab
+ FOLFOX sau XELOX versus FOLFOX) şi
studiul PETACC-8 la pacienţii cu tipul sălbatic k-ras
(cetuximab + FOLFOX versus FOLFOX) investighează
această întrebare. La Întrunirea ASCO din anul 2009,
au fost prezentate rezultate dezamăgitoare ale studiului
NSABP C-08 care a evaluat asocierea de bevacizumab
la FOLFOX: SFB la 3 ani nu a fost îmbunătăţită de
agentul biologic. Alte studii aflate în curs de desfăşurare
în acest domeniu sunt studiile QUASAR 2 şi E5202 (cu
bevacizumab) şi INT NO 147 (cu cetuximab).
• „Durata optimă‟ a tratamentului adjuvant: 3 sau 6 luni?
În Italia, studiul TOSCA analizează dacă o perioadă de 3
luni de tratament cu FOLFOX4 este non-inferioară faţă
7 Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire
de o perioadă de 6 luni cu aceeaşi schemă în privinţa
SFR, la pacienţii cu cancer de colon în stadiul II şi III.
Pe lângă alte studii, acest studiu reprezintă elementul
fundamental al unei ample colaborări internaţionale
(„IDEA‟), care va oferi un răspuns definitiv cu privire
la durata terapiei adjuvante la pacienţii în stadiul III.
• Validarea factorilor de prognostic/predictivi: sunt
aşteptate date dintr-o analiză mare de subset în contextul
studiilor internaţionale cum sunt PETACC-3, AVANT
şi PETACC-8.
Urmărirea
În pofida tratamentului primar optim, care constă
în intervenţie chirurgicală adecvată însoţită sau nu de
chimioterapie adjuvantă, ~30%–50% dintre pacienţii cu
cancer de colon vor prezenta o recădere şi vor deceda din
cauza bolii. Detectarea precoce a recidivei este principalul
obiectiv al supravegherii după tratamentul primar, însă
aceasta este semnificativă clinic numai dacă îmbunătăţeşte
supravieţuirea.
În trecut, nu au existat dovezi puternice potrivit
cărora urmărirea regulată poate îmbunătăţi evoluţia
pacienţilor cu rezecţie radicală pentru cancerul de colon.
Deoarece urmărirea poate fi costisitoare şi solicită multe
resurse (financiare şi procedurale) din partea unui sistem
naţional de sănătate, supravegherea intensivă trebuie să fie
justificată de un nivel bun de evidenţe şi, în general, nu
a fost recomandată nici măcar în trecutul recent. Câteva
studii randomizate, controlate, au abordat acest aspect, însă
nu au reuşit să demonstreze un beneficiu din cauza puterii
statistice insuficiente. În ultima decadă a secolului trecut,
au fost publicate două meta-analize, însă din păcate una
dintre acestea s-a bazat exclusiv pe date nerandomizate, iar
cealaltă a inclus un amestec de studii randomizate şi studii
de cohortă.
În ultimii ani, au fost publicate alte patru recenzii
sistematice. Toate acestea au demonstrat o îmbunătăţire
a supravieţuirii la pacienţii la care a fost efectuată o
supraveghere mai intensivă în comparaţie cu cei cu urmărire
minimă sau absentă. Creşterea estimată a SG a fost între 7%
şi 13%. Pe baza acestor date, urmărirea intensivă trebuie să
fie considerată în prezent un nou standard la pacienţii cu
cancer de colon [I].
Îmbunătăţirea SG a fost atribuită detectării mai precoce
a bolii recurente şi, în particular, unei rate mai mari de
detectare a recidivelor izolate loco-regionale. Renehan a
raportat aceeaşi rată a recidivelor în cazul urmăririi intensive
sau minime, însă cu o anticipare de 8,5 luni în grupul cu
urmărire intensivă. Detectarea recurenţelor izolate locale
a fost mai mare în grupul cu urmărire intensivă (15% în
comparaţie cu 9%, cu RR: 1,61 şi P = 0,011) şi, de asemenea,
a fost raportată o creştere mică, nesemnificativă, a detectării
metastazelor hepatice. Reducerea absolută a mortalităţii a
fost de 9%–13%, fiind comparabilă cu beneficiile observate
în cazul chimioterapiei adjuvante în stadiul III de boală.
În plus, studiile incluse în această analiză au fost efectuate
înainte de abordarea modernă, multidisciplinară, a bolii
metastatice şi, astfel, beneficiile reale în practica clinică din
prezent pot fi chiar mai evidente.
În mod similar, Figueredo a raportat o îmbunătăţire
de 7% a supravieţuirii la 5 ani (P = 0,002). In meta-
analiza Cochrane a existat un beneficiu clar în privinţa
acestui parametru, cu OR = 0,73, iar numărul procedurilor
chirurgicale cu scop curativ a fost semnificativ mai mare
în braţul cu urmărire intensivă. Un rezultat similar, dar
cu mai puţine beneficii, a fost raportat de către Tjandra,
care a observat şi că, în ciuda beneficiilor privind SG şi
rata re-rezecţiei, mortalitatea asociată cancerului nu a
fost îmbunătăţită, iar beneficiile asupra supravieţuirii nu
au fost datorate detectării precoce şi tratamentului bolii
recurente. Alţi factori care au contribuit la prelungirea
supravieţuirii prin supraveghere la aceşti pacienţi pot
include managementul comorbidităţilor, promovarea unor
factori benefici dietetici şi asociaţi stilului de viaţă şi
creşterea suportului psihosocial.
Deşi datele cumulate sunt sugestive pentru un avantaj
în privinţa supravieţuirii asociat cu urmărirea intensivă,
heterogenitatea studiilor incluse în aceste meta-analize
nu permite evaluarea tipului de supraveghere care trebuie
aplicată în practica clinică: este clar că mai multe investigaţii
sunt mai bune decât mai puţine investigaţii, care, la rândul
lor, sunt mai bune decât absenţa urmăririi, însă este aproape
imposibilă recomandarea unei strategii optime cu un nivel
adecvat de evidenţe. De fapt, procedurile „intensive‟ dintr-
un studiu pot fi similare cu procedurile „minime‟ dintr-
un alt studiu, iar intervalele ulterioare ale supravegherii
şi durata urmării nu pot fi extrapolate pe baza datelor din
meta-analize. Numai studiile care au inclus testarea CEA
şi/sau teste imagistice hepatice au obţinut îmbunătăţiri
semnificative ale supravieţuirii, însă toate studiile care
au luat în considerare imagistica hepatică au inclus şi
monitorizarea nivelului plasmatic al CEA; numai testarea
CEA nu determină beneficii în studiile individuale şi a
demonstrat o reducere a mortalităţii doar în meta-analize.
În ciuda acestor constatări, creşterea CEA reprezintă
adesea primul semnal al recurenţei: o valoare pozitivă
poate fi detectată cu 1,5–6 luni înainte de detectarea
clinică/instrumentală cu alte teste. Există rate fals pozitive
ale creşterii CEA de 7%–16% şi rate fals negative de
~40%. Monitorizarea CEA este de asemenea eficientă la
pacienţii fără creştere preoperatorie: la aceşti pacienţi, a
fost observată o creştere ulterioară la 44% dintre pacienţii
cu recidive. Nu există dovezi că pot fi utile alte teste de
laborator.
În privinţa testelor imagistice hepatice, examinarea CT
s-a dovedit mai sensibilă decât ultrasonografia (0,67 în
comparaţie cu 0,43), însă ecografia modernă cu substanţă
de contrast (contrast enhancement ultrasound scan, CEUS)
poate creşte substanţial sensibilitatea ultrasonografiei.
Labianca et al.
Recidivele toracice pot fi detectate prin examinare CT:
în cancerul de colon, plămânul este prima zonă de recidivă
la ~20% dintre pacienţi, iar rezecţia pulmonară poate
determina o supravieţuire la 5 ani de 30%. Dimpotrivă,
nu există date în favoarea utilizării regulate a radiografiei
toracice.
Vizualizarea completă a colonului este recomandată
înaintea rezecţiei în scop curativ pentru identificarea
leziunilor sincrone. Dacă aceasta nu a fost posibilă
(de exemplu, obstrucţie, perforaţie) trebuie efectuată o
colonoscopie în 3–6 luni după rezecţie. Cancerul primar
metacron a putut fi detectat cu o incidenţă de 0,7% în primii
2 ani după intervenţia chirurgicală curativă, însă nu există
dovezi care să sussţină prelungirea supravieţuirii prin
identificarea cancerului recurent intraluminal şi, astfel, nu
există indicaţie pentru urmărirea endoscopică intensivă. În
cazul în care este observat un colon fără tumori sau polipi
la 1 an după rezecţie, trebuie efectuată o colonoscopie după
3-5 ani.
În acest domeniu, recomandările specifice sunt bazate în
principal pe dovezi de nivelul II–III, care privesc în special
intervalele de timp şi durata urmăririi. O analiză raportată
recent a datelor individuale ale pacienţilor din studiile
randomizate mari care au urmărit tratamentul adjuvant al
cancerului de colon, care au inclus >20 000 de pacienţi,
a indicat că 82% dintre recidivele cancerului de colon în
stadiul III şi 74% dintre cele în stadiul II sunt diagnosticate
în primii 3 ani după rezecţia cancerului primar.
Meta-analiza şi ghidurile iau în considerare
supravegherea numai pentru pacienţii cu risc înalt de
recurenţă, însă un studiu recent pare a demonstra acelaşi
beneficiu şi în stadiul precoce.
Recomandările sugerate sunt următoarele.
• Urmărirea intensivă este recomandată la pacienţii cu
cancer de colon [I, A].
• Sunt recomandate anamneză, examen fizic şi
determinarea CEA la fiecare 3–6 luni timp de 3 ani şi
la fiecare 6–12 luni în anii 4 şi 5 de după intervenţia
chirurgicală [II, B].
• Colonoscopia trebuie să fie efectuată în anul 1 şi apoi
la fiecare 3–5 ani pentru identificarea cancerelor şi
adenoamelor metacrone [III, B].
• Examinarea CT toracică şi abdominală la fiecare 6–12
luni în primii 3 ani poate fi luată în considerare la
pacienţii cu un risc mai mare de recurenţă [II, B].
• CEUS poate înlocui examinarea CT abdominală [III, C].
• Alte teste de laborator şi examinări radiologice prezintă
beneficii nedemonstrate şi trebuie să fie rezervate
pacienţilor cu simptome suspecte.
Notă
În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de
evidenţă [I–V] şi gradele de recomandare [A–D] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără
grade alocate au fost considerate practica clinică standard
de către experţii şi comitetul ESMO.
8
Bibliografie
1. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J. Cancer incidence in five continents
Lyon: International Agency for Research on CancerVol. VIII. IARC
Scientific Publications No. 155, 2002.
2. Berrino F, De Angelis R, Sant M et al. Survival for eight major
cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in
1995–99: results of the EUROCARE-4 study. Lancet Oncol 2007; 8:
773–783.
3. WCRF-AICR. Food, nutrition, physical activity, and the prevention
of cancer: a global perspective. Washington DC: AICR 2007.
4. Asano TK, McLeod RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
aspirin for the prevention of colorectal adenomas and cancer: a
systematic review. Dis Colon Rectum 2004; 47: 665–673.
5. von Roon AC, Reese G, Teare J et al. The risk of cancer in patients
with Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2007; 50: 839–855.
6. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in
ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001; 48: 526–535.
7. Ahmed RL, Schmitz KH, Anderson KE et al. The metabolic syndrome
and risk of incident colorectal cancer. Cancer 2006; 107: 28–36.
8. Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C et al. Estrogen
plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N
Engl J Med 2004; 350: 991–1004.
9. Stewart BW, Kleihus P (eds): World Cancer Report. Lyon: IARC
Press 2003.
10. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E et al. Cancer risk in mutation carriers
of DNAmismatch-repair genes. Int J Cancer 1999; 81: 214–218.
11. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24; (1): CD001216 Screening
for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Haemoccult.
12. Accp. Advisory Committee on Cancer Prevention. Recommendations
on cancer screening in the European union. Eur J Cancer 2000; 36:
1473–1478.
13. Winawer S, Fletcher R, Rex D et al. Colorectal cancer screening and
surveillance: clinical guidelines and rationale—update based on new
evidence. Gastroenterology 2003; 124: 544–560.
14. Mainenti PP, Romano M, Imbriaco M et al. Added value of CT
colonography after a positive conventional colonoscopy: impact on
treatment strategy. Abdom Imaging 2005; 30: 42–47.
15. Copel L, Sosna J, Kruskal JB et al. CT colonography in 546 patients
with incomplete colonoscopy. Radiology 2007; 244: 471–478.
16. Furukawa H, Ikuma H, Seki A et al. Positron emission tomography
scanning is not superior to whole body multidetector helical computed
tomography in the preoperative staging of colorectal cancer. Gut
2006; 55: 1007–1011.
17. Gonza´ lez-Moreno S, Gonza´ lez-Bayo´ n L, Ortega-Pe´ rez G et al.
Imaging of peritoneal carcinomatosis. Cancer 2009; 15: 184–189.
18. Van Cutsem E, Dicato M, Wils J et al. Adjuvant treatment of colorectal
cancer (Current expert opinion derived from the Third International
Conference on Perspectives in Colorectal Cancer, Dublin, 2001). Eur
J Cancer 2002; 38: 1429–1431.
19. Busch OR, Hop WC, Hoynck VPM et al. Blood transfusions and
prognosis in colorectal cancer. N Engl J Med 1993; 328: 1372–1376.
20. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ et al. Tumor microsatellite-
instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based
adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003; 349:
247–257.
21. Sargent D, Marsoni S, Thibodeau SN et al. Confirmation of deficient
mismatch repair (dMMR) as a predictive marker for lack of benefit
from 5-FU based chemotherapy in stage II and III colon cancer (CC).
A pooled molecular reanalysis of randomized chemotherapy trials.
Proc ASCO 2008; 26: 4008.
22. Tejpar S et al. ASCO 2009.
23. Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC et al. Microsatellite
instability predicts improved response to adjuvant therapy with
irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer:
Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol 2009;
27: 1814–1821.
24. Sargent D, Goldberg RM, Jacobson SD et al. A pooled analysis of
9 Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire
adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients.
N Engl Med 2001; 345: 1091–1097.
25. Cready Mc et al. ASCO 2009.
26. Weiser MR, Landmann RG, Kattan MW et al. Individualized
prediction of colon cancer recurrence using a nomogram. J Clin
Oncol 2008; 26: 380–385.
27. Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group. A comparison
of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N
Engl J Med 2004; 350: 2050–2059.
28. Hewett PJ, Allardyce RA, Bagshaw PF et al. Short-term outcomes of
the Australasian randomized clinical study comparing laparoscopic
and conventional open surgical treatments for colon cancer: the
ALCCaS trial. Ann Surg 2008; 248: 728–738.
29. Single-stage treatment for malignant left-sided colonic obstruction: a
prospective randomized clinical trial comparing subtotal colectomy
with segmental resection following intraoperative irrigation. The
SCOTIA Study Group. Subtotal Colectomy versus On-table Irrigation
and Anastomosis. Br J Surg 1995; 82: 1622–1627.
30. Ng KC, Law WL, Lee YM et al. Self-expanding metallic stent as
a bridge to surgery versus emergency resection for obstructing left-
sided colorectal cancer: a case-matched study. J Gastrointest Surg
2006; 10: 798–803.
31. Andre` T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, fluorouracil,
and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med
2004; 350: 2343–2351.
32. Andre` T, Boni C, Navarro M et al. Improved overall survival with
oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment in stage
II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009; 27:
3109–3116.
33. Wolmark N, Wieand HS, Kuebler JP et al. A phase III trial comparing
FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon:
Results of NSABP Protocol C-07. Proc ASCO 2005; 23: 16.
34. Twelves C, Wong A, Nowacki MP et al. Capecitabine as adjuvant
treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2696–
2704.
35. Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J et al. Phase III trial of
capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon
cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol 2007;
25: 102–109.
36. Schmoll HJ....XELOXA...Proc ESMO 2009.
37. Saltz L, Niedzwiecki D, Hollis D et al. Irinotecan plus fluorouracil/
leucovorin (IFL) versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage
III colon cancer (intergroup trial CALGB C89803). Proc ASCO 2004;
22: 245.
38. Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G et al. Randomized phase III
trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or
with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer:
PETACC 3. J Clin Oncol 2009; 27: 3117–3125.
39. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY et al. A phase III randomized trial
of LV5FU2 + irinotecan versus 5LV5FU2 alone in adjuvant high-risk
colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD 9802). Ann Oncol 2009; 20:
674–680.
40. Wolmark N et al. ASCO 2009. 41. Schoemaker D, Black R, Giles
L et al. Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography
do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients.
Gastroenterology 1998; 114: 7–14.
42. Makela JT, Laitinen SO, Kairaluoma MI. Five-year follow up
after radical surgery for colorectal cancer. Results of a prospective
randomized trial. Arch Surg 1995; 130: 1062–1067.
43. Ohlsson B, Breland U, Ekberg H et al. Follow-up after curative
surgery for colorectal carcinoma. Randomized comparison with no
follow-up. Dis Colon Rectum 1995; 38: 619–626.
44. Kjeldsen BJ, Kronborg O, Fenger C et al. A prospective randomized
study of follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Br J
Surg 1997; 84: 666–669.
45. Bruinvels DJ, Stiggelbout AM, Kievit J et al. Followup of patients with
colorectal cancer. A metaanalysis. Ann Surg 1994; 219: 174–182.
46. Rosen M, Chan L, Beart RW et al. Followup of colorectal cancer: a
metaanalysis. Dis Colon Rectum 1998; 41: 1116–1126.
47. Renehan AG, Egger M, Saunders MP et al. Impact on survival of
intensive follow up after curative resection for colorectal cancer:
systematic review and metaanalysis of randomised trials. BMJ 2002;
324: 813.
48. Figueredo A, Rumble RB, Maroun J et al. Follow-up of patients with
curatively resected colorectal cancer: a practice guideline. BMC
Cancer 2003; 3: 26.
49. Jeffery GM, Hickey BE, Hider P. Follow-up strategies for patients
treated for nonmetastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst
Rev 2007 CD002200.
50. Tjandra JJ, Chan MKY. Follow-up after curative resection of
colorectal cancer: a meta-analysis. Dis Colon Rectum 2007; 50:
1783–1799.
51. Renehan AG, Egger M, Saunders MP et al. Mechanisms of improved
survival from intensive follow-up in colorectal cancer: a hypothesis.
Br J Cancer 2005; 92: 430–433.
52. Gan S, Wilson K, Hollington P. Surveillance of patients following
surgery with curative intent for colorectal cancer. World J
Gastroenterol 2007; 13: 3816–3823.
53. Chau I, Allen MJ, Cunningham D et al. The value of routine serum
carcinoembryonic antigen measurement and computed tomography
in the surveillance of patients after adjuvant chemotherapy for
colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 1420–1429.
54. Rex DK, Kahi CJ, Levin B et al. Guidelines for colonoscopy
surveillance after cancer resection: A consensus update by the
American Cancer Society and US Multi-Society Task Force on
Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006; 130: 1865–1871.
55. Sargent DJ, Patiyil S, Yothers G et al. End points for colon cancer
adjuvant trials: observations and recommendations based on
individual patient data from 20,898 patients enrolled onto 18
randomized trials from the ACCENT Group. J Clin Oncol 2007; 29:
4569–4574.
56. Desch C, Benson A, Somerfield M et al. Colorectal cancer surveillance:
2005 update of an American Society of Clinical Oncology Practice
Guideline. J Clin Oncol 2005; 23: 8512–8519.
57. Van Cutsem E, Oliveira J. Primary colon cancer: ESMO Clinical
Recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow up.
Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv49–iv50.
58. Tsikitis VL, Malireddy K, Gree EA et al. Postoperative surveillance
recommendations for early stage colon cancer based on results from
the clinical outcomes of surgical therapy trial. J Clin Oncol 2009; 27:
3671–3676.
59. Tejpar S, Bosman F, Delorenzi M et al. Microsatellite instability
(MSI) in stage II and III colon cancer treated with 5FU-LV or 5FU-
LV and irinotecan (PETACC 3-EORTC 40993-SAKK 60/00 trial).
Proc ASCO 2009. J Clin Oncol 2009 27 (15 suppl): 27 Abstr 4001.
60. Meyerhardt JA, Jackson McCleary N, Niedzwiecki D. Impact of
age and comorbidities on treatment effect, tolerance, and toxicity
in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients treated on CALGB
80203. Proc ASCO 2009. J Clin Oncol 2009; 27 (15 suppl): Abstr
4038.
61. Haller D, Tabernero J, Maroun J et al. First efficacy findings from
a randomized phase III trial of capecitabine + oxaliplatin vs. bolus
5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968/XELOXA study). Proc
ESMO. European Journal of Cancer Supplements2009 2009; 7(3): 4
(Abstr 5LBA).
62. Wolmark N, Yothers G, O’Connell MJ et al. A phase III trial
comparing mFOLFOX6 to mFOLFOX6 plus bevacizumab in stage II
or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08. Proc
ASCO 2009. J Clin Oncol 2009; 27 (15 suppl): Abstr LBA4.