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Es un neoplasma embrionario.
Mutación: gen RB1 autosómico dominante.
Incidencia: 1/15,000 – 1/20,000
Características fenotípicas
Edad de inicio: infancia.
Leucocoria.
Estrabismo.
Deterioro visual.
Conjuntivitis.
Hiphema
Rubeosis
Midriasis
Pupilas arrefléxicas
Glaucoma secundario
Hipopion
Genética de Población
Ecuación de Hardy Weinberg: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1
p: alelo A q: alelo a p2: individuos AA q2: individuos aa 2pq: individuos
Aa
Oncogén: Gen mutante cuya función o expresión alteradas dan lugar a una
estimulación patológica de la división y la proliferación celulares. Inducen un
efecto dominante a nivel celular, lo que quiere decir que un alelo es suficiente
para iniciar la transformación maligna del fenotipo normal de una célula.
Protooncogen: Ciclo celular = Genes supresores de tumor
Oncogen: Gana función si el ciclo celular se aumenta. Pierde función si los
genes supresores de tumor disminuyen
La telomerasa como oncogén: La expresión de la telomerasa persiste en
muchos tumores y facilita la proliferación indefinida de las células tumorales.
Genes supresores de tumores: Guardianes, regulan directamente el ciclo
celular. Cuidadores, o de mantenimiento, reparan las alteraciones del ADN y
mantienen la integridad genómica. Es un oncogén indirecto cuando facilita la
acumulación de mutaciones secundarias adicionales en los protooncogenes o
en genes supresores de tumores.
TALASEMIA
Talasemias pertenecen a hemoglobinopatías; afecta a la estructura y función
de la hemoglobina.
Su principal característica es la anemia hemolítica, microcitica e hipocromica.
Principal fisiopatología= depósito de la hemoglobina de producción “normal”
sobre la membrana del eritrocito, causando su lisis.
Herencia mendeliana=autosómica recesiva
15% de raza negra son portadores asintomáticos de talasemias alfa.
Son muchísimo más frecuentes en personas del mediterráneo, oriente medio y
algunas partes de áfrica, india y Asia.
Es ejemplo de genética poblacional.
Talasemia es considerada una ventaja evolutiva porque genera resistencia
contra el parasito plasmodium (causante de malaria-paludismo).
Los 2 tipos principales de talasemias son alfa y beta; se denominan
dependiendo de la cadena que se esté produciendo deficientemente.
GEN ALFA-GLOBINA= 16pter-p13.3 y la mutación más frecuente son
deleciones.
GEN BETA GLOBINA= 11p15.5 y las mutaciones más comunes son
sustituciones.
ALFA- TALASEMIA
BETA- TALASEMIA.
Se clasifica en 2 variedades principales:
Talasemia β0 (tal- β0)= ausencia de producción de globinas β.
Talasemia β+ (talasemia β+)= disminución de producción de globinas β. (se
divide en mayores, intermedias y menores).
Beta-talasemia mayor.
Depende de transfusiones sanguíneas. Sin Tx la supervivencia en menor a 5
años.
Presencia de 2 alelos anormales β0/ β0 o β0/ β+.
Su principal característica es la expansión de medula ósea, causando
prominencia de cráneo y región maxilar (cara de ardilla).
Hay una marcada hepatoesplenomegalia.
Al tratar con transfusiones sanguíneas, hay elevación de hierro y las
complicaciones que esto conlleva.
Beta-talasemia intermedia.
2 alelos β+ intermedios o por un alelo β0 y otro β+ leve.
Grado moderado de anemia.
Puede haber ulceras en piernas y cálculos renales.
Si se llega a presentar junto con una alfa-talasemia, el cuadro clínico es más
benigno.
Beta-talasemia menor.
Asintomáticos.
Un solo alelo mutado.
Manifestaciones ligeras o asintomáticas de anemia.
Se puede confundir con deficiencia de hierro.
Pool génico: es la suma de todos los alelos de una población.
La supervivencia de los
individuos poseedores de
alelos con características
Selección natural. favorables en un medio
adverso, causando el descenso
de individuos con
características desfavorables.
DMID DMNID
(Tipo 1) (Tipo 2)
1 en 500
Se diferencian por:
Diabetes Tipo 1
Es menor en poblaciones africanas y asiáticas.
Acostumbra manifestarse en la infancia o adolescencia.
Se produce por una destrucción autoinmune de CELULAS del
páncreas (son las que normalmente producen insulina).
Los niños que tienen diabetes tipo 1 desarrollan múltiples
anticuerpos contra varias proteínas endógenas.
Asociación al CMH
Aproximadamente el 95% de los pacientes con diabetes tipo 1 son
heterocigotos para los alelos:
o HLA – DR3
o HLA – DR4
Encefalopatías espongiformes
Características sintomatológicas:
-Demencia
-Mioclonus
-Patrón Electroencefalógrafico Típico De Complejos Trifásicos Generalizados
-Rápidamente Progresiva
Histológicamente se encuentran cambios espongiformes acompañados de
pérdida neuronal y gliosis (placas floridas compuestas de un núcleo de PrPSc
amiloide rodeado de vacuolas)
Macroscópicamente no hay características reconocibles en cerebros afectados
por enfermedad de priones
sCJD:
Triada diagnostica: demencia progresiva, mioclonus, EEG: complejos
periódicos de ondas agudas (PSW), RM señales hiperintensas en
putamen y nucleo caudado.
Duración de la enfermedad: 8 meses, 4% >2años
Deterioro cognitivo, ataxia y trastornos visuales.
Dx diferencial: EA, demencia vascular, enfermedad por cuerpos de
Lewy, tumores cerebrales, degeneración cerebelosa, demencia
frontotemporal, encefalitis viral, demencia por SIDA…
fCJD:
Herencia autosómico dominante
El fenotipo depende la mutación; la duración de la enfermedad puede
ser de varios años. Se confunde fácilmente con otro tipo de demencias
EA
Edad de aparición: desde los 14 años
GSS:
Enfermedad familiar con ataxia troncal y de extremidades, disartria,
cambios de la personalidad y deterioro cognitivo.
Difiere de la CJD por una ataxia cerebelosa prominente de inicio
temprano, mayor duración de la enfermedad y presencia de placas
amiloides multicéntricas en el cerebelo.
Mutación más común: P102L/129M
Caracterizada por la presencia de placas amiloides rodeadas de neuritas
positivas para tau similares a las observadas en EA. Ocasionalmente se
observan marañas neurofibrilares.
FFI:
Mutación en D178N/129M, caracterizada por insomnio, disautonomia, y
déficit motor y la pérdida o disminución de actividades en EEG
relacionadas con el sueño
Disfunción autosómica puede ocurrir en etapas tempranas y consiste en
un exceso de lagrimeo, salivación, sudoración, aumento de la
temperatura corporal e impotencia en los hombres.
Anormalidades endocrinas: aumento de catecolaminas y cortisol y
perdida del ritmo circadiano normal.
Ataxia, disartria y disfagia: tempranos
Deterioro cognitivo: etapas tardías
iCJD:
Causas más comunes: uso de hormona de crecimiento cadavérica e
implantes de duramadre, seguidos por contaminación de instrumentos
quirúrgicos, trasplantes de córnea y se reportaron 3 casos por trasfusión
sanguínea
Periodo de incubación puede ser de hasta 30 años y no menos de 12
meses.
nvCJD:
Inicio de la enfermedad entre 12-74 años (más temprano) duración 3-39
meses (mayor duración)
Inicia con síntomas psiquiátricos no específicos: disforia, agitación,
aislamiento social o conversacional, ansiedad, agresión e insomnio,
entre otros. Progresa con ataxia, deterioro cognitivo global y
movimientos involuntarios. Culmina en estado de incapacidad y
mutismo.
Dado que prácticamente el 100% de los pacientes afectos de PAF pueden desarrollar un cáncer
colorrectal suele requerir una colectomía profiláctica.
En resumen:
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) se caracteriza por la aparición, en la segunda
década de vida, de cientos o miles de adenomas en la zona del recto y del colon. La
PAF tiene una incidencia al nacimiento de 1/8.300, afecta a ambos sexos por igual, y
representa menos del 1% de los casos de cáncer colorrectal (CCR). La prevalencia en
la Unión Europea se estima en 1/11.300-37.600. La mayoría de pacientes son
asintomáticos durante años, hasta que los adenomas son grandes y numerosos, y
causan sangrado rectal o incluso anemia, o se desarrolla cáncer. Generalmente, el
cáncer empieza a desarrollarse una década después de la aparición de los pólipos.
Los síntomas no específicos incluyen: estreñimiento o diarrea, dolor abdominal, masas
abdominales palpables y pérdida de peso.
La PAF puede presentar algunas manifestaciones extraintestinales: osteomas,
anomalías dentales, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR),
tumores desmoides y cánceres extracolónicos.
Existe una variante menos agresiva de la PAF, PAF atenuada (PAFA; ver término), que
se caracteriza por un menor número de pólipos (normalmente entre 10 y 100), aparición
de los adenomas a una edad más tardía, y menor riesgo de cáncer.
Algunas lesiones (osteomas craneales y mandibulares, anomalías dentales, y fibromas
en el cuero cabelludo, hombros, brazos y espalda) son indicativas del síndrome de
Gardner, mientras que a la asociación de PAF y meduloblastoma se le conoce como
síndrome de Turcot.
La PAF clásica se hereda de modo autosómico dominante y es resultado de una
mutación en la línea germinal en el gen APC (5q21-q22). La mayoría de pacientes (un
70%) posee un historial familiar de pólipos colorrectales y cáncer. En un subgrupo de
individuos, una mutación MUTYH (1p34.1) causa una poliposis de transmisión recesiva,
la poliposis adenomatosa familiar ligada a MUTYH, que se caracteriza por un ligero
aumento del riesgo de desarrollar CCR y por la presencia de pólipos/adenomas en el
tracto gastrointestinal superior e inferior.
El diagnóstico se basa en el historial familiar, en los hallazgos clínicos, y en una
endoscopia del intestino grueso o una colonoscopia completa. Siempre que sea posible,
el diagnóstico clínico debe confirmarse mediante test genético.
Si se identifica en un paciente la mutación en el gen APC, debe realizarse un test
genético a todos los familiares consanguíneos de primer grado. Son posibles los tests
genéticos presintomático y prenatal, e incluso el preimplantacional.
Es obligatorio acudir a un asesor genético. El diagnóstico diferencial debe incluir otros
trastornos causantes de múltiples pólipos
Los principales objetivos del manejo son la prevención del cáncer y una buena calidad
de vida; todos los pacientes deben tener un seguimiento sistemático y regular.
En adolescentes y jóvenes, se recomienda la intervención quirúrgica como profilaxis del
cáncer colorrectal
Los pacientes con PAF tienen un 100% de riesgo de CCR, aunque este riesgo se reduce
ostensiblemente cuando entran en un programa de cribado y son tratados.
SINDROME BECKWITH-WIEDEMANN
Manifestaciones:
Crecimiento: Macroglosia, Macrostomia (56.6 cm. 4Kg), Himehiperplasia
Metabolismo: Hipoglucemia neonatal, Hipotiroidismo, Hiperlipidemia
Hipercolesterolemia, Policitemia, Hipercalciuria.
Estructura: Onfalocele, Hernia umbilical, Displasia medular, Sistema colector
duplicado Nefrocalcinosis, Nefrolitiasis, Riñón esponjoso medular, Paladar
hendido, Surcos en las orejas, Fontanela grande, Hepatomegalia, Edad ósea
avanzada.
Manifestaciones clínicas:
▪ Masa abdominal palpable.
▪ Hipertensión.
▪ Hematuria.
▪ Pérdida de peso.
▪ Fiebre.
▪ Dolor abdominal.
▪ Infecciones del tracto urinario.
▪ Otras manifestaciones: diarrea, náuseas, vómitos,
hernia inguinal, insuficiencia cardiaca.
▪ Se diagnostica tras realizar una historia clínica
completa acompañada de una exploración física
detallada y estudios de imagen.
▪ El tratamiento puede consistir en resección
quirúrgica, quimioterapia y radioterapia.
Enfermedad de Alzheimer
Disfunción de las neuronas cerebrales y muerte
AD: Alzheimer Disease
Principios:
Expresividad variable
Heterogeneidad genética
Dosis génica
Ganancia de función tóxica
Modificador del riesgo
Características fenotípicas:
Edad de inicio: Edad madura y edad avanzada
Demencia
Placas beta-amiloides
Ovillos neurofibrilares
Angiopatía amiloide
Etiología:
Pacientes con AD familiar: <5% inicio temprano
15-25% inicio tardío
75% enfermedad esporádica
Aprox. 10% de la AD familiar presenta herencia autosómica
dominante, y el resto herencia multifactorial.
Incidencia:
Patogénesis:
Diagnostico:
Control y tratamiento:
Pronostico:
Genes homeóticos: son genes que expresan un segmento corporal o algún órgano en
específico, a la carencia de este se tendrá la inexistencia de la estructura que origina.
Ejemplos.-
La imagen muestra una variedad de genes homeóticos y se observa su distribución que puede
ser muy variada, puede que tenga presencia en líneas salteadas ocupando la parte central del
embrión, que tengan presencia en una sola línea central o presencia en el extremo del
embrión, cada uno de estos genes dará origen a una estructura determinada dependiente de
la posición donde se encuentra.
Al implantar estos genes en cualquier otra parte del organismo a la que no pertenece, el
individuo desarrollara la estructura que formar este gen pero, fuera del segmento corporal
original. En caso contrario si se quita algún gen la estructura que este iba a desarrollar estará
ausente. Las imágenes muestran algunos ejemplos
Al igual que en la mosca, en los seres humanos también existe presencia de genes homeóticos.
El disco trilaminar endodermo, mesodermo y ectodermo. Como sabemos cada una de estas
laminas dará origen a diferentes partes de nuestro cuerpo y para ello se necesita la presencia
de diferentes genes homeóticos durante el desarrollo, es decir que en cada una de las capas
embrionarias existen una variedad de genes homeóticos que darán origen a estructuras
específicas y en su ausencia o mutación estas estructuras se verán afectadas originando
malformación, inexistencia o algún fenotipo en específico. Ejemplos:
Endodermo:
Ejemplo de diferenciación sexual, esta se da si existe el gen SRY lo que induce a la formación
de gónadas masculinas en su ausencia las gónadas continúan su desarrollo como gónadas
femeninas.
Los somitas son derivados del mesodermo estos darán origen al esqueleto axial y otras
estructuras y su regulación y expresión está dada por genes homeóticos.
Estas señales activan a su vez genes del patrón segmentario que regulan la formación del
somita.
Cada somita forma su propio esclerotoma (componente del tendón, cartílago y hueso), su
propio miotoma (proporciona el componente muscular segmentario) y su propio dermatoma
(componente segmentario de la piel).
Las señales para la diferenciación del somita se originan en las estructuras que lo rodean;
notocorda, tuno neural, la epidermis y la lámina del mesodermo lateral.
Las proteínas de secreción, nogina y sonic hedgehog, inducen a la porción ventromedial del
somita a convertirse en escletoroma.
Las células expresan el factor de transcripción PAX1; inicia la cascada de genes formadores del
cartílago y hueso de la vértebra.
En la esquina superior izquierda se muestran algunos genes, la representación quiere
decir que algunos genes se expresan de manera cefalocaudal GEN BMP es decir que mientras
más cercas se encuentre de la porción caudal terminal tendrán menos expresión y otros de
manera contraria GEN NODAL mientras más cercas estén de la porción cefálica terminal su
expresión va ir disminuyendo gradualmente, mientras otros se expresan de manera uniforme a
la largo del embrión FGF.
Hom-C
Antennapedia y Rithorax
Los genes hoxc dan origen a diferentes segmentos de la medula espinal como lo muestra la
imagen.
Los dermatomas derivados de los somitas provenientes del mesodermo, muestran la
segmentación clara del patrón de expresión de algunos genes homeóticos.