NR-32 (Atualizada 2011)

Protocolo LNH 2016. Versão 1.
0: 23 de Março de 2016
PROTOCOLO de TRATAMENTO do
LINFOMA NÃO HODGKIN
na INFÂNCIA e ADOLESCÊNCIA
(LNH2016)
Protocolo da Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (SOBOPE)
Estudo de fase IV para tratamento de crianças e adolescentes portadores de Linfoma Não
Hodgkin, de acordo com classificação baseada nos grupos de risco.
1
Protocolo LNH 2016. Versão 1.0: 23 de Março de 2016
Coordenadora do Protocolo:
Maria Lydia Mello de Andréa
Hospital Infantil Darcy Vargas
Rua Dr. Seráfico de Assis Carvalho, 34
CEP: 05614-040 – São Paulo - SP
Tel: (11) 3887-0593
Cel: (11) 99610-3177
e-mail: andreaml@terra.com.br
Analista dos Dados:

Carolina Prieto Cardoso de Salles
Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica
Av. Moema, 94 cj 14 – Vila Clementino
CEP: 04077-020 São Paulo- SP
Tel: (11) 5052-8662
e-mail: carolina@sobope.org.br
Comitê de Oncologistas Pediátricos

Maria Lydia Mello de Andréa - e-mail: andreaml@terra.com.br
Flavio Luisi - e-mail: luisi@osite.com.br
Renato Melaragno - e-mail: rmelaragno@hotmail.com
Ana Rosa Braz - e-mail: aninhabraz@yahoo.com.br
Melissa Ferreira de Macêdo - e-mail: melmacedo@gmail.com
Comitê de Patologia
Izilda Cardinalli - e-mail: izilda@boldrini.org.br
Raphael Salles Scortegagna Medeiros - e-mail: raphael.salles@gmail.com
Maria Tereza de Seixas Alves – e-mail: mtsalves@unifesp.br
Comitê de Biologia Molecular

José Andres Yunes - e-mail: andres@boldrini.org.br
Israel Bendit – isbendit@usp.br
2
Índice
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................................................................................7
2. OBJETIVOS .....................................................................................................................................................................................9
3. ELEGIBILIDADE ............................................................................................................................................................................10
3.1 - Critérios de Inclusão .........................................................................................................................................................10
3.2 - Critérios de Exclusão ........................................................................................................................................................10
3.3 - Serão tratados com este protocolo os pacientes portadores de: .....................................................................................11
3.4 - Modificações do Protocolo Brasileiro 2016 em relação ao protocolo anterior 2000 .........................................................11
3.5 - Enquadramento dos pacientes nos diferentes grupos: considerar os seguintes critérios: ...............................................12
4. SISTEMA INTERNACIONAL DE ESTADIAMENTO REVISADO PARA LNH PEDIÁTRICO (SIERLNHP) ....................................12
5. CLASSIFICAÇÃO DOS LNH NA INFÂNCIA EM GRUPOS DE RISCO – GBTLNHI 2016 ............................................................14
5.1 Linfomas de Burkitt e Difusos de Grandes Células B: ...........................................................................................................14
5.2 Linfomas Linfoblásticos: ........................................................................................................................................................14
5.3 Linfomas Anaplásico de Grandes Células: LNHAGC ............................................................................................................14
5.4 Linfomas Não Hodgkin Raros na infância: ............................................................................................................................15
5.4.1 Linfoma folicular ...........................................................................................................................................................15
5.4.2 Linfomas de células B da zona Marginal .....................................................................................................................15
5.4.3 Linfomas primários da Pele .........................................................................................................................................16
5.4.4 Linfomas maduros de Células T e Células NK (Natural Killer): ...................................................................................16
5.4.5 Linfomas de Células T Hepatoesplênico. ....................................................................................................................17
6. BASES PARA O TRATAMENTO DOS LINFOMAS NÃO HODGKIN DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES EM NOSSO MEIO:...17
6.1 Linfomas maduros de Células B/Leucemias: ........................................................................................................................17
6.2 Racional para a adição do Rituximab no tratamento dos LNHB: ..........................................................................................21
6.3 Bases para o uso do Rituximab em LNHDGC em adultos: ...................................................................................................21
6.4 Bases para o uso do Rituximab no tratamento dos LB em adultos: ......................................................................................22
6.5 Rituximab em crianças: .........................................................................................................................................................22
7. PROTOCOLO DE TRATAMENTO PARA OS LNH B DA INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA ............................................................24
7.1 Esquema Terapêutico para Linfomas B maduros e difusos de Grandes Células: ................................................................24
7.2 Protocolo para Linfoma Burkitt/ LNHDCB: ............................................................................................................................25
7.3 Doses totais de cada droga administradas por grupo de risco: ............................................................................................29
7.4 Linfomas de Grandes Células B Primários de Mediastino ....................................................................................................30
7.5 Plano Terapêutico: DA-EPOCH-R.........................................................................................................................................30
7.6 Bases para o Tratamento dos Linfomas linfoblásticos: .........................................................................................................31
8 PROTOCOLO PARA TRATAMENTO DOS LINFOMAS LINFOBLASTICO T ou B .......................................................................32
8.1 Definição de Grupo de Risco.................................................................................................................................................32
8.2 Esquema de Tratamento .......................................................................................................................................................32
8.3 Protocolo de Tratamento para os LNHL de Alto Risco:.........................................................................................................34
8.4 Plano esquemático de tratamento para os Linfomas Linfoblásticos: ....................................................................................37
9 BASES TEÓRICAS PARA O TRATAMENTO DOS LINFOMAS ANAPLÁSICOS DE GRANDES CÉLULAS T OU NULAS: ........38
9.1 Fatores de Risco para os LNHAGC: .....................................................................................................................................41
9.2 Plano Terapêutico para tratamento dos LNH Anaplásicos de Grandes células (BFM95) modificado: ................................41
9.3 Protocolo terapêutico LAGC ..................................................................................................................................................42
10 DEFINIÇÃO DE EVENTOS ADVERSOS .......................................................................................................................................43
10.1 Morte devido a complicações iniciais: ..............................................................................................................................43
10.2 Morte Relacionada ao Tratamento: (MRT) .......................................................................................................................43
10.3 Não resposta, progressão ou recidiva: .............................................................................................................................43
10.4 Não resposta, progressão ou recidiva em pacientes com linfomas linfoblásticos -LL......................................................44
10.5 Não resposta, progressão ou recidiva em pacientes com linfomas B/ Leucemia Burkitt. ................................................44
10.6 Não resposta, progressão ou recidiva em LNHAGC: .......................................................................................................44
10.7 Resposta Completa ..........................................................................................................................................................44
10.8 Resposta Parcial (RP) ......................................................................................................................................................45
11 INVESTIGAÇÃO AO DIAGNÓSTICO ............................................................................................................................................45
11.1 Rotina de exames: ............................................................................................................................................................46
11.2 Definições de envolvimento de órgãos: ............................................................................................................................48
11.2.1 Envolvimento do SNC para pacientes com Linfomas Linfoblásticos: ..........................................................................48
11.2.2 Envolvimento do SNC para pacientes com Linfomas dos demais subtipos (Burkitt, DGC, AGC): ..............................48
11.3 Envolvimento da Medula Óssea .......................................................................................................................................48
11.3.1 Linfomas Linfoblásticos ...............................................................................................................................................48
3
11.3.2 Linfomas de outros subtipos que não o Linfoblástico: .................................................................................................48

11.4 Envolvimento de Mediastino: ............................................................................................................................................49
11.5 Envolvimento de pulmão: .................................................................................................................................................49
11.6 Envolvimento Testicular:...................................................................................................................................................49
11.7 Envolvimento ósseo:.........................................................................................................................................................49
11.8 Envolvimento de pele: ......................................................................................................................................................49
12 EMERGÊNCIAS MAIS FREQUENTEMENTE VISTAS DURANTE O CUIDAR DO LINFOMA NÃO HODGKIN NA INFÂNCIA E
ADOLESCÊNCIA. .....................................................................................................................................................................................50
12.1 Hematológicas: .................................................................................................................................................................50
12.2 Infecções: .........................................................................................................................................................................52
12.2.1 Neutropenia com febre: ...............................................................................................................................................52
12.3 Síndromes de Cava Superior (SCS) ou Síndrome de Mediastino Superior (SMS): .........................................................54
12.4 Síndrome de Lise Tumoral. (S.L.T.) .................................................................................................................................55
12.4.1 Tratamento da Síndrome de Lise Tumoral: .................................................................................................................56
12.5 Dores nas Costas em Paciente com Linfoma:..................................................................................................................58
13 PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS AGUDOS DAS DROGAS ANTI-NEOPLÁSICAS USADAS NO TRATAMENTO DOS LNH
DA INFÂNCIA E ADOLESCENCIA. ..........................................................................................................................................................59
13.1 Asparaginase - enzima .....................................................................................................................................................59
13.2 Ciclofosfamida - Agente alquilante ...................................................................................................................................60
13.3 Citarabina – Antimetabólito (Aracytin) ..............................................................................................................................60
13.4 Daunorubicina – Antracíclico ............................................................................................................................................61
13.5 Dexametasona – corticoisteróides....................................................................................................................................61
13.6 Etoposide – Podophylotoxina – Inibidor da enzima topoisomearse II ..............................................................................61
13.7 Ifosfamida – agente alquilante derivado da mostarda nitrogenada ..................................................................................61
13.8 Metotrexato (MTX) - Antimetabólito e antagonista do ácido folínico. ...............................................................................62
13.8.1 Nefrotoxicidade ............................................................................................................................................................62
13.8.2 Toxicidade hepática .....................................................................................................................................................62
13.8.3 Calculo para correção da dose de ácido folínico em casos de níveis plasmáticos elevados: .....................................63
13.8.4 Excreção retardada de MTX deve ser suspeitada em caso de: ..................................................................................63
13.8.5 Glucarpidase (Carboxypeptidase) – Voraxase: ...........................................................................................................64
13.9 Tioguanina – (Lanvis) Anti metabólito. .............................................................................................................................64
13.10 Rituximab – anticorpo monoclonal....................................................................................................................................64
13.10.1 LMP - Risco de Leucoencefalopatia multifocal progressiva....................................................................................65
13.10.2 Reações relacionadas a infusão .............................................................................................................................65
13.10.3 Síndrome de Lise Tumoral......................................................................................................................................66
13.11 Vincristina – Alcalóide da Vinca ........................................................................................................................................66
13.12 Vimblastina – alcaloide da vinca (dose máxima 10mg). ...................................................................................................66
14 RECOMENDAÇÕES PARA A ADMINISTRAÇÃO DO DA-EPOCH-R ...........................................................................................66
14.1 Orientações para diferentes cálculos de dose em grupos específicos: ............................................................................66
15 PATOLOGIA...................................................................................................................................................................................68
15.1 Classificação histopatológica/ imunohistopatológica/ citogenética ...................................................................................68
Dra. Izilda ............................................................................................................................................................................................68
15.1.1 Neoplasias Linfoides Precursoras ...............................................................................................................................68
15.1.1.1 Linfoma Linfoblástico de células B / Leucemia Linfoblástica Aguda de células B (LLA – B) ...........................................68
15.1.1.2 Linfoma Linfoblástico de células T / Leucemia Linfoblástica Aguda de células T (LLA – T) ...........................................69
15.1.2 NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS .................................................................................................................70
15.1.2.1 Linfoma Difuso de Grandes Células B Não Especificados ..............................................................................................70
15.1.2.2 Linfoma Difuso de Grandes Células B ALK Positivos ......................................................................................................71
15.1.2.3 Linfoma Não Hodgkin B primário de Mediastino (LNHPMB) ............................................................................................72
15.2 NEOPLASIAS DE CÉLULAS T MADURAS E CÉLULAS NK ...........................................................................................72
15.2.1 Linfoma de Grandes Células Anaplásicas ALK- positivo .............................................................................................72
15.2.2 Linfoma de Grandes Células Anaplásicas ALK- negativo ...........................................................................................73
15.3 LINFOMA DE BURKITT ...................................................................................................................................................74
15.4 ORIENTAÇÕES PARA DIAGNÓSTICO ...........................................................................................................................76
15.4.1 Objetivos ......................................................................................................................................................................76
15.4.2 Considerações iniciais: ................................................................................................................................................76
15.4.3 Coleta e transporte de espécimes: ..............................................................................................................................77
15.4.4 Procedimentos do material no laboratório: ..................................................................................................................78
15.4.5 Investigação diagnóstica: ............................................................................................................................................79
15.4.6 Algoritmo imunoistoquímico: ........................................................................................................................................80
4
15.4.7 Armazenamento e arquivamento de material biológico: ..............................................................................................80

16 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ..........................................................................................................................................................81
17 ORÇAMENTO ................................................................................................................................................................................81
18 CRONOGRAMA .............................................................................................................................................................................81
19 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...............................................................................................................................................86
19.1 Introdução, objetivos, elegilidade, SIERLNHP, classificação. ..........................................................................................86
19.2 Rituximab /MabThera .......................................................................................................................................................87
19.3 LMB ..................................................................................................................................................................................88
19.4 BFM ..................................................................................................................................................................................89
19.5 PMLBL ..............................................................................................................................................................................89
19.6 LNH LT .............................................................................................................................................................................90
19.7 LNHAGC: ..........................................................................................................................................................................90
ANEXO A: Valor prognóstico da Doença Disseminada Mínima, anticorpos anti-ALK e Doença Residual Mínima em Linfoma anaplásico
de grandes células NPM-ALK positivo em crianças e adolescentes, estudo multicêntrico. .....................................................................92
Índice de Tabelas
Tabela 1 - Distribuição do número de pacientes de acordo com a classificação do grupo de risco do protocolo 95 de
Linfoma- Não Hodgkin. São Paulo, SOBOPE 1998. ............................................................................................................. 7
Tabela 2 - Distribuição de pacientes da avaliação do protocolo de 2000, segundo o tipo histológico. SOBOPE, 2000....... 8
Tabela 3 - Sobrevida dos Linfoma Não Hodgkin B por estadiamento e grupo de risco. SOBOPE, 2000. ............................ 9
Tabela 4 - Sistema Internacional de Estadiamento Revisado para LNH Pediátrico ............................................................ 12
Tabela 5 - Informações adicionais para o estadiamento ..................................................................................................... 13
Tabela 6 - Doses totais de cada droga administrada - BAIXO RISCO ................................................................................ 29
Tabela 7 - Doses totais de cada droga administrada - RISCO INTERMEDIÁRIO .............................................................. 29
Tabela 8 - Doses totais de cada droga administrada - ALTO RISCO ................................................................................. 29
Tabela 9 - Plano terapêutico DA-EPOCH-R ........................................................................................................................ 30
Tabela 10 - Doses das drogas por nível de contagem de neutrófilos e plaquetas .............................................................. 30
Tabela 11 - Critérios para ajustes de doses nos ciclos subsequentes do DA-EPOCH-R ................................................... 31
Tabela 12 - Rodízio de drogas na Continuação .................................................................................................................. 36
Tabela 13 - Rotina de exames para LNH Linfoblásticos ..................................................................................................... 46
Tabela 14 - Rotina de exames para LNH B e LNH AGC ..................................................................................................... 47
Tabela 16 - Orientações para resgate com leucovorin ........................................................................................................ 63
Tabela 17 - Linfomas Não-Hodgkin mais comum na infância ............................................................................................. 68
Tabela 18 - Classificação dos Linfomas Pediátricos ........................................................................................................... 75
Tabela 19 - Célula de origem, anormalidades genotípicas e cariotípicas maiores em associação com o EBV nos Linfomas
mais frequentes na infância. ................................................................................................................................................ 75
Tabela 20 - Níveis de Evidência .......................................................................................................................................... 85
Tabela 21 - Graus de recomendações ................................................................................................................................ 85
5
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
Hospital Infantil Darcy Vargas – São Paulo – SP – Dra. Maria Lydia Mello de Andréa – andreaml@terra.com.br
Hospital Santa Marcelina – TUCCA – São Paulo – SP – Dr. Renato Melaragno rmelaragno@hotmail.com
IOP- GRAACC-UNIFESP– São Paulo – SP - Dr. Flavio Augusto Vercillo Luisi – flavioaugustoluisi@gmail.com
Centro Infantil Boldrini – Campinas – SP – Dra. Ana Rosa Braz - aninhabraz@yahoo.com.br
6
1. INTRODUÇÃO
O Linfoma Não Hodgkin (LNH) é a quarta patologia maligna em crianças e adolescentes.
Grandes avanços têm ocorrido no tratamento do Linfoma não Hodgkin (LNH) na infância em todo o mundo. No
Brasil, alguns centros especializados já apresentam resultados semelhantes aos grandes centros do exterior,
com as peculiaridades regionais:
 Maior número de linfomas difusos indiferenciados de pequenas células não clivadas tipo Burkitt e não
Burkitt.
 Pacientes geralmente com estado nutricional precário.
 Maior número de pacientes em Estadios avançados.
Esta proposta foi elaborada com a ideia de realizar um trabalho multicêntrico cooperativo, reunindo o maior
número possível de casos para que possamos ter resultados estatisticamente significantes, além de obtermos
dados clínicos e epidemiológicos que nos permitam aperfeiçoar o conhecimento da patologia em nosso meio.
Fornecer um guia que ajude no diagnóstico e estadiamento, além de orientações para o tratamento de suporte
visto que ainda convivemos com uma alta morbi-mortalidade devido à toxicidade do tratamento.
Em 1995, já com os resultados obtidos com o protocolo 91 (151 casos), pudemos observar que:
 Pacientes portadores de LN H classificados como baixo risco obtiveram 90% de remissão clínica
completa contínua (RCC) sem o uso de radioterapia e antracíclicos.
 Pacientes portadores de LNH de células B, classificados como alto risco com risco standard para
recaída atingiram 90% de RCC, os de alto risco com risco intermediário para recaída atingiram 70% de
RCC e os de alto risco para recaída atingiram 50% de RCC.
 Os Pacientes portadores de LNH de células T de alto risco atingiram 80% de RCC.
Nesta ocasião um novo protocolo foi elaborado (protocolo 95), visando melhorar a sobrevida nos grupos de
pior prognóstico. Os resultados obtidos foram analisados em 1998:
Tabela 1 - Distribuição do número de pacientes de acordo com a classificação do grupo de risco do protocolo 95 de Linfoma- Não Hodgkin. São
Paulo, SOBOPE 1998.
Grupo N Casos % de RCC
Baixo Risco 19 100,0
Alto Risco T 20 70,0
Alto Risco B – Standard 36 95,0
Alto Risco B - Intermédio 54 72,0
Alto Risco B - Alto 29 64,0
7
Observamos ainda comprometimento medular de 19% e liquórico de 13% ao diagnóstico. O DHL mostrou valor
prognóstico apenas no LNH de células B onde o DHL < 500 UI reflete um paciente de melhor prognóstico.
Os resultados deste protocolo sugerem que a intensificação da quimioterapia no último protocolo em relação
ao protocolo anterior trouxe benefício.
Analisando a causa de óbitos no protocolo 95 observamos que:

 Nos linfomas de células T a recaída foi a principal causa de óbito;
 Nos linfomas de células B alto risco, risco intermédio 80% dos óbitos foram decorrentes de recaída,
enquanto que nos de alto risco 50% dos óbitos deveu-se a recaída e 50% a toxicidade.
O maior problema que defrontamos na análise de nossos pacientes foi à falta de classificação
imunohistoquímica e por imunofenotipagem de grande parte dos pacientes no momento da decisão terapêutica
e em um numero importante de casos a falta definitiva desta análise. Este dado como sabemos é importante
nos linfomas de baixo risco quando a não determinação da origem T ou B não nos permitiu determinar, de
acordo com o protocolo o tempo adequado de tratamento – 6 meses para os B e 18 meses para os T. Tivemos
também casos de linfomas abdominais anaplásicos de grandes células cujo diagnóstico só pode ser feito
tardiamente por ocasião de revisão de lâminas. Além destes, o mais grave, foram pacientes portadores de
outros tumores de células pequenas como neuroblastoma, rabdomiossarcomas e germinativos erroneamente
diagnosticados como linfomas, e pacientes portadores de LLA da linhagem B imatura que foram chamados de
L3 sem confirmação imunofenotípica e que no momento da recaída verificou-se tratar de LLA e o inverso,
pacientes L3 que foram tratados como leucemia e após recidiva verificou-se já serem L3 desde o início e
foram, portanto, tratados inadequadamente.
Avaliação do tipo histológico levou em conta 135 casos do protocolo 2000.

Tabela 2 - Distribuição de pacientes da avaliação do protocolo de 2000, segundo o tipo histológico. SOBOPE, 2000.
Tipo Histológico N de Pacientes
Total
LNHB - 64
LNH + HIV 1
LNHGCB- 16
L3 - 11
L3 + SNC - 2
SNC 4
Linfoma Linfoblástico 21
LNHAGC 9
LNHPM 2
Linfoma T não Linf 1
Plasmócito 1
Sem sub-tipo 3
Total 135
8
Tabela 3 - Sobrevida dos Linfoma Não Hodgkin B por estadiamento e grupo de risco. SOBOPE, 2000.
Tipo Histológico Estadiamento Grupo de Risco Óbito/ Vivo
LNHB 37/75 II 1/37 (2,7%) BR – 1 0/1
III 32/37 (86,4%) BR – 1 0/1
RS – 1 0/1
RI – 21 4/17
AR – 3 0/3
S/GR – 6 1/5
IV 2/37 (5,4%) RI – 1 1/0
S/GR – 6 1/5
NÃO EST 1/37 S/GR 1 0/1
T3N2 – 1/37 RS – 1 0/1
Total LNHB 37/75(49,3%) 7/37 (81,1%)vivos
L3 9/75 IV (12%) AR – 9 5/4 (44,4%)
Nota: Sobrevida Global com L3 – 74%
Sem L3 – 81%
Abreviações: Est (estadio) N Est (não informado estadio), GR (Grupo de risco); S/GR (não informado o GR)
Embora o número de pacientes avaliados tenha sido muito pequeno, pois sabemos que muitas outras
instituições no Brasil tiveram como orientação de tratamento o protocolo de LNH 2000, nos 135 casos
avaliados das duas instituições referidas, fica claro que os resultados atingidos com o protocolo foram
inferiores aos citados na literatura nos pacientes de Alto Risco B e nos portadores de doença de células T.
Permanecemos com pouca evolução na coleta de dados.
Em 2014, após constatação de todos estes fatores interferindo em nossos resultados e a observação da
necessidade de revisão do protocolo, já ultrapassado em alguns pontos, segundo revisão da literatura,
desenhamos uma nova proposta terapêutica a ser iniciada em 2016. Temos agora como principais metas, com
o auxilio da CIOP (Central de Informatização em Oncologia Pediátrica) da SOBOPE, manter os dados
atualizados e atingir um maior numero de serviços para que possamos replicar nossos dados a nível de Brasil.
Foram propostas alterações significativas para os grupos de pior prognóstico observados no protocolo anterior.
2. OBJETIVOS
a) Fazer provas diagnósticas padronizadas para todos os pacientes a fim de melhor caracterizar os tipos
de neoplasias linfoides, utilizando a classificação / WHO, imunofenotipagem e se possível citogenética.
Nota: Será oferecida a nível nacional a possibilidade de revisão diagnóstica para maior uniformidade.
b) Definir a extensão da doença de modo uniforme, utilizando o Sistema de Estadiamento Internacional
Revisado para LNH Pediátrico, mais adequado para a doença da criança e do adolescente, mantendo
os grupos de risco para o tratamento.
9
c) Coletar dados de sobrevida, correlacionando-as com as diferentes apresentações clínicas, tipos

histológicos, com finalidade de melhor caracterizar a doença e elaborar futuras condutas.
d) Tratar os diferentes grupos de LNH com esquemas próprios evitando-se o sub ou super tratamento.
e) Tratar os LNH Difusos de Grandes Células B no mesmo protocolo dos linfomas Burkitt, visto terem de
acordo com os dados da literatura comportamento semelhante e boa evolução.
f) Tratar os pacientes portadores de LNH Anaplásico de grandes células T ou nulos com protocolo
próprio.
g) Fazer uso do Rituximab nos pacientes CD20 + de alto risco. (Optativo para as instituições que
obtiverem o medicamento).
h) Tratar os LNH Primários de Mediastino, hoje considerados pacientes de mais alto risco para recidivas
com protocolo próprio.
i) Orientar quanto ao tratamento de suporte diminuindo os índices de mortalidade por infecção.
j) Avaliar o valor prognóstico da doença disseminada mínima (DDM), do título anti-ALK e da doença
residual mínima (DRM).
3. ELEGIBILIDADE
3.1 - Critérios de Inclusão
 Pacientes entre zero e ≤ a 21 anos.

 Diagnóstico bem definido de LNH de alto grau de malignidade.
3.2 - Critérios de Exclusão
 Uso de corticoide prévio para Linfoma não Hodgkin Linfoblástico (LNHL). Estes pacientes poderão ser
tratados, porém analisados separadamente.
 Uso de quimioterapia prévia
 Aplicação de Radioterapia prévia
 Doenças pré-existentes, estes pacientes poderão ser tratados, porém analisados separadamente.
 Gravidez
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3.3 - Serão tratados com este protocolo os pacientes portadores de:
 Linfomas de Burkitt (LB) (WHO) e Linfomas Difusos de Grandes Células B (LNHDGCB) com o
protocolo para células B.
 Leucemia Burkitt (LA-B) ou doença medular com qualquer grau de infiltração por células L3 (FAB L3)
após diagnóstico morfológico e por Imunofenotipagem. Protocolo de células B.
 Linfomas linfoblásticos de células T ou células B precursoras (pré B), em geral com tumor primário de
mediastino ou ganglionar periférico, obrigatoriamente com infiltração medular inferior a 25%. Serão
tratados com o protocolo para Linfomas linfoblásticos. Se o acometimento medular for maior ou igual a
25%, o paciente deverá ser tratado como Leucemia Linfática Aguda.
 Linfomas de Grandes Células Anaplásico T (LNHGCAT) e mais raramente nulos (WHO) serão tratados
com protocolo próprio.
 Linfomas Não Hodgkin B Primários de Mediastino (LNHBPM) serão tratados com protocolo próprio.
3.4 - Modificações do Protocolo Brasileiro 2016 em relação ao protocolo anterior 2000
O Protocolo Brasileiro para Tratamento dos LNH B no Brasil se baseia nas duas experiências que sem dúvida
são as maiores e mais completas no mundo: LMB/BFM.
Principais alterações:
 Sistema de Estadiamento deixa de ser do St. Jude e passa ser Sistema Internacional de Estadiamento
Revisado para Linfoma Não Hodgkin Pediátrico (SIERLNHP)
 Na classificação de risco desaparece o Risco Standard permanecendo apenas o Baixo Risco, Risco
Intermediário e Alto Risco.
 Tratamento diferenciado para LNHBPM. (DA-R-EPOCH)
 Inclusão dos LNHDGCB no esquema terapêutico dos LNHB (Burkitt)
 Associação do Rituximab aos pacientes portadores de LNHB e LNHDGCB do Grupo C.
 Pacientes de Baixo Risco recebem quando indicado MTX em infusão de 4hs.
 Pacientes de Alto Risco deverão receber MTX em infusão de 24hs.
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3.5 - Enquadramento dos pacientes nos diferentes grupos: considerar os seguintes critérios:
 Sistema de Estadiamento Internacional Revisado para LNH Pediátrico

 Classificação histopatológica/ imuno histoquímica obrigatórios /citogenética (se possível).
 Fatores de risco para diferentes subgrupos.
4. SISTEMA INTERNACIONAL DE ESTADIAMENTO REVISADO PARA LNH PEDIÁTRICO

(SIERLNHP)
Tabela 4 - Sistema Internacional de Estadiamento Revisado para LNH Pediátrico

ESTADIO DESCRIÇÃO
 Um único tumor (extra nodal), ou única área anatômica excluindo mediastino e abdômen. (N; EN;
I
O; P)
 Um único tumor extra nodal com envolvimento regional de linfonodos.
 Duas ou mais áreas nodais (N) do mesmo lado do diafragma.
II  Tumor primário do trato gastrointestinal, (usualmente ileocecal) com ou sem envolvimento de

linfonodos mesentéricos, grosseiramente ressecado. Se, ascite maligna ou extensão do tumor
para órgãos adjacentes passará para Estadio III.
 Comprometimento extra nodal (incluindo EN-O ou EN- P) acima e abaixo do diafragma.

 Comprometimento nodal acima e abaixo do diafragma.
 Todos os tumores intratorácicos (mediastinal, hilar, pulmonar, pleural ou tímico).
 Todos os intra-abdominais e retro peritoneais. Incluindo fígado, baço, rins, ovário
III
independente do grau de ressecção (exceto os primários do trato gastrointestinal usualmente
íliocecal com ou sem envolvimento de linfonodos mesentéricos completamente ressecados).
 Todos para espinais e epidurais, independente de outras localizações.
 Lesão óssea única com envolvimento concomitante extranodal e/ou linfonodo não regional.
 Qualquer dos acima com comprometimento do SNC (Estadio IV SNC), MO (Estadio IV MO) ou
IV
ambos (Estadio IV combinado) baseado nos métodos convencionais.
Nota: Para cada estádio, o tipo de exame e grau de envolvimento da MO e SNC devem ser especificados. Baseados na classificação proposta
por Murphy.
Abreviações: O= osso, MO= medula óssea, EN extranodal, N= nodal, P=pele.
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Tabela 5 - Informações adicionais para o estadiamento

INFORMAÇÕES ADICIONAIS PARA ESTADIAMENTO
 Doença estádio IV – é definida por evidência morfológica de igual ou maior que 5% de blastos
ou células do Linfoma por aspirado de MO. Isto se aplica a todos os subtipos histológicos.
 Para cada Estadio, tipo e grau de envolvimento da MO (por aspirado de MO) deve ser
especificado usando abreviações abaixo para identificar o envolvimento:
Envolvimento MOm: Medula óssea positiva por morfologia (especificar a % de células)
da MO Moi: Medula óssea por imunofenotipagem, imunohistoquímica ou citometria de fluxo
(especificar %).
MOc: Medula óssea por citogenética ou análise FISH (especificar %). OPCIONAL!
MOmol: Medula óssea por técnicas moleculares (PCR) (especificar %).
Definição de envolvimento de medula óssea deve ser obtido da análise de aspirado bilateral de MO e Biópsia de MO.
Sangue
 O mesmo método deve ser usado para o sangue periférico (SP) (SPm, SPi, SPc, SPmol)
Periférico
 SNC: é considerado envolvido se:

Qualquer tumor ou massa identificado por técnicas de imagem (CT ou MRI)
Paralisia de nervo craniano que não possa ser explicada por lesão extradural.
Blastos morfologicamente identificados no Líquor (LCR)
 A condição que defini positividade do SNC deve ser especifica:
Massa, paralisia, presença de blastos.
 Status do LCR:
Envolvimento LCR positivo é baseado na evidência morfológica das células do Linfoma
do SNC LCR deverá ser considerado positivo quando qualquer número de blastos for detectado.
LCR desconhecido (não realizado, dificuldades técnicas)
 Semelhantemente a MO o tipo de LCR deve ser descrito:
LCRm: LCR morfologia positiva (número de blastos/µL)
LCRi: LCR positivo por imunofenotipagem (imunohistoquímica ou Citometria de fluxo) (colocar
%).
LCRc: LCR por citogenética ou FISH (colocar %)
LCRmol: LCR positivo por técnicas moleculares (PCR)
Nota: Até que dados suficientes disponíveis, PET deve ser usado com restrições para estadiamento e seus resultados devem ser discutidos e
comparados a luz de outras imagens melhor estabelecidas
Abreviações: MO = medula óssea, TC = tomografia computadorizada, FISH= hibridização in situ por fluorescência, SIERLNHP= Sistema
Internacional de estadiamento revisado para LNH Pediátrico, MRI = ressonância magnética, SP = sangue periférico, SPc= sangue periférico por
citogenética ou FISH, SPi= sangue periférico por imunofenotipagem, SPm= sangue periférico por morfologia, SPmol= sangue periférico pro
técnicas moleculares, PCR= reação polimerase em cadeia, PET= tomografia por emissão de pósitrons.
13
5. CLASSIFICAÇÃO DOS LNH NA INFÂNCIA EM GRUPOS DE RISCO – GBTLNHI 2016
5.1 Linfomas de Burkitt e Difusos de Grandes Células B:
Baixo Risco
 Tumores completamente ressecados – (Estadio I)
 Abdominal completamente ressecado (tumor primário do trato-gastrointestinal, geralmente válvula
ileocecal) – (Estadio II)
 Esperados 15%
Risco Intermediário
 Todos os pacientes não elegíveis para Baixo e Alto Risco.
 Esperados 70%
Alto Risco
 Qualquer envolvimento do SNC (qualquer blasto L3, paralisias ou compressão de pares cranianos,
massa intracerebral e ou compressão para meníngea), envolvimento de medula óssea ≥25%
 Qualquer paciente do Risco Intermediário que não atinja remissão após o primeiro ciclo de
quimioterapia
 Esperados 15%
5.2 Linfomas Linfoblásticos:
Baixo Risco - Estadios I - II do Sistema Internacional de estadiamento revisado para LNH pediátrico
(SIERLNHP)
Alto Risco - Estadios III – IV (SIERLNHP)
5.3 Linfomas Anaplásico de Grandes Células: LNHAGC
Baixo Risco  Estadios I ou II do (SIERLNHP) sem fatores de risco.
Risco Intermediário  Estadios I ou II (SIERLNHP) não ressecados.

 Estadios III (SIERLNHP) sem fator de Risco
Alto Risco  Estadios IV (SIERLNHP)

 Qualquer estadio com 1 ou mais fatores de risco.
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Fatores de Risco para os LNHAGC:

 Sintomas B (febre, emagrecimento e sudorese)
 Comprometimento Visceral
 Comprometimento de Pele (não exclusivo), mediastino e os Poliostóticos.
 Tipo histológico Linfohistiocítico
5.4 Linfomas Não Hodgkin Raros na infância:
5.4.1 Linfoma folicular
Ocorre em apenas 3% dos casos de linfomas em pediatria. Ao contrário do que ocorre em adultos os Linfomas
foliculares em pediatria são localizados (70% estádios I e II), geralmente de grau intermédio de malignidade e
altamente curáveis.
Os locais primários mais frequentes são linfonodos de cabeça e pescoço ou amigdalas. Outros locais onde tem
sido descritos incluem trato gastrointestinal, parótida, rins e testículos.
Quanto aos marcadores, o único frequente é o CD10. Podem expressar CD34, a proteína Bcl-6 e Bcl-2
ocasionalmente estão presentes. É importante lembrar que a t(14;18) frequentemente vista em adultos não
tem sido observada em crianças.
Linfoma primário testicular é geralmente do tipo folicular histiocítico. De 12 casos reportados a idade média foi
cinco anos, com tumores pequenos, 2-4cm. CD10 estava expresso em seis e Bcl-6 em 9 de 11. Bcl-2 não foi
observado e a t(14;18) não se evidenciou em 8 casos testados.
O tratamento é controverso. A maioria dos autores usa quimioterapia de acordo com o estadiamento com
protocolos de células B. O grupo Inglês (UKCCSG) tem sugerido que crianças com doença localizada e
completamente ressecada não necessitam complementação terapêutica.
5.4.2 Linfomas de células B da zona Marginal
São os também chamados Linfomas MALT – São linfomas extra nodais de células B da zona marginal da
mucosa, associado a tecido linfoide. Em crianças tem sido associado ao HIV. Em estudo do BFM de 1986 a
2004 quando foram reunidos 2703 casos de LNH pediátricos apenas 4 (<0,1%) foram considerados linfoma
MALT. Todos os 4 eram de localização extranodal: pálpebra inferior, mama, conjuntiva, e estomago .Na
etiologia do MALT associado ao linfoma gástrico, a infecção com Helicobacter pylori tem estado implicada.
Não existe uma padronização de tratamento para estes linfomas em crianças. Parece que se houver
possibilidade de cirurgia radical não há necessidade de outros tratamentos. A quimioterapia para células B tem
sido preconizada para estádios mais avançados, embora raros, e alguns autores fazem uso da radioterapia.
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5.4.3 Linfomas primários da Pele
O comprometimento da pele concomitante a um quadro de linfoma sistêmico poderá ser visto em crianças,
porem o LNH primário de pele é uma entidade muito rara em pediatria. Os tipos mais frequentemente
descritos, dentro da raridade, são: LNHAGC T CD30+ e papulose linfomatosa. Mais recentemente tem sido
descritos como expressões diferentes de alterações lifoproliferativas como a micose fungóide e paniculite sub
cutânea, semelhante aos linfomas T. Os linfomas primários de pele, foram recentemente re-classificados pela
EORTC. A maioria dos LNHAGCT, CD30+, se apresentam com nódulos isolados ou multi focais (20%),
pápulas ou tumores frequentemente ulcerados. Regressão espontânea tem sido descrita. Extensão da doença
para outros órgãos é rara (10%) e tipicamente envolve linfonodos. O prognóstico dos LNHAGCT CD30+
primários de pele é favorável, enquanto, crianças com LNHGCT CD30+ com envolvimento secundário de pele
tem pior prognóstico e necessitam quimioterapia sistêmica.
5.4.4 Linfomas maduros de Células T e Células NK (Natural Killer):
1 – Linfomas extra nodais de Células T/NK, Tipo Nasal.

É uma entidade clinico patológica caracterizada por processos crônicos em na porção mediana da face.
Clinicamente se apresenta como um processo destrutivo nasal ou na linha média facial, no período de 1 ano
de evolução.
Quando na cavidade nasal, cursa com obstrução, rinorréia, epistaxe e edema facial. Destruição do palato e
edema orbitário pode ocorrer. Menos frequentemente estes linfomas envolvem os linfonodos cervicais, pele,
partes moles, testículos, trato gastro intestinal e respiratório. Outros nomes tem sido dados a esta patologia
como Granuloma de Stuwart, granuloma letal da linha média, linfoma angiocêntrico, doença destrutiva
idiopática da linha média, pseudo linfoma, granuloma maligno da linha média, granuloma não cicatrizante da
linha média, reticulose polimórfica e granulomatose linfomatoide. A doença é altamente associada ao EBV.
Análise imunohistoquimica revela geralmente antígenos de células T, CD2, CD3i e antígenos NK CD56. Esta
doença pode eventualmente aparecer em localizações extras nasais. O tratamento não é ainda totalmente
estabelecido. Os antracíclicos e asparaginase geralmente associados à radioterapia têm sido os mais
indicados. Em crianças devido a raridade da patologia, fatores de risco não puderam ser determinados. Em
adultos fatores de má evolução incluem DHL, Sintomas “B” sistêmicos, e envolvimento linfo nodal regional.
Pacientes com doença localizada, sem nenhum dos fatores de risco tiveram SLE de 50% enquanto os demais
tiveram um péssimo prognóstico.
16
5.4.5 Linfomas de Células T Hepatoesplênico.
Transformação maligna de células T citotóxica extra-nodal, frequentemente fatal. Muito rara em crianças,
atingindo mais frequentemente adultos jovens. Pacientes apresentam grandes hepatoesplenomegalia devidas
à infiltração de células T. Estes pacientes apresentam diferentes graus de citopenia, sem linfadenopatia e
ausência de blastos circulantes. Envolvimento da medula óssea é frequente e se deve a infiltração nos
sinusoides da medula óssea. Não expressam CD4 e CD8 porem costumam marcar CD56 e TIA-1 marcador
citotóxico de células T. Em relação a citogenética o isocromossoma 7q e a trissomia do 8 são anomalias que
podem ser encontradas.
6. BASES PARA O TRATAMENTO DOS LINFOMAS NÃO HODGKIN DE CRIANÇAS E

ADOLESCENTES EM NOSSO MEIO:
6.1 Linfomas maduros de Células B/Leucemias:
É o maior grupo de linfomas em nosso meio. Compreendem os linfomas de Burkitt (LB), Leucemias linfoides
agudas B/L3 (LAB/L3), e os linfomas difusos de grandes células B (LNHDGCB) além dos LNHPM (Linfomas
não Hodgkin B primários de mediastino). Bases da literatura e a experiência anterior com os protocolos do
GCBTLNHI nos levaram as principais modificações do protocolo 2016. Desde 1981 a Sociedade Francesa de
Oncologia Pediátrica (SFOP) vem conduzindo estudos que obedecem a um mesmo esquema geral que foram
sofrendo modificações à medida que observações eram feitas com análises estatísticas que mostravam
melhora na evolução dos pacientes com modificações pertinentes. (Estudos Multicêntricos LMB). Os
Protocolos do GCBTLNHI para linfomas de células B, sempre tiveram como base principal o protocolo da
SFOP (estudos LMB) com modificações sugeridas para o nosso meio. A primeira importante sugestão da
SFOP, foi o uso do COP, fase inicial do tratamento, que prevê o uso de Vincristina (Vcr), Ciclofosfamida (Ctx) e
Prednisona (Prd) em doses baixas, que permitem uma boa redução do tumor com maior controle dos
distúrbios metabólicos, que reduziram significantemente os efeitos colaterais da síndrome de lise tumoral, no
passado, responsável por maiores índices de complicações e até óbitos. A fase de indução começa uma
semana mais tarde, imediatamente após o COP, já com o paciente em melhor controle metabólico. As
principais conclusões dos estudos LMB são os que seguem:
1. Enquanto a sobrevida livre de eventos (SLE), para pacientes com doença avançada, sem
comprometimento do Sistema nervoso central foi uma realidade com os estudos LMB81 e 84, (75-80%),
(Patte 1986,1991) a duração do tratamento foi reduzido de 12 para cinco cursos. Toxicidade
principalmente taxas de óbito por complicações foram reduzidas. Profilaxia do SNC com doses altas de
17
Metotrexato – HD MTX (3G/m2em 3hs de infusão) associado ao MTX IT diminuiu as taxas de recidivas no
SNC para índices menores que 2%. Mostraram que remissão parcial (documentada com patologia) após 3
ciclos de quimioterapia é fator prognóstico, com má evolução, que pode ser resgatado com intensificação
do tratamento, e que a ausência de redução do tumor após COP é sinal de péssimo prognóstico (SLE-
29%)
2. Altas doses de MTX (8g/m2/4hs) associados à Aracytin (ARAC) infusão continua e HDARAC (CYVE), com
VP-16 e Tripla IT (MTX, ARAC e PRD), LMB86, foi altamente benéfico em pacientes com SNC+, passando
de 19% para 75% de sobrevida (Patte 1990). Este esquema mostrou também resultados importantes no
tratamento das LLA-L3.
O LMB-89 (Patte 2001) baseado nas observações anteriores redefiniu os grupos de risco passando a
classificar os pacientes em apenas 3 grupos:
Grupo A – Estadios I e II abdominal totalmente ressecados) receberam 2 cursos de QT (2 COPAD) sem IT

nem HDMTX. Dos 561 pacientes tratados 52 (9%) foram tratados no grupo A e tiveram uma sobrevida livre de
doença (SLD) de 98%.O protocolo FAB-LMB96 manteve os mesmos critérios de classificação e tratamento e
acrescentou mais 132 pacientes a esta experiência com os mesmos 98% de SLD.
Grupo B – não elegíveis para grupos A ou C. Receberam COP + 4 cursos de QT (2 COPADM com MTX 3g/m
infusão de 3 horas + 2 CYM (com ARAC infusão contínua (IC) 5 dias, e 1 ciclo de manutenção (M1) com
COPADM sendo agora com dose menor de ciclofosfamida. A SLD para 386 pacientes (69% de todos os
tratados) foi 92%.O protocolo seguinte FAB –LMB96 teve como objetivo verificar a possibilidade, para este
grupo, da diminuição da dose da ciclofosfamida em 50% no segundo COPADM e a retirada do ciclo de
manutenção. Em um total de 637 pacientes sorteados para um braço com ciclo dose total e o outro com
metade da dose atingiram SLD de 93 e 91% e 92 e 93% com e sem M1.Concluiu-se que o risco intermediário
pode ser curado com 4 cursos e dose menor de ciclofosfamida.
Grupo C – LMB-89, pacientes com envolvimento do SNC e ou Medula óssea (MO) 70% ou mais de infiltração,
123 pacientes de 561 (22%) tiveram SLD de 84%. Receberam 8 cursos de tratamento intensivo – COP – 2
COPADM (HDMTX 8G/m2) 2 cursos de CYVE e 4 cursos de manutenção(M1-M2-M1- M2). Irradiação do crânio
para os SNC+. No protocolo seguinte LMB96 o Grupo C foi definido como doença na medula óssea de
qualquer porcentagem de blastos L3 ou doença no SNC preenchendo pelo menos um dos critérios: Blastos
FAB L3 no liquor, paralisia de nervo craniano, clinica de compressão espinal, massa intracerebral ou extensão
para meníngea craniana ou espinal. Neste protocolo a irradiação do crâneo foi substituída por altas doses de
18
MTX e foram feitas tentativa de diminuição das doses de cytarabina e vepeside além de reduzir três ciclos de
manutenção. A sobrevida livre de doença para 190 pacientes arrolados mostrou uma queda de 82% para 79%.
O protocolo foi fechado prematuramente diante das evidencias. Pacientes do Grupo B que não responderam
ao COP e quaisquer pacientes com célula viável após consolidação passaram para o Grupo C. A SLE para
pacientes com Burkitt e Linfomas difusos de Grandes Células (LDGCB) passaram para 92%. A SLE foi
93%,99%,91%,87% e 87% para os Estadios 1,2,3,4 e LLAB respectivamente e 100%, 92% e 84% para os
Grupos A, B e C respectivamente. O principal fator prognóstico permaneceu o nível de DHL, (<2XN – 95%SLE
e >2XN – SLE 84%). Não foi observado diminuição dos resultados quando DHL acima de 2X o Normal.
O estudo FAB LMB96, foi um trabalho multicêntrico com a participação da SFOP, do United Kingdon
Children`s Cancer Study Group (UKCCSG), do Great Britain e do Children’s Cancer Group. (Gerrard, Patte
2007, Cairo 2007). Foi uma tentativa de reduzir a dose de Ciclofosfamida com o objetivo de evitar a
esterilidade nos meninos reduzir a duração do tratamento e suprimir a radioterapia em pacientes com SNC
envolvido. O estudo confirmou os excelentes resultados do Grupo A com um maior número de pacientes
(n=132). Quatro anos de SLE de 98,3% e Sobrevida Global – SG de 99,2% (Gerrard 2008). Para os pacientes
do Grupo B bons respondedores ao COP e em remissão completa após o terceiro ciclo, de quimioterapia o
tratamento pode ser reduzido para 4 cursos de modo que a dose total de ciclofosfamida foi de 3,3g/m 2e
120mg/m2de Doxorubicina (Patte2007). No Grupo C a diminuição de 1/3 do HDARAC e ½ do VP16 levou a
uma diminuição da sobrevida de 10%, o que levou ao fechamento do estudo. (Cairo 2007). Ficou muito claro
neste estudo a importância no prognóstico do retardo entre os ciclos de indução. Os pacientes que começaram
o COPADM2 mais de 21 dias após o COPADM 1 tiveram SLE menos 8%.
O NHL BFM-95 testou em protocolo randomizado se a taxa de mucosite grau III/IV poderia ser reduzida
dependendo do tempo de infusão do MTX – 24hs para 4hs. A análise final mostrou que os pacientes com
doença em Estadios iniciais evoluíram com menos mucosite e mantiveram os resultados de sobrevida livre de
doença (SLD). Entretanto pacientes com doença avançada (III/IV) tiveram mucosite menos intensas porem
significante aumento de recidivas. A infusão do MTX pode ser reduzida para pacientes com pouca doença,
mas nunca para Estadios avançados. (Woessmann 2005) Após o estudo BFM 95 o Grupo BFM iniciou estudo
fase II NHLB BFM Rituximab para avaliar a eficácia do mesmo em pacientes pediátricos com LNH/LLA B
maduro. Este estudo foi fechado em março de 2011. A taxa de resposta esperada de 65% após janela de 5
dias de monoterapia com Rituximab na dose de 375mg/m 2, assim como no segundo período com 700mg/m2
(Meinhardt 2010) não foi atingida deixando o assunto em aberto sem definição da importância do Rituximab na
sobrevida dos LNHB avançados. Em paralelo o BFM 2004 foi aberto para todos os pacientes pediátricos ou
adolescentes portadores de LNHB /LA-B após 5 dias de Rituximab incluindo pacientes novos sem a
participação do estudo fase II. Este trabalho mostrou que 41,4% dos pacientes apresentou resposta ao
19
Riuximab como droga única. Neste estudo o BFM 2004 recomenda as modificações sugeridas pelo BFM 95
quanto a infusão do MTX. O tratamento quimioterápico foi o mesmo com 2 subgrupos de tratamento diferentes:
1 – Pacientes com comprometimento do SNC –
O uso do reservatório de Ommaya foi substituído por intensificação do MTXIT por punção lombar. Análise dos
resultados mostrou que a conduta é segura e não houve aumento de toxicidade ou recidivas.
2 – Pacientes com linfoma de células B primários do mediastino (LNHBPM)-
Os linfomas de grandes células B primários de mediastino são hoje definidos como um sub tipo histológico
diagnosticado em aproximadamente 2% das crianças e adolescentes com LNH.A entidade foi recentemente
caracterizada em relação a genética e imunohistologia por um painel internacional que descreve achados
semelhantes em crianças e adultos. Os diagnósticos diferenciais clinicamente relevantes de linfoma
mediastinal da zona cinza definido como linfoma com padrão de LNHBPM, e doença de Hodgkin clássica
foram raramente detectados em crianças e adolescentes. O National Cancer Institut (NCI) apresentou dados
de excelente evolução dos LNHPMB tratados com doses ajustadas de Rituximab-EPOCH (DA-R-EPOCH) .
Em crianças, análises dos protocolos BFM 86-90-95 foram usados para modificar a recomendação de
tratamento: DHL pode ser considerado relevante como fator prognóstico. A maioria das recidivas ocorreu em
pacientes que receberam menos que 6 ciclos de quimioterapia. O número de ciclos foi aumentado para no
mínimo 6, com MTX de 1G/m2 infusão de 24hs e o nível de DHL de 500 ou mais foi usado para intensificar o
tratamento com 7 ciclos e MTX5G/m2 em 24hs de infusão. A análise dos resultados não mostrou aumento
significativo da sobrevida. O protocolo atual BFM 2012 prevê intensificação da quimioterapia para este grupo
de pacientes. Os LNHBPM são considerados um grupo a parte e tratados com protocolo específico.
Em 2008 Cairo et al publicam os resultados da associação da quimioterapia do Grupo FAB com Rituximab +
quimioterapia FAB, mostrando segurança e eficácia para o tratamento de LNH B em Estadios avançados (L3 e
SNC+).
No preparo do protocolo NHL-2010 os grupos LMB e BFM uniram suas experiências para o novo desenho que
resultou no “Intergroup Trial for Children or Adolescents with B-Cell Non Hodgkin Lymphoma or B-AL
(ITCABNHL): Evaluation of Rituximab Efficacy and Safety in High Risk Patients”, iniciado em Março de 2013. O
InterB NHL segue bem de perto as orientações do LMB e traz a proposta de um estudo randomizado para
verificar o valor real do Rituximab no tratamento dos linfomas B.
Com a finalidade de avaliar a possibilidade do uso de Rituximab para pacientes de risco intermediário e alto
risco (LNH-B e LA-B) em uma casuística maior, com grupos de nacionalidades diferentes, foram comparados
resultados com o protocolo BFM com 691 pacientes e com LMB com 935 crianças. Dados recentes mostram 4
anos de SLD 90 e 89% respectivamente. Para pacientes com doença avançada definida como estádios III com
DHL 2 vezes maior que o limite superior da normalidade e os estádios IV e LA-B a SLD foi 85% com o
20
protocolo LMB e 84% com BFM. Ambos os regimes atingiram resultados idênticos.
6.2 Racional para a adição do Rituximab no tratamento dos LNHB:
O CD20 é quase que exclusivamente expresso em células B. Sua expressão começa nas células preB
precoces (early preB) e se perde durante a diferenciação da célula plasmática, de tal forma que é expresso
durante todos os estádios de diferenciação das células B, não sendo expressa nas células tronco e
plasmocitos. O CD20 é essencial para a regulação do ciclo celular e da diferenciação celular. É expresso em
muitas células dos linfomas B, principalmente no Linfoma Folicular, LDGCB, LB e Leucemia Linfocítica Crônica
(LLC). É uma expressão estável, sem modulação ou internalização o que o torna um “Alvo Ideal”.
O anticorpo monoclonal anti CD20 – Rituximab é um anticorpo humano IgG1 com regiões variáveis isoladas de
um anticorpo monoclonal anti CD20 murino. O anticorpo é efetivo e tem se mostrado capaz de depletar células
B in vivo. O mecanismo de ação é lise mediada pelo complemento e envolve cito toxicidade anticorpo
dependente. Outros potenciais mecanismos de ação do Rituximab contra as células B incluem indução de
apoptose, bloqueio da transição G/S, parada da diferenciação, e aumento da fosforilação da proteína celular.
As células B são responsáveis por produção de imunoglobulinas e é esperado que a depleção de células B
levasse a alteração dos seus níveis. Os dados em pacientes não oncológicos não são homogêneos e o maior
estudo com 91 pacientes portadores de PTI, apenas um paciente desenvolveu hipogamaglobulinemia
prolongada. (Liang,Y et al)
Mais recentemente atenção tem sido dirigida para o impacto do Rituximab no sistema imunológico e
complicações infecciosas, tem se mostrado pouco significativas. O uso do Rituximab para o tratamento de
doenças não malignas em pediatria, como púrpura trombocitopenica idiopática, síndrome nefrótica tem
mostrado pouco ou nenhum impacto na incidência de complicações infecciosas. O Rituximab foi usado
também para evitar rejeição aguda em transplantes renais e nenhuma diferença foi observada entre a terapia
de rejeição standard e a mesma com Rituximab. A repopulação das células B após término do Rituximab se
deu em média 11,8 meses. Houve uma forte correlação entre idade e recuperação. Pacientes menores de dez
anos tiveram uma recuperação média em 5 meses, contra 14 meses para os mais velhos.
Em contraste, em crianças com doenças malignas, o status do sistema imune pré-tratamento e a recuperação
cinética mostrou-se mais alterada. (Mellgren,K et al)
6.3 Bases para o uso do Rituximab em LNHDGC em adultos:

Estudo Fase II em linfomas de células B recidivados – não folicular – demonstrou 37% de resposta em LDGCB
(Coiffier,1998)
Estudos de Fase III mostraram o benefício do Rituximab associado ao CHOP ou CHOP-Like. O Groupe
21
d’Etude des Lymphomes de l’Adulte LNG-98-5 (GELA) e o Intergoup US (ECOG, CALGB, SOG), para
pacientes com mais de 60 anos (CIFFIER,2002, Feugier 2005) e o MabThera International Trial (MinT) para
adultos jovens (18 a 59 anos) (Pfreundschuh,2006) mostraram que o Rituximab não só melhora a sobrevida
livre de doença mas também a sobrevida global dos LNHDGCB.
O protocolo GELA LNH-98-5 comparou o efeito do Rituximab no tratamento dos linfomas bcl2+ com os bcl2- e
mostrou significante benefício na sobrevida dos linfomas bcl2+. Estes resultados sugerem que o Rituximab foi
capaz de prevenir falhas da quimioterapia em pacientes com expressão aumentada da proteína bcl2(N
Mounier, Blood 2003). O mesmo foi observado neste trabalho em relação aos linfomas com expressão
aumentada de bcl6 ((Winter, Blood 2006)
6.4 Bases para o uso do Rituximab no tratamento dos LB em adultos:

Os trabalhos encontrados na literatura foram realizados em grupos com características de risco diferentes de
difícil comparabilidade. (Thomas 2006, Hoelzer 2008)
O único estudo Fase III em adultos com Linfoma de Burkitt e LA-L3 está sendo realizado na França, em
pacientes com mais de 18 anos, ainda sem resultados finais. (Divine,2005)
6.5 Rituximab em crianças:

São poucos os relatos devido ao pequeno número de pacientes tratados:
COG – Estudo piloto ANHL01P1 para avaliar a toxicidade da adição do Rituximab ao protocolo LMB no Grupo
B (estádios III e IV, n=51) e no Grupo C (n=46) (Cairo, Goldman, Lugano,2008; ASH 2008 e 2010). Duas
doses de Rituximab foram administradas em intervalo de 48hs no início de cada ciclo COPADM e uma dose no
início de cada CYM no Grupo B e CYVE no Grupo C. Foi também estudada a farmacocinética do Rituximab.
Este estudo mostrou não haver toxicidade maior que a esperada no grupo sem Rituximab, e a farmacocinética
foi semelhante a observada nos adultos. A evolução mostra que a adição do Rituximab pode trazer benefício e
justifica estudos com maior número de pacientes.
O Grupo BFM reportou níveis de imunoglobulinas no plasma em 344 crianças antes e após quimioterapia, com
ou sem Rituximab. Um terço dos pacientes já apresentava hipogamaglobulinemia, ao diagnóstico, antes de
iniciar o tratamento, o que confirma a observação de Mellgren de que os LNH induzem alterações na regulação
imunológica por si só. Pacientes com hipogama evoluíram assintomáticos em 75% dos casos,19% tiveram
infecções frequentes porem de moderada intensidade. Os pacientes de alto risco que receberam quimioterapia
mais intensiva tiveram maior frequência de hipogamaglobulinemia quando comparados com os de menor risco
com menos tratamento, porém quando comparados pacientes do mesmo grupo de risco não se observou
alterações entre o grupo só com quimioterapia e o grupo com quimioterapia mais Rituximab. Níveis de
imunoglobulinas em pacientes oncológicos pediátricos poderão estar relacionados a múltiplos fatores além do
22
Rituximab.
Outra indicação do uso de Rituximab em pacientes pediátricos é o tratamento da doença linfo proliferativa pós-
transplante (DLPPT) que pode ser efetivamente tratada com esta droga.(Van Esser,J.W.et al)
O Grupo BFM realizou estudo Fase II com janela de Rituximab 5 dias antes de iniciar a quimioterapia regular
(BFM04). Apesar das dificuldades encontradas em incluir pacientes elegíveis, o estudo mostrou que o
Rituximab tem atividade como agente único, nos LNHB pediátricos. Dos 87 pacientes avaliáveis 36
responderam (41,4%). Reposta foi definida como mais de 25% de diminuição de pelo menos uma lesão ou dos
blastos da medula ou sangue periférico. Não houve diferença na resposta entre Burkitt e LNHDGC. A resposta
foi mais frequentemente observada na medula que nos tumores sólidos. (Meinhardt 2010).
Estudo piloto foi desenhado pelo Children’s Oncology Group que visava à factibilidade de acrescentar o
Rituximab a quimioterapia LMB para crianças com LNH-B (Burkitt 56%, Difuso de Células B 22% e LNHPMB
9%). Quarenta e cinco crianças em estádios III e IV foram tratados de acordo com o Braço B do protocolo
LMB-96, com a única modificação que foi a introdução de 4 a 6 doses de Rituximab . A SLD em três anos foi
de 90%, tanto no estudo do BFM com janela com Rituximab como no estudo Piloto do COG (Children
Oncology Group) com Rituximab mais terapia baseada no protocolo LMB. A toxicidade observada foi tolerável
e não maior que nos esquemas sem terapia alvo.
A adição do Rituximab ao protocolo LNH-BFM 90 em pacientes pediátricos com doença avançada, foi
reportada por Samochatova et al. Diferenças em relação ao protocolo original – BFM-90 foi a redução da dose
de Metotrexato de 5000mg/m2 para 1000mg/m nos primeiros dois cursos e a adição de Rituximab 375mg/m em
cada ciclo. Oitenta e três pacientes diagnosticados com LNHDGC (media 8 anos) em estádios III e IV foram
incluídos. Quatro pacientes morreram no primeiro mês de tratamento devido à síndrome de lise tumoral e
infecção durante a mielo supressão. Nenhum óbito ocorreu após este período.
Atualmente o protocolo do COG (NCT01595048) em andamento, tem como objetivo determinar se o Rituximab
, em primeira linha poderá melhorar os resultados do tratamento convencional para os LNH-B avançados em
crianças.
O Rituximab pode oferecer oportunidade de optimização dos esquemas de quimioterapia usados em pediatria
no sentido de reduzir toxicidade, e prevenção de recidivas em pacientes portadores de LNHB. Os dados
disponíveis mostram uma cinética de imuno-reconstituição em pacientes pediátricos com inicio de recuperação
em 6 meses e normalização em um ano após o tratamento. Dados disponíveis não mostram níveis de infecção
significativamente maiores neste período.
O esquema terapêutico Da-EPOCH-R proposto pelo NCI para tratamento de adultos com LNHPMB, atingiu
93% de SLD em cinco anos (Dunleavy et al). Embora as doses de antracíclicos com este esquema terapêutico
(>500mg/m2) tenha sido muito elevada, nenhuma cardiotoxicidade foi reportada. Estes resultados levaram a
23
estudo do BFM com 15 crianças e adolescentes portadores de LNHPMB, com idades variando entre 11,5 anos
e 17,8, como parte do BFM04 em 2010. Sobrevida livre de eventos em 2 anos foi de 92%. Preocupados com
estes pacientes mais jovens a dose de antracíclicos máxima usada foi 360mg/m. Nenhuma toxicidade cardíaca
foi descrita com este tempo de seguimento.
A proposta do GCBTLNHI é associar o Rituximab ao grupo de pacientes de mais alto risco e ainda com
prognóstico reservado, principalmente em nosso meio, baseado na experiência, citada em grupos isolados, e
nos resultados preliminares, porém excelentes dos Grupos Cooperativos COG, BFM e LMB.
7. PROTOCOLO DE TRATAMENTO PARA OS LNH B DA INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA
COP será feito para todos os pacientes independentemente do tipo histológico, estadiamento e ou grupo de
risco. O objetivo desta orientação é aguardar os resultados finais do tipo histológico para fazer a classificação
definitiva e a escolha correta do protocolo, além de evitar a lise tumoral nos casos de alto grau de proliferação.
COP
 Ciclofosfamida –EV 300mg/m2 /dia – D1
 Vincristina –EV 1,0mg/m2 /dia – D1
 Predniso(lo)na – 60mg/m2/dia – VO ou EV divididos em 3 doses – D1 a D7
 MADIT – D1 – D3* - D5**
*Só para pacientes com MO + e ou SNC+
** Só para pacientes com SNC+
MADIT (Metotrexato+ Aracytin+ Dexametasona IT):
Metotrexato/ Aracytin Doses ajustadas pela idade

Idade em anos Metotrexato/ Ara-c (mg)
<1 6 mg/ 16 mg
1<2 8 mg/ 20 mg
2<3 10 mg/ 26 mg
>3 12 mg/ 30 mg
Dexametasona 2mg/ m2/ dose IT - máximo 2mg/dose.
7.1 Esquema Terapêutico para Linfomas B maduros e difusos de Grandes Células:
Baixo Risco: receberão COP + 4 ciclos: A > B > A > B

Risco Intermediário: COP + 4 ciclos: AA > BB > AA > BB
Alto Risco: receberão COP + 5 ciclos: RCA > RD > RCA > RD > RCA > RD > I > II > I > II
24
7.2 Protocolo para Linfoma Burkitt/ LNHDCB:
7.2.a BAIXO RISCO
Intervalo entre os ciclos o mínimo necessário para atingir os parâmetros:

Neutrófilos> 1000/mm
Plaquetas> 100.000/mm
Não se recomenda uso de fator de crescimento
COP + Ciclo A + Ciclo B + Ciclo A + Ciclo B

O ciclo A deve ser iniciado no dia 8 imediatamente após o COP, desde que a função renal esteja normalizada
(Diurese adequada, creatinina em níveis decrescentes). Caso o paciente apresente franca insuficiência renal,
recomenda-se repetir o COP e iniciar o ciclo A no D14. Esta situação não é esperada para pacientes do Baixo
Risco.
CICLO A
 Prednisona (PRED): 60 mg/m2/dia VO dividido em 3 tomadas D1 a D8
 Ciclofosfamida (CTX): 1200mg/m2/dose EV em infusão de 30 minutos D1
 Mesna – 1200mg/m2/dia divididos em 3 doses: antes da ciclof. 3hs e 6hs após.
 Vincristina (VCR): 1,5mg/m2/dose EV em infusão rápida, (Máximo 2mg) no D1 e D8.
 Metotrexato (HDMTX): 2000mg/m2/dose EV, infusão de 4 horas, no D1.
 MADIT: D1 Nos Estadios I e II somente para os pacientes com doença de cabeça e pescoço.
Todos os Estadios III.
 Resgate com Leucovorin 15mg/m2 dose EV/ VO de 6/6hs a partir da hora 24 do início da infusão do
MTX. Total mínimo de 4 doses.
Níveis séricos de MTX deverão ser colhidos na hora 24, 48, e72 (se necessário). Às 72 horas o nível deverá
ser <=0,25µmol/l. Se níveis superiores, corrigir hidratação e alcalinização e o resgate com ácido folínico até
obtenção dos níveis desejados. (abaixo de 0,05 µmol/l ) Evite nas 24 horas antecedentes e subsequentes,
associações com drogas nefrotóxicas ou que interfiram na ligação albumina-MTX: anestésicos, salicilatos,
sulfamidas, cetoconazol.
O intervalo entre o Ciclo A e o B deve ser o menor possível (máximo 14 dias). Assim que o paciente esteja
afebril por 3 dias e com: neutrófilos > 750/mm; plaquetas > 75.000/mm
25
CICLO B
 Etoposide: 100 mg/ m2 EV – D1, D2 eD3.
 Cytarabina: 300 mg/ m2 EV – D1, D2 e D3.
 MADIT: D1 (apenas para cabeça e pescoço)
Após o ciclo B os pacientes deste grupo de risco serão submetidos a mais um ciclo A e outro B intercalados.
Terminando o tratamento com 4 ciclos. COP – A – B – A – B.
7.2.b RISCO INTERMÉDIO
GRUPO B: COP + CICLO AA + CICLOBB + CICLOAA + CICLOBB

O ciclo AA deve ser iniciado no dia 8 imediatamente após o COP, desde que a função renal esteja normalizada
(Diurese adequada, creatinina em níveis decrescentes). Caso o paciente apresente franca insuficiência renal,
recomenda-se repetir o COP e iniciar o ciclo AA no D14.
CICLO AA
 Prednisona (PRED): 60 mg/ m2/dia VO dividido em 3 tomadas D1 a D5
 Vincristina – 1,5mg/m2/dia – Máximo 2mg – EV no D1
 Metotrexato – 5g/ m2/dia EV Infusão de 4 hs.
 Adriamicina – 60mg/m2/dose EV em 1 hora – D2
 Ciclofosfamida (CTX): 300mg/m2/dose EV de 12/12hs, em infusão de 30 minutos D1, D2 e D3
 Mesna – 600mg/m2/dia divididos em 6 doses a cada 4hs, D1, D2 e D3A primeira dose antes da
primeira ciclofosfamida.
 MADIT – D1
Resgate com Leucovorin 15mg/m2 dose EV de 6/6hs a partir da hora 24 do início da infusão do MTX. Total
mínimo de 4 doses.
Níveis séricos de MTX deverão ser colhidos na hora 24, 48 e 72. Às 72 horas o nível deverá ser <=0,25 µ
mol/l. Se níveis superiores, corrigir hidratação e alcalinização e o resgate com ácido folínico até obtenção dos
níveis desejados. (0,05 µ mol/l) Evite nas 24 horas que antecedem e que precedem associações com drogas
nefrotóxicas ou que interfiram na ligação albumina-MTX: anestésicos, salicitatos, sulfamidas, cetoconazol.
Ver detalhes da hidratação e alcalinização para o Metotrexato Pg 64.
Após o ciclo AA os pacientes do grupo de risco intermediário receberão o ciclo BB com o menor intervalo de
tempo desde que preenchidos os pré-requisitos:
26
Iniciar o ciclo assim que:

Paciente estiver afebril por 3 dias
Neutrófilos >750/mm
Plaquetas > 75000/mm
CICLO BB:
 Etoposide 150 mg/m2, EV em 1hora: D1, D2 e D3.
 Cytarabina: 1,0g/m2 EV em 1 hora após VP16, D1, D2 e D3.
 MADIT: D1
Após o ciclo BB os pacientes de risco intermédio receberão mais 2 ciclos de quimioterapia com os ciclos AA e
BB intercalados.
7.2.c ALTO RISCO
GRUPO C: COP > R – CA > R – D > R – CA > R – D > R – CA > R – D > - I > - II > - I > - II
O ciclo R-CA deve ser iniciado no dia 8 imediatamente após o COP, desde que a função renal esteja
normalizada (Diurese adequada, creatinina em níveis decrescentes). Caso o paciente apresente franca
insuficiência renal, recomenda-se repetir o COP e iniciar o ciclo R-CA no D14.
CICLO: R – CA
 Rituximab – 375mg/m2/dose – D0
 Prednisona (PRED): 60 mg/m2/dia VO dividido em 3 tomadasD0 a D5
 Vincristina – 1,5mg/m2/dia – Máximo 2mg – EV no D1
 Metotrexato – 8g/m2/dia EV Infusão de 10% em 1 hora e o resto em 23hs no D1.
 Adriamicina – 60mg/m2/dose EV em 1 hora – D2
 Ciclofosfamida (CTX): 500mg/m2/dose EV de 12/12hs, em infusão de 30 minutos D2, D3 e D4.
 Mesna –1000mg/m2/dia divididos em 6 doses a cada 4hs, D2, D3 e D4. A primeira dose antes da
primeira ciclofosfamida.
 MADIT – D1 e D5
Resgate com Leucovorin 15mg/m2 dose EV de 6/6hs a partir da hora 36 do início da infusão do MTX.
Níveis séricos de MTX deverão ser colhidos na hora 24, 48 e 72. Às 72 horas o nível deverá ser <=0,25 µ
mol/l. Se níveis superiores, corrigir hidratação e alcalinização e o resgate com ácido folínico até obtenção dos
27
níveis desejados. (0,05 µ mol/l) Evite nas 24 horas que antecedem e que precedem associações com drogas
nefrotóxicas ou que interfiram na ligação albumina-MTX: anestésicos, salicitatos, sulfamidas, cetoconazol.
Ver detalhes da hidratação e alcalinização para o Metotrexato Pg 64.
O ciclo R-D deve iniciar assim que o paciente estiver afebril por 3 dias; neutrófilos > 750/ mm3; plaquetas >
75000/mm3
CICLO: R-D
 Rituximab – 375mg/m2/dose – D1
Metrotexate + Dexametasona IT*. Só se SNC + (06 horas antes de iniciar o Ara-c)
* Omitido Arac IT para evitar maior neurotoxicidade.
 Cytarabina: 50mg/ m2/ dia, infusão contínua de 12 h, D1 a D5 (das 20:00hs às 8:00h)
 HDARAC: 3g/ m2/dia, infusão de 3h, imediatamente após o ARAC de 12h, D2a D5 (Iniciar às 8hs
do D2)
 Etoposide: 200 mg/m2/dia, infusão de 2h após HDARAC, D2 a D5
NOTA: Sugerimos o uso de fatores de crescimento a partir do dia 6;
Após o ciclo D os pacientes de alto risco passarão para o ciclo RCA novamente.
Esta sequência será repetida até completar 3 ciclos R- CA e 3 ciclos R-D intercalados;
Após os 6 ciclos R-CA e R-D os pacientes de Alto Risco – Grupo C receberão mais 4 ciclos - I- II- I- II
CICLO – I:
 Vincristina – 1,5mg/m2/dose D1
 Metotrexato – 5g/m2/dose em 24hs. 1/10 em 1 hora e o resto em 23hs
 Leucovorin – 15mg/m2/dose de 6/6hs a partir da hora 36 do início do MTX. No mínimo 6 doses e
as demais dependendo do nível sérico.
 Adriamicina – 60mg/m2/dose EV em 1 hora D2
 Ciclofosfamida – 500mg/m2/dose de 12/12hs D2 e D3. Correr em 30 minutos.
 Mesna – 1000mg/m2/dia divididos em 6 doses (4/4hs) D2 e D3. A primeira dose imediatamente
antes da primeira ciclofosfamida
 MADIT – D1
CICLO - II
 Aracytin - 100mg/m2/dose 12/12hs D1a D5 EV em 30 minutos
 VP16 –150mg/m2/dose EV D1 a D3 (Solução Fisiológica em 1 hora)
 MADIT – D1
Atenção: CICLOS I e II serão feitos 2 x cada, intercalados
28
7.3 Doses totais de cada droga administradas por grupo de risco:
Tabela 6 - Doses totais de cada droga administrada - BAIXO RISCO

BAIXO RISCO
Droga GCBTLNHI LMB89 FABLMB96 BFM95
Vincristina 6,0 mg/m2 8,0mg/ m2 8,0mg/ m2 -
Ciclofosfamida 2,4g/m2 3,0g/ m2 3,0g/ m2 1,0g/ m2
Metotrexato 4,0g/m2 - - 2,0g/ m2
Etoposide 600 mg/m2 - - 200mg/ m2
Cytarabina 1,8 mg/m2 - - 600mg/ m2
Doxorrubicina - 120mg/ m2 120mg/ m2 50mg/ m2
Pirarubicina - - - 600 mg/m2
MADIT 1 (COP) + 4* - - 2
* Apenas cabeça e pescoço
Tabela 7 - Doses totais de cada droga administrada - RISCO INTERMEDIÁRIO

RISCO INTERMEDIÁRIO
Vincristina 4,0mg/m2 9mg/m2 7mg/m2 6 mg/m2
Ciclofosfamida 3,9g/m2 5,8 g/m2 5,8 g/m2 2,4g/m2
Metotrexato 10g/m2 15 g/m2 15 g/m2 4,0g/m2
Etoposide 900mg/m2 - - 400 mg/m2
Cytarabina 6,0g/m2 1 g/m2 1 g/m2 1,2g/m2
Doxorrubicina - 180 mg/m2 180 mg/m2 100 mg/m2
MADIT 4 6 6 5
Tabela 8 - Doses totais de cada droga administrada - ALTO RISCO

ALTO RISCO
Vincristina 8,5mg/m2 11mg/m2 11mg/m2 6 mg/m2
Ciclofosfamida 13,3g/m2 - 6,8 g/m2 2,4g/m2
Adriamicina 300 mg/m2 - - -
Doxorrubicina - 240mg/m2 240mg/m2 100mg/m2
Ifosfamida - 10g/m2 - 8g/m2
Vindesina - - - 6mg/m2
Etoposide 1700mg/m2 2500mg/m2 2500 mg/m2 1400mg/m2
Aracytin 38,750g/m2 24,5g/m2 24,5g/m2 25,2g/m2
Metotrexato 34g/m2 24g/m2 24g/m2 20g/m2
Rituximab 2,250 mg/m2 - - 2
g/m -
MADIT 11 10 10 11
Pediatric Hematol Oncol , 30:465-483,2013 (acrescidos os dados do protocolo atual)
to
29
7.4 Linfomas de Grandes Células B Primários de Mediastino
O Rituximab pode oferecer oportunidade de optimização dos esquemas de quimioterapia usados em pediatria
no sentido de reduzir toxicidade, e prevenção de recidivas em pacientes portadores de LNHB. Os dados
disponíveis mostram uma cinética de imuno-reconstituição em pacientes pediátricos com inicio de recuperação
em 6 meses e normalização em um ano após o tratamento. Dados disponíveis não mostram níveis de infecção
significativamente maiores neste período.
O esquema terapêutico Da-EPOCH-R proposto pelo NCI para tratamento de adultos com LNHPMB, atingiu
93% de SLD em 5 anos (Dunleavy et al). Embora as doses de antraciclicos com este esquema terapêutico (
>500mg/ m2) tenha sido muito elevada, nenhuma cardiotoxicidade foi reportada. Estes resultados levaram a
estudo do BFM com 15 crianças e adolescentes portadores de LNHPMB, com idades variando entre 11,5 anos
e 17,8, como parte do BFM04 em 2010. Sobrevida livre de eventos em 2 anos foi de 92%. Preocupados com
estes pacientes mais jovens a dose de antraciclicos máxima usada foi 360mg/m. Nenhuma toxicidade cardíaca
foi descrita com este tempo de seguimento.
7.5 Plano Terapêutico: DA-EPOCH-R

(Doses adaptadas a cada ciclo) Ciclos a cada 21 dias (D21) (6 ciclos)
Tabela 9 - Plano terapêutico DA-EPOCH-R
Droga Via Dose Dias Considerações
Rituximab EV 375mg/ m2/dose D1 Iniciar prednisona antes

dividido em 2 doses Pode ser substituída por Prednisol.
Prednisona VO 120mg/ m2/dia
D1 a D5 ou metilprednisol na mesma dose
Etoposide EV/24hs 50mg/ m2/dia D1 a D4 Iniciar I.C. imediatamente após RITU
Doxorubicina EV/24hs 10mg/ m2/dia D1 a D4 I.C.
Vincristina EV/24hs 0,4mg/ m2/dia D1 a D4 I.C
Ciclofosfamida EV/BOLUS 750mg/ m2/dia D5

Iniciar 24hs após término da QT
GCSF Sub Cut. 5mcg/kg/dose D6
 Continuar até neutrófilos >5000
O segundo curso deverá iniciar com Neutrófilos >1000/uL e Plaquetas >100.000/uL
Tabela 10 - Doses das drogas por nível de contagem de neutrófilos e plaquetas
CICLOS / DOSES
Drogas (mg/ m2/dia) 1 2 3 4 5 6
Doxorrubicina 10 12 14,4 17,3 20,7 24,8
Etoposide 50 60 72 86,4 103,7 124,4
Ciclofosfamida 750 900 1080 1296 1555 1866
30
Tabela 11 - Critérios para ajustes de doses nos ciclos subsequentes do DA-EPOCH-R
NADIR NO ANC APÓS O CURSO ANTERIOR DOSES PARA O CICLO SEGUINTE

> 0,5 X 10/l em todas as contagens Aumentar 1 nível acima do último ciclo
< 0,5 x 10/l em uma ou duas medidas Manter a dose do último ciclo
< 0,5 x 10/l em mais que 3 contagens Diminuir 1 nível em relação ao último ciclo
 Se no dia 21 ANC 1X10/L ou plaquetas <100.000 iniciar GCSF e atrasar 1 semana. Parar GCSF 24hs antes de
iniciar o novo ciclo. Se contagem ainda baixa diminuir doses 1 nível abaixo do último ciclo.
 Se toxicidade grave – cuidados intensivos (intubação ,drogas vaso ativas ) o médico tem a opção de não
escalonar ou de diminuir 1 nível.
 Na ausência de complicações severas segue os ajustes de doses.
7.6 Bases para o Tratamento dos Linfomas linfoblásticos:
A base do tratamento dos Linfomas Linfoblásticos (LL) está na experiência do grupo BFM, EURO-LB 02 e St.
Jude. Os LL são de linhagem T (LLT) na sua grande maioria (mais que 75%) e comprometem o mediastino em
mais de 80% dos casos, enquanto os linfomas de linhagem B, menos frequentes tem várias localizações
primarias, incluindo linfonodos periféricos, pele e osso. O pico de incidência está no adolescente e adulto
jovem. Os melhores resultados observados no tratamento dos LL são com regimes quimioterápicos usados no
tratamento das leucemias linfoides agudas, com os quais, resultados de sobrevida global (SG) de 80-90% tem
sido atingido. A grande mudança na sobrevida destes linfomas data dos anos 70, quando Wollner et al. do
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, mostrou resultados com índices de sobrevida significantemente
melhores que os obtidos até então, com esquema terapêutico agressivo (LSA2L2), que fazia uso de uma
indução semelhante à usada nas leucemias, seguida de rodizio de pares de drogas na tentativa de impedir os
mecanismos de resistência. Nos adolescentes e adultos jovens os resultados têm sido inferiores aos obtidos
nas crianças. Melhora na população adulta tem sido atingida com protocolos de leucemia, mas continuam
inferiores aos obtidos na infância. Os melhores resultados obtidos recentemente na população infantil e adultos
jovens é a descrita pelo grupo BFM com o protocolo BFM-90, que atingiu 90% de sobrevida em uma série de
LLT sem o uso de radioterapia. O BFM90 incorpora componentes no tratamento que se mostraram efetivos
nas LLA-T. Os conhecimentos adquiridos com este esquema terapêutico são a base do protocolo do
GCBTLNHI. As orientações adquiridas deste estudo são basicamente:
1. Omissão de irradiação profilática em pacientes SNC negativos.
2. Dose de 10000 U/ m2 /dose de E.Coli Asparaginase na fase de indução.
3. Pacientes com doença comprovada no SNC recebe irradiação com 18Gy se maior que 2 anos de
idade 12Gy se entre 1 e 2 anos e nenhuma radioterapia se menor que 1 ano.
4. Em caso de pelo menos 35% de redução do volume tumoral nenhuma adição de tratamento local
31
estaria indicada.
5. Acréscimo de mais duas doses de quimioterapia tripla IT na fase de indução para todos os
pacientes.
O estudo do BFM 2012 para LNH linfoblásticos de alto risco prevê uma fase de consolidação com altas doses
de MTX 5G/m2 a cada 15 dias 4 vezes e mercaptopurina durante todo o período. Um estudo recente do COG
não mostrou benefício no uso de altas doses de MTX no tratamento dos LNH linfoblásticos com protocolo BFM
90 modificado. Poucos são os estudos que conseguem mostrar o valor separadamente de cada droga. A mais
concreta das observações, reproduzida algumas vezes na literatura é que os Linfomas T evoluem melhor com
esquemas de leucemias que com os esquemas com ciclos separados descritos para os linfomas B.
Atualmente prioridade tem sido dada para investigação e identificação das características biológicas dos
linfomas linfoblásticos, o que poderá levar a uma melhor estratificação em grupos de risco e dar lugar a
estratégias de tratamentos específicos como a terapia alvo. O grupo BFM vem estudando estes linfomas em
pediatria e demonstrou que a presença da mutação NOTCH1 está associada a melhor prognóstico quando
comparada aqueles sem mutação (SLD 84% X 66%) p=0,021. Por outro lado aqueles com LOH6q tiveram
evolução pior quando comparados com aqueles sem esta característica (SLD 27% X 86%) p=0,0001. Para
estes autores o futuro destes pacientes será levar em consideração estas alterações na classificação de risco.
8 PROTOCOLO PARA TRATAMENTO DOS LINFOMAS LINFOBLASTICO T ou B
8.1 Definição de Grupo de Risco
Baixo Risco – Estadio I e II do Sistema Internacional de Estadiamento Revisado para LNH Pediátrico
(SIERLNHP) Pag 12.
Alto Risco – Todos os demais
8.2 Esquema de Tratamento
Baixo Risco T/B – COP – Indução – Intensificação - Protocolo M(2g Mtx) - Manutenção.
Alto Risco T/B –COP-Indução-Intensificação-Protocolo M(5g MTX)-Continuação-Reindução-Manutenção.
COP: Será feito para todos os pacientes com alteração no número de MADIT conforme o grupo de risco
32
COP – Baixo Risco

 Ciclofosfamida – EV 300mg/m2 /dia – D1
 Vincristina – EV 1,0mg/m2 /dia – D1
 MADIT – D1
MADIT – (Metotrexato + Aracytin + Dexametasona IT)

Metotrexato/Aracytin Doses ajustadas pela idade
Idade em anos Metotrexato/Ara-c(mg)
<1 6mg/16mg
1<2 8 mg /20 mg
2<3 10 mg /26 mg
>3 12 mg /30 mg
Dexametasona -2mg/m2/dose IT. Máximo 2mg/dose.
Indução dos LNHL Baixo Risco

Indução de 30 dias:
 Prednisona - 60mg/m2/dia D1 a D30 (Redução a partir D22)
 VCR 1,5mg/m2/dia (dose máxima 2,0mg/m/dose) – D1 - D8 – D15 – D22.
 Dauno 30mg/m2/dia D1 –D8–D15 – D22.
 L-Asparaginase – 10.000U/m2/dia 4-8-12-15-18- 20-22-25.
 MADIT – 1 – 8- 15- 22.
Intensificação:
 D36-Ciclo 1g/ m2/ dia x 1
 D36 a D39 ARAC 75mg / m2/ dia SC
 6 Mercaptopurina – 60mg/m/dia D36 a D42
A L Asparaginase é hoje considerada droga importante no tratamento dos linfomas linfoblásticos. Em caso de
hipersensibilidade grave mesmo após medidas profiláticas:
Se durante as primeiras 4 doses, substitua por PEG Asparaginase 2500 unidades /m 2/dose EV em 2 horas- 2
doses com 10 dias de intervalo.
Se entre as doses 5 e 7 – 1 dose de PEG-Asparaginase.
33
Protocolo M:
Proteção do SNC/Protocolo M: com MTX 2g/m2 com MADIT nos dias D1 e D8 deste ciclo e Mercaptopurina
deverá ser dada do D1 ao D14, alteração importante em relação ao protocolo anterior quando fazíamos 4
doses de HDMTX e 4 MADIT e 60 dias de Mercaptopurina.
 Metotrexato – 2g/m2/dose EV em 4hs D1 e D8
 MADIT D1 e D8
 Ácido folínico – 15mg/m2/dose de 6/6hs a partir da hora 36 do início da infusão do Mtx.
Mínimo de 6 doses. Controle de nível sérico Hora 48 E 72
 Mercaptina – 75mg/m2/dia D1 a D14
Manutenção até completar 18 meses do diagnóstico:

 Metotrexato – 25mg/m2/semana V.O
 6 Mercaptopurina – 50 mg/m2/dia V.O
 MADIT a cada 8 semanas.
Total de MADIT para os Baixo Risco em todo o tratamento será 11.

O controle da dose dos quimioterápicos na manutenção será feito de acordo com o nível de leucócitos. A dose
dos dois quimioterápicos deverá ser aumentada ou diminuída sempre que níveis de leucócitos acima ou abaixo
de 2500 e 3500 com > 500 granulócitos em duas semanas consecutivas.
Controle a cada 2 meses de TGO e TGP, se dosagem for maior que 5 vezes o valor máximo da normalidade,
diminuir em 25% a dosagem dos dois quimioterápicos.
8.3 Protocolo de Tratamento para os LNHL de Alto Risco:
COP: Alto Risco

 Ciclofosfamida –EV 300mg/m2/dia – D1
 Vincristina –EV 1,0mg/m2/dia – D1
 MADIT – D1 – D3* - D5
*Só para pacientes SNC+
34
Indução de 30 dias
 Pred. 60mg/ m2/dia D1 a D30 (Redução a partir D22)
 Vcr 1,5mg/ m2/dia (dose máxima 2,0mg/m/dose) – D1 - D8 – D15 – D22.
 Dauno 30mg/m2/dia D1 –D8–D15 – D22.
 L-Asparaginase – 10.000U/m2/dia 4-8-12-15-18- 20-22-25.
 MADIT – 1 - 8 - 15 - 22.
Intensificação:
 D36-Ciclo 1g/ m2 / dia x 1
 D36 a D39 ARAC 75mg / m2 / dia SC
 6 Mercaptopurina – 60mg/m/dia D36 a D42
 Critérios para D49:
 Só para Alto Risco
 Leucócitos 1500, granulócitos 500 e Plaquetas > 100.000.
 D49-D52-D55 (não coletar hemograma nos intervalos)
 ARAC 300mg / m2/ dia – em 30 min
 VP16 300 mg/ m2/ dia – em 2 horas
Nota: A L-Asparaginase é hoje considerada droga importante no tratamento dos linfomas linfoblásticos. Em
caso de hipersensibilidade grave mesmo após medidas profiláticas, se durante as primeiras 4 doses substitua
por PEG Asparaginase 2500 unidades/m2/dose EV em 2 horas - 2 doses com 10 dias de intervalo. Se entre as
doses 5 e 7 – 1 dose de PEG-Asparaginase.
Protocolo M – Alto Risco

 Metotrexato – 5g/m2/dose EV em 24hs - D1 e D8
 10% em 1 hora e o resto em 23hs
 MADIT D1 e D8
 Ácido folínico – 15mg/m/dose de 6/6hs a partir da hora 36 do início da infusão do Mtx. Mínimo de 6
doses. Controle de nível sérico na hora 48 e 72.
 Mercaptina – 75mg/m/dia D1 a D14
35
Continuação:
A fase de continuação está sendo prevista na tentativa de intensificar o tratamento dos altos riscos com um
sistema de rodizio de drogas que mostrou excelentes resultados no LSA2L2 e mais recentemente nos
protocolos XV e XVII do St.Jude. Os pares de drogas são rodiziados por um total de 15 semanas. Conforme
tabela abaixo.
Esta sequência deverá ser repetida até a semana 15. MADIT na oitava semana e na décima quinta.
Atenção !!! O segundo ciclo termina na décima quinta semana (repetição da semana 7 com MADIT)
Tabela 12 - Rodízio de drogas na Continuação

SEMANA Esquema Quimioterápico Doses Totais
1* VP + CTX VP 300mg/m2/dose (EV) Dia 1+ CTX 300mg/m2/dose (EV) - Dia 1
2 6 MP + MTX 6MP 75mg/m2/dia (VO) D1-D7 + MTX 40mg/m2/dose (EV) – Dia 1
3 VP16+ Ara-C VP16
+ 150mg/m2/dose (EV) Dia 1+ Ara-C 300mg/m2/dose (EV) Dia
1Dexa 12mg/m2/dia (EV) Dia 1-D5 + Vcr 2mg/m2/dose (EV) D1
4 Dexa + Vcr (máximo 2mg)
5 VP + CTX VP 300mg/m2/dose (EV) D1+ CTX 300mg/m2/dose (EV) D1
6 6 MP + HDMTx (correr em 4hs) 6MP 75mg/m2/dia (VO) D1-D7 + HDMTX 2g/m2/dose (EV) D1
7 VP + Ara-C VP 300mg/m2/dose (EV) Dia 1 + Ara-C 300mg/m2/dose (EV) Dia 1
8* Dexa + Vimblastima (máximo 10mg) Dexa 12mg/m2/dia (EV) Dia 1-D5 + Vbl 6mg/m2/dose (EV) Dia 1
*MADIT
ATENÇÃO!
 Repete 1 – 2 – 3 – 4 – 5 – 6 – 7. Total 15 semanas.
 MADIT na primeira, oitava e na décima quinta semana.
 O segundo ciclo da continuação termina na sétima semana com VP16+Arac+ MADIT
 Entre uma semana e outra deverá ser feito controle hematológico. Observar que são intercaladas
semanas mais mielotóxicas com semanas menos mielotóxicas de modo que a alteração de doses deverá
ser evitada. Só suspender se Leucócitos < 1000 com < 500 granulócitos após semanas 2 - 4 - 6 ou 8
consideradas semanas em que se espera recuperação do sangue periférico.
Reindução:
 Dexametasona– 10mg/m2/dia D1 a D15 (redução até 22)
 Vcr – 1,5mg/ m2/dia D8-D15-D22
 Dauno – 30mg/m2/dia D8, D15, D22
 Elspar – D8-D11-D15-D18-D20-D22 10.000U/m2/dose
 MADIT – D1-D8*-D15*-D22
 RXT se, SNC+
*Se SNC+
36
Tratamento do SNC:
 RXT
 < 1 ano: Não irradiar
 Entre 1 e 2 anos: irradiar 1200 cGy (no final da reindução antes de começar a manutenção, se SNC 3)
 >2 anos irradiar 1800 cGy (no final da Reindução antes de começar a manutenção, se SNC 3)
Manutenção:
 MTx – 25mg/ m2/ semana
 Mercaptina – 50mg/ m2/ dia até 24 meses
 MADIT a cada 6 semanas 4 vezes para aqueles que não recebem radioterapia
Total de MADIT em todo o tratamento 14 se SNC negativo e 17 se SNC positivo.
8.4 Plano esquemático de tratamento para os Linfomas Linfoblásticos:
Baixo Risco: Estadios I e II

COP INDUÇÃO CONSOLIDAÇÃO PROTOCOLO M MANUTENÇÃO
MADIT   ∅  
Alto Risco: III e IV SNC negativo

COP INDUÇÃO CONSOLIDAÇÃO PROTOCOLO M CONTINUAÇÃO REINDUÇÃO MANUTENÇÃO
MADIT   ∅    ∅
Alto Risco: III e IV SNC positivo

COP INDUÇÃO CONSOLIDAÇÃO PROTOCOLO M CONTINUAÇÃO REINDUÇÃO MANUTENÇÃO
MADIT   ∅    ∅


Radioterapia para os SNC+
37
9 BASES TEÓRICAS PARA O TRATAMENTO DOS LINFOMAS ANAPLÁSICOS DE GRANDES

CÉLULAS T OU NULAS:
Dados de literatura mostram que o Linfoma Anaplásico de grandes células (LAGC) representa
aproximadamente 10 a 15% dos linfomas não Hodgkin da infância. Em geral acomete estruturas extra nodais
ou mediastino e frequentemente apresenta sintomas B (febre, emagrecimento). Clinicamente são
caracterizados por envolvimento de linfonodos periféricos e extra nodais. Os locais mais frequentemente
envolvidos são pele, osso e pulmão seguidos de baço fígado e tecidos moles. A frequência de envolvimento da
medula óssea depende do método aplicado. Citologicamente menos de 10% está envolvida. Pelo método do
PCR para NPM_ALK este número sobe para 50% com doença mínima disseminada (DMD). Infiltração do SNC
ao diagnóstico é rara. O aspecto morfológico destes tumores é variável, com variantes de pequenas células a
grandes células e o tipo histiocítico. A variedade de tipos morfológicos imunológicos e de apresentações clinica
sugere que o LAGC é um grupo heterogêneo de LNH. Algumas características são, no entanto comuns:
Morfologia – grandes células com núcleo excêntrico em forma de ferradura,
Imunologia – expressão do antígeno CD30 e na maioria dos casos EMA além de moléculas citotóxicas como
TIA1, Granzyme B ou Perforina.
Genética – A mais comum fusão proteica ALK é a nucleofosmina (NPM)-ALK resultante da translocação t(2;5)
(p23; q35). Esta neoplasia foi bem caracterizada nos meados da década de 80, sendo até então na maioria
dos casos classificada como histiocitose maligna. Com a classificação REAL, ficou melhor ainda definida as
características morfológicas, imunofenotipicas e citogenéticas desta neoplasia.
Na maioria dos casos a Imunofenotipagem é T ou Nula, CD30 positivo e associado com a translocação t(2;5)
(p23; q35). Se considerarmos a população adulta e infantil 50% expressam ALK – “Anaplastic linfoma kinase”,
resultante do rearranjo cromossômico envolvendo o gene ALK em 2p23 e o papel desta fusão proteica tem
sido estudado profundamente. A heterogeneidade clínica e genética destes linfomas ainda não foi totalmente
esclarecida principalmente na população pediátrica. Em publicação recente Castellar e col. estudaram através
de Imunohistoquimica e fluorescência por hibridização in situ (FISH) 73 LAGC ALK negativos e 32 ALK
positivos (idade média 27,5 anos variando de 6 a 77 anos) e foi avaliada a associação entre patologia,
genética e evolução clínica. Os rearranjos cromossômicos DUSP22 e TP63 foram encontrados em 30% e 8%
respectivamente. Estes rearranjos foram mutuamente exclusivos e estavam ausentes nos LAGC ALK positivos.
A análise de 5 anos de sobrevida deste grupo mostrou 85% para os LAGC ALK positivos ,90% para aqueles
com rearranjo DUSP22, 17% para aqueles com TP63 e 42% para os que não apresentavam nenhum dos
marcadores (ALK, DUSP22 e TP63) (P<.0001). Os rearranjos DUSP22 e TP63 podem ser usados como
38
marcadores preditivos em pacientes recebendo quimioterapia convencional, incluindo Transplante de medula

óssea. (Castelar et al)
Em 89 pacientes menores de 18 anos tratados com o protocolo BFM – 90, 40 pacientes (44,9%) eram de
Imunofenótipo T, 5 de células B (5,6%), 31 nulos (34,8%) e 13 não determinados. Quanto ao estadio I e II – 28
pacientes, III –55 e IV – 6. Apenas 1 paciente teve infiltração do SNC e 5 medular. As manifestações extra
nodais mais frequentes foram: mediastino 28, pulmão 13, pele 16, e ossos 14.
Nos raros casos em que a Imunofenotipagem é B não se encontra a translocação t(2;5) (p23:q35) por
estes motivos pode se tratar de uma variante do linfoma difuso de grandes células B e não do LAGC.
Nos estudos anteriores do grupo cooperativo brasileiro não havia protocolo especifico para o LAGC e nem tão
pouco foi possível o estudo detalhado dos pacientes portadores desta neoplasia. Por este motivo optamos por
utilizar um protocolo internacional já reconhecido como efetivo para iniciarmos o estudo do LAGC na nossa
população.
Em 1998 a análise de dois estudos consecutivos da Sociedade Francesa de Oncologia pediátrica,
HM89 e HM91, que reuniu 82 pacientes, mostram resultados promissores no tratamento dos LAGC com o
protocolo COPADM (Metotrexato, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) e uma manutenção
por período total de 5 a 7 meses. A sobrevida e sobrevida livre de doença foram respectivamente 83 e 66% em
3 anos.Com este protocolo análise multivariada aponta como fatores de risco envolvimento visceral,
comprometimento de mediastino e DHL>800 .A profilaxia do SNC para estes pacientes foi feita apenas com o
uso de Metotrexato 3g/m2 e não há relato de nenhuma recaída no SNC. O grupo BFM, publica análise
prospectiva de 62 pacientes dos estudos 83,86 e 90, com diagnóstico de LAGC Ki1, tratados com sucesso
com ciclos curtos de quimioterapia, semelhante ao proposto para doença de células B, com intensidade
progressiva de acordo com o estadiamento. A sobrevida livre de doença em 9 anos foi de 83%, tendo sido o
envolvimento de pele o único fator prognóstico negativo. No BFM – 90 cujos pacientes nos referimos
anteriormente, foram tratados com protocolo de quimioterapia de acordo com um sistema de estadiamento que
os classificou em três grupos K1, pacientes Estadios I e II totalmente ressecados, K2, para pacientes Estadios
II não ressecados e Estadios III e K3 para os Estadios IV e poliostóticos. O tratamento baseou-se em pulsos
curtos de quimioterapia de intensidade crescente de acordo com os Estadios, cuja duração variou de 2 a 5
meses.
A partir destes resultados está sendo elaborado um protocolo internacional que engloba os maiores grupos
europeus, baseado no protocolo BFM. Por este motivo optamos por utilizar o protocolo BFM 95 para
tratamento do LAGC com pequenas mudanças, devido a fatores de riscos mais precisos para o LAGC
recentemente definidos.
O grupo francês demonstrou o excelente papel da vimblastina no tratamento do LAGC e que é pouco utilizado
39
no protocolo BFM.
Todos os estudos mostram que o acometimento do sistema nervoso central tanto ao diagnostico quanto na
recaída é extremamente raro, por isso a profilaxia do SNC será feita somente com drogas endovenosas,
ficando a medicação intratecal apenas para o grupo de pior prognostico e uma aplicação no COP preconizada
para todos os pacientes.
Atenção especial deverá ser dada para o diagnóstico preciso desta entidade. Os trabalhos descritos reuniram
os casos de linfomas anaplásicos de grandes células T ou nulos, expressando CD30 (antígeno Ki1), EMA e
portadores da translocação (2;5).
Em nossa proposta terapêutica serão tratados todos os linfomas anaplásicos de grandes células, de acordo
com a classificação /WHO, Ki1/CD30+ de células T maduras ou nulas. Os difusos de grandes células B serão
tratados com o Protocolo para células B maduras.
A Sociedade Francesa de Oncologia Pediátrica tem uma experiência que precisa ser conhecida dos
oncologistas, no que se refere ao tratamento dos LAGC recidivados em crianças e adolescentes. Entre 1975 e
2005 todos os pacientes portadores de LAGC da França foram incluídos prospectivamente no registro da
SFOP. Os pacientes que se mostraram resistentes ao tratamento preliminar ou que recidivaram mais de uma
vez e que não tinham recebido Vimblastina no primeiro protocolo ou ainda as recidivas após TMO, desde
1990, passaram a receber Vimblastina semanal como droga única. Desde o final de 1990 a Vimblastina
passou a ser usada após a primeira recidiva. A dose preconizada foi de 6mg/m2/semana. Não houve
padronização do tempo de tratamento. As taxas de sobrevida (SLD e SG) foram avaliadas em 95%. 85
pacientes tiveram doença resistente ou recidiva após o primeiro tratamento, 36 pacientes foram tratados com
Vimblastina semanal. Todos tinham sido tratados com quimioterapia intensiva, a maioria com COPAD. Dos 36
pacientes 6 não puderam ser avaliados como resposta devido a cirurgia com retirada de todo o tumor
mensurável. Dos 30 avaliáveis, 5 tiveram progressão de doença precocemente enquanto 25 tiveram resposta
completa. Entre os pacientes que atingiram remissão completa com Vimblastina, ou antes, de sua iniciação, 25
receberam tratamento prolongado com a droga por 7 a 39 meses (média 14 meses) 6 foram
subsequentemente tratados com TMO: autólogo 4 e halogênico 2. O Transplante foi realizado de 1 a 8 meses
após Vimblastina. 25 pacientes foram tratados só com Vimblastina e tiveram duração média de tratamento de
14 meses. 9 dos 25 permanecem em RCC em média 7 anos contatos a partir do final do tratamento.16
recidivaram e a Vimblastina foi novamente eficiente para as subsequentes recidivas. Após 9,2 anos de
seguimento 12 pacientes foram a óbito (4 por toxicidade após transplante de células tronco e 8 devido a
progressão da doença). 24 de 36 pacientes estão vivos. Cinco anos de sobrevida global foi 65% e sobrevida
livre de doença 30%. A análise dos resultados mostrou que a Vimblastina é uma excelente droga para resgate
40
do LAGC produzindo remissões duráveis.
O desenvolvimento de novos agentes tem dado oportunidade ao uso de novas terapêuticas para os
LAGC em crianças e adolescentes. O CD30 como já dissemos é frequentemente expresso na superfície
destes linfomas. O Brentuximab vedotin, um anticorpo anti CD30, tem se mostrado efetivo em adultos jovens e
adolescentes com LAGC CD30+. Pro et al publicaram estudo Fase II em adultos jovens e adolescentes ,com
58 pacientes tratados com 86% de resposta objetiva. 57% de respostas completas e 29% de respostas
parciais. Os autores concluíram que foi uma boa droga para tratamento de pacientes recidivados e que deverá
ser considerado para primeira linha de tratamento. Outra nova droga importante que merece ser citada é o
Crizotinib uma pequena molécula inibidora do ALK que tem se mostrado muito efetiva para os LAGC
recidivados. Mosse e colaboradores mostraram entre 9 crianças com LAGC recidivado , tratados com
Crizotinib como droga única, 7 respostas completas, uma parcial e uma doença estável. A atividade do
Brentuximab vedotin e do Crizotinib nestes pacientes recidivados levou o COG a incorpora-los no protocolo de
primeira linha para crianças e adolescentes (NCT 01979536).
9.1 Fatores de Risco para os LNHAGC:
 Pacientes com acometimento ósseo difuso.

 Linfomas anaplásicos de células grandes secundários.
 Acometimento cutâneo (não exclusivo).
 Acometimento pulmonar/mediastino.
 Linfoma anaplásico linfohistiocítico.
De acordo com estes fatores de risco, os pacientes serão divididos em três grupos que receberão
protocolos quimioterápicos de intensidade crescente:
Grupo I Estadios I e II totalmente ressecados (SIERLNHP)

Grupo II Estadios I, II, e III não ressecados sem fatores de risco. (SIERLNHP)
Grupo III Todos os estadios IV e pacientes com um ou mais dos fatores de risco. (SIERLNHP)
9.2 Plano Terapêutico para tratamento dos LNH Anaplásicos de Grandes células
(BFM95) modificado:
Baixo Risco COP - La - Lb - La.
Risco COP - La - Lb - La - Lb - La - Lb.

Intermediário Manutenção com Vimblastina 1 x por semana 6mg/m2/dose até 1 ano de tratamento.
COP - LA - LB – LC- LA - LB – LC.
Alto Risco
Manutenção – Vimblastina 6mg/m2/dose 1 x por semana até completar 1 ano de tratamento.
41
9.3 Protocolo terapêutico LAGC
Nota: Os raros pacientes com doença isolada de pele (CD30+) doença linfo proliferativa cutânea,
histologicamente confirmado pelos patologistas responsáveis pelo protocolo (Dra. Izilda e Dr. Raphael) sem
qualquer doença extra-cutânea, após estadiamento completo (inclusive PET-CT) não deverão receber nenhum
tratamento. Estes pacientes serão seguidos de perto em observação. Contate os coordenadores.
Ciclo La
 D1 – Metotrexato – 1000mg/m2/dia EV em 4 horas
 D2 – Leucovorin – 15mg/m2/dose de 6/6hs a partir da hora 36 do MTx. 6 doses.
 D1 a D5
 Dexametasona 10mg/m2/dia
 Ifosfamida – 800mg/m2/dia
 Mesna – 250mg/m2/dose antes da Ifo, 4hs e 6hs após.
 D4 e D5
 Aracytin – 150mg/ m2/dose de 12/12hs (30 minutos)
 VP-16 – 100mg/ m2/dia infusão de 1 hora
Ciclo Lb
 D1 a D5
 Dexametasona 10mg2/m/dia
 Ciclofosfamida – 250mg/ m2/dia (30 minutos)
 Mesna – 80mg/ m2/dose horas zero, 4 e 6 hs.
 D1 – Metotrexato – 1000mg/m2/EV em 4 horas
 D2 – Leucovorin – 15mg/m2/dose de 6/6hs a partir da hora 36 do MTx. (6 doses)
 D4 e D5 – Adriamicina – 25mg/m2/dia infusão de 1 hora
Ciclo LA
 D1 - MADIT
 D1 a D5
 Dexametasona 10mg/ m2/dia (em 3 doses)
 Ifosfamida – 800mg/ m2/dia (em 30 minutos)
 Mesna – 250 mg/ m2/dose 3X (0,4 e 8hs)
 D1 – Vimblastina – 6mg/m2/dia EV (máximo 10mg)
42
 D2 – Leucovorin – 15mg/m2/dose de 6/6hs a partir da hora 36 do MTx. Controle de nível sérico.

 D4 e D5
 Aracytin – 150mg/ m2/dose 12/12hs (Correr em 30 minutos)
 VP16 – 100mg/ m2/dia (correr em 1 hora)
Ciclo LB
 D1 - MADIT
 D1 a D5
 Dexametasona 10mg/ m2/dia
 Ciclofosfamida – 500mg/ m2/dia
 D1 – Vimblastina – 6mg/m2/dia EV (máximo 10mg)
 D2 – Leucovorin – 15mg/m2/dose de 6/6hs a partir da hora 36 do MTx. Controle de nível sérico.
 D4 e D5 – Adriamicina – 30mg/m2/dia infusão de 1 hora
Ciclo LC
 D1 a D5 – Dexametasona – 10mg/m2/dia
 D1 – Vimblastina – 6mg/m2/dose (máximo 10mg)
 D1 e D2 – HDARAC – 3000mg/m2/dose EV 12/12hs em 3hs
 D3 a D5 – VP16 - 100mg/m2/dia EV em 1 hora
 D5 - MADIT
10 DEFINIÇÃO DE EVENTOS ADVERSOS
10.1 Morte devido a complicações iniciais:

Morte devido a complicações antes do início do tratamento.
10.2 Morte Relacionada ao Tratamento: (MRT)

Morte devido a complicações do tratamento (septicemia, hemorragia, outros).
10.3 Não resposta, progressão ou recidiva:

Em caso de aumento no diâmetro de uma massa residual que não seja claramente uma progressão ou
recidiva é aconselhável a repetição do exame que levou a suspeita em um prazo curto para confirmação. O
43
diagnóstico de doença progressiva ou recidiva deverá ser documentado por biópsia, exceto quando for
possível a confirmação por método mais simples como mielo, liquor ou análise de efusões. Em caso de doença
progressiva o diagnóstico e estadiamento deverão ser repetidos.
10.4 Não resposta, progressão ou recidiva em pacientes com linfomas linfoblásticos -LL
Ausência de resposta é definida quando sobra 50% do volume inicial da massa, no dia 33 e ou persistência de
mais que 5% de blastos na medula óssea e/ou no Líquor.
Doença progressiva é definida como um evento antes de atingir remissão completa e recidiva como um evento
após remissão completa. Considerando-se que a regressão do LL é frequentemente incompleta, não parece
importante distinguir entre progressão e recidiva. Progressão ou recidiva são definidos como:
 Recidiva ou progressão na medula óssea é aparecimento de células blásticas no final da indução.
 Progressão ou recidiva no SNC se mais de 5 células no liquor e ou aparecimento de massa
intracerebral.
 Aparecimento de novas manifestações relacionadas ao linfoma (linfonodo, nódulos ou testículo) .
 Aumento de massas.
10.5 Não resposta, progressão ou recidiva em pacientes com linfomas B/ Leucemia Burkitt.
 SNC – presença de blastos após o primeiro ciclo – CA.
 MO – persistência de blastos após primeiro ciclo – CA.
 Doença Progressiva ou Recidiva – Novas manifestações ou aumento do tamanho em 25% ou mais.
MO com mais de 25% de blastos. Se for biópsia a presença de blastos é considerada recidiva ou
progressão.
 SNC – Blastos aparecem no liquor durante o tratamento.
10.6 Não resposta, progressão ou recidiva em LNHAGC:

Não se distingue entre não resposta, doença progressiva ou recidiva. Estes eventos são definidos:
 Aparecimento de novas manifestações ou crescimento em volume.
 MO infiltrada (presença de blastos).
 SNC – Blastos aparecem no liquor durante o tratamento. Aparecimento ou crescimento de tumor
cerebral.
10.7 Resposta Completa

Nenhuma evidência de doença após exame clínico, radiológico, mapeamento, ultrassonografia, tomografias
PET-CT ou qualquer outro exame usado para determinação da doença ao diagnóstico. Massa residual inferior
44
a 5 cm, quando a resposta for evidente, ou seja, grandes massas ao diagnóstico. Isto poderá acontecer no
D33 no LL, após o primeiro ciclo, pós COP.
10.8 Resposta Parcial (RP)

Redução no diâmetro do tumor (medido em 2 dimensões) de, pelo menos, 50% (onde exista múltiplos locais de
doença, todos os locais conhecidos devem ter respondido pelo menos 50%). Qualquer massa residual maior
ou igual a 5 cm após biópsia positiva, o paciente será considerado e tratado como alto risco. Massas residuais
menores que 5 cm, prossegue o protocolo com ultra-sons a cada 8 dias até definição.
11 INVESTIGAÇÃO AO DIAGNÓSTICO
Informação Importante!
Se o paciente estiver em insuficiência respiratória, e ou síndrome de compressão da Cava superior, todos os
procedimentos diagnósticos, principalmente os invasivos, deverão ser postergados, exceto exames de sangue.
Estes exames deverão ser feitos, todos após estabilização do quadro clinico. A cito redução com Prednisona e
se necessária ciclofosfamida deverá ser iniciada imediatamente. Intervenção cirúrgica com sedação deverá ser
protelada até que a estabilização clinica seja conseguida. Dependendo do estado geral do paciente, idade,
colaboração ou possibilidade de restrição, tentativa de diagnóstico poderá ser feita com a mínima manipulação
possível através de biópsia de linfonodo periférico com anestesia local, mielograma, e/ou punção de líquido
pleural ou ascítico.
Informações clínicas: vide questionário
Informações epidemiológicas: vide questionário
45
11.1 Rotina de exames:
Tabela 13 - Rotina de exames para LNH Linfoblásticos

Exame COP Indução Consolidação Protocolo M Continuação Reindução Manutenção
Hemograma com plaquetas, VHS D1,D4,D8 1/semana 1/semana 1/semana 1/semana 1/semana 1/semana
DHL D1,D4,D8 1/semana 1/semana 2 x mês 1/semana 1/semana 2 x mês
Eletrólitos: (Ca, P, Na, K, Mg) D1,D4,D8 1/semana 1/semana 2 x mês 1/semana 1/semana 2 x mês
Acido úrico D1,D4,D8 1/semana 1/semana 2 x mês 1/semana 1/semana 2 x mês
Uréia, creatinina D1,D4,D8 1/semana 1/semana 2 x mês 1/semana 1/semana 2 x mês
Bilirrubinas totais e frações D1,D4,D8 1/semana 1/semana 2 x mês 1/semana 1/semana 2 x mês
Transaminases D1,D4,D8 1/semana 1/semana 2 x mês 1/semana 1/semana 2 x mês
Fosfatase alcalina / Proteínas totais e frações D1 1/semana 1/semana 2 x mês 1/semana 1/semana 2 x mês
Sorologias (toxoplasmose, mononucleose, ACM ACM ACM ACM ACM ACM
D1
citomegalovírus HIV, hepatite A, B e C)
Parasitológico de fezes (2 amostras) D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Urina I D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Mielograma: 2 locais diferentes. (Morfologia, D1, D8 D15 e D33 ACM ACM ACM ACM ACM
imunologia e genética)
Biópsia de medula óssea para
D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Imunohistoquimica (2 locais diferentes)
Liquor: citologia geral e oncótica, glicose,
Realizar o Líquor nos dias programados para MADIT
proteína e cloretos
Rx de tórax frente e perfil D1, D8 D33 ACM ACM ACM ACM ACM
Ecocardiograma com doppler D1, D8 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Ultrassonografia (abdômen e pélvis com detalhamento D1, D8 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Ultrassom
de linfonodos,dos
rins testículos
e ovários) (se aumento de volume) D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Ultrassom do tórax (se suspeita de derrame pleural ou D1, D8 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
efusão pericárdica)
Rx de ossos e/ou mapeamento ósseo (para D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
linfomas Anaplásico)
Tomografia computadorizada de tórax, abdome
D1, D8 D33 ACM ACM ACM ACM ACM
e cervical (com contraste)
RNM de coluna se suspeita de compressão (dor D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
nas costas ou sinais neurológicos de compressão medular)
RNM de crânio (se comprometimento de rinofaringe com D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
linfonodos se estendendo para epi-meso e hipofaringe)
ACM = a critério médico
Todas as imagens comprometidas no D1 devem ser repetidas no D8 e D33, para avaliação de resposta.
46
Tabela 14 - Rotina de exames para LNH B e LNH AGC

Exame COP Ciclo Ciclo Ciclo Ciclo Ciclo Ciclo
A/ AA/ CA B/ BB/ D I / II La/ LA Lb/ LB LC
Hemograma com plaquetas, VHS D1,D4,D8 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana
DHL D1,D4,D8 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana
Eletrólitos: (Ca, P, Na, K, Mg) D1,D4,D8 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana
Acido úrico D1,D4,D8 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana
Uréia, creatinina D1,D4,D8 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana
Bilirrubinas totais e frações D1,D4,D8 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana
Transaminases D1,D4,D8 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana
Fosfatase alcalina / Proteínas totais e frações D1 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana 2xsemana
Sorologias (toxoplasmose, mononucleose, D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
citomegalovírus HIV, hepatite A, B e C)
Parasitológico de fezes (2 amostras) D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Urina I D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Mielograma: 2 locais diferentes. (Morfologia, D1, D8* ACM ACM ACM ACM ACM ACM
imunologia e genética)
Biópsia de medula óssea para
D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Imunohistoquimica (2 locais diferentes)
Liquor: citologia geral e oncótica, glicose,
Realizar o Líquor nos dias programados para MADIT
proteína e cloretos
Rx de tórax frente e perfil D1, D8 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Ecocardiograma com doppler D1, D8 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Ultrassonografia (abdômen e pélvis com detalhamento D1, D8 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Ultrassom
de linfonodos,dos
rins testículos
e ovários) (se aumento de volume) D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
Ultrassom do tórax (se suspeita de derrame pleural ou D1, D8 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
efusão pericárdica)
Rx de ossos e/ou mapeamento ósseo (para D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
linfomas Anaplásico)
Tomografia computadorizada de tórax, abdome
D1, D8 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
e cervical (com contraste)
RNM de coluna se suspeita de compressão (dor D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
nas costas ou sinais neurológicos de compressão medular)
RNM de crânio (se comprometimento de rinofaringe com D1 ACM ACM ACM ACM ACM ACM
linfonodos se estendendo para epi-meso e hipofaringe)
ACM = a critério médico
Todas as imagens comprometidas no D1 devem ser repetidas no início de cada ciclo até confirmação de resposta, progressão ou recidiva.
* Se infiltrado no D1
Os exames citados são obrigatórios e devem ser realizados nas primeiras 24 horas. Pacientes com doença
mediastinal, clinicamente instáveis, poderão receber corticoide para estabilização do quadro clínico sendo os
exames realizados imediatamente após.
PET-CT – Não é obrigatório, mas se possível deverá ser feito inicialmente para colaborar no estadiamento.
Notas Importantes:
1. Pacientes do sexo masculino em idade puberal merecem a discussão da coleta de esperma, antes de
iniciar a quimioterapia, que será crio preservado.
2. Meninas na puberdade deverão ser submetidas a teste de gravidez e orientadas em relação ao risco
da gravidez durante o tratamento.
3. Pacientes portadores de LNHAGC deverão colher material para anti-ALK, DDM e DRM. (Vide adendo)
47
11.2 Definições de envolvimento de órgãos:
11.2.1 Envolvimento do SNC para pacientes com Linfomas Linfoblásticos:
SNC Tipo 1 – SNC negativo

Ausência de blastos no liquor
Ausência de paralisias ou outros sintomas neurológicos que não possam ser explicadas por lesões extra
durais.
SNC Tipo 2 – SNC +
< 5 células com blastos definidos em liquor não contaminado.
SNC Tipo 3 – Liquor com blastos –

Mais de 5 células no liquor identificadas morfologicamente como blastos.
Infiltrado cerebral ou medular na RNM
Paralisia nervosa que não possa ser explicada por lesões extra durais.
11.2.2 Envolvimento do SNC para pacientes com Linfomas dos demais subtipos (Burkitt,
DGC, AGC):
Blastos identificados no liquor (qualquer número). Em casos de dúvida, genética e ou FISH poderão ajudar.
Infiltrado cerebral ou medular pela RNM.
Paralisia de nervos cranianos sem explicação por lesão extra dural.
11.3 Envolvimento da Medula Óssea
11.3.1 Linfomas Linfoblásticos

Presença de mais que 5% de blastos e menos que 25% no aspirado de medula óssea. Existe uma exceção:
pacientes com lesão óssea focal, poderão ter na lesão mais que 25% de infiltração. Se nos demais locais de
punção tiver menos que 25% deverá ser considerado linfoma e não leucemia.
Nota: Hematogonias são linfócitos maduros não malignos e representam um raro diagnóstico diferencial de
linfoma linfoblásticos preB. Baseados nos métodos morfológicos e imunofenotipicos não podem ser
diferenciados dos linfomas preB. Desta forma se o Linfoma preB é inicialmente suspeitado na medula deverá
ser confirmado através de biópsia e histologia de outra lesão.
11.3.2 Linfomas de outros subtipos que não o Linfoblástico:

Envolvimento da medula óssea é diagnosticado com mais de 5% de blastos na medula com exceção do
48
Linfoma de Burkitt que será considerado positivo sempre que houver qualquer blasto identificado
inequivocamente como FABL3.
Em raros pacientes com linfoma indolente ou Linfomas T maduros, as células do linfoma podem se assemelhar
com linfócitos normais de modo que a distinção morfológica poderá ser impossível. Nestes casos a biópsia
com histopatologia é obrigatória. Citologia de fluxo e genética molecular podem complementar o diagnóstico.
Leucemia Burkitt (L-B): > 25% de blastos FABL3 são vistos na medula óssea. Rearranjo cromossômico t(8;14),
t(8;22), ou t(2;8) ou imunoglobulina monoclonal em mais do que 20% das células neoplásicas deverão estar
presentes.
11.4 Envolvimento de Mediastino:

O comprometimento do mediastino deve, sempre que possível, ser documentado através de TC ou RNM. A
comprovação histo patológica deverá, sempre que possível, ser feita em outra localização (linfonodo periférico
por exemplo).
11.5 Envolvimento de pulmão:

As mesmas recomendações feitas para o mediastino.
11.6 Envolvimento Testicular:

O envolvimento testicular é diagnosticado clinicamente: dor, aumento de volume com consistência aumentada
de um ou ambos os testículos em paciente com diagnóstico de LNH em outra localização. Se as
manifestações acima são únicas, sem outros locais de comprometimento a biópsia é imperiosa.
11.7 Envolvimento ósseo:

Lesão óssea ao RX - Obedece o mesmo racional do testículo. Se for a única lesão deverá ser biopsiada. Se o
diagnóstico já tiver sido estabelecido em outra localização não deverá ser rebiopsiado.
11.8 Envolvimento de pele:

O envolvimento de pele só deverá ser biopsiado se for relevante para o diagnóstico e ou estratificação por
grupo de risco.
49
12 EMERGÊNCIAS MAIS FREQUENTEMENTE VISTAS DURANTE O CUIDAR DO LINFOMA NÃO

HODGKIN NA INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA.
12.1 Hematológicas:
A. Infiltração da medula óssea por células estranhas (neoplásicas):
A infiltração da medula óssea por células neoplásicas vista nas leucemias, pode acontecer nos linfomas.
As manifestações no sangue periférico consequentes à infiltração medular dependem fundamentalmente da

intensidade de infiltração e do tempo de doença.
As principais manifestações clínicas, da infiltração da medula óssea por células neoplásicas são devidas à
falência medular.
Na maioria das vezes a medula infiltrada produz no sangue periférico alteração de pelo menos duas linhagens
de células. Anemia e ou plaquetopenia e ou alterações da série branca.
Sempre que nos defrontarmos com uma contagem do sangue periférico com duas ou três linhagens celulares
alteradas a hipótese diagnóstica de doença medular deverá fazer parte da chave de diagnósticos diferenciais.
A infiltração da medula óssea se manifesta no sangue periférico com anemia, plaquetopenia e glóbulos
brancos com qualquer contagem global, mais frequentemente com linfocitose e neutropenia. Não é muito
frequente nos exames de rotina a detecção do blasto leucêmico no sangue periférico, exceto nas
hiperleucocitoses. Lembrar que na maioria das vezes o hemograma que recebemos é contagem eletrônica que
nem sempre isola os blastos.
Clinicamente, a infiltração medular por células neoplásicas cursa com manifestações como:
Anemia: mucosas descoradas e palidez cutânea. Evitar transfusões no Pronto Socorro a não ser que a criança
esteja hemodinamicamente instável pela anemia. Tentar sempre verificar a causa da anemia: perdas agudas,
perdas crônicas, distúrbios de produção ou hemólise.
Perdas agudas por plaquetopenia: Procurar sempre transfundir plaquetas antes de transfundir hemácias.
Prescrever 4U a 6U/m2 de plaquetas randômicas ou se disponíveis 1U de plaquetas por aférese. Infusão rápida
com equipo totalmente aberto. Sempre que possível transfundir plaquetas filtradas e irradiadas.
Concomitantemente agir sobre o ponto de sangramento e possíveis fatores desencadeantes e ou agravantes:
úlcera gástrica ou outras, ferimento nasal, outros ferimentos passíveis de compressão, etc.
Transfusão de plaquetas deverá ser dada aos pacientes com menos de 20.000/mm 3 ou 50.000/mm3 com
sangramentos ou ainda aqueles que necessitem procedimentos invasivos.
50
Hemorragia aguda não devida ou agravada pela plaquetopenia: colher sangue para dosagem de fatores de
coagulação, procurar identificar o local do sangramento, fazer compressão sempre que possível, pedir
avaliação do cirurgião, discutir a indicação de plasma fresco, vitamina K ou crio derivados.
O uso do plasma fresco congelado (10ml/ Kg em 1 hora) é limitado quase exclusivamente ao tratamento ou
prevenção de sangramentos clinicamente significantes, devido à deficiência de um ou mais fatores de
coagulação.
A principal indicação do crio precipitado (4U/ m2 correr aberto) é o controle de sangramento em situações de
hipofibrinogenemia adquirida: doenças hepáticas severas, coagulação intravascular disseminada e em
pacientes que fazem uso da L-Asparaginase, responsável pelo consumo do fibrinogênio.
Reposição de sangue quando necessária deverá ser feita com concentrado de hemácias filtradas e irradiadas
de acordo com as perdas, associadas à cristalóide ou soluções colóides evitando o uso de sangue total. Na
presença de hemorragia a prioridade é corrigir a hipovolemia com cristalóides e ou colóides e tentar estancar o
sangramento.
Perdas crônicas – As perdas crônicas poderão estar relacionadas às mucosites severas, sangramentos
gastroentéricos devidos às úlceras provocadas pelo tratamento e ou “stress”, perdas urinárias vistas com
relativa frequência nas cistites hemorrágicas pós-ciclofosfamida e Ifosfamida. Anemia carêncial por baixa
ingesta devido a mucosite, e inapetência pelo tratamento, não esquecendo o agravamento da anemia causado
muitas vezes por coletas de sangue múltiplas para exames laboratoriais.
Anemia poderá ser devida à ação do quimioterápico e ou processos infecciosos sobre a produção de
eritrócitos na medula óssea. O uso de eritropoietina poderá ajudar evitando transfusões frequentes. Se
microcítica, avaliar níveis séricos de ferro e ferritina que poderão ser suplementados. Se anemia
megaloblástica, principalmente em pacientes em uso de Metotrexato e sulfametoxasol trimetropim profilático,
poderão necessitar de complementação de ácido fólico e vitamina B.
Evitar transfusões de papa de hemácias se hemoglobina superior a 8g/dl e criança estável.
Em casos de indicação clínica de transfusão fazer 10-15 ml/kg de papa de hemácias, infusão de 2 horas. Se
níveis muito baixos de hemoglobina, acompanhados de insuficiência do miocárdio, fracionar a oferta dando 5
ml/kg de 12/12 horas para evitar sobrecarga.
Atenção!
a) Pacientes portadores de patologias que tem como principal arma terapêutica o transplante de medula
óssea, deverão receber o mínimo possível de transfusões para evitar hiper sensibilização.
b) Evite prescrever medicações intramusculares em pacientes plaquetopênicos, o que poderá provocar
hematomas.
51
12.2 Infecções:
A criança neutropênica, poderá ter como manifestação clínica processos infecciosos de evolução inesperada.
Não respondem às condutas terapêuticas habituais, evoluindo com maior gravidade. As infecções nesta
situação poderão ser bacterianas e mesmo virais. Merece a lembrança da varicela grave que poderá ser a
manifestação de uma neoplasia ao diagnóstico. O contato entre pacientes portadores de LNH durante a
quimioterapia com Varicela ou Varicela Zoster deve ser evitado (Instruir os pais). A imunização ativa dos
contatos contra a varicela (se não teve exposição natural) pode reduzir o risco de infecção do paciente.
Profilaxia:
 Vírus da Varicela Zoster: A profilaxia em pacientes IgG negativos para o VZV poderá ser feita com
hiperimunoglogulina da varicela Zoster (1ml/kg EV) dentro de 72 hs após exposição ou aciclovir
80mg/kg/dia em 3 doses iniciando no sétimo dia de incubação por pelo menos 7 dias.
Em caso de infecção por Varicela, Herpes Zoster– Doença manifesta – Aciclovir EV 500 mg/m2/dose 8 em
8 horas; a duração depende da intensidade da infecção.
Para o tratamento de Herpes Simples:
Aciclovir EV 250 mg/m2/dose 8 em 8 horas- 7 dias.
 Pneumocystis jirovecii: Todos os pacientes devem receber profilaxia com Sulfametoxazol-Trimetoprim
durante toda a quimioterapia 3 dias na semana para profilaxia da Pneumonia pelo Pneumocystis jirovecii.
12.2.1 Neutropenia com febre:

Neutropênico de alto risco para infecções é o paciente com 500 neutrófilos por mm 3 ou menos no nadir da
quimioterapia ou com menos de 1000 neutrófilos que ainda não atingiu o nadir-índices ainda em queda.
Deverá ser considerada febre um pico de 380C, ou pelo menos dois picos de 37,80 C nas 24 horas.
DIAGNOSTICADO O NEUTROPÊNICO FEBRIL, CARACTERIZA-SE SITUAÇÃO DE EMERGÊNCIA

ONCOLÓGICA:
Colher culturas de sangue – cateter e periférica, colher Swabs da garganta, pele, membranas mucosas com
lesão e ânus.
Verificar sinais vitais. Se paciente instável hemodinamicamente garantir uma boa via de acesso venoso,
colher hemocultura, colocar um soro fisiológico 20 ml/kg aberto e iniciar antibioticoterapia endovenosa de largo
espectro o mais rápido possível (Tazocin 300mg/kg/dia 6/6h ou Cefepime 150mg/Kg/dia 8/8h, ou Meropenem
100mg/kg/dia 8/8h, dependendo do estabelecido em cada instituição), associando a Vancomicina
40mg/kg/dia6/6h). Este paciente após entrada no hospital poderá ter seu prognóstico melhorado se a primeira
52
dose do antibiótico for administrada em até 60 minutos. Pedir avaliação da UTI. Comunicar plantão da
Oncologia.
Se hemodinamicamente estável, verificar através de história e exame físico a presença de foco de infecção.
Não esquecer de perguntar sobre hábito intestinal, dor para evacuar e ou dor à micção. Pedir raios-X de tórax,
verificar a presença de cateter venoso, próteses e outros. O U.S abdominal poderá ajudar no diagnóstico das
tiflites mostrando distensão de alças e até espessamento das mesmas.
Pacientes considerados como portadores de FOI (febre de origem indeterminada), sem foco, sem cateter,
Raios-X normal, ligar um soro de manutenção durante as primeiras 24 horas devido à possibilidade de
instabilidade hemodinâmica, colher hemocultura e urocultura e iniciar Tazocin 300mg/kg/dia de 6/6hs ou
Cefepime 150mg/Kg/dia 8/8hs.
Pacientes com cateter – Tomar as mesmas medidas citadas acima para o paciente com FOI colhendo
hemocultura do cateter e do sangue periférico e acrescentar Vancomicina devido ao risco de agentes Gram+,
resistentes ao Tazocin/ Cefepime.
Pacientes com infecções de vias aéreas superiores, otites, sinusites, (diagnóstico clinico e não
radiológico), amidalites, celulites, adenites bacterianas ou condensações pulmonares deverão receber
pelo menos Tazocin e Vancomicina, cabendo a discussão da introdução do Metronidazol ou Clindamicina para
cobertura de agentes anaeróbicos nas infecções de boca e seios da face graves.
Pacientes neutropênicos febris com infecções abdominais, sinais de abdome agudo, têm como principal
diagnóstico a Tiflite - Infecção grave do cólon por anaeróbios e ou Gram negativos além de pacientes com
Infecções perianais, também de extrema gravidade, deverão receber tratamento rápido com cobertura para
anaeróbios e gram negativos sendo hoje preconizado o Meropenem, 120mg/kg/dia 8/8hs, associado à
Amicacina, 15mg/kg/dia em dose única diária. Lembrar que a grande maioria destes pacientes faz infecções
abdominais difusas, denominadas Tiflite como já dissemos e que o tratamento é sempre clínico. O papel do
cirurgião fica reservado para raras situações, gravíssimas, de sangramentos incontroláveis, desequilíbrio
hemodinâmico, pneumoperitônio, com altíssima mortalidade. O uso do metronidazol (por via digestiva) poderá
ter papel importante no tratamento das tiflites e deverá ser obrigatório nos casos de colite
pseudomembranosas por Clostridium.
Pacientes com insuficiência respiratória, investigar a possibilidade de pneumonite intersticial: ausculta

(pobre), gasometria (hipóxia) e RAIO X de tórax (pouca imagem relativamente a hipóxia). Se a suspeita é
53
válida, pensar na possibilidade de bactérias atípicas, processos virais, Pneumocystis jirovecii e introduzir, além
do Tazocin e Vancomicina, a Claritromicina (15mg/kg/dia 12/12hs), Sulfametoxazol-trimetoprim (20mg/Kg/ dia
8/8h ou 6/6h- baseado no trimetoprim) e Ganciclovir (10mg/kg/dia de 12/12hs) até que seja possível
estabelecer mais claramente a etiologia. Vigilância respiratória constante, oxímetria. Contatar a UTI. Lavado
brônquico deve ser sempre considerado nestes pacientes na tentativa de diagnóstico o mais precoce possível
(colher culturas, pesquisa de bactérias, fungos, vírus e tuberculose).
Associação de antibióticos ou mudança de tratamento deve ser pensada em caso de febre persistente após 72
horas e/ou agravamento do estado geral.
Se febre persiste por mais que 4 – 7 dias ou retorna após os esquemas descritos, terapia antifúngica deverá
ser instituída. O Fluconazol (droga de escolha como primeira linha no Brasil) (10-12mg/kg/dia – dose única).
Em casos de infecção fúngica documentada a Micafungina (droga preconizada no Brasil) (2- 4 mg/Kg/dia, dose
máxima 200mg EV 1x/ Dia) ou Caspofungina 70mg/ m 2 - 1x/dia dose máxima de 70mg no primeiro dia,
seguido por 50 mg/m2 dose máxima de 70mg) com resultados semelhantes.
O Voriconazol (tem sido reservado para pacientes com fortes indícios ou diagnóstico de fungos filamentosos).
Atenção: Jamais dar alta para um granulocitopênico febril com antibióticos por via oral e muito menos sem
antibióticos com diagnóstico de processo viral. Todo granulocitopênico febril deverá ser medicado para
infecção bacteriana com antibióticos por via endovenosa, pelo menos nas primeiras 48hs com coleta de
exames e hemoculturas.
12.3 Síndromes de Cava Superior (SCS) ou Síndrome de Mediastino Superior (SMS):
A SCS e SMS aparecem em oncologia pediátrica quando tumores de mediastino superior, mais
frequentemente os linfomas não Hodgkin, comprimem as estruturas mediastinais levando a compressão da
cava superior e suas consequências. Nas crianças de baixa idade a compressão da traquéia poderá ser um
fator agravante. Esta situação caracteriza-se em emergência oncológica e se não atendida pode levar o
paciente a óbito em poucas horas. Os linfomas linfoblásticos de mediastino são muito agressivos e têm índice
de proliferação celular muito alto, podendo dobrar de tamanho em poucas horas.
Os sinais e sintomas de SMS por ordem do aparecimento são:
 Tosse persistente sem comprometimento brônquico
 Falta de ar
 Preenchimento das fossas supra claviculares
 Dificuldade de retorno venoso da cabeça
 Edema cervical
54
 Confusão mental
 Coma
Os linfomas de mediastino, na maioria das vezes linfomas T (linfoblásticos), são de crescimento rápido e
progressivo e a instalação da SMS após os primeiros sintomas, tende a ser de evolução muito rápida levando
o paciente a óbito, se medidas não forem tomadas rapidamente.
O diagnóstico deve ser suspeitado sempre que um paciente com sinais de comprometimento respiratório
apresentar no RAIO X de tórax uma massa de mediastino médio e anterior, comprometendo o terço superior.
Diante deste quadro, o diagnóstico deverá ser tentado com a maior rapidez possível.
Este paciente não deve a princípio ser submetido à anestesia geral para biópsia do tumor, visto que a
probabilidade de parada cardíaca por desabamento das estruturas mediastinais é importante. Até mesmo
manipulações bruscas como posicionamento para coleta de mielograma ou líquor poderão agravar o quadro.
Os meios mais rápidos, menos invasivos e seguros deverão ser tentados:
 Punção de líquido pleural com pesquisa de células neoplásicas se derrame presente

 Mielograma – 70% destes pacientes tem medula óssea infiltrada
 Biópsia de linfonodo supra clavicular com anestesia local
 Biópsia de qualquer linfonodo periférico suspeito.
Após coleta de material para diagnóstico iniciar com Prednisona/Prednisolona 20mg/m2/dia em 3 doses, dose
esta que deverá ser escalonada até 60mg/m2/dia. Hiper-hidratação, e garantia de um bom fluxo urinário são
importantes para evitar a síndrome de lise tumoral.
Algumas vezes, se o quadro evoluir rapidamente, com risco de vida para o paciente, devido a SMS,
quimioterapia (COP) ou radioterapia poderá ser indicada mesmo sem diagnóstico definitivo. Após estabilização
do quadro, investir no diagnóstico.
Esta conduta só deverá ser tomada em última instância.
Nota: Se intubação da criança for necessária devido edema ou compressão traqueal, e a toracotomia for
necessária para diagnóstico, recomenda-se manter a ventilação até que o quadro melhore com a cito-redução.
12.4 Síndrome de Lise Tumoral. (S.L.T.)
A SLT é um desarranjo metabólico devido destruição rápida e maciça de células tumorais.

Poderá acontecer antes do início do tratamento devido a apoptose, morte celular espontânea, porém mais
frequentemente é vista após o início do tratamento quando patologias muito sensíveis à quimioterapia são
55
submetidas a ela. Os exemplos mais importantes são as leucemias com hiperleucocitoses, os linfomas não
Hodgkin tipo Burkitt, linfomas de células T, linfomas difusos de grandes células e leucemia Linfocítica crônica
especialmente as tratadas com fludarabina.
A SLT é caracterizada por anormalidades metabólicas resultantes da morte celular e liberação do conteúdo
intracelular: Hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperuricemia.
A ação dos esteróides e citotóxicos sobre a célula tumoral provoca a elevação do ácido úrico e do fosfato
passíveis de precipitação em túbulos renais e insuficiência renal. A elevação do fosfato é ainda responsável
por hipocalcemia. A liberação do potássio do intracelular poderá provocar arritmias cardíacas.
As consequências da SLT mais importantes são:
 Retardo na administração da quimioterapia

 Insuficiência renal aguda e necessidade de diálise
 Disritmias cardíacas
 Acidose metabólica
 Anormalidades neuromusculares
 Óbito
12.4.1 Tratamento da Síndrome de Lise Tumoral:
Hidratação:
A hidratação E.V. é a intervenção mais importante no tratamento da SLT. É ela que mantém o fluxo
renal e promove excreção urinaria do ácido úrico e fosfato.
Iniciar 24 à 48hs antes do início da quimioterapia sempre que possível.
3-6 litros/m2/dia só com SG 5% e cloreto de sódio (NaCl 20%). Não colocar outros eletrólitos.
Manter diurese em 100 ml/m2/hora
Adicionar furosemida se diurese insuficiente.
Solução endovenosa sem potássio.
Manejo tradicional da Síndrome de Lise Tumoral (SLT):

 Manter ótima hidratação (3-6 L/ m2/ dia);
 Considerar alcalinização (atualmente não mais usada de rotina);
 Corrigir anormalidades eletrolíticas;
 Introduzir Alopurinol;
 Considerar hemodiálise.
56
Agir no metabolismo do ácido úrico impedindo a sua elevação: Uso de agentes hipo-uricêmicos.
Alopurinol - inibidor da xantina oxidase, impedindo a transformação de hipoxantina em xantina e finalmente

em ácido úrico. A dose preconizada de 300mg/m 2/dia dividida em três doses por via oral. Atualmente o uso do
Alopurinol tem se restringido a pacientes com níveis de ácido úrico ainda dentro dos padrões da normalidade,
porém com potencial de elevação do mesmo por lise tumoral. O efeito maior do Alopurinol acontece após 24 a
48hs de uso.
Rasburicase:-urato-oxidase-recombinante, uricolítico/enzima antihiperuricêmica que transforma o ácido úrico

em alantoína, composto altamente solúvel excretado pelos rins. A Rasburicase está indicada sempre que
elevação do ácido úrico é detectada. A dose usual é de 0,2 mg/kg/dose muitas vezes suficiente para levar o
ácido úrico a níveis normais e até indetectáveis. Atualmente já foi demonstrado que o uso de 0,1 mg/Kg/ dose
poderá ser suficiente. Algumas vezes há necessidade de mais uma ou duas doses o que será decidido após
controle de níveis do ácido úrico após 24hs.
Controvérsias
Alcalinização da urina: A urina alcalina aumenta a solubilidade do ácido úrico, mas diminui a solubilidade do
fosfato de cálcio e cristais de xantina. Alcalinização pode aumentar a precipitação do fosfato de cálcio no
túbulo renal e também interfere com a reabsorção tubular do fósforo.
A alcalinização não parece ter papel importante no tratamento com Alopurinol, mas não deve ser usada com a
Rasburicase.
Complicações da Rasburicase:
 Anafilaxia;
 Hemólise:
 Em deficiência de G6PD
 Descendentes de africanos e mediterrâneos
 Metahemoglobinemia;
 Deficiência de Cito cromo B5 redutase (metahemoglobinoredutase) ou outras enzimas com atividade
antioxidante;
Atenção: Antes de prescrever a Rasburicase perguntar aos familiares sobre eventual insuficiência de G6PD. A
família muito frequentemente sabe referir. A Rasburicase em deficientes de G6PD pode ser fatal.
57
Correção de eletrólitos:
Hiperpotassemia:
 Remova o potássio do soro, dieta e drogas;
 Kayexalate;
 Diuréticos (furosemida);
 Insulina e glicose;
 Bicarbonato de sódio;
 Teofilina;
 Hemofiltração/Diálise;
 Gluconato de Cálcio se risco de vida por arritmias.
Hiperfosfatemia, Hipocalcemia:
 Quelantes de fosfato oral;
 Restrição de fosfato na dieta;
 Evite ofertar Cálcio (exceto em sinais de arritmia e tetania);
 Forçar a diurese (furosemida, Manitol)
Hemofiltração/diálise:
Indicações da Hemodiálise:
 Sobrecarga de volume;
 Uremia;
 Hiperpotassemia;
 Hiperuricemia;
 Hiperfosfatemia.
12.5 Dores nas Costas em Paciente com Linfoma:
Poderá ser uma situação de emergência em pacientes portadores de LNH.

A compressão do canal medular se não atendido rapidamente poderá deixar sequelas graves e
irreversíveis.
a) Sinais e Sintomas de Mielopatia
b) Sinais e sintomas de Radiculopatia:
 Dexametasona – 1-2 mg/kg EV imediato;
 Ressonância Magnética de canal medular;
58
Se, bloqueio da coluna espinal :

 Dexametasona 0,25- 0,5 mg/kg de 6/6hs;
 Radioterapia ou Cirurgia
c) Dor ou radiografia anormal:
 Ressonância Magnética
Sem bloqueio
 Líquor. Em casos de Leptomeningite
 Solicitar Ressonância com contraste ara pesquisa Lesão intra-espinhal
Nota: Esteroides podem confundir o diagnóstico – planeje o procedimento diagnóstico, mas não
retarde.
13 PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS AGUDOS DAS DROGAS ANTI-NEOPLÁSICAS USADAS

NO TRATAMENTO DOS LNH DA INFÂNCIA E ADOLESCENCIA.
A aplasia de medula e suas consequências já discutidas anteriormente é o efeito colateral mais importante
pela frequência e gravidade. A mucosite é também uma manifestação de praticamente todas as drogas
antineoplásicas. Náuseas e vômitos variam de intensidade com as diferentes drogas e doses.
Citaremos agora outros efeitos importantes, específicos das principais drogas usadas:
13.1 Asparaginase - enzima

Diabetes insípidos (hiperglicemia), pancreatite aguda hemorrágica, hipofibrinogenemia, sangramentos,
tromboses, toxicidade hepática, encefalopatia, alterações no EEG, diarreia, hipotireoidismo transitório, e
hipoparatireoidismo. Reações alérgicas são frequentes e choque anafilático pode acontecer.
Anafilaxia a droga deverá ser suspensa e substituída pela PEG-Asparaginase.
Alterações da coagulação – Sem sintomas clínicos não é indicação de postergar o uso da Asparaginase ou
modificar a dose. Não há qualquer indicio de benefício no uso de fatores de coagulação em pacientes
assintomáticos.
Trombose – O tratamento deverá ser instituído de acordo com o protocolo da instituição. Em caso de sintomas
clínicos significantes descontinuar a Asparaginase até recuperação/melhora. Manter tratamento antitrombótico
enquanto o paciente estiver com cateter venoso central. O tratamento com Asparaginase não deve ser
modificado. A descontinuação da terapia poderá ser discutida. Considere o diagnóstico de Trombo filia
hereditária não relacionada ao cateter.
Trombose no SNC, Seio venoso: a Asparaginase deverá ser suspensa até recuperação/melhora,
59
recanalização do seio através de imagens. Reiniciar com dose total. Doses canceladas devem ser refeitas.
Hiperglicemia – Não modificar as doses. Tratar com insulina se indicado.
Hiperlipidemia – Não modificar as doses. Controle de perto se, elevação de triglicerídeos devido ao risco de
pancreatite.
Pancreatite - Em caso de aumento assintomático da amilase e ou lipase não modificar o tratamento. Se
evidência clínica de pancreatite (dor por mais de 72hs, aumento da amilase grau III (mais que 2 x o limite
superior da normalidade) são indicativos de suspensão da medicação. Está contra indicada a administração de
qualquer tipo de Asparaginase após.
13.2 Ciclofosfamida - Agente alquilante

Cistite hemorrágica, mielossupressão, SIADH (síndrome inapropriada de hormônio antidiurético), retenção de
líquidos, dano tubular renal, náuseas, vômitos, estomatite, alopecia, risco aumentado de infecções. Risco
elevado de efeitos colaterais tardios como esterilidade, doenças malignas secundárias.
Hematúria – se hematúria micro ou macroscópica, disúria ou urgência urinária, durante ou após a
administração da ciclofosfamida, aumentar a oferta de fluidos (4500ml/m2 /24hs) Administração de furosemida
se necessário. Analgésicos se necessário.
Intensificação da dose de Mesna e prolongamento do tratamento se dentro do período de vida média de
eliminação da droga. VERIFICAR CONDUTA.
13.3 Citarabina – Antimetabólito (Aracytin)

Em doses baixas: mielossupressão, inflamação da membrana mucosa, mucosite, náuseas, vômitos, ulceração
oral, febre não infecciosa, artralgia, mialgia, dores ósseas, eritema, enterite, necrose da parede intestinal,
diarreia, ulceração, sangramentos, alopecia, síndrome flu-like, neurotoxicidade, alteração da função hepática,
toxicidade da mucosa oro intestinal. Em altas doses: (3g/m 2) Toxicidade cerebelar, ceratoconjuntivite, todos os
descritos com baixas doses com maior intensidade, taquicardia, arritmia, sonolência, ataxia cerebelar, afasia,
nistagmo, neuropatia periférica. Alta incidência de infecções por Estreptococos viridans tem sido reportada.
Ceratoconjuntivite – O acúmulo de Cytarabina na lágrima é responsável por esta alteração. Pode ser prevenida
pelo uso de colírio de prednisolona.
Neurotoxicidade – Altas doses de Aracytin podem levar a degeneração das células de Purkinje. Sinais de
neurotoxicidade durante a infusão devem ser rigorosamente monitorados. Ataxia e ou nistagmo durante a
aplicação contraindica o uso do Ara-c e a administração deverá ser parada imediatamente. Altas doses de
vitamina B6 (150mg/m2 EV ou VO 2 X por dia) é recomendado para evitar toxicidade.
60
13.4 Daunorubicina – Antracíclico

Interações – Reduz o efeito de alguns antibióticos
Toxicidade: Cardiotoxicidade aguda e crônica. Lesão no miocárdio, frequentemente dose dependente, mas
algumas vezes por hipersensibilidade. A insuficiência cardíaca pode ocorrer imediatamente ou após semanas
da aplicação do medicamento. Antes da administração da Dauno a função cardíaca deve ser documentada.
ECG e ECO deverão ser feitos para comparação antes de cada dose de Antraciclico.
Necrose local se extravasamento. Mielo supressão, úlceras de mucosa, toxicidade oro intestinal, náuseas,
vômitos, alopecia. Se função hepática alterada, degradação retardada e aumento da toxicidade.
13.5 Dexametasona – corticoisteróides

Cushing distúrbios de comportamento (surtos psicóticos principalmente em adolescentes – euforia, depressão)
necrose asséptica por alterações no metabolismo ósseo principalmente em leucemias. Diabetes insípidos
principalmente quando associada a L-Asparaginase e obesidade. Diabetes mellitus, glicosuria e hiperglicemia,
hirsutismo, retenção de sal e líquidos, perda de potássio, hipertensão e convulsões. Pancreatite, úlcera gastro
intestinal. Elevação da Hb, eritrócitos, neutrófilos e plaquetas. Diminuição de linfócitos.
 Hipertensão - Não fazer redução das doses. Diminua a ingestão de sódio, e se indicado prescreva drogas
anti hipertensivas evitando o uso de bloqueadores do cálcio devido seu potencial hemorrágico.
 Hiperglicemia - Não fazer redução de doses. Se indicado trate com insulina.
 Pancreatite - Se aumento de amilase e ou lipase assintomático as doses de Asparaginase não deverão ser
modificadas. Suspenda corticoides após pancreatite comprovada – dor de estomago por mais de 72hs e
aumento de amilase maior que 3 X limite superior de normalidade para a idade. A dose de stress de
corticoide deverá ser mantida.
 Infecção - Dose de stress de glicocorticoide deverá ser mantida se quimioterapia suspensa por infecção.
 Insuficiência adrenal após descontinuar corticosteroides, deverá ser suspeitada quando o mesmo foi dado
por várias semanas.
13.6 Etoposide – Podophylotoxina – Inibidor da enzima topoisomearse II

Hipotensão com infusão rápida, anafilaxia, mielossupressão, neuropatia periférica, arritmia, colestase,
alopecia, mucosite, toxicidade no SNC, náusea, vômitos, febre, dor de cabeça, tremores. Evitar
extravasamento.
13.7 Ifosfamida – agente alquilante derivado da mostarda nitrogenada

Efeitos colaterais muito semelhantes a Ciclofosfamida valendo todas as considerações quanto a hematúria.
61
Merece especial consideração quanto a toxicidade do SNC:

Encefalopatia com confusão mental, sonolência raramente convulsões e coma podem aparecer horas e até
dias após a infusão. Se isto ocorrer deverá ser substituída nos ciclos posteriores pela ciclofosfamida na dose
de 25% da usada com Ifosfamida. Tratamento de efeitos colaterais neurológicos com azul de metileno 1-
2mg/kg EV cada 4-8 horas lentamente em 20 minutos pode contribuir na regressão dos sintomas clínicos.
13.8 Metotrexato (MTX) - Antimetabólito e antagonista do ácido folínico.

Interações medicamentosas:
Aumentam os efeitos do MTx : anti reumáticos não hormonais, alguns antibióticos como cefalosporina,
penicilina e amino glicosídeos, sulfonamidas, probenecid, fenitoina, barbitúricos, vitaminas A e C, teofilina,
salicilatos, cisplatina.
Reduzem os efeitos do MTx: leucovorin, Alopurinol, corticosteróides, penicilina G, alcalóides da Vinca. Drogas
que interferem na função renal podem diminuir o clearance do MTx e aumentar a toxicidade renal.
Neurotoxicidade, mucosite, mielossupressão, insuficiência renal, inflamação da membrana mucosa, dermatite
(eritema, descamação) nefro toxicidade agravadas se pH < 7 e fluxo urinário baixo nas 24hs; ulceração de
mucosas, sangramentos, encefalite aguda e crônica, atrofia cerebral, alterações da visão, toxicidade hepática
(transaminases elevadas, icterícia).
Tratamento com MTX em baixas doses em longo prazo poderá provocar fibrose hepática, pneumonite, má
absorção e mielossupressão.
MTX intratecal (MTXIT) – dor de cabeça, meningismo, letargia, náuseas, vômitos, confusão mental e
convulsões. Todos os sintomas do MTX são agravados pela excreção retardada em caso de derrames ou
ascite, íleo ou função renal prejudicada.
Tratamento com MTX EV - Pré hidratação com solução salina com NaHCO3, pelo menos 2 horas antes da
infusão de MTX que deverá ser feita com pH urinário ≥ 7 mantendo um fluxo mínimo de 100ml/m2/h . Durante e
após a infusão a hidratação deverá ser mantida em 3000ml/m 2 com 50mEq/l de NaHCO3 e KCl 20mEq/l
adicionado à solução salina de dextrose, mantendo pH >7 até 48hs após o final da infusão do MTX. Monitorar
o balanço de 12/12hs. Se necessário administrar furosemida. O Ph urinário deverá ficar entre 7,0 e 7,5 em
todas as micções; se < que 7,0 infundir NaHCO3 (1mEq/kg) com água destilada (1ml/kg) em 30 minutos.
13.8.1 Nefrotoxicidade
Clearance de creatinina < 60ml/min/1,73m2 postergar as doses posteriores até que clearance >
60ml/min/1,73m2.
13.8.2 Toxicidade hepática
 TGO ou TGP < 20vezes normal – use dose total
 TGO ou TGP > 20 vezes o normal, cheque a cada 48 hs até níveis menores que 10 vezes o normal e
62
administrar dose total.

 Bilirrubina direta > 2 postergar o MTX até limites da normalidade
Resgate com Leucovorin – A utilidade clínica do resgate com leucovorin se baseia na seletividade do resgate
em tecidos normais e não nos neoplásicos, acrescida da natureza competitiva do resgate, de modo que quanto
maior a concentração de MTX mais leucovorin será necessário. O resgate com leucovorin depende do plano
de tratamento.
Tabela 15 - Orientações para resgate com leucovorin
Tratamento
2g/ m2 em 4 horas 1g/ m2 em24hs 5g/ m2 em 24hs
com MTX
Tempo do início MTX desejado LCV mg/ m2 MTX desejado LCV mg/ m2 MTX desejado LCV mg/ m2
em horas umol/l de 6/6hs umol/l de 6/6hs umol/l de 6/6hs
24 <2 - <30 - <150 -
36 <1 - <1 - <3 -
42 <0,4 15 - 15 <1 30
48 <0,25 15 <0,25 15 <0,4 15
54 - 15 - 15 <0,25 15
Se o nível de MTX na hora 36 exceder 3umol/l administrar 30mg/m2 de ácido folinico de 6/6hs
Se na hora 42 exceder 5umol/l a dose de ác. folinico a ser administrada a cada 6hs deverá ser calculada conforme abaixo
13.8.3 Calculo para correção da dose de ácido folínico em casos de níveis plasmáticos
elevados:
Ácido folínico em mg = Concentração de MTX no soro em umol/l X peso (KG)
13.8.4 Excreção retardada de MTX deve ser suspeitada em caso de:
 Diarréia durante a infusão

 Vômitos severos
 Aumento da concentração de creatinina >50%nas primeiras 24 hs do início da infusão.
 Nível de MTX acima do esperado na hora 24.
 Ph urinário < 6
 Diurese reduzida apesar da furosemida
Função renal alterada induzida pelo MTX com retardo na excreção é uma situação de emergência.
Tratamento
Aumentar a hidratação para 4500ml/m2 /24hs
63
Consequente alcalinização da urina

Determinar o nível sérico na hora 36 e se exceder 3µol/l iniciar 30mg/m 2 de ácido folinico EV imediatamente.
Garantir que o nível de MTX da hora 42 seja processado na urgência. Administrar leucovorin (ácido folinico) de
acordo com a tabela abaixo.
Considerar usar a carboxypeptidase em casos de excreção retardada severa.
Nível de
< 0,2 0,2 - 2,0 2 - 20 20 - 100 > 100
MTX umol / l
48hs zero 15mg/m2 6/6hs 15mg/m2 6/6hs 10mg/m2 3/3hs 100mg/m2 3/3hs
O ácido folínico deve ser administrado E.V.
13.8.5 Glucarpidase (Carboxypeptidase) – Voraxase:

A título de informação – este medicamento tem custo avaliado em 14076 Euros por frasco de 1000U.
O MTX é hidrolisado para 7-OH MTx e é eliminado principalmente por via renal. A carboxypeptidase
rapidamente hidrolisa o MTx transformando-o em um metabolito inativo. Está indicado como agente de resgate
em nefro toxicidade induzida pelo MTx. Deverá ser sempre administrada com o leucovorin. O leucovorin
previne a nefro toxicidade, mas não tem efeito na excreção retardada. A Glucarpidase diminui a concentração
extracelular do MTx.
Bibliografia – S.Demirdjian, S.Laghouati, G.Vassal. Glucarpidase: a method of rescue from high dose MTx.
European Journal of Oncology Pharmacy 2008:20-22
Indicações:
 Concentração de MTx no plasma > 10µ 42hs após início da infusão do MTx.
 Insuficiência renal – creatinina > 1,5X o valor basal levando a retardo na eliminação de MTx.
Disponibilidade da droga dentro de 96hs da infusão do MTx.
13.9 Tioguanina – (Lanvis) Anti metabólito.

Pode causar mielo supressão, náuseas, vômitos, estomatite, diarreia, hepatotoxicidade, hiperuremia com
nefropatia, febre, exantema e pancreatite.
13.10 Rituximab – anticorpo monoclonal

Antes da primeira aplicação administração de fluidos e pré tratamento com Rasburicase ou Alopurinol se
indicado.
64
Atenção – Rituximab não deve ser administrado em “BOLUS”

Antes da aplicação (30 – 60 minutos) administrar Acetaminofen e difenidramina ou equivalente.
Primeira infusão: Iniciar com 0,5mg/kg/hora, máximo 50mg/hora. Se nenhum evento relacionado a infusão for
observado, aumentar 05mg/kg/hora a cada 30 minutos, até um máximo de 400mg/hora. Se sinais de
hipersensibilidade aparecer diminuir ou até suspender. Continuar a infusão com metade da velocidade no
momento da reação e observar.
Infusões subsequentes: Se o paciente tolerou bem a primeira infusão, iniciar com 1,0mg/kg/hora, máximo
50mg/hora. Se nenhum evento relacionado a infusão for observado, aumentar 1,0mg/kg/hora a cada 30
minutos, até um máximo de 400mg/hora. Se sinais de hipersensibilidade aparecer diminuir ou até suspender.
Continuar a infusão com metade da velocidade no momento da reação e observar.
Caso o paciente não tenha tolerado bem a primeira infusão repita as regras da primeira na segunda tentativa.
Durante a infusão febre, tremores e hipotensão são frequentes. Suspende-se a infusão temporariamente,
medica-se o paciente e retorna em velocidade mais baixa.
13.10.1 LMP - Risco de Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A administração de Rituximab pode aumentar os riscos de LMP. É uma doença do SNC, desmielinizante fatal,
que afeta pacientes imunossuprimido pela doença e pelas drogas. É causada pela reativação do Vírus JC, que
permanece latente em mais de 80% dos pacientes saudáveis. O primeiro sintoma poderá ser alterações de
comportamento com inaptidão para certas atitudes. Hemiparesia é o achado mais comum, afasia, disartria
também são comuns. Lesões multifocal cerebral produz alterações cognitivas, em 2/3 dos pacientes. Déficits
sensoriais, cerebelares e cerebrais poderão aparecer. Cefaleia e convulsões são raras. Em caso de suspeita:
 Suspender o Rituximab
 Exames neurológicos sequenciais incluindo RNM e pesquisa por PCR do Vírus JC.
 Suspender o tratamento quimioterápico total. Só retornar após excluir LMP.
13.10.2 Reações relacionadas a infusão

O Rituximab poderá causar reações severas e até fatais. Tipicamente ocorrem na primeira infusão, nos
primeiros 20-120minutos.A incidência das reações diminui nas infusões subsequentes. Pode provocar urticaria,
hipotensão, angioedema, hipóxia, broncoespasmo, Síndrome respiratória aguda com infiltrado pulmonar,
infarto do miocárdio, fibrilação ventricular, choque cardiogênico, eventos anafilactoides, ou óbito. Outros
sintomas de reações a infusão incluem febre, tremores, náusea, fadiga, dor de cabeça, irritação na garganta,
rinite, vômitos e dor no tumor.
65
13.10.3 Síndrome de Lise Tumoral

O Rituximab poderá mediar uma lise rápida das células CD-20 positivas malignas e benignas. Sinais e
sintomas de Síndrome de lise tumoral tem sido descrita. Medidas para evitar e tratamento da SLT devem ser
tomadas.
13.11 Vincristina – Alcalóide da Vinca
íleo paralítico, neurite periférica, produção inapropriada de hormônio antidiurético, (SIADH).
Utilizar analgésicos e diminuir a dose nas aplicações posteriores.
Em caso de hiperbilirrubinemia ajustar a dose:
 bilirrubina direta < 3mg/dl- dose normal
3,1 - 5,0-50% da dose
> 5 descontinue o tratamento.
O uso inadvertido de Vincristina em aplicação intratecal é FATAL.
13.12 Vimblastina – alcaloide da vinca (dose máxima 10mg).

Uso estritamente EV. Necrose tissular em caso de extravasamento. Letal se inadvertidamente aplicado
Intratecal. Neuropatia periférica, dor neurálgica, obstipação, íleo paralítico, mielossupressão e alopecia.
14 RECOMENDAÇÕES PARA A ADMINISTRAÇÃO DO DA-EPOCH-R
Estudos conduzidos pela Pharmaceutical Development Service, Pharmacy Department, NIH Clinical Center,
demonstrou que a mistura de Vincristina, Doxorubicina e etoposide em solução de cloreto de sódio 0,9% nas
concentrações de respectivamente:
1 – 25 – 125 µg/ml
1,4 - 35 – 175 µg/ml
2,0 – 50 – 250 µg/ml
2,8 – 70 – 300 µg/ml
São estáveis por pelo menos 36hs em temperatura ambiente protegidos da luz.
A mesma mistura, nas concentrações respectivas de 1,6 – 40 – 200mcg/ml são estáveis pelo menos 30 hs em
32 graus C. Este dado poderá ser importante para o nosso meio, frequentemente com altas temperaturas sem
ar condicionado.
14.1 Orientações para diferentes cálculos de dose em grupos específicos:
Redução de doses pela idade – Crianças menores de 1 ano:

As drogas sistêmicas deverão ser calculadas com 1/3 a menos. Se bem toleradas escalonar até dose total
prevista.
66
Modificações de doses relacionadas a toxicidade:

a) Ciclofosfamida – Se clearance < 10ml/min/1,73m2 reduzir 50%
b) Doxorubicina
 Cardiotoxicidade – Encurtamento < 28% - suspender até >28%
 Hiperbilirrubinemia
 Direta <1,2mg/dl – Dose total
 Direta entre 1,2 e 3,0 – 50% da dose
 Direta entre 3,1 e 5,0 – 25% da dose
 Direta > 5 - Suspender
c) Metotrexato
 Nefro toxicidade – clearance de creatinina < 60ml/min/1,73m2 postergue as doses posteriores
até que clearance >60ml/min/1,73 m2.
 Toxicidade hepática
 TGO ou TGP < 20vezes normal – dose total
 TGO ou TGP > 20 vezes o normal, cheque a cada 48 hs até níveis menores que 10
vezes o normal e de dose total.
 Bilirrubina direta > 2 postergue o MTX.
d) Cytarabina – Altas doses - Se Neurotoxicidade grau III ou maior suspender definitivamente a droga.
e) Vincristina
 Hiperbilirrubinemia
 Bilirrubina Direta - <3 Dose Total
 3,1 – 5,0 - 50% da dose
 5,1 – 6,0 - 25% da dose
 > 6,0 – Suspender
 Neurotoxicidade – Grau III – Dar no ciclo seguinte 50% da dose. Se nenhuma toxicidade voltar
para dose total nos ciclos seguintes.
 Modificações de dose pela Obesidade: nenhuma modificação é recomendada.
67
15 PATOLOGIA
15.1 Classificação histopatológica/ imunohistopatológica/ citogenética

Dra. Izilda
Tabela 16 - Linfomas Não-Hodgkin mais comum na infância

LINFOMAS NÃO-HODGKIN MAIS COMUNS EM CRIANÇA
 Linfoma linfoblástico
 Linfoma de Burkitt
 Linfoma de grandes células do mediastino
 Linfoma de grandes células anaplásico, CD 30+
15.1.1 Neoplasias Linfoides Precursoras
15.1.1.1 Linfoma Linfoblástico de células B / Leucemia Linfoblástica Aguda de células B (LLA – B)
Definição
As leucemias linfoblásticas agudas são mais frequentemente derivadas de células B, enquanto que os linfomas
linfoblásticos, de células T.
Linfoma Linfoblástico ou Leucemia Linfoblástica de Células B é uma neoplasia de células precursoras

(linfoblastos) comprometidos com a linhagem B. É tipicamente composta por blastos de pequeno e médio
tamanho, de citoplasma escasso, cromatina moderadamente condensada a dispersa com nucléolos que
variam de proeminentes e múltiplos a inconspícuos. Na LLA-B há tipicamente o envolvimento da medula óssea
e sangue periférico (apresentação mais frequente), enquanto que Linfoma Linfoblástico B é caracterizado pela
ocasional apresentação inicial primária de linfonodos e / ou órgãos sólidos. Por convenção, o termo Linfoma é
utilizado quando o processo está confinado à presença de uma massa SEM evidência ou com evidência de
invasão mínima da medula óssea e do sangue periférico. Se o envolvimento da medula óssea for extenso, o
termo leucemia linfoblástica é mais apropriado. Se o paciente apresenta efeito de massa e linfoblastos na
medula óssea, a distinção entre leucemia e linfoma é arbitrária. Para efeito de tratamento, muitos protocolos
determinam que a presença de 25% de blastos na medula óssea é a contagem mínima para definição de
leucemia.
Morfologia
As principais características morfológicas dos Linfomas Linfoblásticos de células B / LLA – B, incluem:

a. Blastos de médio e pequeno tamanho
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b. Citoplasma escasso
c. Núcleo redondo, irregular ou convoluto, de cromatina condensada
d. Nucléolos múltiplos e proeminentes
e. Mitoses são frequentes
f. Pode ocorrer um padrão em céu estrelado focal
Imunofenótipo
Os blastos expressam, em geral, positividade para os seguintes marcadores: CD19, CD79a, CD10, CD22,
CD24, PAX5 e TdT na maioria dos casos. Há expressão variável para CD20 e CD34; CD45 pode estar
ausente. Em tecidos, CD79a e PAX5 são mais frequentemente usados para demonstrar diferenciação B. É
importante ressaltar que o CD79a reage com alguns casos de LLA-T, não sendo marcador B-específico. O
PAX5 é considerado marcador B mais sensível e específico para cortes histológicos, embora também possa
ser encontrado em casos de LMA com translocação t (8;21).
Citogenética
Cerca de 2 a 4% dos casos de LLA-B em crianças estão associadas com a fusão BCR-ABL 1, LLA (Ph+) com
pior prognóstico, devendo estes casos serem considerados de alto risco com pior prognóstico.
15.1.1.2 Linfoma Linfoblástico de células T / Leucemia Linfoblástica Aguda de células T (LLA – T)
Definição
A maioria dos linfomas linfoblásticos é derivada de células T.
Linfoma Linfoblástico / Leucemia linfoblástica de células T é uma neoplasia de linfoblastos comprometidos com
a linhagem T, tipicamente compostos por blastos de pequeno e médio tamanho, de citoplasma escasso,
cromatina moderadamente condensada à dispersa, e nucléolos inconspícuos. Na LLA-T há tipicamente o
envolvimento da medula óssea e sangue periférico. Nos linfomas linfoblásticos de células T, há tipicamente
envolvimento de órgãos sólidos, com o envolvimento primário de timo ou envolvimento extra nodal. Por
convenção, o termo linfoma é utilizado quando o processo é confinado a uma massa sem ou com evidência de
invasão mínima do sangue periférico e da medula óssea. Com o envolvimento extenso da medula óssea e do
sangue periférico, o termo leucemia linfoblástica aguda é mais apropriado. Por definição, é necessária a
presença de mais de 25 % de blastos na medula óssea para o diagnóstico de leucemia.
69
Morfologia
Os linfoblastos do linfoma linfoblástico T / LLA – T são morfologicamente idênticos aos linfoblastos do

linfoma linfoblástico de células B/ LLA – B. Casos histologicamente de linfomas linfoblásticos de células T com
intenso infiltrado de eosinófilos de permeio às células linfoides neoplásicas (linfoblastos) podem estar
associados com eosinofilia e hiperplasia mieloide e uma anormalidade citogenética envolvendo o cromossomo
8p 11.2, o gene FGFR1.
Imunofenótipo
Os linfoblastos do linfoma linfoblastico de células T / LLA - T são TDT positivos e variavelmente expressam CD
1a, CD2, CD3, CD4, CD 5, CD 7, CD 8 e CD 10. Os seguintes marcadores de células linfoides T precursoras
podem estar presentes incluindo o CD 99, CD3 e CD 1a. Destes, o CD 99 é o mais útil. CD 79a é observado
em 10% dos casos. CD117 (c-kit) pode ser ocasionalmente expresso.
15.1.2 NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS
15.1.2.1 Linfoma Difuso de Grandes Células B Não Especificados
Definição
O Linfoma Difuso de Grandes Células B não especificados (LDGCB NE) é uma neoplasia de grandes células
Linfoides B com o tamanho nuclear igual ou excedendo o tamanho do núcleo de um macrófago normal ou
duas vezes maior que o tamanho do núcleo de um linfócito normal.
Morfologia
O linfonodo mostra alteração de arquitetura com infiltração por células linfoides de grande tamanho. A
infiltração pode ser difusa (mais comum) ou parcial. O envolvimento parcial do linfonodo pode ocorrer na região
Inter folicular ou, mais raramente, na região sinusal. O LDGCB apresenta três variantes morfológicas mais
comuns:
a) Centroblástica - É a variante mais comum caracterizada por predomínio de centroblastos, células

linfoides de médio a grande tamanho, com núcleo ovalado a arredondado, vacuolado, de cromatina
delicada, de citoplasma escasso. As células apresentam de 2 a 4 nucléolos ligados à membrana
nuclear.
70
b) Imunoblástica - Esta variante é constituída por mais de 90% das células tumorais por imunoblastos.
Estes são caracterizados por células de grande tamanho, de citoplasma escasso, com núcleo ovalado
ou arredondado, vacuolado, com nucléolo evidente, único e central.
c) Anaplásica - Esta variante é caracterizada por grandes células ovaladas, arredondadas ou poliédricas,
com núcleo pleomórfico, bizarro. As células neoplásicas podem apresentar padrão de coesão e
infiltração sinusoidal mimetizando carcinoma indiferenciado metastático. Esta variante é
clinicamente e biologicamente diferente do linfoma de grandes células anaplásicas que é constituído
por células T derivadas.
Imunofenótipo
As células neoplásicas mostram marcadores B, tais como: CD19, CD20, CD 22 e C D 79a. Imunoglobulinas
de superfície podem ser observadas em 50 a 75% dos casos, nesta ordem de frequência: IgM, IgG e IgA.
CD 30 pode ser expresso, especialmente na variante anaplásica.
Outros marcadores podem ser variavelmente expressos, tais como: CD 5, CD 10, bcl6, IRF4/MUM1. Índice de
proliferação celular é geralmente expresso em mais de 40% das células neoplásicas, sendo, em alguns casos,
expresso em mais de 90% das células tumorais. P53 é expresso em 20 a 60% dos casos.
15.1.2.2 Linfoma Difuso de Grandes Células B ALK Positivos
Definição
Linfoma difuso de grandes células B ALK Positivos (LDGB- ALK Positivos) é uma neoplasia de grandes células
B monomórficas, ALK positivas podendo ter diferenciação plasmoblástica.
Simonimia
Linfoma de grandes células B expressando ALK quinase e ausência da translocação t (2; 5).
Órgãos envolvidos
Além de linfonodos pode ocorrer a presença de massa mediastinal. Infiltração extranodal incluem nasofaringe,
língua, estômago, osso e partes moles.
Morfologia
Este linfoma tem um padrão de crescimento sinusoidal e é constituído por grandes células monomórficas
imunoblastos- símiles com núcleo ovalado e pálido e nucléolo evidente e central.
Imunofenótipo
Além do ALK, estes tumores podem expressar EMA e marcadores de plasmócitos como o CD 138. O CD 45
71
em geral é negativo ou fracamente positivo. O CD 30 é negativo, embora haja relatos de casos com expressão
leve e focal para CD 30. Estes tumores são, em geral, negativos para o CD 20 e, portanto, insensíveis à
terapia com o RITUXIMAB.
15.1.2.3 Linfoma Não Hodgkin B primário de Mediastino (LNHPMB)
Definição
É uma entidade derivada de células B tímicas. Foi descrita em 1981 e é agora bem reconhecida como
entidade separada de células B agressivas.
Órgãos envolvidos
Clinicamente se apresentam como grandes massas de mediastino envolvendo estruturas mediastinais
adjacentes e tecido pulmonar. Frequentemente apresentam obstrução da veia cava com ou sem derrame
pleural ou pericárdio. Manifestações extratorácicas são frequentes e podem envolver rins menos
frequentemente pâncreas ou fígado. Medula óssea e sistema nervoso central são muito raros.
Histologia
É caracterizada por proliferação difusa de grandes células com citoplasma claro padrão de crescimento
invasivo, com vários graus de esclerose o que lhes dá um padrão típico.
Imunofenotipagem
Células de origem B que expressam CD79a, CD19, CD20 e CD22. Não expressam CD5 ou CD 10. A
característica das células dos LNHPMB é não mostrar expressão de imunoglobulina G e são negativos para
CD 21 o que indica que o LNHPMB é derivado da medular do Timo.
15.2 NEOPLASIAS DE CÉLULAS T MADURAS E CÉLULAS NK
15.2.1 Linfoma de Grandes Células Anaplásicas ALK- positivo
Definição
O Linfoma de grandes células anaplásico ALK quinase positivo é um linfoma de células T constituídos por
células linfoides que são geralmente de grande tamanho, pleomórficas, de citoplasma abundante, núcleo em
forma de ferradura. Tipicamente estes linfomas mostram translocação t(2,5) envolvendo o gene ALK, e
expressam a proteína ALK e o CD 30.
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Morfologia
Os linfomas de grandes células anaplásicas ALK-positivos mostram um amplo espectro de variações
morfológicas. Entretanto, todos os casos mostram proporções variáveis de células com núcleo excêntrico, em
forma de ferradura, frequentemente com uma região eosinofílica próxima ao núcleo. O citoplasma é
usualmente amplo e mais abundante do que em qualquer outro tipo de linfoma. As células neoplásicas tem um
padrão de coesão e geralmente mostram infiltração de região subcapsular e de seios linfáticos fazendo
frequentemente o diagnóstico diferencial com carcinoma indiferenciado metastático. O padrão linfohistiocítico
ocorre em cerca de 10% dos casos e é caracterizado por células tumorais misturadas com uma grande
quantidade de macrófagos reacionais. O padrão "pequenas células" ocorrem em 5 a 10% dos casos e
mostram predomínio de células neoplásicas de pequeno e médio tamanho, e núcleo irregular. O padrão
"Hodgkin símile" é definido por características morfológicas que se assemelham ao linfoma de Hodgkin
clássico, esclerose nodular. Outros padrões histológicos incluem o rico em células gigantes, o sarcomatoide e
o padrão em anel de sinete. Alguns linfomas de grandes células anaplásicas podem mimetizar neoplasia
metastática devido à coesão das células tumorais imersas em fundo fibrótico, bem como, pelo padrão de
envolvimento subcapsular e sinusal.
Imunofenótipo
Por definição, as células neoplásicas são positivas para CD 30, tanto em membrana citoplasmática como na
região do Golgi. Na maioria dos casos, os linfomas de grandes células anaplásicas mostram expressão para
EMA (em membrana citoplasmática podendo ser em “dot” na região do Golgi perinuclear) e ALK (positividade
tanto citoplasmática como no núcleo das células tumorais). Na maioria dos casos, há expressão para um ou
mais marcadores T, incluindo CD3, CD2, CD 5 e CD4. Entretanto, devido à perda da expressão de marcadores
T, o imunofenótipo células nula ("null cell") pode ocorrer. Estes casos mostram, em geral, evidências de
linhagem T em estudos genéticos. CD43 é expresso em mais de 2/3 dos casos. Estes linfomas são, em geral,
negativos para Bcl2 e EBV.O estudo citogenético e molecular nestes tumores revelam, na maioria dos casos, a
translocação t (2;5) (p23; q35). Outras translocações envolvidas incluem t(1;2) (q25; p23), t(2;3) (p23;q11),
t(2;17) (p23; q23).
15.2.2 Linfoma de Grandes Células Anaplásicas ALK- negativo
Linfoma de Grandes Células Anaplásicas ALK- negativo é menos caracterizado do que o tipo ALK-positivo. Há
controvérsias se estes tumores com características morfológicas e fenotípicas compatíveis com o linfoma de
grandes células anaplásicas deveriam ser considerados como uma variante fenotípica ou uma entidade
diferente dos linfomas de Grandes Células Anaplásicos ALK- positivos.
73
Definição
De acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde, linfoma de grandes células anaplásicas ALK –
negativo é uma entidade provisória definida como uma neoplasia que não é distinguível, com bases
morfológicas, do linfoma de grandes células anaplásicas ALK – positivo. As células tumorais são
uniformemente positivas para o CD30 e expressam fenótipo T ou nulo. Uma proporção significativa dos casos
é positiva para proteínas associadas a grânulos citotóxicos.
Morfologia
Assim como nos linfomas de grandes células anaplásicas ALK – positivos, há uma variedade de padrões
morfológicos com característica infiltração dos seios linfáticos. Além do padrão convencional e linfohistiocítico
são também descritos as variantes de pequenas células, padrão Hodgkin – símile, e o padrão sarcomatoso.
Imunofenótipo
Além do padrão homogêneo de imunomarcação para o CD30, mais da metade dos casos expressam um ou
mais marcadores para células T, sendo a expressão para CD3 mais frequente do que nos linfomas de grandes
células anaplásicos ALK – positivos. Do ponto de vista genético-molecular, nenhuma anormalidade
citogenética recorrente tem sido identificada, porém são descritas superexpressão dos genes CCR7, CNTFR,
IL22, e IL21.
O prognóstico destes linfomas é, em geral, pior do que os dos linfomas de grandes células ALK – positivos
com sobrevida global em 5 anos de 49% contra 70% nestes últimos.
15.3 LINFOMA DE BURKITT
Definição
Os linfomas de Burkitt, tanto a forma endêmica como esporádica, são derivados de célula clonal B.
Epidemiologia
Há três variantes clínicas:
a) Forma endêmica;
b) Forma esporádica;
c) Forma associada à imunodeficiência.
Morfologia
Células de pequeno e médio tamanho, coesas, de citoplasma escasso, núcleo de cromatina delicada e
nucléolos múltiplos e evidentes. Notam-se frequentes macrófagos com restos celulares intracitoplasmáticos de
permeio conferindo à neoplasia um padrão em céu estrelado difuso. Há um grande número de figuras de
74
mitose.
Imunofenótipo
As células tumorais expressam forte expressão para imunoglobulinas de superfície IGM, CD19, CD20, CD22,
CD79a, CD10 e BCL6.
BCL 2 e IRF4/MUM1 são negativos ou fracamente positivos. Marcador de proliferação celular Ki-67 é
fortemente expresso no núcleo de, virtualmente, 100% das células tumorais. Estudo genético mostra
translocação MYC.
Tabela 17 - Classificação dos Linfomas Pediátricos

TIPO ÓRGÃOS MAIS FREQUENTES COMPROMETIDOS
Linfomas de Células T
 Linfoblástico Timo ou mediastino anterior
 Linfoma de grandes
células anaplásico
Linfoma de células B
 Linfoma de grandes células Linfonodos, mediastino anterior
 Linfoma de Burkitt Abdome com frequente comprometimento de cabeça e pescoço
 Linfoblástico B Mediastino (?), pele ,Íleo, gonadas, ossos
Tabela 18 - Célula de origem, anormalidades genotípicas e cariotípicas maiores em associação com o EBV nos Linfomas mais frequentes na infância.
Tipos celulares outros constituintes Anormalidades cariotípicas Associação com o
Diagnóstico
celulares e genotípicas importantes EBV
Semelhantes às do centro germinativo
Linfoma de Burkitt
ou células de memória transformadas Rearranjo MYC Sim
Células B
do tipo B
Traslocações envolvendo
Linfoma Linfoblástico T Linfoblastos T tímicos Não
Receptores de células T
Células T citotóxicas, menos
frequentes células nulas.
Virtualmente TODOS os casos
Linfoma de grandes
expressam CD30+ (como demonstrado
células anaplásico, t (2;5) (p23; q35) Não, em geral
pelos anticorpos Ki-1 e BerH2)
CD30+
A maioria expressa anticorpos anti-ALK
Por definição, linfomas derivados de
células B são excluídos
75
15.4 ORIENTAÇÕES PARA DIAGNÓSTICO

Dr. Raphael Salles
Um dos maiores desafios é estabelecer um roteiro viável, reprodutível e de fácil execução, de forma que os
usuários não tenham grandes dificuldades na sua compreensão e possa ser implementado em escala
nacional, respeitando as diferenças regionais, para maior adesão e aceitação entres os médicos, patologistas,
pediatras e oncologistas.
O principal papel da orientação é garantir um diagnóstico preciso e acurado em tempo hábil, minimizando os
impactos negativos para o paciente consequente à falta ou atraso de um diagnóstico ou um diagnóstico
incorreto. Diminuir as discrepâncias e variações do diagnóstico assim como o registro de casos de linfoma a
nível nacional, fomentar um banco de dados e encorajar as pesquisas científicas. Além disso, cumprimos
também a função de oferecer uma alternativa para àqueles que não dispoem de recursos necessários para
realizar os diagnósticos de acordo com as boas práticas clinicas. A proposta deste documento, através de
parceiros é uma central de revisão e execução diagnóstica. Isso porque o diagnóstico acurado em doenças
hematolinfóides exige uma síntese dos resultados pela combinação da investigação clínica, histologia de boa
qualidade, imunoistoquimica e análise molecular e genética.
Todas as informações terão como referência os documentos do tipo guidelines do Colégio Americano de
Patologistas (sigla em inglês College of American Pathologists - CAP,www.cap.org) e Sociedade Britânica para
Hematologia (sigla em inglês British Society for Haematology - BSH, The British Committee for Standards in
Haematology/ BCSH guidelines).
15.4.1 Objetivos
 Estabelecer os critérios para o diagnóstico histológico e imuno-histoquímico de acordo com a classificação

oficial da OMS, 2008.
 Disponibilizar os algoritmos para as instituições envolvidas.
 Minimizar o risco de discrepância diagnóstica e aperfeiçoar os recursos, viabilizando a comparação inter e
intrainstitucional.
 Sistematizar os processos operacionais envolvidos no fluxo diagnóstico.
15.4.2 Considerações iniciais:
 A equipe multidisciplinar deve possuir pelo menos um patologista nomeado para revisar o diagnóstico do
material de todos os casos novos com suspeita de doença hematolinfóide (Grau C; nível de evidência
IV).
76
 O relatório final deve integrar os resultados de todas as investigações feitas do paciente (Grau C; nível
de evidencia IV).
 O oncologista deve referenciar os casos de linfoma para revisão por especialista em hematopatologia
(Grau C; nível de evidencia IV).
Comentários: O laboratório tem que gerar o máximo de informações possíveis a partir do material de biópsia e
espécime tecidual para determinar o tratamento e prognóstico. Independentemente dos arranjos locais e
recursos de diferentes elementos, o relatório final enviado pelo laboratório à equipe multidisciplinar deve
integrar as diferentes modalidades num diagnóstico coerente. Todos os laudos de linfomas numa rede de
parceiros deve conter pelo menos um patologista nomeado para a hematopatologia e atender pelo menos 50%
das reuniões multidisciplinares. Nos serviços onde os casos hematológicos são incluídos na rotina de outros
especialistas, como patologistas pediátricos ou neuropatologistas, é recomendado que esses especialistas
tenham acesso à opinião de um hematopatologista. O diagnóstico definitivo de doença benigna deve ser dado
apenas se o diagnóstico é certo, uma vez que cancelará qualquer outra investigação prevista. O prognóstico
de um paciente com linfoma é determinado pelo tipo de linfoma, estadio e outros fatores prognósticos,
diagnóstico específico, que pode ser acessado pela imunoistoquímica ou análise genético-molecular.
15.4.3 Coleta e transporte de espécimes:
 O método de PAAF não deve ser usado formalmente como único tecido para o diagnóstico (grau B;
nível de evidencia III).
 Tecido fresco deve ser submetido aos laboratórios naqueles em que o diagnóstico de linfoma é
suspeito (grau C; nível de evidencia IV).
 Imprints de tecido linfóide fresco deve ser feito e armazenado no momento do recebimento da amostra
(grau C; nível de evidencia IV).
 As amostras que precisam ser transportadas para análise, o deve fazer sob condições ideais de meio
de transporte e controle de temperatura (grau C, nível de evidencia IV).
 Os documentos de solicitação dos exames devem incluir dados clínicos relevantes assim como
informações de exames laboratoriais (grau C; nível de evidencia IV).
Comentários: O manejo correto do espécime na chegada ao laboratório é crucial para o laudo final definitivo.
Além disso, a análise citogenética e molecular pode fornecer informações essenciais nos casos em que o
diagnóstico é duvidoso assim como fornecer dados confirmatórios que suporte um determinado diagnóstico. A
investigação diagnóstica atualmente segue o seguinte roteiro: (i) histologia de amostras devidamente fixada
77
em solução formalina 4% tamponada; (ii) investigação imunológica por exame imunoistoquimico e/ou citometria
de fluxo; (iii) análise citogenética por banda Giemsa ("Gbanding");(iv) FISH em suspensão celular, filmes
hematológicos fixado a seco, imprints ou bloco de parafina; (v) análise molecular genética por PCR, real-time
PCR ou sequenciamento gênico.
15.4.4 Procedimentos do material no laboratório:
 Na situação de amostra pequena de tecido linfóide para análise, deve priorizar o material para a
análise anátomo-patológica antes de prosseguir para outras investigações (grau B, nivel de evidencia
III).
 O linfonodo deve ser fixado em cortes não mais de 0,5 cm de espessura em formalina tamponada 4%
(grau C, nível de evidencia IV).
 A análise citogenética em biópsia de tecido deve ser postergada para depois do procedimento inicial
da investigação diagnóstica, e priorizar o exame de FISH em imprints ou cortes teciduais em
detrimento a análise por metáfase (grau C, nível de evidencia IV).
 A biópsia de medula óssea deve sempre ser realizada na suspeita de linfoma ou o diagnóstico de
linfoma confirmado em outro tecido (grau C, nível de evidencia IV).
 O comprimento da biópsia de medula óssea deve ser maior que 1,6 cm e vários níveis de cortes
histológicos devem ser feitos (grau B, nível de evidencia III).
 A biópsia bilateral de crista ilíaca não traz benefícios adicionais se a biópsia de medula óssea em
único procedimento for feita adequadamente (grau B, nível de evidencia III).
 O diagnóstico de linfoma deve ser investido em medula óssea apenas se não há outro tecido
disponível (grau B, nível de evidencia III).
 Todo o tecido com suspeita de linfoma deve ter um painel básico de imunohistoquímica e/ou citometria
de fluxo (grau C, nível de evidencia IV).
Comentários: Como regra geral, a prioridade é a fixação da amostra tecidual em formalina tamponada 4% que
permita o processamento em bloco de parafina e análise morfológica, e imunofenotípica. No caso de amostras
pequenas, por exemplo, biópsia por agulha grossa ou fina, o material pode ser insuficiente para toda a
investigação hematológica. Preferencialmente, para o primeiro diagnóstico de doença hematológica, deve-se
enviar o linfonodo suspeito inteiro pois possui volume suficiente para dividir o espécime em partes, de forma
que receba material para parafina, imprints e criopreservado para outras investigações. A fixação do material
em formalina tamponada 4% deve respeitar o tempo de 24-48 horas, antes de ser processado.
78
Esse intervalo de tempo garante a máxima qualidade para análise e diminui consideravelmente o risco de
diagnóstico inconclusivo e falsos-negativo. Para a análise citogenética, a amostra a fresco deve ser adicionada
a um meio de cultura e enviado para cultura celular para permitir a citogenética subsequente. No entanto, a
alternativa de melhor custo-benefício para a análise citogenética em biópsia de tecido é a realização de FISH
para translocação especifica.
Neste caso, o imprint tecidual em material fresco deve ser realizado em todos os casos. O valor da biópsia de
medula óssea para o diagnóstico e estadiamento do linfoma é bem estabelecido. A biópsia deve ser obtida
preferencialmente da crista ilíaca posterior e ter no mínimo 1.6 cm de comprimento (ideal de mínimo de 2.0
cm). Nestas condições, uma única amostra é suficiente, pois a qualidade e tamanho garantem os cortes
histológicos em múltiplos níveis para análise, e não há beneficio adicional em realizar a coleta nas duas cristas
ilíacas ou dois procedimentos. A amostra de medula óssea deve ser fixada em formalina tamponada 4% de
forma a permitir o emblocamento em parafina, cortes histológicos com hematoxilina-eosina e coloração de
reticulina, e técnicas moleculares se necessário. Numa situação em que o linfonodo ou medula óssea não são
acessíveis e existam evidencias de doença em outras localizações, tais como fluidos corpóreos, deve-se enviar
o material ao laboratório em frasco estéril sem preservativo em menos de 24hs, ou em meio de cultura (e.x.
RPMI) quando em mais de 24hs. A avaliação citológica só deve ser realizado quando não há nenhuma
alternativa de investigação diagnóstica hematológica.
15.4.5 Investigação diagnóstica:
 A citometria de fluxo deve ser usada para auxiliar o diagnóstico de linfoma, sobretudo o linfoma de
células pequenas e diferencial com linfadenopatias reacionais (grau B; nivel de evidencia III).
 O diagnóstico de linfoma se baseará apenas em amostra de medula óssea e efusões quando não
houver disponibilidade de outro tecido (Grau B, nível de evidencia III).
 As amostras de todos os pacientes com suspeita de linfoma devem ter um painel básico de
imunohistoquímica e/ou citometria de fluxo (Grau C, nivel de evidencia IV).
 O ideal é a exérese total do linfonodo mais significativo ou pelo menos 1cm 3 de material de outro
tecido.
 A análise de Citogenética ou FISH é essencial para o diagnóstico de linfoma de Burkitt (Grau C; nível
de evidencia III).
 A análise de Citogenética ou FISH não deve ser realizada de rotina em amostras de aspirado de
medula óssea (Grau C; nivel de evidencia IV).
 A análise de Citogenética ou FISH deve se usada como adjunto para o diagnóstico e não deve ser
solicitada como rotina para todas as amostras (Grau C; nível de evidencia IV).
79
 O resultado de PCR não deve formar sozinho base para o diagnóstico (Grau C; nível de evidencia III).
Comentário: É difícil considerar uma situação onde o paciente foi submetido a uma investigação extensa pré-
operatória seguido de biópsia de linfonodo no qual, de alguma forma, a imunohistoquimica não é justificada.
Diagnósticos sutil que são facilmente ??despercebidos na luz da histologia com hematoxilina e eosina, tais
como linfoma de Hodgkin interfolicular, infiltração sinusal pelo linfoma anaplásico de células grandes ou
envolvimento parcial pelo linfoma folicular,necessitam de um pequeno painel imunohistoquimico para serem
reconhecidos mais prontamente.
Em algumas circunstâncias, faz-se necessário análise molecular genética ou citogenética antes de fazer um
diagnóstico, por exemplo, demonstrar a presença da translocação do t(8;14) no linfoma de Burkitt e suas
variantes. No geral, a citogenética e o exame FISH são mais úteis no momento do diagnóstico do que durante
o monitoramento da doença, uma vez que são relativamente insensíveis no sangue periférico e medula óssea.
15.4.6 Algoritmo imunoistoquímico:
 Um painel básico deve ser aplicado em todo linfonodo mesmo que o padrão histopatológico seja
reativo (grau C; nível de evidencia IV).
 Os exames de FISH, PCR e citogenética são úteis, porém o resultado negativo não exclui a suspeita
de linfoma (grau C; nível de evidencia IV).
 A citometria de fluxo não ajuda muito para o diagnóstico de linfoma de Hodgkin (grau C, nível de
evidencias IV).
 PAAF não deve ser usada como exame isolado para o diagnóstico de linfoma (grau C, nível de
evidencia IV).
 A clonalidade de células B ou T deve ser acessada em paralelo na situação qual a confirmação da
clonalidade por PCR é requerida, independente da linhagem suspeita (grau B, nível de evidencia III).
15.4.7 Armazenamento e arquivamento de material biológico:
 As laminas histológicas devem ser guardadas por no mínimo 10 anos (grau C, nível de evidência IV).
 Os blocos de parafina e aspirado de medula óssea devem ser guardadas por no mínimo 30 anos (grau
C, nível de evidencia IV).
Comentários: O tecido fresco congelado deve ser armazenado a -70ºC ou menos por no mínimo 10 anos, de
preferencia mais tempo. O armazenamento a -170ºC ou menos é necessário quando células viáveis são
exigidas, por exemplo, cultura celular.
80
Finalmente, os dados gerados pelas diferentes modalidades de investigação hematológica necessitam ser
agrupados e interpretados dentro de um contexto clinico. Nem sempre um caso de linfoma terá uma
apresentação clinica, imunofenótipo e perfil genético clássicos.
NOTA:
Todo material enviado para diagnóstico ou revisão anatomopatológica deverão ser acompanhado da ficha das
fichas a seguir:
Proposta de elaboração de kit para coleta e envio de material para análise anátomo‐patológica:
Imunohistoquimica e molecular.
PAXgene,Formalina tamponada 10%,RPMI
16 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
No que se refere aos aspectos éticos, é importante saber que o processo de pesquisa será conduzido
conforme a Resolução Nº. 466/12 do Conselho Nacional de Saúde, seguindo se, os preceitos bioéticos, com a
omissão do nome do paciente e de quaisquer outras informações que viessem a identifica-los e que pudessem
de alguma maneira, comprometer sua integridade física, psíquica e (ou) social. Todos os dados e registros
fornecidos serão mantidos em sigilo, de acordo com a declaração de Helsinque.
17 ORÇAMENTO
Todos os procedimentos e tratamento propostos neste estudo são considerados padrão para diagnóstico,
estadiamento, tratamento e acompanhamento de pacientes com Linfoma Hodgkin, portanto não haverá custos
adicionais.
18 CRONOGRAMA
Período Início Término
Avaliação aprovação Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) 04/04/2016 14/05/2016
Registro do Protocolo no REBEC
Inclusão de Pacientes 16/05/2016 16/05/2021
Coleta de Dados 16/05/2016 16/05/2021
Análise de Dados 16/05/2016 16/05/2021
81
Material Complementar
Informações obrigatórias na requisição
Instituição: Médico Responsável:
Primeiro nome: Sobrenome do paciente:
Registro Hospitalar: Cartão SUS:
Nome da mãe ou responsável geral:
Data de Nascimento: ____/____/_____ Sexo: ( ) masculino ( ) feminino
Suspeita diagnóstica:
Exames realizados durante a investigação
Sangue – Data: _____/_____/_____

Hemograma GB (x109/l): Plaquetas (x109/l): Hb (g/l):
Função Renal Ureia: Creatinina:
Função Hepática TGO: TGP: Gama GT: Bilirrubina:
Bioquímica DHL: Ác. Úrico: Ca: P: Na: K:
Medula Óssea – Data: _____/_____/_____

( ) Realizado ( ) Não realizado
_______ % de blastos
Biópsia – Data: _____/_____/_____

( ) Realizado (Favor, enviar uma cópia) ( ) Não realizado
Positiva Negativo
Citometria de Fluxo – Data: _____/_____/_____

Outros (relacionados com a investigação do processo linfoproliferativo)– Data: _____/_____/_____

Descrever: ___________________________________________________________________________________
Local da biópsia ou exérese – Data: _____/_____/_____

( ) Biópsia excisional
( ) Biópsia por agulha grossa de medula óssea
(crista ilíaca)
82
Roteiro do painel imuno-histoquímico para o diagnóstico de linfoma pediátrico

(Algoritmo para diagnóstico)
RGH: Cartão SUS:
Data de Nascimento: ____/____/_____ Sexo: ( ) masculino ( ) feminino
Painel Imuno-histoquímico básico – para todos os pacientes

CD3 CD 10 Bcl-2
Positivo Negativo NR Positivo Negativo NR Positivo Negativo NR
CD20 e/ou 79a Ki-67
Positivo Negativo NR Positivo Negativo NR
Se hipótese de Linfoma Difuso de Grandes Células B, acrescentar:

Bcl-6 P53 IRF4/MUM-1
Painel básico para Linfoma de células T

CD 4 CD 7 CD 5 CD 8
Positivo Negativo NR Positivo Negativo NR Positivo Negativo NR Positivo Negativo NR
Se hipótese diagnóstica de Linfoma linfoblástico:

Realizar painel básico de Linfoma de células T mais :
TdT CD 43
Se hipótese diagnóstica de Linfoma Angioimunoblástico de células T:

Realizar painel básico de Linfoma de células T mais:
CD 10 CD 23 CD 21 EBV-EBER (CISH)
Se hipótese diagnóstica de Linfoma/leucemia de células NK:

Realizar painel de Linfoma de células T mais:
CD 56 TIA-1 Granzima B
Perforina CD 57
83
Se hipótese diagnóstica de Linfoma Folicular X Outros linfomas de células B pequenas

Realizar painel básico mais:
CD 15 CD 23 Bcl-6

CD 10 Ciclina D1 Citoqueratina
(se lesão linfoepitelial suspeita)
Se hipótese diagnóstica de Linfoma Difuso de Grandes células B X Linfoma de Burkitt

X Linfoma de células de Manto blastóide
Realizar painel básico mais:
TdT CD 43 CD 5
EBV-EBER(CISH) FISH t(8;14)
Se hipótese diagnóstica de Linfoma de Hodgkin X Linfoma Anaplásico de células grandes

Realizar painel básico, mais painel de Linfoma de Hodgkin clássico mais painel de Linfoma de
células T mais:
CD 246 (ALK-1; p80) CD 56 CD 57
Se hipótese diagnóstica de Linfoma X Leucemia Mielóide

Realizar painel básico mais Painel de Leucemia Mielóide:
Mieloperoxidase CD 68 CD 34 Mac387
Positivo Negativo NR Positivo Negativo NR Positivo Negativo Positivo Negativo
CD 42b Glicoforina A CD 14 CD 61
CD 15 CD 117
Se hipótese diagnostica de Linfoma de Hodgkin clássico

Realizar painel de linfoma de Hodgkin clássico:
CD 15 IRF4/MUM-1 CD 30 EBV
Se hipótese diagnostica de Linfoma de Hodgkin predominância linfocitária nodular:

Realizar painel de Linfoma de Hodgkin clássico mais:
CD 57 BOB-1 CD 75 OCT-2
84
Glossário das definições de graus e níveis de evidências para recomendações.
Tabela 19 - Níveis de Evidência
Ia Evidencia obtida por meta-análises de estudos controlados e randomizados
Ib Evidencia obtida por pelo menos um estudo controlado e randomizado
Evidencia obtida por pelo menos um estudo não randomizado, bem desenhado, incluindo estudos de
II a
fase II e estudos caso-controles
Evidencia obtida por pelo menos um outro tipo de estudo bem desenhado, quase experimental,isto
II b
é, estudos sem intervenção planejada, incluindo estudos observacionais
Evidencia obtida por estudos descritivos, não experimentais e bem desenhados. Evidencia obtida
III por estudos de meta-análise, randomizados e controlados ou fase II que foram publicados apenas
na forma de abstracts.
Evidencia obtida por relatórios de comitês de especialistas ou opiniões e/ou experiência Clínica de
IV
autoridades respeitadas.
Tabela 20 - Graus de recomendações
Recomendação baseada em pelo menos um estudo randomizado e controlado de boa.

Grau A
Evidencia nível Ia, qualidade e consistência endereçando uma recomendação específica Ib.
Recomendação baseada em estudos bem conduzidos mas não randomizado e controlados.

Grau B
Evidencia níveis IIa num tópico de recomendação. e IIb
Evidencia a partir de relatórios de comitês de especialistas e/ou experiência clinica de
Grau C autoridades respeitadas.
Evidencia nível IV.
85
19 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
19.1 Introdução, objetivos, elegilidade, SIERLNHP, classificação.

Chan, JKC. Na update on classification of lymphomas. Apostila. Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong.
Goldsby RE, Carroll WL. The molecular biology of pediatric lymphomas. Journal of Pediatric Hematology/
Oncology. 1998. 20(4):282-296.
Harris NL, Jaffee ES, Stein H et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A
proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994. 5:1361-1392.
Head DR, Behm FG. Acute lymphoblastic leukemia and the lymphoblastic lymphomas of childhood. Seminars
in Diagnostic Pathology. 1995.12(4):325-334.
Paes RPP. A nova classificação de linfomas da OMS. A contribuição da Imunohistoquimica. Instituto Adolfo
Lutz. Divisão de Patologia. Secretaria de Estado de Saúde. 1998.
Perkins SL, Segal GH, Kjeldsberg CR. Classification of non-Hodgkin’s lymphomas in children. Seminars in
Diagnostic Pathology. 1995. 12(4):303-313.
Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-Hodgkin’s lymphoma in childhood. The New England Journal of
Medicine. 1996. 333 (19):1238-124
Rosolen A, Perkins LS, Pinkerton R, Guillerman RP, Sandlund TJ, Patte C, Reiter A, Cairo SM, Revised
International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. Journal of Clinical Oncology. Vol 33, Number
18, June 20 2015
Oschilies I,Salaverria, Mahn F, et al>Pediatric Follicular Lymphoma – a clinical pathological study of a

population- based series of patients treated within the NHL-BFM multicenter trials. Haematolohica 2009
Ribeiro RC,Pui CH,Murphy SB,et al.Clidhood malignant Non Hodgkin Lymphomas,of uncommon histology.
Leukemia 1992:68):761-765
Atra A, Meller ST,Stevens RS,et al.Conservative management of follicular non-Hodgkins Lymphoma in

childhood.Br Jornal Haematol 1998:103(1):220-223.
Claviez A, Meyer U, Dominick C, et al. MALT lymphoma in children ; a report From the NHL- BFM Study
Group.Pediatric Blood Cancer2006;47 (2):210-214.
Willemze R,Jansen PM, Cerroni L,et al.subcutaneous panniculitis – like T-cell Lymphoma: definition,
classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood
2008:111(2) :838-845.
Senff NJ, Noordjk EM, Kim YH, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and
International Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of
cutaneous B-cell Lymphomas. Blood 2008:112 (5);1600-1609.
Young W, Zheng W, Zhu J, et al. Midline NK/T cell Lymphoma nasal type: treatment, out come, the effect of L-
Asparaginase based regimen,and prognostic factors.Hematol Oncol 2006:24 (1):28-32.
Garcia Cosio M, Santon A, Mendez MC, et al.Nasopharyngeal/nasal type T/NK Lymphomas:analysis of 14
86
cases and review of the literature. Tumori.2003:89(3):278-284.
Kwong YL, Anderson BO, Advani R, et al.Managenebt of Tcell and natural killer –cell neoplasms in
Asia:consensus statement from the Asian Oncology Summit 2009.Lancet Oncol,2009:10 (11):1093-1101.
Lo Nigro L, Munda S, Poli A, et al.Managing hepatosplenic gammadelta T cell leukemia lymphoma in children.
Pediatric Blood Cancer 2007:49(5) 763
Lepretre S, Buchonnet G,Stamatoullas A,et al. Chromosome abnormalities in peripheral T cell Lymphoma.
Cancer Genet Citogenet 2000:117(1):71-79
19.2 Rituximab /MabThera

Dunleavy K et al.Dose adjusted EPOCH-Rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma.N Engl J
Med.2013;368(15):1408-16.
Dunleavy K,Pittaluga S,Tay K,et al.Comparative clinical and biological features of primary mediastinal B-cell
Lymphoma, (PMBL)and mediastinal grey zone lymphoma(MGZL).Blood.2009;114:Abstract 106.
Liang,Y; Zhang,L.; Gao J.;Hu,D.;Ai Y.Rituximab for children with immune thrombocytopenia:A systematic
review.PLOS ONE 2012,7,e36698
Worch J.;Makarova O.;and Burkhardt B.Immunreconstitution and Infectious Complications After Rituximab
Treatment in Children and Adolescents: What do we know and what can We Learn from Adults? Cancers
2015,7,305-328;doi:10.3390/cancers7010305
Mellgren,K.;Hedegaard,C.J.;Schimiegelow,K.;Muller,K.;Plasma cytokine profiles at diagnosis in pediatric

patients with non-Hodgkin lymphoma. J.Pediatr.Hematol.Oncol.2012,34,271-275.
Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, Pettengell R, Trneny M, Imrie K et al.CHOP-like chemotherapy plus

Rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in Young patients with good prognosis diffuse large B cell
Lymphoma: a randomized controlled trial by the MabThera International trial (MinT) Group. Lancet Oncol2006;
7(5):379-391.-
Griffin TC, Weitzman S, Weinstein H, et al; Children’s Oncology Group. A study of Rituximab and Ifosfamide,
carboplatin, and etoposide chemotherapy in children with recurrent/refractory B-Cell (CD20+) non Hodgkin
lymphoma and mature Bcell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Med
Ped Oncol 2009; 521:77-81.
Meinhardt A, Burkhardt B, Zimmermann M, Borkhardt A,Kontny U, et al. Phase II window study on rituximab in
newly diagnosed pediatric mature B-Cell Non Hodgkin lymphoma and Burkitt leukemia. J Clin Oncol 2010, 28;
3115-21
Cairo M, Lynch J, Harrison L., Vandeven C., et al. Safety efficacy and Rituximab levels following chemo
immunotherapy (rituximab+FAB chemotherapy) in children and adolescents with mature B-Cell NHL: a
Children’s Oncology Group Report. American Society of Hematology, 2008.Blood 2008; 112:838.
Van Esser,J.W.;Niesters,H.G.;van der

Holt,B.;Meijer,E.;Osterhaus,A.D.;Gratama,J.W.;Verdonck,L.F.;Lowenberg,B.;Comelissen,J.J.;Prevention of
Epstein-Barr virus lymphoprolipherative disease by molecular monitoring and preemptive rituximab in high risk
patients after allogeneic stem cell transplantation.Blood 2002,99,4364-4369.
87
Goldman S et al.Rituximab and FAB/LMB 96 chemotherapy in children with stage III and IV B-cellnon-Hodgkin
lymphoma:A Children’s Oncology Group report. Leukemia 2013;27(5):1174-7.
Goldman S et al. Rituximab with chemotherapy in children and adolescent with central nervous system and/or
bone marrow positive Burkitt lymphoma/leukemia: a Children’sOncology Group report.Br J
Haematol.2014;167(3):394-401.
Worch J,Rohde M,Burkhardt B. Mature B-Cell Lymphoma and Leukemia in Children and Adolescents – Review
of Standard Chemotherapy Regimen and Perspectives.Pediatric hematology Oncology,30;465-483,2013
19.3 LMB
Patte C,Philip T, Rodary C,Bernard A, Zucker JM ,Bernard JL et al. Improved survival ratye in Children with
stage III and IV B cell non-Hodgkin’s Lymphoma and leucemia using multi agente chemotherapy: results of a
study of 114 children from French pediatric Oncology Society .J Clin Oncol 1986;4(8):121901226.
Patte C,Philip T, Rodary C, A, Zucker JM, Berhrendt H, Gentet JC et al.High survival rate in advanced stage B
cell lymphomas and leukemias withoit CNS involvement with a short intensive polychemotherapy : results from
French Pediatric Oncology Society of a randomized trial of 216 children. J Clin Oncol 1991; 9(1):123-132
PatteC, Leverger G,Perel Y, Rubie H, Otten J, Nelken B, et al.Updated results of the LMB86 protocol of the
French Pediatric Oncology Society(SFOP) for Bcell Non-Hodgkin’s lymphoma with CNS involvement and B
ALL. Med Pediatr.Oncol.1990; 18,397 (abstrart of the International Society of pediatric Oncology meeting).
Patte, C, Aupperin A, Michon J, Behrendt H, Leverger G, Frappaz D et al.The Societe Française d’Oncolgie
Pediatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial
response in 561 unselected children with B cell Lymphomas and L3 leukemia .Blood 2001;97(11):3370-3379
Philip T,Hartmann O, Biron P, Cahn JY, Pein F, Bordigoni P et al. High dose therapy and autologous bone
marrow transplantation in partial remission after first line induction therapy for diffuse non-Hodgkin’s lymphoma.
J Clin Oncol 1988; 6(7):118-1124.
Gentet JC, Patte C, Quintana E, Bergeron C, Rubie H, Pein F et al. Phase II stedy of Ara-C and Etoposide in
Children with refractory or relapsed non Hodgki’s Lymphoma: a study of the French Pediatric Oncology
Society(SFOP).J Clin Oncol 1990;8(4):661-665
Patte C, Gerard M ,Auperin A, et al.Esrly treatment intensity has a major Prognostic Impact in the Intermediate
Risk Childhood and adolescent B-Cell Lymphoma: results of the International FAB LMB96 Trial. Abstract of the
American Society of Hematology, 2003.
Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, Auperin A, Pinkerton CR, Michon J, Weston C, Perkins SL, Raphael M,
McKarthy K, Patte C;FAB LMB96 International Study Committee. Rsults of randomized international study of
high risk central nervous system B non-Hodgkin’s lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children
and adolescents. Blood 2007 Apr 1; 109(7):2736-43.
Patte C, Auperin A, Gerrard M, Michon J, Pinkerton R, Sposto R, Weston C, Raphael M, Perkins SL, McKarthy
K, Cairo MS; FAB/LMB96 International Study Committee.Results of the randomized International FAB/LMB96
trial for intermediate risk B cell NHL in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early
responding patients. Blood 2007 Apr 1; 109(7):2773-80
Gerrard M, Cairo MS,Weston C, Auperin A, Pinkerton R, Lambilliote A, Sposto R, McKarthy K,Lacombe MJ,
88
Perkins SL, Patte C, On behalf of the FAB LMB¨96 International Study Committee. Excellent survival following
two courses of COPAD chemotherapy in children and adolescents with resected localized B-cell non-Hodgkin’s
lymphoma: results of the FAB/LMB96 international study .BR J Haematol.2008; 141:840-847
19.4 BFM
Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R,henze G, Muller-Weihrich S, Sauter S,Sykora K-W, Ludwig W-D, Gadner
H, Riehm H:Non-Hodgkin’s lymphoma of childhood and adolescence. Results of a treatment stratified for
biological subtypes and stage. A report of the BFM Group. Clin Oncol 13:359-372, 1995.
Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, Ludwig W-D, Yakisan E, Zimmermann M ,mann G, Chott A, Ebell W,
Klingebiel T, Graf N, Kremens B, Muller Weihrich S, Pluss H.J, Zintl F, Henze G, Riehm H: Improved treatment
results in childhood B cell neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frakfurt-
Munster Group Trial NHL-BFM90. Blood, 49:3294-3306, 1999.
Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I, Mann G, Simonitsch I, Stankewitz K, Schrappe M, Zimmermann M,

Niemeyer C, Parwaresch R, Piehm H, Reiter A,. Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in
pediatric and adolescents patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-
Munster Group. J Clin Oncol: 21:1782-1789, 2003
Woesmann W, Seidemann K, Mann G, Zimmermann M, Burkhardt, Oschlies I, Ludwig WD, Klingbiel T, Graf N,
Gruhn B, Juergens H, Niggli F, Parwaresch R, Gadner H, Riehm H, Schrappe M, Reiter A. The impact of the
Methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescent with B-Cell
neoplasms: a report of The BFM Group Study NHL BFM 95. Blood 105948-958, 2005.
Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I, Mann G, Simonitsch I, Stankewitz K, Schrappe M, Zimmermann M,

Niemeyer C, Parwaresch R, Riehm H, Reiter A. PMLBL with sclerosis in pediatric and adolescents
patients:treatment and results of three therapeutic studies of the BFM Group. J Clin Oncol; 21:1782-1789,
2003.
Woessmann W, Seidemann K, Mann G, Zimmermann M, Burkhardt B, Oschlies I, Ludwig WD, Klingbiel T, Graf
N, Gruhn B, Juergens H, Niggli F, Parwaresch R, Gadner H, Riehm H, Schrappe M, Reiter A. The impact of the
MTX administration schedule and dose in the treatment of children and adolescent with B-Cell neoplasms: a
report of the BFM Group Study NHL-95. Blood 105:948-958,2005.
Seidemann K, Tiemann M,Lauterbacc I,Mann G, Simonitsch I,Stankewitz K,Schrappe M, Zimmermann M,

Niemayer C,Parwaresch R, Riehm H, Reiter A.PMLBL with sclerosis in Pediatric and adolescent patients:
treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Clin Oncol;21:1782-
1789,2003.
19.5 PMLBL
Hamlin PA, Portlock CS, Straus DJ et al. Primary mediastinal large B-Cell Lymphoma: optimal therapy and
prognostic factor analysis in 141 consecutive patients treated at Memorial Sloan Kettering from 1980 to
1999>Br Journal Haematol.2005; 130:691-699.
Dunleavy K, Pittaluga S, Janik J, et al.Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (PMBL) Outcome may be
significantly Improved by the Addition of Rituximab to Dose Adjusted (DA-EPOCH) and obviates the Need for
radiation : Results from a Prospective Study of 44 patients (abstract of ASH meeting),2006.
89
Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I, Mann G, Simonitsch I, Stankewitz K, Schrappe M, Zimmermann M, et

al. Primary mediastinal large B cell lymphoma, with sclerosis in pediatric and adolescent patients : treatment
and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt Munster Group. J Clin Oncol 2003; 21:1782-
1789.
19.6 LNH LT
Mora J, Filippa DA, Qin J, Wollner Lymphoblastic Lymphoma of Childhood and [Capture a the LSA2L2 protocol:
the 30-year experience at memorial Sloan Kettering Cancer Center. Cancer 2003, 98, 1283-1291
Amylon MD, Shuster J, Pullen J, et al. Intensive high dose Asparaginase, consolidation improves survival for
pediatric patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia and advanced stage lymphoblastic lymphoma: a
pediatric Oncology Group study. Leukemia 1999, 13,335-342.
Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Intensive ALL type therapy, without local radiotherapy provides a 90%
event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000, 95,416-
421
Hoelzer D, Gokbuget N, Digel W, et al. Outcome of adult patients with T lymphoblastic lymphoma treated
according to protocol for acute lymphoblastic leukemia .Blood 2002, 99.4379-4385.
Anderson J R, Wilson JF, Jenkin DT, et al.Childhood Non-Hodgkin’s Lymphoma. The results of a randomized
therapeutic trial comparing a 4 drug regimen (COMP) with a 10 drug regimen (LSA2L2).N.Engl J Med
1983:308(10); 559-565
Burkhardt Woessmann W, Zimmermann M, et al. Impact of cranial radiotherapy on central nervous system
prophylaxis in Children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic
lymphoma.J.Clin Oncol 2006:24(3):491-499.
Pilon M, Piglione M, Garaventa A,Conter V, Giuliano M, Arcamone G, Mura R, Cellini M, et al. Long Term
Results of AIEOP LNH-92 protocol for the treatment of Pediatric Lymphoblastic Lymphoma,: A Report of The
Italian Association of pediatric hematology and oncology .Pediatric Blood Cancer 2009;53:953-959.
Sandlund JT, Pui CH, Zhou Y, Behm FG, Onciu M, Razzouk BL, Hijiya N, Campana D, Hudson MM, Ribeiro
RC, Effective Treatment of advanced–stage childhood lymphoblastic lymphoma without prophylactic cranial
irradiation: results of St.Jude NHL 13 study .Leukemia 2009; 23:1127-1130.
Bonn BR et al.Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic linphoma in
childhood and adolescence.Blood 2013;121(16):3153-60.
Bonn BR et al. Whole exome sequencing hints at a unique mutational profile of pediatric T-cell lymphoblastic
lymphoma.Br J Haematol.2015;168(2):308-13
19.7 LNHAGC:
Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, Niggli F, Mann C, Parwaresch R, Riehm H, Schrappe M, Reiter A. The
impact of age and gender on biology, clinical features and Treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in
childhood and adolescence. Br J Haematol 2005; 131:39-49.
Damm-Welk C, Schieferstein J, Schwalm S, Reiter A, Woessmann W,. Flow cytometric detection of circulating
90
tumour cells in nucleophosmin/anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma:

comparison with quantitative polymerase chain reaction.Br J Haematol 2007:138:459 – 66.
Perkins SL, Pickering D, Lowe EJ, Zwick D, Abromowitch M, Davenport G, Cairo MS, Sanger WG. Childhood
anaplastic large cell lymphoma has a high incidence of ALK gene rearrangement as determined by
immunohistochemical staining and fluorescent in situ hybridization: a genetic and pathological correlation. Br J
Haematol 2005; 131:624-7.
WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissue. Lyon, IARC,2008
Edgardo R.Parrilla, Elaine S Jaffe, Jonathan W.Said, Steven H.et al.ALK-negative anaplastic large cell
lymphoma is a genetically heterogeneous disease with widely disparate clinical outcomes.Blood 28,August
2014; vol 124 number 9; 1473-1480
Brugieres L, Deley MC, Pacquement H, Meguerian-Bedoyan Z, Terrier-Lacombe MJ, Robert A, Pondarre C,

Leverger G, Devalck C, Rodary C, Delsol G, Hartmann O. CD30+ Anaplastic Large Cell Lymphoma in
children:Analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology
–Blood 1998;92:3591-3598.
Reiter A., Schrappe M, Tiemann M, Parwaresch R, Zimmermann M, Yakisan E, Dopfer R, et al Successful

Treatment Strategy for Ki1 ALCL of childhood: A prospective analysis of 62 Patients enrolled in Three
Consecutive Berlin-Frankfurt-Munster Group Studies. – J Clin. Oncol 1994; 12:899-908.
Brugieres L, Le Deley MC, Rosolen A, Williams D, Horibe K, Wrobel G, Mann G, et al Impact of the
Methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with
anaplastic large cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol 2009; 25:897-
903.
Lowe EJ, Sposto R, Perkins SL, Gross TG, Finlay J, Zwick D, Abromowitch M,. Intensive chemotherapy for
systemic anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: final results of Children’s Cancer Group
Study 5941. Pediatric Blood Cancer 2009; 52:335-9
Le Deley MC, Rosolen A, Williams DM, Horibe K, Wrobel G, Attarbaschi A, Zsiros J, Uyttebroeck A, Marky IM,
Lamant L, Woessmann W, et al. Vinblastine in children and adolescents with high risk anaplastic large cell
lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblastina trial .J Clin Oncol 2010;28:3987-93
Younes et al. Brentuximab vedotin (SGN-35)for relapsed CD30 positive lymphomas.N Engl JMed
2010;363(19);1812-21
Mosse YP et al. Safety and activity, of crizotinyb for pediatric patients with refractory, solid tumors or anaplastic
large cell lymphoma :a Children’s Oncology Group phase 1 consortium stedy. Lancet Oncol 2013 ;14(6);472-
80
Pro B et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell
lymphoma:results of a phase II study .J Clin Oncol.2012;30(18);2190-6.
Brugieres L,Pacquement H,Le Deley MC,Leverger G,Lutz P,Paillard C,Baruchel A,Frappazs D, Nelken B,
Lamant L,and Patte C.Single –Drug Vinblastine As Salvage Treatment for Refractory or Relapsed Anaplastic
Large Cell Lymphoma:A Report From the French Society of Pediatric Oncology.Journal of Clinical Oncology vol
27 – number 30 – October 20 2009.
91
ANEXO A: Valor prognóstico da Doença Disseminada Mínima, anticorpos anti-ALK e Doença Residual
Mínima em Linfoma anaplásico de grandes células NPM-ALK positivo em crianças e adolescentes,
estudo multicêntrico.
Introdução
O linfoma anaplásico de grandes células (LAGC) é responsável por 10 a 15% dos linfomas não
hodgkin (LNH) entre as crianças e adolescentes (1, 2). Mais de 90% dos LNH pediátricos apresentam uma
translocação envolvendo o oncogene ALK (anaplastic lymphoma kinase) na posição 2p23, o que caracteriza o
subtipo LAGC ALK+. O gene de fusão mais prevalente é o NPM-ALK, resultante da t(2;5)(p23;q35), ocorrendo
na maioria dos casos (1, 3). O gene ALK codifica um receptor tirosina-quinase e a fusão com o gene NPM gera
uma proteína quimérica NPM-ALK com propriedades oncogênicas (4). Estes genes quiméricos, seus
transcritos e proteínas podem ser detectados pelos métodos de FISH, reverse-transcriptase PCR ( RT-PCR )
ou imunohistoquímica (1, 3).
O LAGC expressa CD30 e é presumidamente T derivado, com a maioria apresentando pelo menos um
antígeno T (1) e aproximadamente 90% dos casos apresentando rearranjos clonais nos genes do receptor de
células T (TCR) (5). Embora em algumas ocasiões os antígenos T não sejam detectados, levando ao fenótipo
null, estes casos mostram evidência da linhagem T a nível genético. Assim, o fenótipo T ou null representam
uma mesma entidade (1).
Clinicamente, o LAGC é caracterizado por envolvimento linfonodal periférico, abdominal ou
mediastinal, frequentemente associado com sintomas B (febre, perda de peso e sudorese) e envolvimento
extra-nodal. Os sítios extra-nodais mais comumente envolvidos são: pele, osso e pulmão, seguido pelo fígado
e partes moles. O envolvimento inicial do sistema nervoso central é muito raro. A frequência do envolvimento
da medula óssea depende do método utilizado. Citologicamente, menos de 10% dos casos apresentam células
neoplásicas na medula óssea, porém se utilizado métodos moleculares como RT-PCR para pesquisa do
transcrito de fusão NPM-ALK em torno de 50% dos pacientes apresentarão, o que se chama doença
disseminada mínima (DDM) (6).
O LAGC como entidade patológica distinta foi definida mais recentemente e portanto estratégias de
tratamento diferenciadas são também recentes, sendo a maioria baseada nos estudos do BFM, que utiliza
“ciclos curtos” de quimioterapia, semelhante àquele proposto para a doença de celulas B madura, com
intensidade ajustada de acordo com o estadiamento e presença de fatores de risco (7).
O estudo internacional ALCL-99 realizado em crianças menores de 18 anos (8), que envolveu 12
países, utilizando a proposta de tratamento do protocolo BFM90, com adição da vimblastina para aqueles de
alto risco, apresentou uma sobrevida livre de eventos em 5 anos de seguimento em torno de 71% e uma
92
sobrevida global em 5 anos em torno de 92% para todo o grupo analisado (8).
O protocolo brasileiro para tratamento do LNH tem usado proposta semelhante ao do ALCL-99, tendo
discriminado esta entidade no seu ultimo estudo LNH2000.
Apesar destes excelentes resultados descritos acima com os protocolos terapêuticos vigentes, 25%
dos casos de LAGC apresentam recaída (7, 9) e não existe consenso sobre os fatores relacionados a recidiva
e progressão.
Para alguns estudos, a presença de sintomas B, envolvimento ósseo e cutâneo múltiplos, além de
acomentimento pulmonar e histologia linfohistiocítica são preditivos de mau prognóstico (7, 8, 9), enquanto
outros estudos tem questionado o valor destes fatores clínicos na sobrevida dos pacientes (6, 10, 11). Mais
recentemente, outros parâmetros biológicos tem sido identificados, entre eles: a pesquisa da doença
disseminada mínima (DDM), doença residual mínima (DRM) e a quantificação do anticorpo anti-ALK.
Pesquisa da Doença Disseminada Mínima (DDM) e Doença Residual Mínima (DRM)
A detecção do que se chama de DDM por PCR qualitativo (RT-PCR) dos transcritos NPM-ALK na
medula óssea e/ou sangue periférico revelou-se como fator prognóstico negativo indenpendente por alguns
grupos de estudo (6, 12). A quantificação destes transcritos por PCR em tempo real (Q-PCR) nas amostras da
medula óssea e/ou sangue periférico permitiu a identificação de um grupo de muito alto risco (6), com
probabilidade de recaída de quase 70% naqueles com mais 10 cópias normalizadas.
Naqueles pacientes DDM positivos, alguns grupos (11) tem ainda quantificado o número de transcritos
no sangue periférico e/ou medula óssea antes do 2° ciclo de quimioterapia baseada no protocolo ALCL99, o
que se tem denominado pesquisa de doença residual mínima (DRM). A incidência cumulativa de recaída em
oito anos de seguimento naqueles com DDM positivo e DRM positivo é estatisticamente superior àqueles com
DDM positivo, porém DRM negativo (81±8% vs 31±9%, p<.001), identificando portanto, um grupo de alto risco
de recaída através da avaliação precoce da resposta a terapia.
Baseados em estudos de Damm-welk (6, 11) e Mussolin (10), o uso da técnica de PCR qualitativo (RT-
PCR) conforme descrito pelos autores apresentou sensibilidade de 10 -5 e portanto este método é no momento
considerado padrão ouro pela sua reprodutibilidade entre os laboratórios, baixo custo, alta sensibilidade e
demonstrado relevante valor prognóstico (10, 11).
Pesquisa de títlulos de anticorpos anti-ALK ao diagnóstico
A proteína oncogênica de fusão NPM-ALK promove a produção de anticorpos anti-ALK naqueles
93
pacientes ALK positivos (13). A quantificação dos autoanticorpos ALK se correlaciona inversamente com o
estadiamento e disseminação tumoral, bem como com o risco de recaída. A importância prognóstica da
quantificação destes títulos já foi evidenciada (10).
Embora pouco compreendida, existem evidencias crescentes de que o sistema imunológico
desenvolve um papel importante na patogênse e controle desta doença. Assim, tanto uma resposta humoral e
citotóxica pouco efetiva, quanto um poderoso mecanismo de “escape” pelas células LAGC ALK+ podem estar
associados com a evolução desta neoplasia (14). Modelos animais usando vacinas derivadas de plasmídio
codificante de NPM-ALK levou a uma regressão tumoral sutentada (15), sugerindo ser esta doença é um
excelente modelo para terapias baseadas em vacinas.
Portanto, a melhor compreensão desta intrincada relação entre neoplasia e a resposta imune anti-ALK,
inspira seu uso não somente na estratificação, mas abre caminho para o desenvolvimento de imunoterapia.
Justificativa para o estudo
Pressupondo-se que estes fatores biológicos: DDM, DRM e títulos de anticorpos anti-ALK, quando
considerados conjuntamente possam ter mais alto poder discriminatório como fator de risco (10). Medidas de
mais que um parâmetro poderiam, com maior confiança, auxiliar na identificação de um grupo de muito baixo
risco (aqueles com DDM negativo e altos titulos de anticorpo anti-ALK), com possibilidade de redução de
terapia. E por outro lado, também um grupo de muito alto risco de recaída (aqueles com baixos títulos de
anticorpos anti-ALK, DDM e DRM positivos) que poderiam se beneficiar de novas estratégias terapêuticas (16),
como uso de inibidores da tirosina quinase ALK e/ou anticorpos monoclonais (anti CD30).
Estes novos indicadores de risco, exaustivamente estudado por alguns grupos conforme exposto, tem
sido proposto na estratificação prognóstica em protocolos de tratamento atuais (comunicação pessoal).
Objetivos
a.i. Padronizar e implantar a técnica de RT-PCR para análise do transcrito de fusão NPM-ALK
para pesquisa da DDM e DRM.
a.ii. Padronizar e implantar a técnica de imunocitoquímica para análise de soropositividade contra
ALK.
a.iii. Avaliar prospectivamente a doença disseminada mínima (DDM) e títulos dos anticorpos anti-
ALK, ao diagnóstico, em todos os pacientes portadores de LAGC NPM-ALK positivos, inscritos
94
no protocolo brasileiro e que estejam nas instituições participantes.

a.iv. Avaliar prospectivamente a doença residual mínima antes do 2° ciclo de quimioterapia
naqueles casos com DDM, inscritos no protocolo brasileiro e que estejam nas instituições
participantes.
a.v. Buscar associações entre DDM, DRM, títulos anti-ALK e o estadiamento inicial, sobrevida
global e livre de doença nos pacientes tratados segundo protocolo brasileiro.
Material e Métodos
Pacientes
Critérios de inclusão: portadores de LAGC com positividade para o gene de fusão NPM-ALK, menores de 18
anos, que estejam nas instituições participantes do estudo.
Critérios de exclusão: inicio da terapia, incluindo uso prévio de corticoide em qualquer quantidade.
O diagnóstico rotineiro de LAGC será realizado, após aplicação do termo de consentimento, pela
análise da biópsia tumoral, que deverá ser submetida à revisão central para análise morfológica e
imunohistoquímica. A confirmação da presença da fusão ALK-NPM será realizada pela positividade nuclear e
citoplasmática na imunohistoquimica desta biópsia, uma vez que todas as outras proteínas de fusão ALK
conhecidas tem marcação localizadas exclusivamente no citoplasma (6). A positividade de NPM-ALK poderá
também será confirmada por FISH ou RT-PCR, com o mesmo método utilizado para a análise de DDM e DRM.
A expressão imunohistoquímica para o anticorpo anti-ALK será avaliada de acordo com os seguintes
parâmetros: a) Intensidade: forte (+ + +); moderada (+ +) ; leve (+) b) Porcentagem de células que expressam
imunomarcação em um total de 500 células avaliadas; c) Localização da imunomarcação : citoplasmática,
nuclear ou em membrana citoplasmática.
Os pacientes serão estratificados de acordo com o estadiamento de Murphy (17) e presença de
fatores de risco clínicos: sintomas B e envolvimento de órgão de risco (pulmão, acometimento osseo e cutâneo
multiplos). Para tal, deverão realizar as imagens usuais, ser submetidos à coleta de medula óssea para
aspirado, além da coleta de liquor antes de inciar qualquer terapia. O diagnóstico do acometimento da medula
óssea será definido pela presença de células LAGC por critérios morfológicos/citológicos apenas.
Para o estudo em questão deverão ser coletados: 1. fragmento do tumor para confirmar o diagnóstico
e presença de NPM-ALK; 2. sangue periférico e material de aspirado da medula óssea ao diagnóstico para
95
análise de DDM e pesquisa de anticorpo anti-ALK; 3. sangue periférico coletado antes do 2º ciclo de
quimioterapia para análise de DRM, naqueles pacientes DDM positivos.
RT-PCR para pesquisa de DDM e DRM
Para pesquisa de DDM, os centros envolvidos deverão encaminhar amostras de sangue periférico e
aspirado de medula óssea ao diagnóstico em EDTA, refrigerado, dentro de 24-48 horas a um dos laboratorios
de referência. Estas amostras terão isoladas as células mononucleares por gradiente de Ficoll-Paque
(Pharmacia) e imediatamente serão lisadas em solução de guanidina e armazenadas em -70°. A amostra do
sangue periférico terá o plasma sobrenadante separado, aliquotado e armazenado em -70°.
A extração de RNA será feita pelo método do guanídeo-tiocianato-fenolclorofórmio modificado de
Chomczynski e Sacchi (1987). A integridade do RNA será verificada em gel de agarose 0,8% pelo padrão das
bandas 18S e 28S. A síntese do cDNA será feita a partir de 1 µg de RNA total utilizando o kit ImProm
(Promega) ou com o kit First-strand cDNA Synthesis (Pharmacia). Como “primers” serão utilizados 100 ng de
“random hexamers”, d(N)6, por reação.
Vide Tabela I e II para a sequência dos primers para os genes específicos NPM-ALK e ABL. O gene
ABL servirá como controle para: amplificaçao do cDNA e presença de contaminantes. O programa de
amplificação utilizado está descrito na tabela III.
Tabela I. Sequencia de primers para NPM-ALK
96
Tabela II. Sequencia de primers para gene ABL- gene controle
Tabela III. Programa de amplificação PCR qualitativo
Em seguida, os produtos deste PCR serão submetidos a eletroforese em gel de agarose a 1,5% e
corados com brometo de etídio.
Interpretação dos resultados
Todos as amostras, com exceção do controle negativo, deverão ter um fragmento de 235bp para o
gene ABL. Um amplicon de 178bp deverá estar presente nos controles positivos e naquelas amostras de
pacientes positivos. Os resultados serão revelados com amostra positiva ou negativa apenas se estas
condições estiverem presentes.
97
Detecção dos títulos de anticorpo anti-ALK

Preparações em lâminas citocentrifugadas de células COS-1 transitoriamente transfectadas com o
vetor pcDNA3 codificado com NPM-ALK ou com vetor vazio (figura 1) serão incubados com o soro ou plasma
da amostra do paciente e reveladas por técnica de imunoperoxidase indireta (18). As amostras de cada
paciente antes da análise serão diluídas de 1:50 a 1:60750 (figura 2). O ponto de corte para o resultado
positivo será definido como a mais alta diluição que obteve positividade nos vetores com NPM-ALK.
Figura1: Controle da trasfecção das células COS-1 infectadas com pcDNA3 NPM-ALK e somente com vetor coradas com o
anticorpo anti-ALK. A. Células expressando NPM-ALK em marrom; B. Em campo de maior aumento, as células positivas
assinaladas com setas; C. Controle negativo, sem marcação nas células COS-1 infectadas com vetor apenas.
Figura 2: experimento usando soro de paciente portador de LNH ALK+. Forte marcação citoplasmático e nuclear nas céluas
COS-1 transfectadas é vista na diluição 1:100 (seta) e 1:750, embora nesta última a marcação nuclear não apareça em
algumas células (seta).
98
Todos os experimentos serão realizados no laboratório do centro infantil boldrini, sob supervisão do Dr
José Andres Yunes. Esta investigação recebeu o apoio técnico do grupo internacional de estudos biológico em
LNH, após contato com Dra Christine Damm-Welk, que contribuiu com o envio de todas as padronizações
técnicas descritas.
Após aprovação do projeto, será iniciado o recebimento das amostras de pacientes, com previsão de
acúmulo de 5 pacientes/ ano. Esta previsto um acúmulo de 20 pacientes ao final do projeto, que deverá ser
fechado em 4 anos.
Referências
1. Delsol G, Jaffe E, Falini B, et al. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK-positive. In: WHO Classification of
Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Lyon, IARC, 2008
2. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al. The impact of age and gender on biology, clinical features and
treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br.J Haematol. 2005;131:39-49.
3. Perkins SL, Pickering D, Lowe EJ, et al. Childhood anaplastic large cell lymphoma has a high incidence of ALK gene
rearrangement as determined by immunohistochemical staining and fluorescent in situ hybridisation: a genetic and
pathological correlation. Br J Haematol. 2005; 131(5):624-627.
4. Pulford K, Lamant L, Espinos E, et al. The emerging normal and disease related roles of anaplastic lymphoma kinase.
Cell Mol Life Sci: 2004: 61: 2939-2953
5. Foss HD, Anagnostopoulos I, Araujo I, Assaf C, Demel G, Kummer JA, Hummel M, Stein H. Anaplastic large-cell
lymphomas of T-cell and null-cell phenotype express cytotoxic molecules. Blood 88: 4005- 4011.
6. Damm-Welk C, Busch K, Burkhardt B, et al. Prognostic significance of circulating tumor cells in bone marrow or
peripheral blood as detected by qualitative and quantitative PCR in pediatric NPM-ALK-positive anaplastic large-cell
lymphoma. Blood 2007;110:670-7
7. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious
treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM
90. Blood 2001; 97: 3699–3706
8. Le Deley MC, Reiter A, Williams D, et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a
large European intergroup study. Blood 2008; 111: 1560-1566
9. Lamant L, McCarthy K, d’Amore E, et al. Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALK-
positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. J Clin Oncol 2011;29:4669–76.
10. Mussolin L, Damm-Welk C, Pillon M, et al. Use of minimal disseminated disease and immunity to NPM-ALK
antigen to stratify ALK-positive ALCL patients with different prognosis. Leukemia. 2013; 27(2):416-422;
11. Damm-Welk C, Mussolin L, Zimmermann M, et al. Early assessment of minimal residual disease identifies
patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma.Blood 2014 123: 334-337
99
12. Mussolin L, Pillon M, d'Amore ES, et al. Prevalence and clinical implications of bone marrow involvement in
pediatric anaplastic large cell lymphoma. Leukemia 2005;19:1643-7
13. Ait-Tahar K, Damm-Welk C, Burkhardt B, et al. Correlation of the autoantibody response to the ALK oncoantigen
in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma with tumor dissemination and relapse
risk. Blood 2010;115:3314-9.
14. Marzec M, Zhang Q, Goradia A, et al. Oncogenic kinase NPM/ALK induces through STAT3 expression of
immunosuppressive protein CD274 (PD-L1, B7-H1). Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 20852–20857
15. Chiarle R, Martinengo C, Mastini C, et al. The anaplastic lymphoma kinase is an effective oncoantigen for
lymphoma vaccination. Nature Medicine: 2008: 14, 676 - 680
16. Eyre TA, Khan D, Hall GW, et al. Anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma: current
and future perspectives in adult and paediatric disease. Eur J Haematol. 2014: Apr 26. doi: 10.1111/ejh.12360. [Epub
ahead of print]
17. Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin's lymphomas:
dissimilarities from lymphomas in adults. Semin.Oncol. 1980;7:332-339
18. Pulford K, Falini B, Banham AH, Codrington D, Roberton H, Hatton C et al. Immune response to the ALK
oncogenic tyrosine kinase in patients with anaplastic large cell lymphoma. Blood 2000; 96: 1605–1607.
100
Id Instituição: _______
Id Pcte: ____________ ANEXO B
Registro do Paciente – GCBTLNHI – SOBOPE

O envio do documento digitalizado deve ser feito pelo centro responsável a CIOPE/SOBOPE dentro de 7 dias do início do COP.
Favor, anexar TCLE ao encaminhar cópia a SOBOPE.
RGH: Cartão SUS:
Sexo: ( ) masculino ( ) feminino

Data de Nascimento: ____/____/_____
Local primário de acometimento:

Maior DHL antes do início do tratamento U/L
Limite superior da normalidade do DHL local U/L
Envolvimento do SNC ( ) Sim ( ) Não
Envolvimento da Medula óssea (M.O) ( ) Sim ( ) Não
Data do início do tratamento (COP). dd/mm/aa. ____/ ____/ ______
Síndrome genética associada: ( ) Sim ( ) Não
Se sim, especificar:
Transplante de órgão prévio? ( ) Sim ( ) Não
Neoplasia anterior? ( ) Sim ( ) Não
Outras doenças pré-existentes
Radioterapia, quimioterapia ou corticoide prévio? ( ) Sim ( ) Não
Instituição:
Nome do Médico: Assinatura e carimbo:
Data: Fone/Fax:
101
Id Instituição: _______ Protocolo LNH 2016. Versão 1.0: 23 de Março de 2016
Id Pcte: ____________
Observação Inicial
O envio do documento digitalizado deve ser enviado digitalizado dentro do primeiro mês após início do tratamento para SOBOPE.
RGH: Cartão SUS:

Data de Nascimento: ____/____/_____
Condições gerais do paciente ao diagnóstico: (mod.Karnofsky)

Atividade normal. Sem prejuízo de funções
Ligeiro prejuízo nas atividades. Não requer ajuda
Evidente prejuízo nas atividades normais
Requer cuidado especial e assistência
Muito doente, necessidade de cuidados intensivos.
Sintomas Gerais / Fatores de Risco

Perda de peso ( > 10% nos últimos 6 meses) ( ) Sim ( ) Não
Febre ( > 38°C pelo menos 7 dias). ( ) Sim ( ) Não
Sudorese noturna ( ) Sim ( ) Não
Diagnóstico
Por citologia Sim (ascite, pleura) Não
Por histologia Localização:
Data do diagnóstico cirúrgico ou punção: ____/____/____ ( ) Biópsia por ressecção parcial
( ) Ressecção completa de toda a tumoração ou
linfonodo
102
Id Pcte: ____________
Dados Laboratoriais antes do início do tratamento

RGH: Cartão SUS:

Data de Nascimento: _____/_____/_____
Sangue – Data: _____/_____/_____

Hemograma GB (x109/l): Plaquetas (x109/l): Hb (g/l):
Função Renal Ureia: Creatinina:
Função Hepática TGO: TGP: Gama GT: Bilirrubina:
Bioquímica DHL: Ác. Úrico: Ca: P: Na: K:
Aspirado de Medula Óssea – Data: _____/_____/_____

Biópsia de Medula Óssea – Data: _____/_____/_____

Positiva Negativo
Líquido Cefalorraquidiano (LCR) – Data da punção lombar _____/_____/_____

Células Blásticas Eritrócitos
( ) Sim ( ) Não ( ) Sim ( ) Não
Histologia Imuno-histoquímica
Linfoma Linfoblástico
Linfoma Linfoblástico
Linfoma de Células B maduras
Linfoma de Células B maduras
Linfoma Anaplásico de Grandes Células
Linfoma Anaplásico de Grandes Células
Não Definido
Não Definido
Não Realizado
Não Realizado
Outros: _________________
Outros: _________________
Cito morfologia FAB Imunofenotipagem
L1 Linfoma Linfoblástico
L2 Linfoma de Células B maduras
L3 Linfoma Anaplásico de Grandes Células
Não realizada Não Definido
Outros: _________ Outros: _________________
Estadiamento (SIERLNHP)
( )I ( ) II ( ) III ( ) IV
103
Id Pcte: ____________
Tratamento
RGH: Cartão SUS:

Data de Nascimento: _____/_____/_____
Diagnóstico
( ) Linfoma Linfoblásticos T e B imaturo ( ) Linfoma de Células B maduras
Baixo Risco Baixo Risco
Alto Risco Risco Intermediário
IV com SNC Alto Risco MO
Alto Risco SNC
Alto Risco Mau Respondedor
( ) Linfomas Anaplásicos de Grandes Células
( ) Linfomas Primários de Mediastino de Células B – DA-
Doença de pele isolada R-EPOCH
Grupo I – Estadios I e II totalmente ressecados
Grupo II – Estadios I- II-III sem nenhum fator de risco
Grupo III – Estadios I-II- III com um ou mais fatores de risco
e todos os Estadios IV
Complicações
Complicações iniciais, antes do início da Complicações de grandes massas mediastinais e/ou
quimioterapia derrame pleural/ pericárdio
Síndrome de Lise Tumoral
Função renal diminuída Insuficiência respiratória
Função cardíaca prejudicada Síndrome de cava superior
Paraplegia/ paresis
Complicações de cirurgia prévia
Nenhuma das alternativas anteriores
Caso tenha alguma das complicações descreva abaixo:
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
104
Id Pcte: ____________
Manifestações do Linfoma
RGH: Cartão SUS:
Data de Nascimento: _____/_____/_____ Sexo: ( ) masculino ( ) feminino
Em cada linha apenas um item deverá ser marcado:

Medula Óssea Não Sim PET + PET - PET NR Não investigada
SNC
Intra cerebral Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Intra medular Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Paralisia de nervo Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Liquor + Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Linfonodos periféricos (LN)

Cervical, submand, nucal Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Supra/ infraclav/ axilar Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Inguinal Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Outros LN periféricos Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Cabeça e Pescoço
Ouvido, nariz e garganta Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Outras manifestações Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Tórax
Mediastino Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Pleura/derrame pleural Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Pericárdio/ derrame peric. Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Pulmão Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Outros manif. Torc. Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Abdome
Ascite Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Intestino Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Fígado Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Baço Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Rim/s Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
LN abdominais Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Outras manif. abdom Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Outras Localizações
Testiculo uni bilat Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Tecidos moles uni multi Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Pele unilocular multi Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Ossso unilocular multiloc Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Epidural Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
Outras localizações Não Sim PET + PET - PET NR Não investigado
105
Id Pcte: ____________ EVENTOS
Deve ser enviado até 15 dias após o evento.
RGH: Cartão SUS:
Para os Linfomas Linfoblásticos:

Respondedor no dia 33:
Sim Não. Especificar: _________________________________________
Progressão ou Recidiva
Sim. Data _____/_____/_____ Não
( ) Durante Tratamento
( ) Após final do tratamento
Localização da progressão:
Medula óssea Sim Não
SNC Sim Não
Reaparecimento ou aumento de tumor residual Sim Não
Aparecimento de nova localização Sim Não
Segunda Neoplasia
Sim. Data _____/_____/_____ Não
Diagnóstico (favor mandar cópia do AP): ________________________________

Óbito Causa Óbito:
Sim. Data _____/_____/_____ Não Complicações Iniciais
Linfoma
Complicações do tratamento
( ) Durante o tratamento Efeitos tardios
Segunda neoplasia
( ) Após final do tratamento
Outras doenças
Outras razões:
_____________________________________________
106
Id Pcte: ____________
FIM DE TRATAMENTO
Linfomas Linfoblásticos
Deverá ser encaminhada a SOBOPE após término do tratamento
RGH: Cartão SUS:
Início de tratamento: _____/_____/_____ Final do tratamento: _____/_____/_____
Suspensão precoce do tratamento:

Sim. Data _____/_____/_____ Não
Justifique: _____________________________________________________________________________________
COP _____/_____/_____
Indução _____/_____/_____
Intensificação _____/_____/_____
Protocolo M 2g: _____/_____/_____
Protocolo M 5g (AR): _____/_____/_____
Continuação: _____/_____/_____
Reindução (AR): _____/_____/_____
Manutenção: _____/_____/_____
Radioterapia do SNC :
Sim. Data _____/_____/_____ Não
Dose total cGy: ______________
107
Id Pcte: ____________
FIM DE TRATAMENTO
Linfomas B Maduros – Burkitt e DGC
RGH: Cartão SUS:

Sim. Data _____/_____/_____ Não
Justifique: _____________________________________________________________________________________
COP _____/_____/_____
BAIXO RISCO
Ciclo A Ciclo B Ciclo A Ciclo B
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
Ciclo AA Ciclo BB Ciclo AA Ciclo BB
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
ALTO RISCO
Ciclo RCA Ciclo RD Ciclo RCA
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
Ciclo RD Ciclo RCA Ciclo RD
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
Ciclo I Ciclo II Ciclo I Ciclo II
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
108
Id Pcte: ____________
FIM DE TRATAMENTO
Linfomas Anaplásicos de Grandes Células
RGH: Cartão SUS:

Sim. Data _____/_____/_____ Não
Justifique: _____________________________________________________________________________________
COP _____/_____/_____
BAIXO RISCO
Ciclo La Ciclo Lb Ciclo La
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
Ciclo La Ciclo Lb Ciclo Lc
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
Ciclo La Ciclo Lb Ciclo Lc
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
ALTO RISCO
Ciclo LA Ciclo LB Ciclo LC
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
Ciclo LA Ciclo LB Ciclo LC
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
109
Id Pcte: ____________
FIM DE TRATAMENTO
Linfomas B Primários de Mediastino
RGH: Cartão SUS:

Sim. Data _____/_____/_____ Não
Justifique: _____________________________________________________________________________________
COP _____/_____/_____
Da R-EPOCH
Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
Ciclo 4 Ciclo 5 Ciclo 6
_____/_____/_____ _____/_____/_____ _____/_____/_____
110

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Protocolo LNH 2016. Versão 1.

Protocolo da Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (SOBOPE)

Estudo de fase IV para tratamento de crianças e adolescentes portadores de Linfoma Não

Hodgkin, de acordo com classificação baseada nos grupos de risco.

Analista dos Dados:

Comitê de Oncologistas Pediátricos

Comitê de Biologia Molecular

11.3.2 Linfomas de outros subtipos que não o Linfoblástico: .................................................................................................48

15.4.7 Armazenamento e arquivamento de material biológico: ..............................................................................................80

Centro Infantil Boldrini – Campinas – SP – Dra. Ana Rosa Braz - aninhabraz@yahoo.com.br

O Linfoma Não Hodgkin (LNH) é a quarta patologia maligna em crianças e adolescentes.

Analisando a causa de óbitos no protocolo 95 observamos que:

Avaliação do tipo histológico levou em conta 135 casos do protocolo 2000.

c) Coletar dados de sobrevida, correlacionando-as com as diferentes apresentações clínicas, tipos

3.1 - Critérios de Inclusão

 Pacientes entre zero e ≤ a 21 anos.

3.2 - Critérios de Exclusão

3.3 - Serão tratados com este protocolo os pacientes portadores de:

3.4 - Modificações do Protocolo Brasileiro 2016 em relação ao protocolo anterior 2000

 Sistema de Estadiamento Internacional Revisado para LNH Pediátrico

4. SISTEMA INTERNACIONAL DE ESTADIAMENTO REVISADO PARA LNH PEDIÁTRICO

Tabela 4 - Sistema Internacional de Estadiamento Revisado para LNH Pediátrico

II  Tumor primário do trato gastrointestinal, (usualmente ileocecal) com ou sem envolvimento de

 Comprometimento extra nodal (incluindo EN-O ou EN- P) acima e abaixo do diafragma.

Tabela 5 - Informações adicionais para o estadiamento

 SNC: é considerado envolvido se:

5. CLASSIFICAÇÃO DOS LNH NA INFÂNCIA EM GRUPOS DE RISCO – GBTLNHI 2016

5.1 Linfomas de Burkitt e Difusos de Grandes Células B:

5.2 Linfomas Linfoblásticos:

5.3 Linfomas Anaplásico de Grandes Células: LNHAGC

Baixo Risco  Estadios I ou II do (SIERLNHP) sem fatores de risco.

Risco Intermediário  Estadios I ou II (SIERLNHP) não ressecados.

Alto Risco  Estadios IV (SIERLNHP)

Fatores de Risco para os LNHAGC:

5.4 Linfomas Não Hodgkin Raros na infância:

5.4.1 Linfoma folicular

5.4.2 Linfomas de células B da zona Marginal

5.4.3 Linfomas primários da Pele

5.4.4 Linfomas maduros de Células T e Células NK (Natural Killer):

1 – Linfomas extra nodais de Células T/NK, Tipo Nasal.

5.4.5 Linfomas de Células T Hepatoesplênico.

6. BASES PARA O TRATAMENTO DOS LINFOMAS NÃO HODGKIN DE CRIANÇAS E

6.1 Linfomas maduros de Células B/Leucemias:

Grupo A – Estadios I e II abdominal totalmente ressecados) receberam 2 cursos de QT (2 COPAD) sem IT

6.2 Racional para a adição do Rituximab no tratamento dos LNHB:

6.3 Bases para o uso do Rituximab em LNHDGC em adultos:

6.4 Bases para o uso do Rituximab no tratamento dos LB em adultos:

6.5 Rituximab em crianças:

7. PROTOCOLO DE TRATAMENTO PARA OS LNH B DA INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA

MADIT (Metotrexato+ Aracytin+ Dexametasona IT):

Metotrexato/ Aracytin Doses ajustadas pela idade

7.1 Esquema Terapêutico para Linfomas B maduros e difusos de Grandes Células:

Baixo Risco: receberão COP + 4 ciclos: A > B > A > B

7.2 Protocolo para Linfoma Burkitt/ LNHDCB:

7.2.a BAIXO RISCO

Intervalo entre os ciclos o mínimo necessário para atingir os parâmetros:

COP + Ciclo A + Ciclo B + Ciclo A + Ciclo B

7.2.b RISCO INTERMÉDIO

GRUPO B: COP + CICLO AA + CICLOBB + CICLOAA + CICLOBB

Iniciar o ciclo assim que:

7.2.c ALTO RISCO

7.3 Doses totais de cada droga administradas por grupo de risco: