Kakihana et al.

Diario de Cuidados Intensivos ( 2016) 4:22

DOI 10.1186 / s40560-016-0148-1

REVISIÓN Acceso abierto

disfunción miocárdica inducida por sepsis:

patofisiología y gestión
Yasuyuki Kakihana 1 *, Takashi Ito 1,2, Mayumi Nakahara 3, Keiji Yamaguchi 1 y Tomotsugu Yasuda 1

Abstracto

Sepsis se agrava por una respuesta inmune inapropiada a microorganismos invasores, que en ocasiones conduce a la insuficiencia orgánica múltiple. Varias líneas de
evidencia sugieren que el miocardio ventricular se presiona durante la sepsis con las características de la disfunción diastólica. Los candidatos potenciales responsables de la
cardiomiopatía séptico incluyen los patrones asociados a patógenos (PAMP moleculares), citocinas y óxido nítrico. histonas extracelular y cuadro de grupo de alta movilidad 1
que funcionan como patrones moleculares de daño asociado endógenos (amortigua) también contribuyen a la disfunción miocárdica asociada con la sepsis. Si no se trata,
shock persistente causa daño celular y la liberación de más DAMPS. Al igual que PAMP, DAMPS tienen el potencial para activar la inflamación, creando un círculo vicioso.
control de la infección temprana con cuidado antibiótico adecuado es importante durante el shock séptico para disminuir PAMPs derivados de microorganismos invasivos.
Principios de la reanimación con líquidos agresivos, así como la administración de vasopresores e inotrópicos También es importante reducir DAMPS generadas por las células
dañadas a pesar de la excesiva carga de volumen, y la administración prolongada de catecolaminas puede ser perjudicial. Esta opinión delinea algunas características de la
disfunción miocárdica séptico, evalúa sus mecanismos subyacentes más comunes, y brevemente describe las estrategias terapéuticas actuales y potenciales enfoques futuros.
Principios de la reanimación con líquidos agresivos, así como la administración de vasopresores e inotrópicos También es importante reducir DAMPS generadas por las células
dañadas a pesar de la excesiva carga de volumen, y la administración prolongada de catecolaminas puede ser perjudicial. Esta opinión delinea algunas características de la
disfunción miocárdica séptico, evalúa sus mecanismos subyacentes más comunes, y brevemente describe las estrategias terapéuticas actuales y potenciales enfoques futuros. Principios de la reanima

palabras clave: patrones moleculares daño asociado, el sistema inmunológico, la infección, choque séptico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Introducción los patógenos invasores y mediar reconocimiento PAMP. También sirven

La sepsis se ha definido por consenso como un síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS) a la infección [1, 2]. En general, se
considera como siendo agravada por una respuesta inmune inapropiada,
y que en ocasiones conduce a fallo multiorgánico y shock. La
fisiopatología del choque séptico se cree que implica interacciones
complejas entre los agentes patógenos y un sistema inmune del
huésped. Los recientes avances en la biología molecular de sepsis han
demostrado que el sistema inmune del huésped reconoce infección a
través de reconocimiento de patrones asociados a patógenos
moleculares (PAMP), tales como el lipopolisacárido (LPS), ácido
lipoteicoico, flagelina y el ADN en bacterias, manano en los hongos, y
ARN de una o de doble cadena en los virus. Estos mediadores se unen a
receptores de reconocimiento de patrones (PRRS), tales como
receptores de tipo Toll (TLRs) que se expresan en la superficie de células
huésped.
como receptores para señales de peligro endógenos mediante la
identificación de varios patrones moleculares de daño-asociado (amortigua)
como potentes activadores del sistema inmune innato [3 - 5]. La respuesta
proinflamatoria inducida por la infección normalmente se equilibra por
citoquinas antiinflamatorias. Sin embargo, la respuesta inflamatoria
normalmente eficaz para la infección se convierte en sistémica dysregulated
durante la sepsis debido a las respuestas de citocinas significativamente
desequilibradas que se hace referencia como una tormenta de citocinas.
Diez TLRs se han identificado en el genoma humano [6], y las interacciones
entre los TLRs y PAMP activar las vías de transducción de señales
intracelulares que conducen a la translocación nuclear de factor nuclear κ B
(NF- κ B) y el aumento de la transcripción de mediadores inflamatorios [7].
Entre éstos, citoquinas proinflamatorias tales como factor de necrosis
tumoral-alfa (TNF- α)

y la interleucina-1-beta (IL-1 β), quimiocinas, y mediadores lipídicos juegan

* Correspondencia: kakihana@m3.kufm.kagoshima-u.ac.jp
1 Departamento de Emergencia y Cuidados Intensivos Medicina, Universidad de
Kagoshima Facultad de Ciencias Médicas y Dentales, 8-35-1 Sakuragaoka, Kagoshima
890-8520, Japón
Lista completa de información sobre el autor está disponible al final del artículo
un papel importante en el proceso inflamatorio [8]. La producción de un
exceso de productos antimicrobianos y mediadores inflamatorios provoca
la generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, anión
superóxido

© 2016 Kakihana et al. Acceso abierto En este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia 4.0 de Creative Commons Reconocimiento Internacional
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que se dará información al autor (s)
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(O 2 -), y el óxido nítrico (NO), que causa daño en el tejido adyacente y una
reacción inflamatoria amplificada [9, 10]. Los DAMPS liberados durante el
daño tisular incluyen proteínas de choque térmico, alta movilidad grupo
cuadro 1 (HMGB1), histonas, y lipoproteínas oxidadas. Otros
constituyentes citosólicos tales como el trifosfato de adenosina (ATP) y
productos mitocondriales, incluyendo el ADN mitocondrial (ADNmt),
también pueden contribuir a la activación de la inmunidad innata que
inicia SIRS y un estado similar a sepsis. La producción excesiva de
DAMPS puede activar la inflamación, crear un círculo vicioso, y
finalmente facilitar la disfunción cardiaca, insuficiencia orgánica múltiple
(MOF), y la muerte. Esta revisión describe algunas características
importantes de la disfunción miocárdica séptico, evalúa los mecanismos
subyacentes de la disfunción cardíaca en la sepsis,
revisión
Fisiopatología de shock séptico y la disfunción miocárdica
secundaria
shock distributivo séptico es una mala distribución circulatorio asociada
con la vasodilatación periférica, así como arterial y la derivación capilar.
Sin embargo, la fisiopatología de
shock séptico comprende tanto caliente (hiperdinámica) y tipos fríos
(hypodynamic). La fase temprana del choque séptico se llama
hiperdinámica, o una descarga caliente, que se caracteriza por alto el gasto
cardíaco, resistencia vascular periférica baja, y las extremidades calientes
(Fig. 1 (a - do)). La fase tardía comprende hipotensión concomitante seguido
de hypodynamic, o choque de frío, con un bajo gasto cardíaco, la mala
perfusión periférica, extremidades frías (Fig. 1 (d)), y finalmente, la muerte
[11 - 13]. reanimación inadecuada, hipovolemia relativa, y un aumento de la
poscarga se pensó inicialmente para ser el perfil hemodinámico de los
pacientes con shock hypodynamic [14, 15]. volumen de reanimación
adecuada y la resistencia vascular sistémica profundamente reducido
típicamente encontradas en pacientes con sepsis plomo a un índice cardíaco
normal o elevada [16]. Sin embargo, a pesar del aumento del gasto cardíaco
y un volumen de carrera normal, disfunción miocárdica es significativo en
pacientes con shock séptico. En particular, la fracción de eyección (EF) es
menor y el volumen diastólico final (EDV) es mayor en los supervivientes, en
comparación con los no supervivientes del shock. Esto sugiere que la
dilatación ventricular podría ser un mecanismo compensatorio para
mantener el gasto cardíaco adecuado y proteger contra la depresión del
miocardio [17]. Un reciente

a. Normal segundo. fase temprana

EF
precarga
SV

La circulación

periférica corazón
Shock séptico
vasodilatación

Fluidos de carga
do. fase de resolución
re. fase tardía
EF EF
precarga
precarga SV SV

La permeabilidad de la

Figura 1 Fisiopatología de shock séptico y la disfunción miocárdica secundaria. ( un) En la condición normal, el gasto cardíaco es suficiente para satisfacer la demanda de oxígeno en los tejidos periféricos. ( segundo) En

la fase muy temprana de la sepsis, la fracción de eyección LV (EF) no se ve afectada (típicamente FEVI> 55%), pero el volumen sistólico (SV) es bajo debido a la precarga cardiaca insuficiente debido a una alta

permeabilidad vascular y vasodilatación. El aumento compensatorio en el ritmo cardíaco (HR) es a menudo insuficiente para mantener el gasto cardíaco adecuado. ( do) Después de la carga de fluido, SV se puede

recuperar especialmente en el caso de los supervivientes mientras FEVI se disminuye temporalmente (típicamente <45%), en parte debido a la alta VTDVI. Esto indica que la FEVI baja puede representar la

optimización de la precarga y la buena adaptación. ( re) Durante la última fase de la sepsis, no supervivientes se dan más fluido que sobrevivientes pero, sin embargo, tienen una menor VTDVI que sugiere una

persistente hiperpermeabilidad y precarga deficiencia vascular. En estos casos, la FEVI se puede retener en parte debido a la baja VTDVI y / o adrenérgico perjudicial en curso sobre-estimulación
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estudio de 90 pacientes con identificado hipocinesia shock séptico
ventricular global izquierdo (VI) en 51% de los pacientes durante las
primeras 48 h de tratamiento [18]. También encontraron que los
pacientes que fallecieron tenían una parada significativamente mayor
fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y un volumen
significativamente inferior izquierda ventricular telediastólico (VTD) que
los que se recuperó; estos últimos eran insensibles a volumen de carga
(Fig. 1 (c, d)). Otros estudios de choque séptico que dura 48 h han
encontrado que 24 a 44% de los pacientes tenían disfunción sistólica LV
y un 44% tienen características ecocardiográficos de disfunción diastólica
[19 - 21]. Estas anormalidades EF son reversibles, con plena recuperación
de la función cardiaca en 7 a 10 días después de la aparición de sepsis.
Sin embargo, más líquidos se administraron durante las primeras 24 h de
cuidados intensivos, y la tasa de mortalidad global fue mayor entre los
pacientes con depresión miocárdica que en aquellos sin disfunción
miocárdica [21]. Es importante destacar que, disfunción cardiovascular en
la sepsis está asociada con un aumento significativo del índice de
mortalidad de 70 - 90% en comparación con 20% entre los pacientes con
sepsis que no está acompañada por el deterioro cardiovascular [22].
edema del miocardio debido a una fuga vascular inducida por inflamación
también podría influir en el cumplimiento y la función cardíaca [23, 24].
Además, la función ventricular se ve influenciada por los cambios en la
poscarga. La hipertensión pulmonar se empeorar la función cardíaca
derecha [25], mientras que la dilatación cardíaca derecha se deteriorar la
función del corazón izquierdo [26]. Las células endoteliales producen
moléculas vasoactivas que regulan la resistencia vascular periférica se
deterioran durante el shock séptico, y por lo tanto, la disfunción endotelial
juega un papel crucial en su fisiopatología [27].
En conclusión, a pesar de alta FEVI (típicamente> 55%), el volumen sistólico en
la fase muy temprana de la sepsis es bajo debido a la precarga cardiaca
insuficiente debido a una alta permeabilidad vascular y vasodilatación (Fig. (B) 1).
La taquicardia compensatoria es a menudo insuficiente para mantener el gasto
cardíaco adecuado durante esta fase muy temprana de la sepsis, como se
demuestra por los niveles de lactato elevados. Después de la carga de fluido, la
FEVI se redujo notablemente (típicamente <45%) en todos los pacientes durante
los primeros 3 días de soporte hemodinámico (Fig. 1 (c)). Sin embargo, la
disfunción sistólica del VI es común en pacientes sépticos y potencialmente
reversible en los supervivientes. Durante la última fase de la sepsis, no
sobrevivientes fueron dado más fluido que sobrevivientes pero, sin embargo, tenía
inferior VTDVI que sugiere una persistente deficiencia de precarga (Fig. 1 (d)).
Algunos estudios informaron más depresión cardíaca en los sobrevivientes de
sepsis en comparación con los no supervivientes [17, 18]. ¿Cómo se pueden
explicar estos resultados contradictorios? En pacientes sépticos muy graves, la
presencia
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de profunda depresión miocárdica definido por una FEVI baja puede
representar optimización precarga y buena adaptación, mientras que una FEVI
normal podría ser causado por la deficiencia de precarga persistente y / o en
curso adrenérgico perjudicial sobre-estimulación (Fig. 1 (c, d)).
isquemia global y la disfunción miocárdica en la sepsis
sepsis temprana y shock séptico se caracterizan por anormalidades
circulatorios que generalmente están relacionados con la depleción de
volumen intravascular y la vasodilatación. Potencialmente, esto provoca un
suministro de oxígeno - desequilibrio de la demanda en varias camas de
órganos [28], y el rendimiento cardiaco es probable que se reduzca en
modelos animales insuficientemente reanimados [29 - 31]. Por lo tanto, las
teorías anteriores sugieren que la isquemia miocárdica global podría ser
responsable de la disfunción miocárdica en la sepsis. Sin embargo, Cunnion et
al. encontró en un estudio de cateterismo del seno coronario que el flujo
coronario era el mismo o mayor en pacientes con choque séptico en
comparación con individuos normales. A pesar de todos estos hallazgos
reflejan cambios importantes en el flujo coronario y el metabolismo del
miocardio, y espejo de los efectos en la circulación periférica durante la sepsis,
las pruebas no apoyan la noción de que la isquemia global es una causa
subyacente de la disfunción miocárdica en la sepsis. Macrocirculatory flujo
sanguíneo coronario se incrementa en pacientes con shock séptico establecida
[32, 33], pero la microcirculación cardiaca sufre cambios importantes durante la
sepsis con una interrupción endotelial y el flujo sanguíneo mala distribución
[34]. Heterogéneo cardiaca flujo sanguíneo microvascular, las células
endoteliales hinchadas, y deposiciones de fibrina intravascular no oclusivos se
han encontrado en los corazones de perros con endotoxemia [35, 36].
Además, los neutrófilos circulantes migran hacia el intersticio [37]. Estos
hallazgos indican que los cambios en la distribución del flujo se localizaron en
áreas de isquemia y que esto podría explicar la aparición ocasional de niveles
elevados de troponina asociados con la gravedad de la disfunción cardíaca
[38]. Sin embargo, Hotchkiss et al. [39] no encontraron hipoxia celular en los
corazones de ratas con sepsis utilizando el marcador de [18F]
fluoromisonidazol. La creencia actual es que los aumentos de troponina
plasma son debido al aumento de permeabilidad de la membrana inducida por
citoquinas de miocardio, aunque esto sigue siendo una cuestión de debate. Al
igual que en la circulación periférica, estos cambios pueden atribuirse a la
autorregulación del flujo interrumpido o la utilización de oxígeno [40, 41]. Varios
estudios de resonancia magnética han identificado niveles normales de fosfato
de alta energía en el miocardio de modelos animales de sepsis [42, 43].
Además, la disfunción miocárdica en la sepsis podría reflejar un miocardio
hibernado [44]. El O adecuada 2 suministro en la sepsis sugiere que la
depresión del miocardio no está relacionado con la hipoperfusión tisular sino
más bien a factores depresores u otros mecanismos de circulación. El daño
endotelial y la inducción del sistema coagulatory también contribuyen a la
fisiopatología de la miocardiopatía séptico.
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depresión miocárdica directa en la sepsis
Un mecanismo importante de la depresión cardiaca directa en la sepsis es
la atenuación de la respuesta adrenérgica en el nivel de cardiomiocitos
debido a la baja regulación de β-
receptores adrenérgicos y la depresión de vías de señalización
post-receptor. Estos cambios parecen estar mediados por muchas
sustancias, tales como citocinas y óxido nítrico. depresores del miocardio
Otro mecanismo de la depresión cardiaca directa en la sepsis es la lesión
de los cardiomiocitos o la muerte, que puede ser inducido por toxinas,
complementos, DAMPS, y AS-yetunidentified (Fig. 2).
depresores del miocardio
Numerosas toxinas bacterianas, así como mediadores primarios,
secundarios y finales están a menudo involucrados en la patogénesis de la
inflamación sistémica. Un factor depresor del miocardio (MDF) fue
descubierto en un modelo animal experimental de shock hemorrágico
durante 1947 [45]. El MDF determinado en la sangre de perros durante el
choque endotóxico inducido parecía ser un 800 - 1000 dalton péptido que se
originó en el páncreas [46]. Parrillo et al. [47] cuantitativamente vinculado
el grado clínico de la disfunción miocárdica séptico con el efecto de suero
de pacientes sépticos en miocitos cardiacos de rata durante 1985;
gravedad clínica
Células inmunes
Las citoquinas
Óxido nítrico
vasodilatación una respuesta menor de
cardiomiocitos
choque
caliente
Las células dañadas
Figura 2 depresión miocárdica directa en la sepsis. Un mecanismo importante de la depresión cardiaca directa en la sepsis es una respuesta menor de cardiomiocitos debido a la baja regulación de β- receptores
adrenérgicos y la depresión de vías de señalización post-receptor. Estos cambios parecen estar mediados por muchas sustancias, incluyendo citocinas y óxido nítrico. Otro mecanismo de la depresión
cardiaca directa es la lesión de los cardiomiocitos o la muerte, que puede ser inducido por toxinas, complementos, patrones de daño asociado moleculares (amortigua), trampas extracelulares de neutrófilos
(TNE), y como aún sin identificar factores depresor del miocardio (MDF). MOF Fallo multiorgánico, PAMP patógeno-patrones moleculares asociados, Los PRR receptores de reconocimiento de patrón
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correlacionado con una disminución en el grado y velocidad de acortamiento
de los miocitos. Estos efectos fueron notablemente ausente cuando se aplicó
el suero que habían sido obtenidos a partir de pacientes que estaban
convalecientes de sepsis o que se encontraban en estado crítico pero sin
sepsis. Varios MDFs han sido identificados, aunque la composición química
de otros sigue siendo desconocido [48 - 50]. Sin embargo, la combinación de
TNF α y IL-1 β es extremadamente cardiodepressive [51]. La administración de
TNF recombinante α a modelos animales provoca fiebre, acidosis láctica,
cambios hemodinámicos, e incluso la muerte. Muchos estudios de anti-TNF α
anticuerpos en seres humanos y otros animales han encontrado una mejora
rápida de los parámetros cardiovasculares, pero no disminución de la mortalidad
[52, 53]. Citoquinas (TNF α y IL-1 β) podría desempeñar un papel clave en la
temprana disminución de la contractilidad, pero no pueden explicar la disfunción
miocárdica prolongada en la sepsis debido a que el efecto de TNF α
es máxima entre 8 y 48 h después de la administración [54]. tanto TNF α y IL-1 β
inducir la liberación de factores adicionales (tales como NO) que a su vez
altera la función del miocardio [55, 56]. Una constelación de factores en lugar
de cualquier factor individual pueden influir en la aparición de la disfunción
miocárdica inducida por sepsis través de la liberación, activación o inhibición
de otros mediadores celulares.
Los microbios
PAMP
Los PRR
Los TNE
los MDF
cardiomiocitos La lesión endotelial
lesión de
golpe
de frío
MOF
DAMPS
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Las citocinas y óxido nítrico
tanto TNF α y IL-1 β son actores principales en la jerarquía de las cascadas de
mediador proinflamatorio [57], mientras que el óxido nítrico (NO) [58] y los
radicales libres de oxígeno [59] son ​efectores secundarios en el entorno de
SIRS cardiodepresión. Sepsis conduce a la expresión de la NO sintasa
inducible (iNOS) en el miocardio [60, 61] seguido por altos niveles de
producción de NO. Esto contribuye por consiguiente a la disfunción del
miocardio y aumenta los niveles totales de retículo sarcoplásmico Ca 2+ y la
sensibilidad de los miofilamentos al Ca 2 + [ 62], en parte a través de la
generación de peroxinitrito citotóxico a partir de una reacción de difusión
controlada entre el NO y otro radical libre, superóxido. La sepsis inducida por
depresión miocárdica se puede prevenir in vitro mediante la administración de
inhibidores de la NOS no específicos, por ejemplo, los inhibidores de la
guanilato ciclasa tales como NORTE- metil-L-arginina y azul de metileno [63].
La infusión de azul de metileno en los pacientes con sepsis
sorprendentemente mejora la presión arterial media, el volumen sistólico y
trabajo sistólico del ventrículo izquierdo y disminuye la necesidad de soporte
inotrópico. Sin embargo, los resultados permanecen inalteradas [64]. Los
resultados contradictorios de los estudios de la inhibición de iNOS selectivo y
no selectivo indicar que isoformas de NOS constitutivas, tales como neuronal
(nNOS) y endotelial (eNOS), tienen un papel potencial en la regulación de la
homeostasis de los cardiomiocitos y la función. Estas isoformas de NOS
constitutivas pueden desempeñar un papel importante en la fase muy
temprana de la depresión miocárdica. eNOS miocárdica en la membrana del
sarcolema no produce que modifica canales L-calcio para inhibir la entrada de
calcio e induce la relajación miofibrilla, que podría jugar un importante papel
protector contra la disfunción miocárdica inducida por la sepsis [65, 66]. NOS
neuronal es un componente de los sistemas nerviosos central y periférico, y se
expresa constitutivamente en los miocitos cardíacos. Varios estudios han
demostrado que nNOS puede regular la β-
vía del receptor adrenérgico [67]. A NOS funcional que recientemente se
identificó en las células rojas de la sangre (rbcNOS) regula la capacidad de
deformación de las membranas de eritrocitos e inhibe la activación de las
plaquetas en la sepsis [68]. Dado que muchas isoformas de NOS tienen diversas
interacciones de modulación y dependiente de la dosis de NO efectos y dado el
equilibrio preciso entre NO, superóxido, y por lo tanto peroxinitrito generan en
compartimentos subcelulares, nuevos avances en la comprensión de la
complejidad de NO biología y sus especies reactivas de nitrógeno derivados
ofrecen la promesa de nuevo , objetivos terapéuticos más específicos y efectivos.
La disfunción mitocondrial
Puesto que el corazón es rico en mitocondrias que no sólo están implicados en la
provisión de energía, sino también en la regulación del calcio intracelular, el
grado de disfunción mitocondrial está estrechamente vinculada a la disfunción
cardíaca inducida por la sepsis y el pronóstico [69 - 71]. Las actividades de los
complejos I y II de la cadena respiratoria mitocondrial están disminuidos en
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corazones de los animales con sepsis [72, 73], y esto podría ser debido a
los efectos perjudiciales de los mediadores de sepsis tales como NO [74],
TNF α, IL-1 β [ 75], y otros. poros de transición de permeabilidad
mitocondrial también podrían desempeñar un papel en el desarrollo de la
disfunción mitocondrial [76]. especies de oxígeno reactivas (ROS) tales
como superóxido y NO suprimir la función mitocondrial durante la sepsis.
Esto causa un aumento en la masa mitocondrial debido al edema interno
dentro de las mitocondrias que se asocia a menudo con su disfunción.
Una teoría sugiere que la disfunción miocárdica inducida por sepsis
podría representar una adaptación de protección para el consumo
reducido de energía durante un estado de bajos niveles de ATP
producidos por las mitocondrias disfuncionales. Esto es similar al
fenómeno del miocardio hibernado durante la isquemia. Estudios
recientes han encontrado que las mitocondrias generan una cantidad
significativa de DAMPS [77], incluyendo MTROS, fragmentos de ADN
mitocondrial, ATP [78, 79], y el citocromo C [80, 81].
Amortigua: histonas y HMGB1
Extracelular función histonas como DAMPS endógenos que pueden interactuar
con TLR2 y TLR4 en diversos tipos de células, incluyendo cardiomiocitos para
reducir el potencial de membrana mitocondrial y los niveles de ATP. Estas
actividades causan daño celular, la disfunción de órganos, incluyendo el
corazón, y la letalidad [82 - 84]. histonas extracelulares parecen surgir en un
complemento (C5a) dependientes de la moda relacionada con la activación de
los neutrófilos que se traduce en trampas extracelulares de neutrófilos (TNE)
[85]. La exposición de cardiomiocitos a las histonas en los resultados in vitro en
obvia [Ca 2 +] i elevación en cardiomiocitos y una pérdida de la homeostasis en el
sistema redox y en [Ca 2 +] i, así como defectos en la función mitocondrial debido
a la mayor permeabilidad de la membrana [86]. No se detectó la histona H3 en
el plasma de voluntarios sanos pero encontramos niveles significativos en
pacientes con sepsis y coagulación intravascular diseminada (CID),
especialmente en aquellos que no sobrevivieron [87]. Alhamdi et al. [88] mostró
hallazgos similares, y también descubrieron que las concentraciones circulantes
de histonas de cerca se correlacionan con niveles elevados de troponina
cardiaca T (cTnT) en pacientes con sepsis, que probablemente contribuye a
eventos cardíacos sépticos y mortalidad. Llegaron a la conclusión que las
histonas circulantes son novedosos e importantes mediadores de la
cardiomiopatía séptico que podría desempeñar papeles pronósticas y
terapéuticas. La HMGB1 mediador proinflamatorio también media letalidad de
endotoxinas y juega un papel importante en la patogénesis de la disfunción
cardíaca y muchas otras enfermedades. Zhang et al. [89] mostró que al menos
un mecanismo subyacente de la disfunción cardiaca provocada por la HMGB1
se el aumento del nivel intracelular de ROS inducida a través de
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HMGB1 - interacción TLR4 y en consecuencia una mayor estrés oxidativo en conjunción con el cuidado antibiótico adecuado temprana es importante para disminuir PAMPs

y Ca 2 + / proteína quinasa dependiente de calmodulina (CaMKII) derivados de microorganismos invasivos (Fig. 3). Por otra parte, la reposición de líquidos
fosforilación, activado en receptor de rianodina 2 (RyR2). Además, agresivos guiado mediante el control de los parámetros de respuesta de fluido parece ser una
HMGB1 aumenta un Ca 2+ chispa mediada retículo sarcoplásmico (SR) Ca 2+ estrategia racional para remediar hipovolemia. Si bien la administración temprana y suficiente

fluido es probable que sea beneficioso, la carga de volumen excesiva es perjudicial. El riesgo de

filtrarse a través de la TLR4 - ROS vía de señalización, que agota formación de edema pulmonar se eleva particularmente debido al aumento de la permeabilidad

parcialmente la SR Ca 2+ contenido y deteriora la excitación cardiaca - contracciónde la microcirculación pulmonar y disfunción diastólica del VI. La terapia de apoyo abarca
(CE) de acoplamiento. Por lo tanto, Ca sistólica 2+ transitorios y la reanimación temprana y dirigido a un objetivo fluido, vasopresor y la terapia inotrópica, transfusión

contractilidad de los miocitos se disminuyen. La inhibición TLR4 o la adición de glóbulos rojos, la ventilación mecánica, y el apoyo renal cuando esté indicado. la terapia

de un antioxidante previene la mejora de la SR Ca 2+ fugas, resultando en una dirigida a un objetivo (GDT) parece reducir significativamente la mortalidad global en pacientes

mejor acoplamiento CE cardíaco. La prevención de la SR Ca 2+ fuga podría con sepsis, especialmente cuando se implementa dentro de la primera 6 h de la admisión; esto se

servir como una estrategia terapéutica potencial con la que tratar la llama temprano GDT (EGDT) [90]. Early tratamiento de apoyo es obligatorio para sepsis grave y

disfunción cardíaca asociada a la sobreproducción HMGB1. shock séptico además de causal terapia; Sobrevivir a esto se le llama paquetes Sepsis Campaign

[91]. Por lo tanto, la estabilización de la presión arterial tan pronto como sea posible es muy

En conclusión, DAMPS circulatorios importante para restablecer la presión de perfusión de órganos, que ayuda a mantener el flujo de

(Histonas y / o HMGB1) lesionan directamente los miocitos o miocitos sangre a los tejidos y reduce la liberación de DAMP en pacientes con shock séptico (Fig. 3). La

dañados liberan estas DAMPS, lo que resulta en la disfunción miocárdica. norepinefrina es el vasopresor de elección cuando un paciente no responde a los fluidos. Sin

embargo, estos esfuerzos no se normalizan en la hemodinámica 10 Sobrevivir a esto se le llama

paquetes Sepsis Campaign [91]. Por lo tanto, la estabilización de la presión arterial tan pronto

Tratamiento de la disfunción miocárdica en el shock séptico como sea posible es muy importante para restablecer la presión de perfusión de órganos, que

la terapia con antibióticos rápida y adecuada, acompañado por la ayuda a mantener el flujo de sangre a los tejidos y reduce la liberación de DAMP en pacientes

extirpación quirúrgica del foco infeccioso, si está indicado y factible, es el con shock séptico (Fig. 3). La norepinefrina es el vasopresor de elección cuando un paciente no

apoyo principal y única línea estrictamente causal de la terapia para la responde a los fluidos. Sin embargo, estos esfuerzos no se normalizan en la hemodinámica 10

sepsis. El tratamiento óptimo para la disfunción miocárdica incluye el Sobrevivir a esto se le llama paquetes Sepsis Campaign [91]. Por lo tanto, la estabilización de la

manejo adecuado de la infección y la optimización de los parámetros presión arterial tan pronto como sea posible es muy importante para restablecer la presión de

hemodinámicos. el control temprano de la fuente y de control hemocultivos perfusión de órganos, que ayuda a mantener el flujo de sangre a los tejidos y reduce la liberación

de DAMP en pacientes con shock séptico (Fig. 3). La norepinefrina es el vasopresor de elección cuando un paciente no re

PAMP
Los PRR Células inmunes

Los microbios óxido nítrico

citoquinas DAMPS

El desbridamiento
antibióticos
miopatía
SIRS cardio-

vasodilatación Daño al tejido

Shock
séptico

haz EGDT Sepsis

Fig. 3 Tratamiento de la disfunción miocárdica en el shock séptico. la terapia con antibióticos rápida y adecuada, acompañado por la extirpación quirúrgica del foco infeccioso si está indicado y factible, es
importante disminuir PAMPs derivados de microorganismos invasivos. La terapia temprana dirigido a un objetivo (EGDT), incluyendo la reposición de líquidos, vasopresor y la terapia inotrópica, y la transfusión
de glóbulos rojos, es importante para restablecer órgano presión de perfusión, que ayuda a mantener el flujo sanguíneo a los tejidos y reduce la liberación de daño asociado molecular patrones (apaga) en
pacientes con shock séptico. bundle La sepsis es un conjunto seleccionado de elementos de la atención destilados de Sobrevivir directrices Sepsis Campaign. PAMP patógeno-patrones moleculares asociados,

Los PRR receptores de reconocimiento de patrón, SIRS síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
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lo que indica una alta probabilidad de que la disfunción miocárdica
inducida por sepsis disminuye el gasto cardíaco [92]. Los pacientes con
depresión miocárdica se requieren fármacos inotrópicos para obtener una
adecuada perfusión tisular y mejorar la hemodinámica, y la dobutamina
es la primera opción recomendada por las directrices Sobrevivir a la
Sepsis campaña (SSCG) 2012 [93]. Después de la optimización del
estado del volumen, el gasto cardíaco se puede aumentar mediante
inotrópicos. Mientras que la administración temprana de catecolaminas
puede ser necesario invertir choque y restaurar adecuada perfusión de
órganos, la administración prolongada, especialmente a dosis
innecesariamente altas, podría ser perjudicial y exacerbar el daño
miocárdico. Además, la depresión del miocardio provoca una mala
respuesta a β- adrenérgicos en pacientes con shock séptico. infarto β- la
densidad del receptor adrenérgico se reduce en ratas con sepsis [94, 95],
y proteínas G estimuladoras están disminuidos en conejos con
endotoxemia [96], mientras que proteínas G inhibitorias se incrementan
en ambos nonsurvivors de shock séptico y en los animales
experimentales con sepsis [97, 98]. Estos cambios, a saber, la baja
regulación de la β- respuesta adrenérgica, dan como resultado una
disminución de la actividad de la adenilato ciclasa y los niveles reducidos
de monofosfato de adenosina cíclico. Barraud et al. [99] mostró que el
levosimendan fármaco calcio sensibilizantes restaurada al menos
parcialmente la contracción cardíaca, la relajación y llenado sin alterar las
propiedades vasculares en un modelo de sepsis humano con disfunción
miocárdica, mientras que el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)
inotrópicos dependiente de milrinona (una fosfodiesterasa 3 inhibidor) y la
dobutamina no lo hicieron. Por el contrario, tanto la milrinona y
dobutamina corregidos deterioro sistólica pero no restauraron la función
diastólica. Estos resultados confirmaron que levosimendan funciona
como una terapia de orientación estratégica anomalías cardíacas en
pacientes con sepsis. Sin embargo,
Los betabloqueantes pueden prevenir la isquemia, disminuir la demanda de
oxígeno (mediante la reducción de gasto cardiaco hasta un 20% sin empeorar
la utilización de oxígeno o el aumento de los niveles de lactato), y disminuir
TNF- α producción [100], lo que permite una mejor conservación de la función
cardíaca. agentes beta-bloqueantes podrían ser beneficiosas porque la
evidencia sugiere que el estrés adrenérgico beta es un factor importante en la
patogénesis de la disfunción miocárdica inducida por sepsis [101]. El landiolol
beta-bloqueante de acción ultracorta se asocia con una reducción significativa
de los niveles séricos de la HMGB1 mediador inflamatorio y daño pulmonar
histológico [102]. Gore y Wolfe [103] demostraron que esmolol, otro de acción
ultracorta bloqueador beta, podría reducir el riesgo de isquemia miocárdica sin
las consecuencias sistémicas de hipoperfusión en pacientes con sepsis.
Schmittinger y
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compañeros de trabajo [104] encontraron que la combinación de
milrinona con el enteral metoprolol beta-bloqueador mantuvo el índice
cardíaco con una frecuencia cardíaca inferior y un índice de volumen
sistólico superior. Información acerca de este problema en los seres
humanos es escasa y controversia rodea la idea de que para administrar
un fármaco inotrópico negativo a un paciente con disfunción miocárdica
inducida por sepsis es potencialmente perjudicial. trombomodulina
recombinante (RTM) ha sido aprobado para el tratamiento de la CID en
Japón, y se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase III en los
EE.UU.. Además de su papel anticoagulante, rTM jugar un papel en la
regulación de la inflamación DAMPsmediated, en parte a través de la
neutralización de las histonas extracelulares y HMGB1 [87, 105]. Sin
embargo,
conclusiones
La fisiopatología de la disfunción miocárdica inducida por sepsis aún no ha
sido definida, y los temas variar de pato-mecanismos para el tratamiento. En
realidad, sólo el apoyo se dispone de tratamiento para los pacientes con
sepsis y ningún fármaco específico puede invertir la disfunción miocárdica
inducida por sepsis asociada. Por lo tanto, la terapia antibiótica apropiada
símbolo acompañado por la extirpación quirúrgica del foco infeccioso es muy
importante para disminuir PAMPs, y el tratamiento de apoyo que comprende
principios de la reanimación con líquidos agresivos con vasopresores
concurrentes y tratamiento inotrópico es obligatorio para el choque séptico.
El SSCG recomendar estas terapias de paquete,
mediante
que la hiper-activación inicial del sistema inmune innato se caracteriza
por sepsis puede ser controlada. Nuevos enfoques para el tratamiento de
la sepsis y una comprensión más profunda de sus mecanismos deben
ayudar a mejorar el pronóstico de los pacientes con disfunción
miocárdica en un futuro próximo.
abreviaturas
ATP: trifosfato de adenosina; CaMKII: Ca 2 + / calmodulina dependiente de la proteína quinasa; cAMP: monofosfato
de adenosina cíclico; cTnT: troponina T cardiaca; DAMPS: patrones moleculares de daño-asociado; DIC:
coagulación intravascular diseminada; CE: excitación - contracción; EDV: volumen telediastólico; EF: fracción de
eyección; EGDT: GDT temprana; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial; GDT: dirigidas hacia una meta terapia;
HMGB1: cuadro de grupo de alta movilidad 1; IL-1 β: interleucina-1-beta; iNOS: NO sintasa inducible; LPS:
lipopolisacárido; LV: ventrículo izquierdo; MDF: factor de depresor del miocardio; MOF: fallo múltiple de órganos;
NF κ B: factor nuclear κ SEGUNDO; nNOS: óxido nítrico sintasa neuronal; NO: óxido nítrico; O 2 -: anión superóxido;
PAMPS: patrones moleculares asociados a patógenos; PRR: receptores reconocimiento de patrones; rbcNOS:
células rojas de la sangre de óxido nítrico sintasa; ROS: especies reactivas del oxígeno; rTM: trombomodulina
recombinante; RyR2: receptor de rianodina 2; SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; SR: retículo
sarcoplásmico; SSCG: Sobrevivir a la Sepsis directrices de la campaña; receptores de tipo Toll;: TLRs TNF α: factor
de necrosis tumoral alfa.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
autores ' contribuciones
YK, TI, MN, KY, y TY participado en la concepción, redacción y revisión del manuscrito.
Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito final.
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Expresiones de gratitud 22. Parrillo JE, Parker MM, Natanson C, Suffredini AF, Danner RL, Cunnion RE, et al. El shock séptico en los
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