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Retinoblastoma

Es un neoplasma embrionario.
Mutación: gen RB1 autosómico dominante.
Incidencia: 1/15,000 – 1/20,000
Características fenotípicas
 Edad de inicio: infancia.
 Leucocoria.
 Estrabismo.
 Deterioro visual.
 Conjuntivitis.
 Hiphema
 Rubeosis
 Midriasis
 Pupilas arrefléxicas
 Glaucoma secundario
 Hipopion

Perdida de heterocigosidad: locus pierde una de las copias de un gen, por


deleción u otro mecanismo que inactiva un gen supresor de tumor, origina la
aparición de algunos tipos de cáncer.
Se produce por mutaciones somáticas o de la línea germinal, o de las dos, en
ambos alelos del gen RB1.
Las mutaciones de la región codificante y del promotor del gen desestabilizan la
proteína Rb o comprometen su asociación con las enzimas necesarias para la
desacetilación de las histonas, dando lugar a la progresión de mitosis
descontrolada, las anomalías citogenéticas del cromosoma 13q14, las
sustituciones de una sola base y pequeñas inserciones o deleciones.
Retinoblastoma no hereditario: mutación somática y somática dan tumor único.
(unilateral 70%) aparición tardía (2 años)
Retinoblastoma hereditario: mutación germinal + somática = tumor bilateral.
(multifocal 30%). Aparición precoz (1 año).
Tipos de retinoblastoma
Endofítico.- Invade vítreo, vasos dilatados y turtuosos.
Exofítico.- Invade espacio subretiniano, los vasos pasan sobre el tumor.
Tratamiento: enucleación, radioterapia, la crioterapia, la coagulación con láser y
la quimioterapia.
Riesgo de herencia
Progenitor ha tenido retinoblastoma bilateral, es probablemente portador de una
mutación de la línea germinal, el riesgo empírico de tener un hijo afectado es del
45%.
Progenitor con enfermedad unilateral, es de entre el 7 y el 15%.
El 90% de niños que desarrollan un retinoblastoma son los primeros afectados
de la familia.
Herencia multifactorial: Dos factores o más lo causaran.
• Ambiente (físicos, químicos, biológicos, psicosociales).

• Un gen afectado o poli genético.

Plasticidad fenotípica: Variabilidad de los fenotipos (p.ej. talla de mexicanos vs


holandeses)
Fenocopia: Mismo fenotipo, genotipo distinto.

Genética de Población
Ecuación de Hardy Weinberg: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1
p: alelo A q: alelo a p2: individuos AA q2: individuos aa 2pq: individuos
Aa

Oncogén: Gen mutante cuya función o expresión alteradas dan lugar a una
estimulación patológica de la división y la proliferación celulares. Inducen un
efecto dominante a nivel celular, lo que quiere decir que un alelo es suficiente
para iniciar la transformación maligna del fenotipo normal de una célula.
Protooncogen: Ciclo celular = Genes supresores de tumor
Oncogen: Gana función si el ciclo celular se aumenta. Pierde función si los
genes supresores de tumor disminuyen
La telomerasa como oncogén: La expresión de la telomerasa persiste en
muchos tumores y facilita la proliferación indefinida de las células tumorales.
Genes supresores de tumores: Guardianes, regulan directamente el ciclo
celular. Cuidadores, o de mantenimiento, reparan las alteraciones del ADN y
mantienen la integridad genómica. Es un oncogén indirecto cuando facilita la
acumulación de mutaciones secundarias adicionales en los protooncogenes o
en genes supresores de tumores.
TALASEMIA
Talasemias pertenecen a hemoglobinopatías; afecta a la estructura y función
de la hemoglobina.
Su principal característica es la anemia hemolítica, microcitica e hipocromica.
Principal fisiopatología= depósito de la hemoglobina de producción “normal”
sobre la membrana del eritrocito, causando su lisis.
Herencia mendeliana=autosómica recesiva
15% de raza negra son portadores asintomáticos de talasemias alfa.
Son muchísimo más frecuentes en personas del mediterráneo, oriente medio y
algunas partes de áfrica, india y Asia.
Es ejemplo de genética poblacional.
Talasemia es considerada una ventaja evolutiva porque genera resistencia
contra el parasito plasmodium (causante de malaria-paludismo).
Los 2 tipos principales de talasemias son alfa y beta; se denominan
dependiendo de la cadena que se esté produciendo deficientemente.
GEN ALFA-GLOBINA= 16pter-p13.3 y la mutación más frecuente son
deleciones.
GEN BETA GLOBINA= 11p15.5 y las mutaciones más comunes son
sustituciones.
ALFA- TALASEMIA

BETA- TALASEMIA.
Se clasifica en 2 variedades principales:
Talasemia β0 (tal- β0)= ausencia de producción de globinas β.
Talasemia β+ (talasemia β+)= disminución de producción de globinas β. (se
divide en mayores, intermedias y menores).
Beta-talasemia mayor.
Depende de transfusiones sanguíneas. Sin Tx la supervivencia en menor a 5
años.
Presencia de 2 alelos anormales β0/ β0 o β0/ β+.
Su principal característica es la expansión de medula ósea, causando
prominencia de cráneo y región maxilar (cara de ardilla).
Hay una marcada hepatoesplenomegalia.
Al tratar con transfusiones sanguíneas, hay elevación de hierro y las
complicaciones que esto conlleva.
Beta-talasemia intermedia.
2 alelos β+ intermedios o por un alelo β0 y otro β+ leve.
Grado moderado de anemia.
Puede haber ulceras en piernas y cálculos renales.
Si se llega a presentar junto con una alfa-talasemia, el cuadro clínico es más
benigno.
Beta-talasemia menor.
Asintomáticos.
Un solo alelo mutado.
Manifestaciones ligeras o asintomáticas de anemia.
Se puede confundir con deficiencia de hierro.
 Pool génico: es la suma de todos los alelos de una población.

 Evolución: Es el conjunto de cambios que con el tiempo se


verifica en el pool génico de una población inicialmente
homogénea.

 El primero en postular una teoría elaborada fué el francés Jean-


Batipste de Lamarck en 1809, decía que el uso constante de
un órgano podía llevar a su desarrollo, el cual podría heredarse
a generaciones posteriores. Puso el ejemplo del cuello de las
jirafas.

 El inglés Charles Robert Darwin publicó en 1859 “El origen


de las especies por medio de la selección natural o la
preservación de las razas preferidas en la lucha por la vida.”

Darwin sostenía que la variación de especies se debe a la


supervivencia de los individuos con características más
favorables (selección natural). Su teoría fue llamada “Teoría de
la descendencia con modificaciones a través de las variaciones
y de la selección natural”. Él se basó en estudios de la
naturaleza, botánica y cruzas de animales.
En el exámen quizá lo relacionen con las aves de las islas
Galápagos ó también llamadas a veces los “pinzones de
Darwin” porque los utilizó como ejemplo.

 Fuerza evolutiva: Es Todo proceso que altere la frecuencia de


los genes en una población.
Por cuestiones de azar, la Herencia
cambia, por lo tanto hay una
Deriva de genes. variación en las proporciones de
genes.

Una cruza entre dos


poblaciones con
Flujo de genes diferentes alelos,
causando un nuevo
pool génico.
FUERZAS
EVOLUTIVAS Alteraciones de origen
variable en la secuencia
Mutaciones. de DNA que produce
nuevos alelos o
cromosomas.

La supervivencia de los
individuos poseedores de
alelos con características
Selección natural. favorables en un medio
adverso, causando el descenso
de individuos con
características desfavorables.

 Selección Disruptiva: El tipo de selección natural que


favorece únicamente fenotipos de los individuos ubicados en
los extremos de una población.
 Selección Normalizadora/Estabilizante: Este tipo de
selección natural en la que los individuos con características
“promedio” son favorecidos.

 Selección Direccional: Tipo de selección natural que favorece


únicamente a los individuos con fenotipos de un extremo de la
población.

 Teoría Maltusiana: Propuesta por el economista Thomas


Robert Malthus en 1798 en su obra “Essay on the Principle of
Population.”

En “ensayo sobre el principio de población” Malthus sostiene


que la población crece exponencialmente (de manera
acelerada y duplicándose cada periodo), mientras que los
recursos aritméticamente (con un crecimiento constante y
uniforme cada cierto periodo de tiempo), por lo cual proponía
que se implementaran controles sobre el crecimiento
demográfico con el fin de evitan hambrunas y guerras por el
control de los recursos.
(También era un puto burgués clasista y temía que los
oprimidos se multiplicaran a tal grado que se pudieran revelar
contra la clase dominante, pero eso no lo dicen los libros)
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL.
1.- ¿Los defectos del tubo neural incluyen?
Anencefalia y espina bífida
2.- ¿En qué consiste la anencefalia?
El cerebro anterior, las meninges, la calota y la piel del cráneo están ausentes.
3.- ¿Cuánto es el tiempo de sobrevida de un bebe con anencefalia?
Apenas algunas horas.
4-¿En qué consiste la espina bífida?
Fallo en la fusión de los arcos vertebrales, generalmente en la región lumbar.
5-Hay varios tipos de severidad en la espina bífida, menciona cuales son y
descríbelos.
-Espina bífida oculta: el defecto se limita al arco óseo
-Espina bífida abierta: en la que el defecto óseo se asocia también a meningocele
(protrusión de las meninges) o mielomeningocele (protrusión de las meninges y
de elementos neurales a través del defecto).
6-¿En qué consiste una brida amniótica?
Conexiones fibrosas entre el amnios, lo que puede determinar estructuras
durante el desarrollo embrionario.
7-¿Cuál es un factor aislado más importante en la causalidad de los DTN
(defectos del tubo neural)?
Deficiencia vitamínica en especial ácido fólico
8-Se puede hacer una reducción significativa de DTN durante el embarazo si se
consume que cantidad de ácido fólico?
Mínimo 200mg/día
9.-El impacto de la deficiencia de ácido fólico se ve potenciado por una variante
genética ¿De qué enzima?
5,10 metilenotetrahidrofalato reductasa (MTHFR)
10-¿Qué causa la variante genética de la enzima MTHFR)?
Por una frecuente mutación de cambio de sentido, que da lugar a una enzima
menos estable de lo normal.
11-¿Qué ocasiona la inestabilidad de esta enzima?
obstaculiza el reciclado de tetrahidrofolato e interfiere con la metilación de homo-
cisteína o metionina.
12.- ¿El alelo mutante es tan habitual que entre el 5 y el 15% de la población es?
Homocigótica para esta mutación.
13-¿Existe algún diagnóstico prenatal para las DTN?
Si, detección de altas concentraciones de Alfafetoproeteina (AFP) y ecografía.
14-¿Cómo se puede prevenir una enfermedad por Defecto del tubo neural?
Concientizar a las mujeres de la necesidad de suplementar en la dieta ácido
fólico desde un mes antes de la concepción, hasta dos meses después cuando
ya se haya formado el tubo neural.
Diabetes Mellitus
Tipo 1  Insulinodependiente (DMID)
Tipo 2  No insulinodependiente (DMNID)

DMID DMNID
(Tipo 1) (Tipo 2)

10% de Incidencia 80% de Incidencia

1 en 500
Se diferencian por:

 Edad típica de inicio.


 Concordancia en gemelos monocigoticos.
 Asociación con los alelos concretos del complejo mayor de
histocompatibilidad.

Se observa agregación familiar en ambos tipos, pero en una misma


familia suele estar presente únicamente o el tipo 1 o el tipo 2.

Diabetes Tipo 1
 Es menor en poblaciones africanas y asiáticas.
 Acostumbra manifestarse en la infancia o adolescencia.
 Se produce por una destrucción autoinmune de CELULAS  del
páncreas (son las que normalmente producen insulina).
 Los niños que tienen diabetes tipo 1 desarrollan múltiples
anticuerpos contra varias proteínas endógenas.

Asociación al CMH
 Aproximadamente el 95% de los pacientes con diabetes tipo 1 son
heterocigotos para los alelos:
o HLA – DR3
o HLA – DR4

En el locus clase II de HLA en el CMH.

 Otros alelos asociados:


o DRB1
o DQB1 (codifica la cadena  que constituye la formación de
proteínas IIDQ).

La concordancia en los gemelos monocigoticos es


aproximadamente del 40%, muy superior a la de los gemelos
dicigoticos, del 5%.

 La presencia del ACIDO ASPARTICO (Asp) en la posición 57 de la


cadena DQ tiene una asociación importante con la RESISTENCIA
A LA DIABETES TIPO 1.

 Mientras que otros aminoácidos situados en esa posición (alanina,


valina o serina) confieren susceptibilidad a la misma.

 Aproximadamente el 90% de los pacientes con diabetes tipo 1 son


homocigotos para los alelos DQB1 que no codifican Asp en la
posición 57.

 Dado que la molécula DQ y en especial en la posición 57 de la


cadena , tiene una importancia crítica para el enlace del
antígeno y su presentación a la célula T para que responda, es
probable que las diferencias en el enlace del antígeno,
determinadas por el aminoácido que este situado en la posición 57
de la cadena  de DQ, contribuya de forma directa a la respuesta
autoinmune que destruye las células productoras de insulina del
páncreas.

Otros genes distintos a los loci clase II del CMH en la diabetes


tipo 1

Se han propuesto más de una docena de loci que también aumentarían


la susceptibilidad a la diabetes tipo 1, pero solo existen pruebas
sustanciales de tres.

 Entre ellos está un polimorfismo de repetición en tándem en el


promotor del propio gen de la insulina.

 CTLA4 (polimorfismos de un único nucleótido en el gen regulador


de la inmunidad)

 PTPN22 (codifica una proteína fosfatasa)


Enfermedad por priones

Enfermedad Huésped Mecanismo de patogénesis

Kuru Aborígenes de nueva Canibalismo ritual


guinea
Creutzfeldt-Jakob
Iatrogénica iCJD Humanos -Infección por HGH
contaminada por priones,
injertos de duramadre, etc.
Nueva variante nvCJD Humanos -Infección por priones
Familiar fCJD Humanos bovinos
-Mutaciones en líneas
Esporádica sCJD Humanos germinales de PrP
-Mutaciones somáticas o
conversión espontanea de
PrPc y PrPsc
Gerstmann-Straüssler- Humanos Mutaciones en líneas
Scheinker (GSS) germinales del gen PrP
Insomnio familiar fatal Humanos Mutaciones en líneas
(FFI) germinales del gen PrP
Insomnio fatal esporádico Humanos Mutaciones somáticas o
(FFS) conversión espontanea de
PrPc y PrPsc
Encefalopatía Ganado Infecciones por huesos y
espongiforme bovina carne contaminados por
(EET) priones
Encefalopatía del Mink Mink Infección por priones de
transmisible ovejas o ganado

Encefalopatías espongiformes
Características sintomatológicas:
-Demencia
-Mioclonus
-Patrón Electroencefalógrafico Típico De Complejos Trifásicos Generalizados
-Rápidamente Progresiva
Histológicamente se encuentran cambios espongiformes acompañados de
pérdida neuronal y gliosis (placas floridas compuestas de un núcleo de PrPSc
amiloide rodeado de vacuolas)
Macroscópicamente no hay características reconocibles en cerebros afectados
por enfermedad de priones
sCJD:
 Triada diagnostica: demencia progresiva, mioclonus, EEG: complejos
periódicos de ondas agudas (PSW), RM señales hiperintensas en
putamen y nucleo caudado.
 Duración de la enfermedad: 8 meses, 4% >2años
 Deterioro cognitivo, ataxia y trastornos visuales.
 Dx diferencial: EA, demencia vascular, enfermedad por cuerpos de
Lewy, tumores cerebrales, degeneración cerebelosa, demencia
frontotemporal, encefalitis viral, demencia por SIDA…

fCJD:
 Herencia autosómico dominante
 El fenotipo depende la mutación; la duración de la enfermedad puede
ser de varios años. Se confunde fácilmente con otro tipo de demencias
EA
 Edad de aparición: desde los 14 años

GSS:
 Enfermedad familiar con ataxia troncal y de extremidades, disartria,
cambios de la personalidad y deterioro cognitivo.
 Difiere de la CJD por una ataxia cerebelosa prominente de inicio
temprano, mayor duración de la enfermedad y presencia de placas
amiloides multicéntricas en el cerebelo.
 Mutación más común: P102L/129M
 Caracterizada por la presencia de placas amiloides rodeadas de neuritas
positivas para tau similares a las observadas en EA. Ocasionalmente se
observan marañas neurofibrilares.

FFI:
 Mutación en D178N/129M, caracterizada por insomnio, disautonomia, y
déficit motor y la pérdida o disminución de actividades en EEG
relacionadas con el sueño
 Disfunción autosómica puede ocurrir en etapas tempranas y consiste en
un exceso de lagrimeo, salivación, sudoración, aumento de la
temperatura corporal e impotencia en los hombres.
 Anormalidades endocrinas: aumento de catecolaminas y cortisol y
perdida del ritmo circadiano normal.
 Ataxia, disartria y disfagia: tempranos
 Deterioro cognitivo: etapas tardías

iCJD:
 Causas más comunes: uso de hormona de crecimiento cadavérica e
implantes de duramadre, seguidos por contaminación de instrumentos
quirúrgicos, trasplantes de córnea y se reportaron 3 casos por trasfusión
sanguínea
 Periodo de incubación puede ser de hasta 30 años y no menos de 12
meses.

nvCJD:
 Inicio de la enfermedad entre 12-74 años (más temprano) duración 3-39
meses (mayor duración)
 Inicia con síntomas psiquiátricos no específicos: disforia, agitación,
aislamiento social o conversacional, ansiedad, agresión e insomnio,
entre otros. Progresa con ataxia, deterioro cognitivo global y
movimientos involuntarios. Culmina en estado de incapacidad y
mutismo.

Kuru: tres fases clínicas


 1.- ambulatoria: inestabilidad postural o en la marcha, cefalea dolor en
extremidades, disartria, estrabismo convergente. El paciente puede
necesitar apoyo para caminar.
 2.- sedentaria: el paciente ya no puede caminar sin apoyo, temblor y
ataxia grave, labilidad emocional y bradipsiquia
 3.- terminal: el paciente es incapaz de levantarse sin apoyo, ataxia
temblor y disartria progresivamente más graves e incapacitantes.
Emaciación, ulceras por presión

Biología molecular de los priones:


 La mutación M/V en el codón 129 es muy común.
 La homocigocidad V/V en el codos 129 está asociada a una mayor
susceptibilidad a CJD esporádica o iatrogénica.
 La proteína mutada la provoca un cambio en la conformación de PrPc a
PrPsc que la hace resistente a proteasas.
Li-Fraumeni
 Es una enfermedad hereditaria con transmisión autosómica dominante de
alta penetrancia que está debida, en el 70% de los casos, a mutaciones
germinales en el gen TP53
 La proteína p53, impide a la célula completar su ciclo celular si su ADN no
está correctamente replicado en fase S. p53 se une con el factor de
transcripción E2F compitiendo con otros ligandos promotores tales como los
proto-oncogenes c-myc y c-fos
 Tumores Li-Fraumeni “típicos”: Sarcoma de partes blandas, Osteosarcoma,
Tumor cerebral, Cáncer adrenocortical, Cáncer de mama premenopaúsico,
Leucemia aguda
 Los individuos afectos tienen exceso de riesgo de desarrollar cáncer en todas
las épocas de su vida: infantil, (predominantemente sarcomas), juvenil
(tumores cerebrales) o adulta (cáncer de mama) ocurriendo que la mayoría
desarrollarán cáncer antes de los 30 años

criterios diagnósticos clínicos: Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) (Li, 1969):


o Son necesarios 3 casos en la familia:
o - Un probandus con un sarcoma diagnosticado antes de los 45 años;
o - Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años
o - Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45 años
o sarcoma a cualquier edad.
 Síndrome de Li-Fraumeni-like (LFL) (Birch, 1994):
o También precisa tres familiares:
o Un probandus con cualquier cáncer infantil o un sarcoma, tumor cerebral
o tumor adrenocortical diagnosticado antes de los 45 años
o - Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer “típico de
Li-Fraumeni” a cualquier edad
o - Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer antes de los
60 años de edad.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico definitivo se realiza por estudio molecular mediante la detección
de la mutación del gen Tp53
 En mujeres, exploración de mama cada seis meses y mamografía, iniciando
a la edad de 20-25 años, existiendo controversias de acuerdo a esta rutina,
ya que la posible radiación se asocia con la sensibilidad a la mutación en
Tp53
 Cumplir con los criterios de LFL y LFS
 Niños
o Exploración física
o Analítica completa de sangre y orina
o Ecografía abdominal
 Adultos
 Exploración física
 Exploración de mamas (bianual)
 Ecografía o mamografía.
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR:
La poliposis adenomatosa familiar (PAF, en inglés Familial Adenomatous
Polyposis - FAP) es una infrecuente enfermedad hereditaria autosómica
dominante, que se caracteriza por el desarrollo, generalmente durante la
segunda y tercera década de la vida, de múltiples pólipos adenomatosos
(número mayor de 100) en el colon y en el recto.
Estos pólipos tienen un riesgo elevado de transformación maligna subsiguiente,
cosa que suele ocurrir en las décadas tercera y cuarta de la vida. Las
manifestaciones fenotípicas de la PAF pueden ser muy variadas. Así, además
de los pólipos colorrectales, los individuos afectos pueden presentar
manifestaciones extracolónicas, entre las que se destacan: pólipos
gastroduodenales, quistes dermoides y epidermoides, tumores desmoides,
hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR), alteraciones
óseas en los maxilares y en el esqueleto y anomalías dentarias.

. La PAF son debidos a la presencia de mutaciones en línea germinal en el gen


APC (Adenomatous Polyposis Coli gene), localizado en el brazo largo del
cromosoma 5 (2).
Las manifestaciones extracolónicas en la PAF (por ejemplo osteomas, quistes
dermoides, etc.) se relacionan con mutaciones localizadas entre los codones
1395 y 1578 (2). Esta correlación fenotipo-genotipo tendrá una importancia vital
cuando sea posible instaurar técnicas de reparación genómica dirigida (terapia
génica).
MANIFESTACIONES CLINICAS:
. La poliposis adenomatosa familiar del colon es el síndrome más frecuente entre
las poliposis hereditarias (1/8000). La mayoría de los individuos tienen una
historia familiar de esta patología, pero hasta un 30 % de los pacientes pueden
presentar una nueva mutación dominante (mutación “de novo”) y ser el primer
miembro afecto de su familia.
Su transformación maligna es un dato constante, que sólo depende del tiempo.
En la pubertad, la tasa de malignización es del 5 %, con un incremento que
alcanza el 50 % a los 30 años y el 100 % de los casos en pacientes de más de
50 años de edad.
La prevalencia del cáncer en pacientes con poliposis adenomatosa familiar
sintomática oscila entre el 47 y el 67%.
DIAGNOSTICO:
Para establecer el diagnóstico, debe explorarse al paciente de forma minuciosa.
Habrá que averiguar si existen quistes sebáceos y masas correspondientes a
tumores fibrosos. Se recomienda la realización de radiografías de cráneo y
panorámica (ortopantomografía). Si se observan lesiones óseas radiopacas u
osteomas, es conveniente biopsiar al menos una de ellas, para confirmar su
identidad. Deben solicitarse pruebas como tránsito gastrointestinal con papilla de
bario y enema opaco, para estudiar el intestino distal
Se recomienda el estudio genético del gen APC en todo individuo con sospecha
de PAF
TRATAMIENTO:
No existe un tratamiento etiológico de la PAF.

Dado que prácticamente el 100% de los pacientes afectos de PAF pueden desarrollar un cáncer
colorrectal suele requerir una colectomía profiláctica.

En resumen:
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) se caracteriza por la aparición, en la segunda
década de vida, de cientos o miles de adenomas en la zona del recto y del colon. La
PAF tiene una incidencia al nacimiento de 1/8.300, afecta a ambos sexos por igual, y
representa menos del 1% de los casos de cáncer colorrectal (CCR). La prevalencia en
la Unión Europea se estima en 1/11.300-37.600. La mayoría de pacientes son
asintomáticos durante años, hasta que los adenomas son grandes y numerosos, y
causan sangrado rectal o incluso anemia, o se desarrolla cáncer. Generalmente, el
cáncer empieza a desarrollarse una década después de la aparición de los pólipos.
Los síntomas no específicos incluyen: estreñimiento o diarrea, dolor abdominal, masas
abdominales palpables y pérdida de peso.
La PAF puede presentar algunas manifestaciones extraintestinales: osteomas,
anomalías dentales, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR),
tumores desmoides y cánceres extracolónicos.
Existe una variante menos agresiva de la PAF, PAF atenuada (PAFA; ver término), que
se caracteriza por un menor número de pólipos (normalmente entre 10 y 100), aparición
de los adenomas a una edad más tardía, y menor riesgo de cáncer.
Algunas lesiones (osteomas craneales y mandibulares, anomalías dentales, y fibromas
en el cuero cabelludo, hombros, brazos y espalda) son indicativas del síndrome de
Gardner, mientras que a la asociación de PAF y meduloblastoma se le conoce como
síndrome de Turcot.
La PAF clásica se hereda de modo autosómico dominante y es resultado de una
mutación en la línea germinal en el gen APC (5q21-q22). La mayoría de pacientes (un
70%) posee un historial familiar de pólipos colorrectales y cáncer. En un subgrupo de
individuos, una mutación MUTYH (1p34.1) causa una poliposis de transmisión recesiva,
la poliposis adenomatosa familiar ligada a MUTYH, que se caracteriza por un ligero
aumento del riesgo de desarrollar CCR y por la presencia de pólipos/adenomas en el
tracto gastrointestinal superior e inferior.
El diagnóstico se basa en el historial familiar, en los hallazgos clínicos, y en una
endoscopia del intestino grueso o una colonoscopia completa. Siempre que sea posible,
el diagnóstico clínico debe confirmarse mediante test genético.
Si se identifica en un paciente la mutación en el gen APC, debe realizarse un test
genético a todos los familiares consanguíneos de primer grado. Son posibles los tests
genéticos presintomático y prenatal, e incluso el preimplantacional.
Es obligatorio acudir a un asesor genético. El diagnóstico diferencial debe incluir otros
trastornos causantes de múltiples pólipos
Los principales objetivos del manejo son la prevención del cáncer y una buena calidad
de vida; todos los pacientes deben tener un seguimiento sistemático y regular.
En adolescentes y jóvenes, se recomienda la intervención quirúrgica como profilaxis del
cáncer colorrectal
Los pacientes con PAF tienen un 100% de riesgo de CCR, aunque este riesgo se reduce
ostensiblemente cuando entran en un programa de cribado y son tratados.
SINDROME BECKWITH-WIEDEMANN

 síndrome congénito, multisistémico, consistente en hipoglucemia,


hipercrecimiento, macroglosia, peso elevado al nacer, defectos de la pared
abdominal, onfalocele y visceromegalia.
 Es el síndrome pediátrico más común que implica hipercrecimiento.
 Causado por una alteración genética en un dominio con imprinting 11p15.5.
 frecuencia 1:14000
 Suelen tener un desarrollo físico e intelectual dentro de la normalidad.

 Las formas familiares de BWS están causadas por mutaciones en CDKN1C o


microdeleciones en ICR1 y más esporádicamente, micro duplicaciones en el
ICR2.

 También ha habido familias con translocaciones o inversiones en 11p15.5

 La mayoría de los pacientes con BWS son esporádicos (alteraciones en la


metilación en ICR1 o ICR2 UPD(11p15) )

Manifestaciones:
Crecimiento: Macroglosia, Macrostomia (56.6 cm. 4Kg), Himehiperplasia
Metabolismo: Hipoglucemia neonatal, Hipotiroidismo, Hiperlipidemia
Hipercolesterolemia, Policitemia, Hipercalciuria.
Estructura: Onfalocele, Hernia umbilical, Displasia medular, Sistema colector
duplicado Nefrocalcinosis, Nefrolitiasis, Riñón esponjoso medular, Paladar
hendido, Surcos en las orejas, Fontanela grande, Hepatomegalia, Edad ósea
avanzada.

 Los niños tienen un mayor riesgo de mortalidad asociada a neoplasia, en


especial el tumor de Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma, carcinoma
adrenocortical y rabdomiosarcoma.
 El desarrollo de estos niños es generalmente normal, salvo que presenten
alguna anomalía cromosómica, historia de hipoxia o hipoglucemia no tratada.
Examen Físico: Exploración abdominal. Evaluación seriada del desarrollo
psicomotor. Evaluación por el neurólogo si existe hipotonía o si hay alteraciones
persistentes de desarrollo psicomotor. Palpación abdominal cuidadosa cada 3-4
meses. Somatometrìa.
Puede haber erupción precoz de la dentición. Es imprescindible realizar TAC o
RMN en forma periódica. Evaluar alimentación. Evaluar la presencia de hernias
umbilicales o inguinales. Exploración cardiológica. Evaluar la función neurológica
y el desarrollo psicomotor durante el primer año de vida.
0-1 año:
 Los neonatos presentan riesgo de hipoglucemia.
 La mayoría no presentan retraso en la maduración neurológica.
 El riesgo de tumor es mayor en pacientes con hemihiperplasia o
nefromegalia, apareciendo 95% de los casos en el abdomen.
 La mayoría de los tumores son embrionarios, pueden ser diagnosticados
con marcadores bioquímicos o ecografía.
 La macroglosia que cursa con dificultad respiratoria y alimentaria, mejora
con el tratamiento quirúrgico.
1-4 años: El riesgo de tumor es mayor en pacientes con hemihiperplasia o
nefromegalia, la media para desarrollar un tumor es 2 años. Si presenta retraso
psicomotor, se comienza estimulación precoz.
4-10 años: El riesgo de desarrollar tumores en los niños con BSW mayores de
4 años disminuye en relación a edades más precoces. Se debe considerar una
evaluación psicopedagógica previa al ingreso en educación primaria si persiste
el retraso de la maduración psicomotora.
10 – juventud: Se debe considerar apoyo psicológico del paciente. Los
adolescentes con BWS tienen autoestima baja, les cuesta relacionarse, pueden
tener cambios incontrolados de carácter y son más vulnerables al daño
emocional por parte de sus compañeros.
Adultos: Informar sobre los mecanismos de transmisión de la enfermedad y el
riesgo en futuros hijos del paciente.

Alelaciones Geneticas Asociadas: Las más frecuentes son epimutaciones,


deleciones o duplicaciones en la región cromosómica 11p15.15.
Estudios Moleculares:
MS-MLPA: detecta a nivel genómico las deleciones y duplicaciones de la
región critica en 11p y a nivel epigenetico las alteraciones del imprinting, tanto
la hipometilaciòn del ICR2 como la hipermetilaciòn del ICR1 o la presencia de
ambas metilaciones. Estudio de SNParray:
informa sobre las disomias uniparentales y localiza y cuantifica su porcentaje.
Cariotipo: identifica translocaciones/inversiones de origen materno y
duplicaciones paternas de la región 11p15.5.
▪ Es una enfermedad multigénica (dos o más mutaciones poscigóticas a
nivel somático) que causa un tumor maligno en uno (unilateral) o ambos
riñones (bilateral).
▪ Incidencia máxima: 2-5 años. 95% de los casos se producen antes de
los 10 años.
▪ Un 5% a 10% de los tumores de Wilms afectan a los dos riñones, de
forma simultánea (sincrónica) o uno después de otro (metacrónica).
▪ El tumor de Wilms puede presentarse en forma esporádica o hereditaria.
Esta última es rara, representando aproximadamente el 1% de los casos
y sigue un patrón autosómico dominante con penetrancia variable.
▪ Se cree que algunos tumores de Wilms son causados por mutaciones
en genes responsables del desarrollo genitourinario, las cuales son
causadas por deleciones.
▪ Más del 50% de los pacientes presentan una deleción hereditaria o
adquirida en el brazo corto del cromosoma 11 , ya sea en 11p13 ó
11p15, a lo que se le llama pérdida de la heterocigocidad.
*Pérdida de la heterocigocidad: pérdida de porciones de un cromosoma,
un mecanismo que se cree inactiva un gen supresor de tumor

Estas deleciones causan mutaciones en genes responsables del desarrollo


genitourinario, como el gen WT1.
▪ GEN WT1 (Wilms tumor 1): es un gen supresor de tumores que se
encuentra en 11p13. Este gen codifica un factor de transcripción de una
familia de proteínas de cinc que se une al ADN y se expresa en diversos
tejidos, incluidos el riñón y las gónadas, durante la embriogenia. Por lo
tanto, la proteína WT1 resulta esencial para el desarrollo gonadal y renal
normal.
▪ A pesar de la importancia de WT1 para la nefrogenia y su indudable
papel como gen supresor de tumores, solo un 10% de los pacientes con
tumores de Wilms esporádicos muestran mutaciones en este gen, lo que
sugiere que la mayoría de estos tumores se deben a mutaciones en
otros genes.
▪ El riesgo de tumor de Wilms aumenta con al menos 3 grupos
reconocibles de malformaciones genéticas, que se vinculan con distintos
loci cromosómicos.
Síndromes asociados con el Tumos de Wilms:
1. Síndrome WAGR.
-Tumor Wilms
- Aniridia (ausencia del iris)
- malformaciones genitales
- Retraso mental
Los individuos con síndrome WAGR son portadores de deleciones
constitucionales (en la línea germinal) de 11p13.
2. Síndrome Denys-Drash
▪ -Se caracteriza por disgenesia gonadal y una nefropatía de inicio precoz
que produce fracaso renal.
▪ Muestran alteraciones en la línea germinal de WT1. Sin embargo, en
ellos la alteración genética es una mutación sin sentido dominante
negativa en la región del dedo de cinc de la proteína WT1 que afecta su
capacidad de unirse al ADN .

3. Síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW)


▪ Se caracteriza por hipertrofia de los órganos corporales
(organomegalia), macroglosia, hemihipertrofia, onfalocele y células de
tamaño anormalmente grande en la corteza suprarrenal (citomegalia
suprarrenal)
▪ La región cromosómica implicada en el SBW se ha localizado en el locus
11p15 (“WT2”).

Los tumores de Wilms originados por deleciones en el cromosoma


11 y causando diversos síndromes suponen no más del 10% de los
casos.
En la mayoría de los pacientes con Tumor de Wilms los casos
aparecen en niños sanos que muestran un cariotipo aparentemente
normal, en los que no se asocia a mutaciones en WT1 o WT2, por lo
que el mecanismo del desarrollo de este tumor no es aún del todo
conocido.

Manifestaciones clínicas:
▪ Masa abdominal palpable.
▪ Hipertensión.
▪ Hematuria.
▪ Pérdida de peso.
▪ Fiebre.
▪ Dolor abdominal.
▪ Infecciones del tracto urinario.
▪ Otras manifestaciones: diarrea, náuseas, vómitos,
hernia inguinal, insuficiencia cardiaca.
▪ Se diagnostica tras realizar una historia clínica
completa acompañada de una exploración física
detallada y estudios de imagen.
▪ El tratamiento puede consistir en resección
quirúrgica, quimioterapia y radioterapia.
Enfermedad de Alzheimer
Disfunción de las neuronas cerebrales y muerte
AD: Alzheimer Disease

MULTIFACTORIAL O AUTOSÓMICA DOMINANTE

Principios:
 Expresividad variable
 Heterogeneidad genética
 Dosis génica
 Ganancia de función tóxica
 Modificador del riesgo

Características fenotípicas:
 Edad de inicio: Edad madura y edad avanzada
 Demencia
 Placas beta-amiloides
 Ovillos neurofibrilares
 Angiopatía amiloide

Etiología:
 Pacientes con AD familiar: <5% inicio temprano
15-25% inicio tardío
75% enfermedad esporádica
 Aprox. 10% de la AD familiar presenta herencia autosómica
dominante, y el resto herencia multifactorial.

 Un metabolismo defectuoso del precursor de la proteína


beta-amiloide causa la disfunción neuronal y la muerte,
observadas en Alzheimer.
 AD autosómica dominante de inicio temprano:
Identificación de mutaciones en el gen de la proteína
precursora del beta-amiloide (APP), el gen de la
presenilina 1 (PSEN1) y el de la presenilina 2 (PSEN2).
De los pacientes con AD autosómica dominante de
inicio temprano:
Entre 20-70% tienen mutaciones en el gen PSEN1
Entre 1-2% tienen mutaciones en el APP
<10% tienen mutaciones en el PSEN2
 AD de inicio tardío:
No se han identificado causas.
Tanto la AD familiar como la esporádica de inicio tardío
presentan una fuerte asociación con el alelo e4 en el
gen de la apolipoproteína E (APOE).
Patogénesis:
 La proteína precursora del beta-amieloide (APP) sufre
una escisión endoproteilitica, que da origen a péptidos
con actividad neurotrófica y neuroprotectora.
 La escisión de la APP dentro del retículo endoplasmico
produce un péptido carboxila-terminal de 42 o 43
aminoácidos (Aβ42/43). Este se agrega con rapidez y se
muestra neurotóxico in vitro, posiblemente también in
vivo.
 Los pacientes con AD tienen un incremento significativo
de agregados de Aβ42/43 en el cerebro.
 Las mutaciones APP, PSNE1 Y PSNE2 aumentan la
producción de Aβ42/43
 La enfermedad de Alzheimer es un trastorno
neurodegenerativo que afecta sobre todo las neuronas
colinérgicas del hipocampo, al área de asociación
neurocortical y a otras estructuras límbicas.
Fenotipo e historia natural:
 Se caracteriza por una pérdida progresiva de la función
cognitiva, que comprende: memoria reciente, raciocinio
abstracto, capacidad de concentración, percepción visual y
la función espaciotemporal.
 Mutaciones en PSEN1: Tienen penetrancia completa, causan
enfermedad rápidamente progresiva. Edad promedio de
inicio: 45 años.
 Mutaciones en APP: Penetrancia completa, ocasionan tasa
de progresión de la enfermedad análoga a la de inicio tardío.
Edad de inicio: 40-60 y pocos
 Mutaciones en PSEN2: Pueden no tener penetrancia
completa, a menudo causan enfermedad de progresión
lenta. Edad de inicio: 40-75 años
 AD de inicio tardío: Después de 60-65 años
 Su duración suele ser de 8 a 10 años, aunque también varía
entre 2-25 años.
Riesgos de herencia:
 Edad avanzada
 Historia familiar
 Género femenino
 Síndrome Down
Cromosoma Philadelfia
Es una translocación entre el cromosoma 9 y el 22 en la que el resultado es un cromosoma 22
alterado t(9;22)(q34;q11) . El resultado final es la activación de un oncogén mediante
translocación cromosómica.

1. La parte distal de 9q ,que contiene el protooncogen ABL(una tirosina quinasa), se


transloca con la parte distal del cromosoma 22 quedando juntos ABL con el gen
BCR que se localiza en el cromosma 22.
2. Esto permite la síntesis de una proteína hibrida más larga que la proteína ABL
normal y con mayor actividad de tirosina quinasa, BCR-ABLI
3. El incremento de actividad de tirosina quinasa de la nueva proteína codificada por
el gen híbrido es el causante de alteraciones como Leucemia Mieloide crónica.

Leucemia Mieloide Crónica


Etiología:

Expansión clonal de células hematopoyéticas transformadas, que incrementa las células


mieloides circulantes por la expresión del oncogen BCR-ABL.

Incidencia:

 15% de la leucemia en adultos


 Entre 1 y 2 por 100,000

Patogénesis:

 El 95% de los pacientes con LMC tiene un cromosoma philadelfia.


 La actividad no controlada de tirosina quinasa provoca:
- Proliferación descontrolada de células troncales hematopoyéticas
- Liberación de células inmaduras de la medula osea
- Al final, la Leucemia Mieloide Crónica.
Etapas:

1. Inicial o crónica: aparece cuando hay menos de un 6% de blastos en la sangre y en la


médula ósea.
- Inicio incidioso
- Cansancio
- Debilidad
- Pérdida de peso
- Aumento del bazo mínimo a moderado.
- El 85% son diagnosticados en esta etapa
2. Fase acelerada: cuando hay entre un 6 y un 30 por ciento de células inmaduras en la
sangre y en la médula ósea
- Anormalidades cromosómicas adicionales en las células tumorales
- leucocitosis progresiva
- anemia
- trombocitosis o trombocitopenia
- esplenomegalia creciente
- fiebre y lesiones óseas.
3. Crisis blástica: se produce cuando hay un 30% o más de blastos en la sangre y en la
médula ósea
- Es una leucemia aguda en la que los blastos pueden ser mieloides, linfoides,
eritroides o indiferenciados.

Diagnostico:

1. Examen físico e historia clínica


2. Recuento completo de células sanguíneas
3. Biopsia de la médula ósea
4. Análisis citogenética

Control y tratamiento:

- Inhibidor especifico de la tirosinquinasa BCR-ABL, Imatinib mesilato (Gleevec),


sirve en el 85%
- El trasplante alogénico de médula ósea es la única terapia curativa.

Pronostico:

El medicamento mejora enormemente el pronostico


Genética del desarrollo

Genes homeóticos: son genes que expresan un segmento corporal o algún órgano en
específico, a la carencia de este se tendrá la inexistencia de la estructura que origina.

Ejemplos.-

La imagen muestra una variedad de genes homeóticos y se observa su distribución que puede
ser muy variada, puede que tenga presencia en líneas salteadas ocupando la parte central del
embrión, que tengan presencia en una sola línea central o presencia en el extremo del
embrión, cada uno de estos genes dará origen a una estructura determinada dependiente de
la posición donde se encuentra.
Al implantar estos genes en cualquier otra parte del organismo a la que no pertenece, el
individuo desarrollara la estructura que formar este gen pero, fuera del segmento corporal
original. En caso contrario si se quita algún gen la estructura que este iba a desarrollar estará
ausente. Las imágenes muestran algunos ejemplos

Al igual que en la mosca, en los seres humanos también existe presencia de genes homeóticos.
El disco trilaminar endodermo, mesodermo y ectodermo. Como sabemos cada una de estas
laminas dará origen a diferentes partes de nuestro cuerpo y para ello se necesita la presencia
de diferentes genes homeóticos durante el desarrollo, es decir que en cada una de las capas
embrionarias existen una variedad de genes homeóticos que darán origen a estructuras
específicas y en su ausencia o mutación estas estructuras se verán afectadas originando
malformación, inexistencia o algún fenotipo en específico. Ejemplos:

Endodermo:

 SOX2: Especifica el esófago y el estómago.

 PDX1: Especifica el duodeno.

 CDXC: Especifica el intestino delgado.

 CDXA: Especifica el intestino grueso y el recto.

Ejemplo de diferenciación sexual, esta se da si existe el gen SRY lo que induce a la formación
de gónadas masculinas en su ausencia las gónadas continúan su desarrollo como gónadas
femeninas.

Derivados de la hoja germinativa mesodérmica

Los somitas son derivados del mesodermo estos darán origen al esqueleto axial y otras
estructuras y su regulación y expresión está dada por genes homeóticos.

La formación de los somitas segmentados depende de un reloj de segmentación establecida


por “genes cíclicos”.
A estos genes pertenecen miembros de las vías de señalización de Notch y de WNT que se
expresan en el mesodermo presomítico.

Estas señales activan a su vez genes del patrón segmentario que regulan la formación del
somita.
Cada somita forma su propio esclerotoma (componente del tendón, cartílago y hueso), su
propio miotoma (proporciona el componente muscular segmentario) y su propio dermatoma
(componente segmentario de la piel).

Cada miotoma y dermatoma tienen también su propio componente nervioso segmentario.

Regulación molecular de la diferenciación del somita:

Las señales para la diferenciación del somita se originan en las estructuras que lo rodean;
notocorda, tuno neural, la epidermis y la lámina del mesodermo lateral.

Las proteínas de secreción, nogina y sonic hedgehog, inducen a la porción ventromedial del
somita a convertirse en escletoroma.

Las células expresan el factor de transcripción PAX1; inicia la cascada de genes formadores del
cartílago y hueso de la vértebra.
En la esquina superior izquierda se muestran algunos genes, la representación quiere
decir que algunos genes se expresan de manera cefalocaudal GEN BMP es decir que mientras
más cercas se encuentre de la porción caudal terminal tendrán menos expresión y otros de
manera contraria GEN NODAL mientras más cercas estén de la porción cefálica terminal su
expresión va ir disminuyendo gradualmente, mientras otros se expresan de manera uniforme a
la largo del embrión FGF.

Derivados de la hoja germinativa ectodérmica

Hom-C

Genes homeóticos para la especificación del eje creaneocaudal en Droshopila.

Antennapedia y Rithorax

Estructuras craneales se hallan en el extremo 3’

Desarrollo posterior se encuentran el extremo 5’

HOXA, HOXB, HOXC, HOXD

Grupo Parálogo como HOXA4, HOXB4, HOXC4, HOXD4.

Los genes hoxc dan origen a diferentes segmentos de la medula espinal como lo muestra la
imagen.
Los dermatomas derivados de los somitas provenientes del mesodermo, muestran la
segmentación clara del patrón de expresión de algunos genes homeóticos.

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