Curs 1:

Proteine plasmatice

1.1. Structura proteinelor plasmatice

Structural proteinele sunt formate din aminoacizi legaţi între ei prin legătura peptidică.
Se disting patru nivele de organizare structurală:
• structura primară (= succesiunea liniară de aminoacizi în lanţul polipeptidic) –
prezintă un capăt N şi C terminal.
• structura secundară (alfa-helix, foaie pliată beta) - conformaţie stabilizată prin
legături de hidrogen.
• structura terţiară (forma generală a unei molecule polipeptidice); domeniu
(porţiune din moleculă cu structură bine definită şi conservată pentru îndeplinirea
unui rol specific (ex: enzime).
• structura cuaternară (structura finală a unei proteine care poate fi formată din una
sau mai multe subunităţi.

1.2. Rolul proteinelor plasmatice

Comun
 Sursă de aminoacizi
 Menţinerea presiunii coloidosmotice
 Sistem tampon – echilibru acido-bazic

Specific
 Transport – apoproteine (lipide), albumina (bilirubină), calbindina (calciu),
hepcidina, feritina (fier), ceruloplasmina (Cu)
 Activitate enzimatică (FA, AST)
 Imunitate (imunglobuline)
 Hemostaza (factori de coagulare)

1.3. Sinteza proteinelor la nivel celular

Loc de producere al proteinelor
 Ficat
 Plasmocite – Ig
 Endotelii –factori ai coagulării şi fibrinolizei
 Macrofage – componente ale sistemului complement

Localizarea proteinelor
 După sinteza intracelulară proteinele sunt excretate în spațiul
extracelular, în torentul circulator, unde pot fi degradate de proteaze.
 Timp de înjumătăţire (T1/2)= timpul în care o proteină nou sintetizată ajunge la 50%
din concentraţia ei iniţială. T1/2 este important în monitorizarea tratamentului (ex:
coagulare)

1
  Proteinele plasmatice (ex. albumina) pot migra dintr-un compartiment în altul
(intravascular – extravascular); ex: edeme, lichid ascitic.
 Concentraţia proteinelor totale serice (6-8 g/dl) refelectă distribuţia între
compartimentul intravascular şi extravascular, dar şi echilibrul între biosinteză şi
degradare a proteinelor.

1.4. Metabolismul proteinelor

 Prin catabolismul proteinelor rezultă peptide şi aminoacizi ce sunt utilizaţi pentru
sinteza de noi proteine.
 Cele mai multe microorganisme şi plante pot sintetiza cei 20 aminoacizi standard.
 Animalele (omul inclusiv) au nevoie de unii aminoacizi care nu pot fi sintetizaţi, ci
sunt obţinuţi din dietă.
 Aminoacizii pe care un organism nu îi poate sintetiza singur, se numesc aminoacizi
esenţiali.

Catabolismul proteinelor:
 Denaturare (acid)
 Hidroliză (proteaze)
Unii aminoacizi de origine exogenă sunt folosiţi pentru biosinteză, alţii sunt
transformaţi în glucoză prin gluconeogeneză, sau intră în ciclul acizilor tricarboxilici
(ciclul Krebs). În lipsa hranei proteinele pot fi utilizate ca şi substrat energetic
pentru susţinerea vieţii, în mod particular cele din muşchi.
1g proteine = 4 kcal.

2. Modificări cantitative ale proteinelor plasmatice.

Hipo- şi hiper-proteinemiile.
 Hipoproteinemia este asociată de cele mai multe ori cu hipoalbuminemia.
 Hiperproteinemia este asociată frecvent cu hiperglobulinemia.
 Raportul între albumine şi globuline este supraunitar în mod normal.
 Modificarea raportului între albumine şi globuline se numeşte disproteinemie.
 În trecut erau utilizate teste biochimice care indicau care fracţiune (albumine, beta sau
gama globuline) este modificată: testul Timol, testul Kunkel, testul cu ZnSO4) –
aceste teste sunt orientative.
 Separarea electroforetică a proteinelor serice indică un sindrom, nu indică
etiologia.

 Valori de referinţă: PT= 6-8 g/dl

HIPOPROTEINEMII
 Aparente: hemodiluţie,
 Reale:
 Deficit de aport: malnutriţie, malabsorbţie
 Pierderi: sindrom nefrotic, arsuri extinse, enteropatie, hemoragii.

2
  Deficit de sinteză: insuficienţă hepatică

HIPERPROTEINEMII
 Aparente: hemoconcentraţie, artefacte (staza venoasă).
 Reale:
 Hiperimunglobulinemie: mielom multiplu, boala Waldenstrom
 Inflamaţii cronice

PROTEINE TOTALE SERICE. PROTEINOGRAMA

PRINCIPALELE PROTEINE PLASMATICE

Fracțiunea % g/ 100 ml

Albumina 52 – 60 3,5 – 5,5

α1 globuline 3–5 0,25 – 0,35
αβ globuline 8 – 10 0,5 – 0,75
þ globuline 12 – 14 0,8 – 1,05
ç globuline 16 - 20 1,1 – 1,5

3
  Peste 100 proteine au fost izolate, purificate şi caracterizate din plasmă.
Separarea proteinelor serice în funcţie de încărcarea lor electrică şi de mărimea particulei, pe
un suport semisolid, într-un câmp electric = proteinogramă
Disproteinemia
 Modificare a raportului Albumine/ Globuline. Raportul poate fi modificat chiar şi la
valori normale ale proteinemiei.

Clasificarea disproteinemiilor:
 cu PT normale: 6 – 8 g/dl
 Reacţia de fază acută, inflamaţia cronică
 cu PT scăzute: sub 6 g/dl
 Sindrom nefrotic, ciroză, enteropatie exudativă
 cu PT crescute: peste 8,5 g/dl
 Mielom multiplu, boala Waldenström, boala lanţurilor grele

Disproteinemia din reacţia de fază acută

Reacţia de fază acută = Reacţia organismului la orice agresiune tisulară (infecţii,
traumatisme, intervenţii chirurgicale, infarct, cancer, arsuri extinse).

4
Proteine induse de citokine proinflamatorii
Agenţi microbieni, toxine, proteine proprii degradate atrag macrofagele care produc citokine
(IL1, IL6, TNF).
Citokinele induc sinteza proteică la nivel hepatic, determinând:
• sinteza prioritară a proteinelor de fază acută:
 Proteina C reactivă
 Haptoglobina
 proteina serica A a amiloidului
 fibrinogenul
• sinteză diminuată a altor proteine:
 albumina, CE

Proteina C reactivă (PCR)

 Sintetizată de ficat ca răspuns la factorii secretaţi de macrofage şi adipocite.
 CRP se leagă de fosfocolina exprimată la suprafaţa celulelor apoptotice/bacteriilor şi
activează sistemul complement.

5
  marker de inflamaţie pentru utrmărirea evoluţiei bolii şi a eficacităţii
tratamentului.
 Valaorea de referinţă este sub 10 mg/l.
 Creşteri:
 10-40 mg/dl la gravide
 40 – 200 mg/l: infecţii bacteriene (şi peste 200 mg/l), cancer
 40-150 mg/dl: infecţii virale
 PCR reflectă mai rapid şi mai amplu (creşteri până la 3000 ori VN) reacţia de fază
acută decât VSH. În primele 24 h, VSH poate fi normal şi PCR crescută, însă aceasta
revine la normal mai rapid decât VSH, ca răspuns la tratament.
 PCRhs (high sensitive CRP) indică în domeniul valorilor de referinţă terenul
inflamator al unui subiect, în vederea evaluării riscului cardiovascular: 0-2 mg/l risc
scăzut, 2-4 mg/l risc mediu, 4-6 mg/l risc crescut.

Fibrinogenul
 Sintetizat de ficat. VN= 200-400 mg/dl
 intervine în hemostaza primară – agregarea plachetară
 intervine în coagulare - formarea reţelei de fibrină
 Creşteri: inflamaţiile acute şi cronice

Disproteinemia din inflamaţia cronică

 proliferare de limfoplasmocite, sinteză de Ig, creşterea gamaglobulinelor
(cu aspect policlonal)
 IgG – LES, hepatită cronică activă
 IgA –TBC, sarcoidoză, boala Crohn, dermatomiozită, LES
 IgM - ciroză biliară, LES
 în puseele de activitate (fază acută) cresc şi alfa 1 şi alfa β

Disproteinemia din hipoproteinemii

6
Disproteinemia din gamopatia monoclonală

Disproteinemia din hipo gamaglobulinemie

 Hipogamaglobulinemia este o afecţiune cauzată de un deficit de limfocite B, rezultând
un deficit de imunoglobulineîn sânge.
Clasificare:
Tranzitorie – la nou născut Ig G sunt scăzute până la vârsta de 6 luni, IgA până la 10
ani

Primară
 Deficitul selectiv de Ig A este întâlnit la persoanele cu infecţii respiratorii
frecvente, diaree cronică, parazitoze intestinale (lambliaza).
 Agamaglobulinemia (Boala Bruton) este adesea caracterizată prin lipsa
sintezei de imunglobuline; iar fracţiunea γ globulinelor scade sau lipseşte.
Este o afecţiune genetică legată de cromozomul X, copiii afectaţi fiind foarte
susceptibili la infecţii.
 Hiperimunglobulinemia E - Subiecţii cu Ig E crescute pot prezenta un deficit
al funcţiei granulocitelor neutrofile, fiind predispuşi la infecţii bacteriene, în
special cu stafilococ.

Secundară
 Malignităţi limfatice: LLC, limfom, mielom multiplu, boala Waldenström.
 Pierderi de proteine: enteropatii, dermatită exfoliativă
 Terapie imunosupresivă: medicamente (steroizi, ciclofosfamidă), radioterapie

7
Diagnostic de laborator în hipogamaglobulinemie
 Determinare de imunglobuline serice
 Determinarea limfocitelor B
 Absenţa anticorpilor specifici după vaccinare copilului
 Absenţa anticorpilor faţă de antigenele de grup sangvin A şi B

Clasificarea proteinelor
- inhibitori plasmatici ai proteazelor (A1AT, ATIII)
- proteine de fază acută (CRP, amiloid A, fibrinogen,etc)
- proteine de adeziune sau integrine (fibronectina, vitronectina)
- proteine cu rol de transport (apoproteinele, feritina, transfrina, ceruloplasmina,
haptoglobina, mioglobina)
- factori ai coagulării proteine oncofetale proteine ale apărării imune hormoni
- enzime

Deficienţa unor proteine specifice:

Deficit genetic A1AT
- Sinteză diminuată/absentă
- Molecule sechestrate în ficat –
- Molecule instabile, degradate în circulaţie

Modificări dobândite
scăderi – consum
creşteri – în r. de fază acută

Consecinţe ale deficitului:

- Emfizem pulmonar panlobular, BPOC
- inflamaţie a ficatului, fibroză, ciroză, insuficienţă hepatică

Deficienţa unor proteine specifice: antitrombina III (ATIII)

- Deficiența AT III e o afecțiune ereditară, ce poate fi evidențiată la un pacient cu tromboze
venoase recurente și embolie pulmonară.
- Este dobândită AD, rar AR
Markeri tumorali
Markerul ideal pentru diagnostic trebuie să aibă două caracterisici:
a. să fie eliberat în sânge în concentraţii detectabile şi măsurabile, după ce celula s-a
transformat malign;
b. detecţia lui să permită identificarea precisă a ţesutului de la care provine.
Specificitatea markerilor tumorali se referă la procentul de indivizi sănătoşi sau indivizii
cu afecţiune benignă în care testul dă un rezultat negativ corect.

8
 Sensibilitatea markerilor tumorali se referă la procentul rezultatelor pozitive corecte în
prezenţa unei tumori.
Din păcate markeri 100% specifici şi 100% sensibili nu există.
Markeri tumorali cu specificitate (primară) de organ
1. Cancer mamar: CA15.3, CEA, BR27.29, EGF receptor, Catepsina D.
2. Cancer ovarian: CA125, AFP
3. Cancer col uterin: SCCA, CEA, bHCG, citokeratine (CYFRA 21.1, TPA)
4. Cancer prostată: PSA, free PSA
5. Cancer tiroidian: calcitonina
6. Cancer tract gastro-intestinal: CEA, CA 19.9
7. Cancer pulmonar: Enolaza neuron specifică (NSA), ProGRP, CYFRA 21.1
8. Cancer hepatic: AFP
9. Leucemii : feritina

Markeri biochimici de malignitate

1. Hipercalcemia – în tumori metastatice osoase asociate cu osteoliză.
2. Creşteri ale fosfatazei alcaline pot apare în tumori ale osului; cancer hepatic – stază
hepatică; carcinom paratiroidian;
3. Creşteri ale fosfatazei acide în: cancer de prostată

4. Creşteri ale lactat dehidrogenazei (LDH): tumori cu celule germinale (testicol, ovar),
afecţiuni hematologice, hepatice, limfoame, melanom malign, neuroblastom.

5. Enolaza neuron specifică – TU ale sistemului nervos central, neuroblastoame şi tumori

ale celulelor neuroendocrine (APUD). Acest marker este util în monitorizarea
tratamentului în cancer pulmonar şi în neuroblastom.

6. Galactozil Transferaza II este o izoenzimă a galactozil tansferazei care creşte în tumori

predominant gastrointestinale. În cancerul de colon se corelează cu progresia bolii. În
cancerul pancreatic este un marker mai sensibil şi mai specific în diferenţierea unei
tumori benigne de cea malignă, decât CEA sau alţi markeri.

7. Producerea de paraproteine - Imunglobuline (Ig) şi fragmente ale lanţurilor uşoare ale

imunglobulinelor. În mielom multiplu în ser pot fi crescute atât lanţurile uşoare ale Ig
cât şi proteina M.

8. Hipersecreţia de hormoni poate să apară în absenţa mecanismelor de reglare, de

exemplu în cancer bronşic pot apare hormoni produşi de ţesutul tumoral, ectopic ce
produce ADH, ACTH, PT36H.

9
Curs 2:
Factorii care influenţeazǎ activitatea enzimaticǎ
- Reacţiile enzimatice se desfǎşoarǎ conform unor mecanisme cinetice, în care factori
esenţiali sunt: concentraţia substratului, concentraţia enzimei, temperaturǎ (25, 30, 37 °C),
pH.
- Activitatea enzimaticǎ se mǎsoarǎ în SI în IU/ l.
Localizarea enzimelor la nivel celular
- Anumite ţesuturi conţin enzime care ajung în torentul circulator sangvin numai odatǎ cu
distrugerea lor (ex: ţes. muscular, ficat).
- Prezenţa acestor enzime în concentraţii crescute în ser indicǎ locaţia probabilǎ a leziunii
(necrozei).
ASAT - mitocondrii
ALAT – citosol

Provenienţa enzimelor în ser

1. Enzime secretate activ în plasmǎ
Sintetizate în FICAT şi secretate activ în plasmǎ:
- Exemple: LCAT, colinesteraza, factori ai coagulǎrii
Activitatea scǎzutǎ poate reflecta o capacitate scǎzutǎ de sintezǎ a celulei (Ex: CE).

2. Enzime de origine exocrinǎ

Sintetizate în ŢESUTURI GLANDULARE mixte şi deversate prin ductele
glandelor excretoare.
Creşterea activitǎţii enzimatice reflectǎ obstrucţia ductelor sau distrucţia glandei.
Exemple: amilaze (salivare sau pancreatice), fosfataza acidǎ prostaticǎ.

3. Enzime intracelulare
Creşterea lor semnificǎ o suferinţǎ la nivelul ţesutului, de la alterarea permeabilitǎţii
membranare pânǎ la necrozǎ celularǎ.
Amplitudinea creşterii depinde de numǎrul de celule afectate (distruse - CITOLIZǍ) dar şi de
factori înconjurǎtori: vascularizaţia din vecinatatea leziunii, timpul de înjumǎtǎţire a enzimei.

Enzime modificate în patologia cardiacǎ

- CREATINKINAZA (CREATINFOSFOKINAZA) TOTALĂ ŞI IZOENZIMELE EI
- CPK catalizeazǎ transferul reversibil de grupǎri fosfat între creatinǎ şi fosfocreatinǎ
(şi bineînţeles între ATP şi ADP).
- CK total V.N. = 90 – 180 U/l
- CK-MB V.N. < 24 U/l

10
 INDICATII:
1. Diagnosticul IM
2. Evoluţia post-IM, infarcte secundare
3. Diagnostic diferential cu embolie pulmonarǎ şi
şoc de diferite cauze.
4. Control post-chirurgical în operaţiile pe cord.
5. Excluderea unui IM în traumatismele toracice.
6. Excluderea distrucţiilor de ţesut miocardic la pacienţii cu intoxicaţii severe.

Izoenzimele Creatinkinazei

 CK creşte 6 h dupǎ IM, atingând un maxim dupǎ 18-29 ore de la producerea

infarctului.
 În unele cazuri creşterea CK-MB precede creşterea CK total.
 IM multiple pot fi reflectate de creşterea CK-MB şi CK total
 În unele cazuri numai CK-MB detecteazǎ un infarct nou, dar nu şi CK total
 Deoarece în multe cazuri timpul exact al producerii IM nu este cunoscut, CK şi CK
total trebuie repetate dupǎ 4 ore, mai ales dacǎ rezultatele nu sunt corelate cu ECG
sau cu manifestǎrile clinice.

Diagnostic diferenţial
 Injecţiile intramusculare pot cauza creşteri ale CK total, indicând un IM secundar
 Similar la pacienţii cu abces, dupǎ IM
 In embolie pulmonarǎ CK total este crescut, dar CK-MB este normal (< 24 U/l)

Comparaţie între CK total şi CK-MB

- DUPǍ CARDIOCONVERSIE, CK- MB poate creşte proporţional cu numǎrul de
Watt/ secundǎ aplicat.
- CK-MB nu este util în stabilirea diagnosticului dacǎ s-a aplicat cardioconversia, în
primele 24 ore dupǎ cardioconversie.

11
Concluzii
Valoarea diagnosticului enzimatic în comparaţie cu ECG:
 De regulǎ, modificǎrile pe ECG preced creşterile enzimatice, creşterea
CK-MB confirmând diagnosticul.
 Determinǎrile enzimatice sunt utile în microinfarcte multiple, hipertrofia miocardului
şi în blocuri de ramurǎ.
 Enzimele adesea detecteazǎ IM secundare.

Valoare Prognosticǎ:
 În principiu, cu cât este mai mare zona necrozatǎ, cu atât mai mare este
amplitudinea creşterii enzimelor
 Terapia eficientǎ tromboliticǎ poate duce în prima etapǎ la o creştere a enzimelor,
numitǎ “fenomen de splǎre localǎ”, prin care se elibereazǎ enzime din ţesutul necrozat
învecinat leziunii (nu sunt semne clinice de IM).

CK, CK-MB în afecţiuni extracardiace

- În modificǎrile extracardiace, postchirurgical, CK-MB NU DEPǍŞEŞTE 6% din CK
total, dacǎ nu existǎ o distrucţie celularǎ la nivelul miocardului.

CK, CK-MB în afecţiuni facultative la nivelul miocardului

• Distrofie Musculară
• Polimiozită
• Distrofie musculară progresivă Duchenne
In anumite afecţiuni extracardiace, pot apare distrucţii ale ţesutului miocardic.
In serul pacienţilor cu afectare a miocardului, CK-MB depǎşeşte 6% din CK total.

Dinamica enzimelor dupǎ producerea IM

Transaminazele: ASAT-ALAT
 Transaminaza Glutamic-Oxaloaceticǎ (ASAT=AST=GOT) este abundentǎ în inimǎ,
ficat, în muşchiul scheletic şi mai puţin exprimatǎ în rinichi şi pancreas. Creşte dupǎ
infarct miocardic în 48 de ore de la producerea lui, în aritmii, angina severǎ, şi în
citolizǎ hepaticǎ.

12
  Transaminaza Glutamic-Piruvicǎ (ALAT=ALT=GPT) este abundentǎ în ficat, rinichi
şi mai puţin abundentǎ în muşchiul scheletic.
 Când celulele hepatice sunt distruse prin citolizǎ, GOT şi GPT cresc la debutul bolii.
În hepatite transaminazele cresc cu 2 sǎptǎmâni înaintea apariţiei icterului.
 De asemenea, transaminazele sunt utile pentru decelarea unei ciroze active, sau a unei
obstrucţii biliare.

Proteine specifice crescute în infarct miocardic

 Troponina – creşte în IM, post chirurgical pe cord deschis, dupǎ tratament trobolitic
 Albumina modificatǎ prin ischemie (nu prin necrozǎ celularǎ) are valoare în
diagnosticul diferenţial al durerii precordiale cauzate de infarct, de o altǎ cauzǎ a
durerii precordiale (nevralgie).
 Mioglobina – nu e specificǎ

LDH = Lactat dehidrogenaza

 Catalizeazǎ reacţia reversibilǎ între acidul piruvic şi acidul lactic. LDH: 230-450 U/L.
 Fiind conţinutǎ de multe ţesuturi, LDH este eliberat în circulaţia sanguinǎ atunci când
celulele sunt afectate sau distruse; din acest motiv, testul este folosit cu rol de marker
general pentru afecţiunea celulelor.
LDH total poate fi separat în 5 fracţiuni.
 LDH-1 – inimǎ
 LDH-2 – celulele sistemului reticuloendotelial, hematii
 LDH-3 - plǎmâni
 LDH-4 – rinichi, placentǎ, pancreas
 LDH-5 – ficat, muşchi scheletic.
 LDH-2 obişnuit este mai mare decât celelalte fracţiuni.

Creşteri ale LDH:

 Infarct miocardic, pulmonar
 Infarct renal
 accident cerebrovascular
 boalǎ cardiopulmonarǎ
 boalǎ hepaticǎ
 anemie hemoliticǎ
 anemie megaloblasticǎ
 Transfuzii cu sânge de grup incompatibil
 pancreatitǎ acutǎ
 obstrucţie intestinalǎ
 traumǎ muscularǎ
 infecţie cu virus Epstein Barr (EBV)
 infecţie cu Cytomegalovirus (CMV)
 Neoplasm

13
  Hipotiroidism
 administrarea de medicamente: anestezice, aspirinǎ, narcotice

LDH în boli hematologice

 In anemia megaloblasticǎ- LDH este de 5 pânǎ la 10 ori val normalǎ; reticulocite
scǎzute; hematii
normocrome şi megalocite.
 Diagnostic: determinare vit B12/acid folic; Testul Terapeutic cu vitamina B12, adm
im

Enzime implicate în patologia muscularǎ

 1/3 din greutatea corpului este reprezentatǎ de muşchi.
 Muşchii conţin izoenzimele CK-MM, LDH 5, şi ASAT, aldolaza
 În multe cazuri amplitudinea modificǎrii enzimelor depinde de irigarea ţesutului şi
activitatea ţesutului.
 Efortul fizic în exces duce la hipoxie şi şoc (datorat hipoxiei generalizate), injecţii
intramusculare cu penicilinǎ, tetraciclinǎ, diazepam, antiaritmice.
 Dermatomiozita – în faza acutǎ ASAT, LDH, CK sunt crescute. Tratamentul cu
CORTIZON normalizeazǎ nivelele serice.
 Distrofia muscularǎ progresivǎ de tip Duchenne
 Hipertermia malignǎ (1:50 000 anestezii) cauzate de halotan, succinilcolinǎ, xilinǎ,
diazepam, barbiturice.
 Mecanism: la anumiţi subiecţi este declanşat un efux rapid de calciu din
depozitele intracelulare în mioplasmǎ, ducând la contracţie muscularǎ rapidǎ
şi susţinutǎ. Poate duce la acidozǎ (acid lactic). Tratment: antagonişti de
calciu.
 Clinic: tahicardie, tahipnee, rigiditate muscularǎ şi hipertermie (41-42 °C). CK
şi ASAT crescute confirmǎ diagnosticul.

Distrofia musculară progresivă de tip Duchenne

CK şi aldolaza la femeile purtătoare ale defectului genetic sunt crescute
Polimiozita şi dermatomiozita
- ţesutului conjunctiv (dermatomyositis) tipic produce o roşeaţǎ violacee. Frecvent
aceasta afecteazǎ tegumentul expus la soare (roşeaţǎ heliotropicǎ) şi este
caracteristicǎ în dermatomiozitǎ.
- Polimiozita este un tip de inflamaţie cronicǎ miopaticǎ.

14
Enzime implicate în patologia osoasǎ
La nivelul scheletului, douǎ procese au loc în decursul vieţii:
1. Modelarea osoasǎ - pânǎ la atingerea vârfului de masǎ osoasǎ (max la 40 ani)
2. Remodelarea osoasǎ – toatǎ viaţa, responsabil de reînnoirea ţesutului compact (2% pe
an) şi spongios (9% pe an)
Douǎ tipuri de celule sunt implicate: osteoblastele (formare osoasǎ) şi osteoclastele (resorbţie
osoasǎ).

Boli metabolice osoase

 Rahitism
 Hiperparatiroidism
 Osteoporozǎ
 boala Paget
 Hipertiroidism
 procese tumorale – osteoformare/ osteoliza
 sarcom osteolitic (S. Ewing, reticulosarcom): fosfataza alcalinǎ totalǎ
în valori normale.
 metastazele carcinoamelor mamare, de prostatǎ: fosfataza alcalinǎ
totalǎ crescutǎ.

Enzime produse de celulele osoase

Fosfataza alcalinǎ – osteoblaste.
Scade în:
 deficienţa de vitaminǎ C (forme severe)
 Hipotiroidism instalat în copilǎrie
 dupǎ perfuzie cu EDTA administratǎ terapeutic dupǎ intoxicaţia cu Pb.
 pacienţi dializaţi
Fosfataza acidǎ- osteoclaste, prostatǎ.
Creşte în:
 Cancer mamar, boalǎ Gaucher disease, cancer de prostatǎ.

15
Curs 3:
Structura generală a lipoproteinelor
 Grăsimile nu sunt solubile în sange
 Grasimile se asociază cu compuşi hidrosolubili
 Structura:
Înveliş:
 apolipoproteine (A,B,C,E)
 Colesterol liber
 Fosfolipide
Miez:
 Esteri de colesterol
 Trigliceride

Transportul lipidelor de natură exogenă

Chilomicronii
• Acizii biliari acţionează asupra lipidelor la nivelul intestinului subţire;
• Acţiunea lipazei pancreatice duce la acizi graşi liberi, care vor fi incorporaţi în
chilomicroni şi vor fi preluaţi în limfă la nivelul vilozităţilor intestinale.
• Chilomicronii sunt formaţii la nivelul mucoasei intestinale. Conţin trigliceride (TG),
colesterol (Col), vit. A,D,E,K;
• Din limfă, chilomicronii ajung în torentul sanguin prin ductul toracic (deasupra
ficatului). t(½) = 5-20 min.

Transportul lipidelor endogene – VLDL este format în ficat

Formarea VLDL în ficat
 Prin redistribuire internă TG şi EC sunt împachetaţi în complexe VLDL.
 VLDL conţin apo B-100 şi sunt transformaţi de către LPL în resturi de VLDL (=IDL).
 t(½) = 0.5-1 h;
 Soarta IDL:
 Preluaţi de ficat (via receptori pt. apo B100-apoE);
 Majoritatea se transformă în LDL.

LDL-cholesterol
 LDL reprezintă 70% din colesterolul total;
 Complexele de LDL sunt preluate de celule prin intermediul receptorilor pentru LDL;
 ¾ este utilizat de ficat şi organe care au nevoie de colesterol ca materie primă pentru
sinteza unor noi compuşi - hormoni (ovar, testicole, adrenale);

16
Rolul colesterolului
 Sinteza de biomembrane;
 Sinteza hormonilor steroizi la nivelul glandelor adrenale şi gonadelor (ovar, testicole)
 Sinteza acizilor biliari.
 Sinteza vitaminei D.

Calcul indirect al LDL colesterol cu Formula Friedewald

LDL Col = Total Col – (VLDL + HDL)
LDL Col = Total Col – (TG/5 + HDL)

Formula Friedewald
TC = HDL-C + LDL-C + VLDL
VLDL = (Trigl/5)
Este validă numai la valori ale Tg < 400 mg/ dl
Trigliceride > 400 mg/dL, mulţi chilomicroni VLDL

Formule
 Lipide totale: (2,25 x TCol) + TG + 90
 LDL Chol: TCol- (TG:5 + HDL)
 VLDL = TG:5

Ultracentrifugarea
 Eprubete de 10 ml
 3.5 ml plasma
 Separarea se face în gradient de densitate;
 Centrifugare la 36,000 rpm 22 ore
 Se separă fiecare fracţie şi se măsoară raportul între colesterol /trigliceride
 VLDL: raportul col/trigliceride 1: 2,5

Valori de referinta
 Cholesterol < 5,0 mmol/L (< 200 mg/dl)
 Trigliceride < 2,0 mmol/L (< 180 mg/ dl)
 HDL-chol > 1,55 mmol/L
 LDL-chol: 3,5-4,4 mmol/L
 Apo B: Bărbaţi: 0.63-1.88 g/l;
 Apo A1: Bărbaţi: 1.09-1.84 g/l; Femei:0.60-2.28 g/l

17
Curs 4
I. Dislipidemii primare şi secundare
II. Anomalii ale metabolismului carbohidraţilor şi acidului uric

Hiperlipemia
 Antecedente familiale privind hiperlipoproteinemia
 Clasificare:
 Hipercolesterolemia
 Hipertrigliceridemia
 Hiperlipemia mixtă (colesterol + trigliceride crescute)

 Primară (= dobândită): (frecvenţa)

 Hipercolesterolemia familială 1:400 (het), 1:106 (homo)
 Hiperlipemia familială combinată (1:300)
 Dis-b-lipoproteinemia (1:5000)
 Hipertrigliceridemia familială (1:500)

Simptomatologie: xantoame, intoleranţă la glucoza orală, afecţiuni ale metabolismului lipidic

depistate în copilărie.

Lipidograma=separarea electroforetică a lipoproteinelor

Lipoproteina Migrare Conţinut în Conţinut în Conţinut în Conţinut în

apoproteine proteine colesterol trigliceride

Chilomicroni Origine A, B48, C,E 1% 6% 87%

VLDL Pre-beta A, B100, C, 8-10% 8-13% 64-80%

D, E

IDL, LDL Beta B100 20% 45% 10%

HDL Alfa A, C, E 48% 20% 2-5%

 Secundară: (mai frecventă!)

 Diabet zaharat
 Hipotiroidism
 Sindrom nefrotic
 Boli hepatice

18
  Graviditate
 Exces de alcool
 Contraceptive orale
 Dietă bogată în colesterol şi lipide
Symptome: xantoame, intoleranţă la glucoză, afecţiuni ale metabolismului lipidic depistate în
copilărie.

Hipertrigliceridemia primară
Deficienţă de LPL sau co-factor TYPE II: triglicerides (23-287 mM) (1:106)
 Clinic: pancreatită acută , hepato-, splenomegalie, nu e supraponderal,
xantoame, lipemia retinalis

Hipertrigliceridemia familială TYPE IV (1:500)

 supraproducţie VLDL-Tg

Hiperlipemia familială combinată (FCH) TYPE IV, IIB, V (1:3000)

 supraproducţie de apo B-100 asociată cu VLDL
 In 1-2% din populaţia generală, fără xantoame!

Dis-b-lipoproteinemia familială TYPE III (1:5000)

 Isoforma apo E2 (E2/E2) care e un ligand slab;
 E2/E2 in 1% din populaţie;
 creşterea chilomicronilor şi a VLDL (pre-b si b - resturi de chilomicroni);
 Xantoame, obezitate, boli cardiovasculare!

Hipercolesterolemia
 Hipercolesterolemia familială - Tip IIa
 Hiperlipidemia familială combinată -Tip IIb
 LDL şi IDL sunt crescute
 VLDL crescut
 Mutaţii în domeniul ligandului a apo B-100

Cauze genetice ale FHC

 Mutaţii în receptorii pentru LDL (LDLR)
 1: 500 in populaţia generală,
 1:20 pacienţi cu infarct miocardic (MI)
 Mutaţii în ApoB
 Caracteristici clinice:
 Arcus cornealis
 Tendon xantomatos
 Xantelasma
 Incidenţă crescută a infarctului miocardic. 85% din heterozigoţi fac IM până
la vârsta de 60 ani.

19
Hipercolesterolemia
Cauze secundare
 Hipotiroidism: LDL, IDL crescute
 Sindrom nepfrotic: creşte LDL, probabil datorită creşterii producţiei de VLDL
 DZ
 Graviditate
 Colestaza:
 Obstrucţie extrahepatică sau intrahepatică cauzate de litiază sau tumori
 Colesterol > 10.4 mmol/L
 Lipoproteine anormale - Lp-X, conţin colesterol şi lecitină (nu şi apo B)
 Lp-Y conţine triglyceride şi apo B.

Tratmentul hipercolesterolemiei

 Statine: inhibitori de HMG-CoA reductaza; creşterea clearance-ului LDL prin

creşterea receptorilor pentru LDL, scăderea producţiei endogene de colesterol.
 Fibraţi: stimulează LPLipaza, creşte clearance-ului lipoproteinelor bogate în
trigliceride
 Niacina: scade sinteza de VLDL în ficat; creşte sinteza HDL
 Estrogenii: cresc receptorii pentru LDL, creşte HDL.
 Colestiramina – nu se absoarbe din intestin, acţionează prin legarea sărurilor biliare
interferând cu re-absorbţia lor în intestinul subţire. Este stimulată preluarea hepatică a
LDL, scăzând LDL seric.

Hipolipemia
 I. Hipolipoproteinemia primară:
 I.1. Hipo-alfa-lipoproteinemia:
 deficienţa de LCAT deficiency, boalaTangier
 I.2. Hipo-beta-lipoproteinemia:
 a-beta-lipoproteinemia,
 deficienţa de apo B

20
  II. Hipolipoproteinemia secundară

Hipolipidemia alfa primară

Deficienţa de HDL
Boala Tangier
 < 50% HDL, apo A-I şi apo A-II
 Mutaţie în ABCA1, blochează efluxul de colesterol de la periferie

Deficienţa de LCAT
 HDL scăzut (AR)
 Clinic: cornee opacă la o vârstă tânără
 Colesterol neesterificat şi acumulare de fosfolipide în microcirculaţia renală.
 Proteinurie
 TG = 2.3-11.2 mmol/L ( x87.65 mg/dl) şi colesterol (< 13 mmol/L; x 38.66
mg/dl)
 LDL bogat în trigliceride
 HDL anormal: formă ovalară a particulei, cu membrana bistratificată.

Boala Tangier
 Autosomal recesivă
 Amigdale mari, portocalii,cu acumu grasime (acumulare de EC)
 Neuropatie
 Splenomegalie
 Infiltraţie corneană
 Boala Tangier cauzează depunerea de colesterol în macrofage (datorită deficitului de
eflux de colesterol de la periferie) şi absenţa HDL matur.

Hipolipidemia primară beta

Deficienţa de apo-B
A-b-lipoproteinemia : mutaţie în apo B sau deficit de apoB;
 Mutaţie în MTTP (microsomaal triglyceride transfer protein)
 Homozigoţii au probleme: absenţa CM, VLDL şi LDL în plasmă
 Lab: Triglic < 0.12 mmol/L (<10 mgdl), TCol< 2.3 mmol/L (<90 mg/dl)
 Probleme cu absorţia lipidelor
 Acantocite (Col/PL ratio crescut), degenerarea retinei
 Normal la naştere, steatoree, încetinirea creşterii

Hipo-b-lipoproteinemia familială
 La heterozigoţi apo B şi LDL au 50% din nivelul normal

Retenţia de chilomicroni
 La nounăscut: intestinul nu produce CM
 LDL şi VLDL sub 50% din normal

21
Hipolipidemia secundară
 caşexie (cancer)
 utilizarea rapidă a LDL: boli mieloproliferative
 malabsorbţie intestinală
 dezechilibre imunologice: crioglobuline, globuline din mielom: complexe Ig
lipoproteine
 pierdere de lipoproteine în enteropatii

II. Explorări de laborator a metabolismului carbohidraţilor

Secreţia de insulină şi glucagon este reglată de glucoză
Insulina
- hormon polipeptidic, secretat de celulele beta ale insulelor Langerhans pancreatice.
- Împreună cu ficatul, ţesutul adipos, ţes. muscular şi alte celule ţintă menţine nivelul
constant al glicemiei în sânge.
- Când insulina este eliberată din celulele pancreatice, cantităţi echimolare de peptid C
sunt eliberate în acelaşi timp.

Acţiunea insulinei:
Reduce producţia de glucoză hepatică prin:
- Scade glicogenoliza. Glucagonul şi adrenalina mobilizează glucoza din glicogen prin
activarea fosforilazei hepatice. Insulina are efect contrar acestora.
- Reduce gluconeogeneza antagonizând cu glucagonul.
- Stimulează transportul şi captarea glucozei în celule (ţesuturi), cu excepţia creierului,
ficatului, eritrocitelor.
- În ţesutul adipos insulina reduce eliberarea acizilor graşi liberi şi stimulează
depozitarea trigliceridelor.

Explorari de lab ale metabolismului carbohidraţilor

 Insulina şi peptidul C sunt sintetizate echimolar

HbA1c
22
Hiperglicemia
 Diabet zaharat- deficienţă de insulină
 Stress -adrenalin
 Sindrom Cushing – cortizol în exces
 Feochromocitom –asoc cu HTA, neurofibromatoză
 Insuficienţă renală cronică
 Glucagonom
 Pancreatită acută
 Terapie Diuretică
 Acromegalie – creşte STH (hormonul de creştere)

Clasificarea DZ
Insulinodependent: Tip 1
Debut în copilărie, scădere în greutate, evoluţie rapidă spre moarte în absenţa tratamentului cu
insulină. Frecvent apare ceto-acidoza.

Cauze: genetice- asociate cu prezenţa HLA DR3 şi DR4. Infecţia virală reprezintă o legătură
probabilă între prezenţa celulelor beta cu defecte structurale (înnăscută) şi răspunsul autoimun
declanşat faţă de acestea (Ac faţă de celulele insulare).

Non-insulinodependent: Tip 2 , obez şi non-obez.

Debut la maturitate, simptomatologie mai puţin marcată decât tipul 1, asociat frecvent cu
obezitate. Poate fi controlat cu dietă şi medicaţie orală hipoglicemiantă. Tendinţă mai redusă
spre ceto-acidoză decât la tipul 1.

Cauze: genetice, probabil mai importante decât în tipul 1, frecvent asociat cu rezistenţa
tisulară la
efectele insulinei. Obezitatea e asociată frecvent în aceste cazuri.

Diabet secundar asociat cu: boli pancreatice, boli endocrine (sdr. Cushing), medicamente,
defecte ale receptorilor pentru insulină, ş.a.

Modificări metabolice în DZ necontrolat

La baza modificărilor metabolice se află deficitul relativ sau absolut de insulină.
Acesta duce la:
Hiperglicemie cauzată de:
 Creşterea producţiei hepatice de glucoză. Insulina deficitară nu se opune acţiunilor
glucagonului ş.a. hormoni.
 Utilizarea deficitară a glucozei la nivel periferic. Cresc acizii graşi liberi (AGL)
intracelular, fiind utilizaţi preferenţial de celulă ca material energetic, inhibând
utilizarea glucozei.
 Deficitul de insulină scade captarea glucozei la periferie.

23
  Creşte concentraţia plasmatică a acizilor graşi liberi, corpilor cetonici, trigliceridelor.
 Deficitul de insulină induce lipoliza în ţesutul adipos- eliberare de AGL în circulaţie
 Creşterea AGL în circulaţie stimulează sinteza hepatică de corpi cetonici şi
trigliceride.

Simptomele DZ şi criteriile de diagnostic

Simptome:
- poliuria,
- polidipsia,
- glicozuria (când se depăşeşte capacitatea de reabsorbţie tubulară renală a glucozei –
160-180 mg/dl),
- scădere în greutate,
- infecţii frecvente (inf. Urinare legate de glicozurie).
Criterii de dg:
- glucoza în sânge venos peste 140 mg/dl (random) sau peste 120 mg/dl (a jeun).
Sinteza corpilor cetonici:
- In adipocit: TG prin lipoliză sunt transformate în AGL şi glicerol. AGL sunt
transportaţi în plasmă spre ficat.
- În ficat: AGL au două posibilităţi. Fie sunt utilizaţi pentru sinteza de TG şi apoi
VLDL (care părăsesc ficatul), fie prin beta-oxidare sunt degradaţi la acetil-CoA din
care sunt sintetizaţi corpii cetonici. Aceştia ajung în plasmă.

Complicaţii acute ale DZ:

- Coma (pre-coma): hipoglicemia, ceto-acidoza, coma hiperosmolară non- cetonică,
acidoza lactică.
- Infecţii
- Neuropatie acută
Hipoglicemia:
- este cea mai frecventă consecinţă a inconştienţei pacientului care ia insulină.
- Poate apare şi la pacienţi trataţi cu sulfoniluree.
Cetoacidoza
- apare mai frecvent la DZ tip 1 netratat, sau prost tratat sau în prezenţa unor factori
favorizanţi: infecţii urinare, acestea crescând secreţia hormonilor antagonici insulinei.
- Caracteristici:
Hiperglicemia care determină:
 Pierdere de Na şi deshidratare (hipovolemie)
 Pierdere de K. Deşi K este pierdut, la nivelul plasmatic K poate fi crescut
datorită extravazării K intracelular, proces cauzat de: acidoză, şi a faptului
că insulina în mod normal conduce K din extracelular în spaţiul

24
 intracelular. Creşterea depleţiei de K din celule accentuează pierderile
urinare de K.
 Depleţie de fosfaţi
- Creşterea corpilor cetonici duce la:
 Cetonurie şi miros caracteristic al halenei
 Acidoză metabolică severă
 Hiperventilaţie (Kussmaul) – consecinţă a încercării organismului de a compensa
acidoza metabolică.
- Tulburări de cunoştinţă – legate de tulburările metabolice.
Coma hiperosmolară non-cetonică
- apare la persoane în vârstă, cu DZ tip 2.
- Patogeneză obscură dar multe cazuri sunt asociate cu ingestia crescută de carbohidraţi
(ex: băuturi dulci).
- Aceto-acidoza este absentă.
Hiperglicemia
- (ex: glicemia – 900 mg/dl) → diureză osmotică → depleţie de apă şi electroliţi
(pierderea de apă e mai mare decât cea a Na) → hipernatremie (50% din pacienţi au
Na peste 150 mmol/l).
- Deshidratarea → creşterea ureei peste 20 mmol/l. Creşte osmolalitatea plasmei.
Acidoza lactică
- rară cauză de acidoză metabolică la diabetici.
- E legată de utilizarea biguanidelor (fenformin, metformin).
- Glicemia poate fi crescută, scăzută sau normală.

Complicaţii cronice ale DZ:

 Retinopatia diabetică
 Nefropatia diabetică: proteinuria e importantă.
 Neuropatie diabetică: somatică şi autonomă.
 Ateroame ce apar mai recent şi mai extensiv decât la persoanele făra DZ.
 Piciorul diabetic cauzat de afecţiuni neuropatice şi ischemie legată de prezenţa
ateroamelor.

Hipoglicemia
 Insulinom
 Hipotiroidism
 Hipopituitarism – măsoară LH/ FSH, prolactin, TSH
 Boala Addison – insuficienţă adrenală; testează cu ACTH inj şi măsoară cortizolul în
ser şi urină 30 min şi 60 min după injecţie
 supradoză de Insulină
 Inaniţie

25
III. Anomalii ale metabolismului acidului uric
Perturbarea metabolismului uraţilor
 acidul uric este produsul oxidativ final al metabolismului purinelor şi este eliminat pe
cale renală.
 70% din acidul uric este eliminat prin rinichi iar în 5-25% din cazuri disfuncţiile
renale (insuficienţa filtrării renale) duc la hyperuricemie.
 Excesul de acid uric poate duce la un tip de artriră numită gută.

Hiperuricemia. Guta.
Hiperuricemia poate rezulta din:
 aport crescut de purine (carne de vânat),
 aport crescut de fructoză
 excreţie scăzută la nivel renal.
Excesul de acid uric în sânge poate duce la o formă de litiază renală datorită precipitării
uraţilor în rinichi.

Explorări de laborator
 artrită monoarticulară în pusee la intervale de timp
 inflamaţie maximă în 24 ore
 răspuns eficient la colchicină, cu reducerea inflamaţiei la nivel sinovial
 afectarea unilaterală a articulaţiei metatarsofalangeale
 Hiperuricemia
 CHISTE subcorticale osoase pe radiografie
 Lichid sinovial steril obţinut din articulaţia afectată, în timpul unui puseu acut

Hipouricemia
 Valori scăzute ale acidului uric sunt asociate cu scleroză multiplă.
 aport scăzut de zinc (din dietă) duce la scăderea acidului uric, efect mai
pronunţat la femeile care iau contraceptive.
 Sevelamer, medicament indicat pentru prevenţia hiperfosfatemiei la pacienţii cu
insuficienţe renale cronice, poate reduce semnificativ acidul uric.

26
Curs 5:
A. Explorarea ficatului
Funcţia ficatului
Rolul ficatului în:
 sinteza proteicǎ
 metabolismul carbohidraIilor
 metabolismul lipidelor
 secreIia biliarǎ
 coagulare şi fibrinolizǎ
 inactivarea unor hormoni
 detoxificare (metaboliti, medicamente)

Leziuni morfopatologice la nivelul ficatului:

 Inflamatie
 necrozǎ
 fibrozǎ
 steatozǎ
 colestazǎ
 procese tumorale

a. Teste indicatoare ale procesului inflamator

Teste care indicǎ inflamaţia –infiltraIia plasmocitarǎ‹ sinteza de Ig ‹‡ gama globulinele
 Hepatitǎ Cronicǎ– Ig G
 Cirozǎ Biliarǎ- Ig M
 Hepatopatie alcoolicǎ- IgA
 Pozitivarea testelor de disproteinemie (Takata, Tymol, sulfat de Zn)

Cauze:
 Rubeola, CMV, Epstein Barr
 IntoxicaIii cu – Chloroform, Pyrimidifen
 Hepatitǎ (A,-B,-C,-D,-E)
 Ciuperci toxice
 Litiaza
 Porfiria Cutanata Tardiva
 Hepatitǎ alcoolicǎ

b. Teste care indică citoliza hepatică

Teste care indica creşterea permeabilitǎţii celulare
 ASAT, ALAT – intracelular
 LDH 4,5
 OCT(ornithine carbamoyltransferase), SDH (succinate dehydrogenase), ICDH
(isocitrate dehydrogenase)

27
 Amplitudinea creşterii enzimelor depinde de:
 numǎrul celuleor implicate
 gradul distrucIiei celulare
 VascularizaIia Iesutului distrus
 ExistenIa barierei inflamatoare
 Timp de înjumǎtǎIire al enzimelor în plasmǎ
 Hepatita Viralǎ Acutǎ creşteri de 10-50x; în special ALAT
 Hepatita Cronicǎ
- Cresteri 5-20x
- Cresteri stabile 2-3x
- Acutizarea e marcata de cresterea ASAT
 Hepatopatie alcoolicǎȘ 5-10x, in special ASAT
 Cirozǎ hepaticǎ – valori normale sau uşoare creşteri
 Procese tumorale - creşteri uşoare ale ASAT (leziuni necrotice)
 Necroza acutǎ (intoxicati cu ciuperci, organofosforice) - creşteri mari 100x

c. Teste care indică sinteza proteinelor

Teste care evalueazǎ sinteza proteicǎ
 Albumine
 Nu sunt utile în insuficienIǎ acutǎ hepaticǎ
 In cirozǎ cu ascitǎ, parte din albumine trec în fluidul ascitic (scǎzând în sânge)
 Colinesteraza (Che)
 Interval biologic de referinIǎ larg; o singurǎ determinare nu este relevantǎ
 Scǎderea Che reflectǎ o scǎdere a sintezei proteice
VALORI SCǍZUTE: apar în :
 apar în anemii severe
 malnutriIie, malabsorbIie
 reacIia de fazǎ acutǎ(ca de exemplu la paciente cu avort septic şi în primele
zile dupǎ debutul infarctului miocardic)
 Hipotiroidism, hepatita cronica, ciroza
 intoxicatia cu organofosforice
VALORI CRESCUTE: apar în: obezitatea de tip abdominal
 HLP de tip IIb, IV, V
 sindrom nefrotic
 hipertiroidism
 Timp de Prothrombinǎ (PT) sau Timp Quick (QT)- (fVII)
 pt fVII - T/2 scurt 6-8 ore. util în insuficienIǎ hepaticǎ acutǎ.

d. Teste care indică COLESTAZA

- FAL (Fosfataza alcalinǎ totalǎ)
- Acizi biliari serici- specific pt. boli of hepatobiliare
- GGT (Gamma glutamyl transferaza)
 ObstrucIie Biliarǎ
 DistrucIii Hepatocelulare
 valori crescute apar şi în: alcoolism, barbiturice, fenitoinǎ, rifampicinǎ

28
 - 5Nt (5 nucleotidasis)
 ObstrucIie Biliarǎ
 Spre deosebire de GGT, nu este afectatǎ de agenti inductori ai sintezei
la nivel microsomal al GGT

e. Teste care indică fibroza hepatică - Fibrotest

- FibroTest, cunoscut în SUA sub numele de FibroSure, este un biomarker patentat care
utilizeazǎ rezultatele a 6 teste din ser, care vor genera un SCOR care este corelat cu
gradul de afectare (fibrozare) a ficatului, la persoane cu diferite boli hepatice.

- FibroTest are aceeaşi valoare prognosticǎ cu BIOPSIA HEPATICǍ.

- FibroTestul a fost evaluat în relaIie cu biopsia hepaticǎ (consideratǎ ca şi gold

standard în evaluarea şi prognosticul bolii hepatice) pe un numǎr mare de pacienIi cu
hepatitǎ C, hepatitǎ B,hepatopatia alcoolicǎ, hepatopatia nonalcoolicǎ şi în populaIia
generalǎ.

- FibroTestul a fost validat pentru diagnosticul iniIial de fibrozǎ.

- În 2006, Autoritatea Sanitarǎ NaIionalǎ Francezǎ a recomandat utilizarea fibrotestului

ca primǎ linie de stabilirea a diagnosticului de fibrozǎ hepaticǎ la pacienIii netrataIi,
cu hepatitǎ viralǎ tip C. În 2008 a fost folositǎ la peste 350.000 pacienIi.

SCORUL FibroTest
Scorul FibroTest-ului este calculat pe baza rezultatelor a 6 markeri biochimici serici:
1. Alfa 2 macroglobulina
2. Haptoglobina
3. Apolipoproteina A1
4. GGT
5. Bilirubina totala
6. ALAT

Derivate ale FibroTestului

Patru alte teste derivate pot fi cuprinse în pachetul FibroMax:
 ActiTest: diagnosticul leziunilor necrotico-inflamatorii pentru hepatitǎ;
 SteaoTest: diagnosticul steatozei hepatice;
 NashTest: diagnosticul NASH (hepatopatiei Non-alcoholice grǎsoase); AshTest:
diagnosticul hepatopatiei alcooolice

Fibro-testele nu sunt aplicabile în 1-5% din cazuri

29
  Hepatita acutǎ viralǎ - ex. A, B, C, D, E; sau cea indusǎ medicamentos (reacIie de
fazǎ acutǎ)
 Colestaza extrahepaticǎ - ex., cancer pancreatic, litiazǎ biliarǎ - TBil
 Hemolizǎ severǎ-TBil
 Sindrom Gilbert – hiperbilirubinemie neconjugatǎ -TBil
 Sindrom inflamator acut (testele sanguine se pot amâna)

f. Teste care sunt modificate specific în boli hepatice:

Hematologice:
 Celule în Iintǎ (boli hepatice), megalocite (alcool)
 Timp de Prothrombinǎ (PT) şi Timp parIial de tromboplastinǎ activatǎ (APTT):
 PT testeazǎ calea extrinsecǎ– tratament cu anticoagulante orale (Sintrom,
Trombostop)
 APTT testeazǎ calea intrinsecǎ (↑III; IX;XI;XII) – tratament cu Heparinǎ i.v.

Titrul anticorpilor:
 Mitocondriali – cirozǎ biliarǎ primarǎ
 Factor antinuclear şi Ac anti muşchi neted- boalǎ autoimunǎ a ficatului şi canalelor
biliare

Antigene şi Anticorpi pentru hepatitele virale:

 Ac HVA, Ag HBs, Ag Hbe, Ac Hbe, Ac HBs, Ac HVC, viremia (B,C)

g. Teste care indică boli specifice ficatului

 Boala Wilson (1:30.000, AR)
 Ser: cupru şi ceruloplasmina
 Urina: cupru

 Hemocromatoza
 Fierul şi capacitatea de legare totalǎ a fierului
 Feritina

 deficienIa de Alpha-1 antitrypsinǎ

 Ser: alpha-1 antitrypsin

 Cancer primar hepatic

 Alfa fetoproteina

SOARTA HEMOGLOBINEI INTRAVASCULARE

 Haptoglobina: complexul hemoglobină-haptoglobină este metabolizat în ficat şi splină
formând un complex fier-globină care previne pierderea fierului în urină.
 Hemopexina: leagă hemul liber. Complexul hem liber- hemopexină este preluat de
către ficat, fierul depozitându-se în feritină.

30
  Methemalbumina: complex hem oxidat-albumină.
METABOLISMUL NORMAL AL BILIRUBINEI
- Preluarea bilirubinei (indirecte, neconjugate) de către ficat este mediată de o proteină
– ligandină.
- Bilirubina se conjugă cu acidul glucuronic, xiloză, sau riboză. Acidul glucuronic este
majoritar – reacţia e catalizată de UDP glucuronil transferază. (rezultă bilirubina
directă, conjugată).
- Bilirubina conjugată este hidrosolubilă, secretată de hepatocite la polul biliar în
canaliculele biliare.
- În intestin este convertită la stercobilinogen (urobilinogen) (incolor) de către flora
microbiană.
- Oxidarea la stercobilină (colorată – dă culoare materiilor fecale).

HIPERBILIRUBINEMIA
Icterul: Bilirubina totalǎ > 3 mg/dLv
ICTERUL PREHEPATIC
Excesul de bilirubină neconjugată (peste capacitatea ficatului de a o conjuga) - după
hemoliză.
Hemoliza:
-boli autoimune,
-boala hemolitică a nou născutului
-incompatibilitate de grup Rh, ABO
-hematii (Hb) anormale (talasemie),
-hematoame extinse.
Bilirubina neconjugată < 0.5 mg/dL

ICTERUL HEPATOCELULAR
 deficit de :
PRELUARE, CONJUGARE ŞI SECREŢIE a bilirubinei.
 Reflectǎ disfuncIie hepaticǎ generalizatǎ
 In acest caz hiperbilirubinemia este asociatǎ cu creşterea altor markeri hepatici: AST,
ALT.

ICTERUL POSTHEPATIC
Cauzat de obstrucţia canaliculilor biliari.
Cresc în sânge:
- Bilirubina conjugată
- Acizii biliari
Fecale decolorate, caracterizate de absenţa stercobilinei şi urobilinei
Urina închisă la culoare (colurică = bilirubina conjugată).
31
În obstrucţie completă urobilina este absentă în urină.

BOLI GENETICE LEGATE DE METABOLISMUL BILIRUBINEI

1. Sindrom Gilbert
- Debutul simptomelor în adolescenIǎ, decada 2 şi 3 de viaIǎ.
- Bǎrbatii sunt mai afectati decât femeile.
Cauze
- preluare deficitarǎ a bilirubinei indirecte; creşterea BI
- funcIie hepaticǎ normalǎ
- bilirubina negativǎ în urinǎ
2. DeficienIa de Glucuronil transferazǎ - rarǎ
- bilirubina neconjugatǎ (BI) este crescutǎ
- bilirubina negativǎ în urinǎ
- apare la nou nǎscut
- forme severe – cunoscute sub numele sindrom Crigler-Najar
3. Sindroamele Dubin-Johnson şi Rotor syndromes - rare
Cauze:
- excreIie scǎzutǎ a bilirubinei directe din hepatocite în canaliculele biliare.
Rezultǎ hiperbilirubinemie conjugatǎ şi bilirubinǎ pozitiv în urinǎ.
În sindromul Dubin-Johnson se acumuleazǎ un pigment negru în hepatocite.

ICTERUL NEONATAL
 Apare mai intens la prematur.
 Apare în primele 10 zile de viaIǎ, de obicei între a 4 sau a 5 zi.
 Cauze: imaturitate enzimaticǎ legata de conjugarea bilirubinei
 Creşterea bilirubinei indirecte este toxicǎ pentru nou nǎscut. Forma indirectǎ este
hidrofobǎ, lipofilicǎ şi trece barierea hematoencefalicǎ, ducând la icter nuclear.
 Fototerapia cu UV ajutǎ transformarea bilirubinei indirecte (insolubile) din piele în
bilirubinǎ solubilǎ - netoxicǎ, care este eliminatǎ în urinǎ.
 Fenobarbitalul administrat preventiv mamelor cu risc de naştere prematurǎ.
Fenobarbitalul trece placenta şi induce sinteza UDP glucuronil transferazei.
 Icterul nerezolvat dupǎ 10 zile, ridicǎ cauze patologice (atrezie biliara)

B. Explorarea pancreasului
Stabilirea funcţiei pancreasului:
Enzime Serice:
1. Amilaza sericǎ şi urinarǎ
- Amilazele totale serice reprezintǎ suma enzimelor pancreatice şi salivare.
CREŞTERI:
- PANCREATITE ACUTE - CRONICE

32
 - PATOLOGIA SALIVARǍ – infecIie cu virus urlian, parotidite, tumori, calculi ce
blocheazǎ canalele excretoare al glanelor salivare).
- ULCER PENETRANT în pancreas, infarct intestinomezenteric, colecistitǎ acurǎ,
ocluzie intestinalǎ
- PATOLOGIE GINECOLOGICǍ: sarcinǎ extrauterinǎ, tumori ovariene.
2. Tripsina
3. Lipaza sericǎ

Teste functionale
Exocrine:
- Testul la Secretinǎ (mǎsoarǎ formarea bicarbonatului)
- Testul Lundth test (mǎsoarǎ funcIia digestivǎ a pancreasului)
- Testul PABA (oral adm de bentiromide, urmatǎ de mǎsurarea acidului p-
aminobenzoic în urinǎ sau sânge)
- Grǎsimi fecale

Endocrine:
- Testul toleranţei la glucozǎ orala
Pancreatita Acută
 Amilazele cresc în primele 6 ore de la debut şi rǎmân crescute aproximativ 2 zile;
dupǎ aceastǎ perioadǎ amilazele sunt crescute numai în urinǎ.
 Pacientii care au evoluat cu insuficienIǎ renalǎ acutǎ, pot avea amilazele crescute o
perioadǎ mai lugaǎ de timp.
 Alti parametri: glicemia, trigliceridele, funcIia renalǎ (urea, creatininae), Calciu
 Asociatǎ cu: alcoolism, boalǎ a tractului biliar
 Poate fi declanşatǎ de hyperchilomicronemie
 Biochemical tests:
 Amilaze Serice
 Amilaze Urinare
 Tripsina Sericǎ
 Lipaza Sericǎ
Secundar: hipocalcemia, hyperglicemia, hiperbilirubinemie

Pancreatita Cronică
Clinic:
 Durere severǎ epigastricǎ
 Pierdere în greutate
 steatoree
Cauze:
 Alcooolism
 Calcificari ale pancreasului
 Pancreatitǎ acutǎ recurentǎ

33
  Valori crescute sau normale ale amilazei serice
Laborator:
 examen microscopic al digestiei – fecale
 teste functionale exocrine: secretina, Lundth, PABA, şi endocrine TTGO
Cancer Pancreatic - cc de cap de pancreas – colestazǎ
 LIPAZA Pancreaticǎ – specificǎ pancreasului
 examen microscopic al digestiei – fecale

Explorări gastrointestinale
A. Explorarea Stomacului
 Aciditate bazalǎ şi stimulatǎ
 prezenIa infecIiei cu Helicobacter pylori –testul ureazei, Ag HP, Ac HP (IgG)
 Testul hemoragiei oculte- testul Gregersen. AtenIie la dietǎ, medicaIie,
hemooragii gingivale.
 În cazul hemoragiilor digestive – hemoleucograma completǎ.

B. Explorarea ductelor biliare

 drenaj biliar – aspectul macroscopic al bilei
 turbid, aspect purulent
 examinare microscopicǎ- leucocite, celule epiteliale, cristale de colesterol, celule
tumorale, lamblii (giardia) chiste
 Bilicultura

C. Explorari ale tractului intestinal

Teste ale functiei de absorbtie
 Absorbtia carbohidratilor – xiluloza, ramnoza, lactuloza
 Deficienta dizaharidazelor – intoleranta la lactoza (deficit de lactaza), maltoza,
fructoza
 Transportul aminoacizilor- Boala Hartnup (triptofan), cistinuria. Diagnostic
prin cromatografie – aminoacidopatii
 Absorbtia grasimilor –trioleina marcata (C14) si masurarea C14 in aer expirat
(CO2) si in urina.
 Absorbtia acizilor biliari – 7 alfa-OH colestenon este crescut in turnoverul
crescut al acizilor biliari

Colonizarea cu bacterii a intestinului subtire

 Intestinul subtire este steril, insa cand apare staza sau o fistula, bacteriile
anaerobe colonizaeaza intestinul subtire. Aceasta duce la malabsorbtie prin
deconjugarea acizilor biliari. Rezulta deficienta sarurilor biliare conjugate si a
miceliilor, responsabile pentru absorbtia optima a vitaminelor (ex. B12)

Teste serologice pentru Boala celiaca

 Ac anti Transglutaminaza – IgA; biopsie

34
  Deficit selectiv de IgA (1:500 in pop. generala si 2-3% la pacienti cu boala
celiaca). Se recomanda determinarea Ac anti Transglutaminaza la pacientii cu
deficit de IgA totale.

Inflamatia gastrointestinala
 Calprotectina crescuta in –colita ulcerativa, B. Crohn, inf. Bacteriene, CC
colon si stomac, polipi, diverticuli. Calprotectina pote fi normala in sindromul
colon iritabil.
Hemoragii oculte (Occult Blood test)

Investigatii pentru malabsorbtie si depistare cauze pentru diaree

Diagnostic clinic
 Boli pancreatice prin deficit de enzime
 Afectiuni biliare prin deficit de acizi biliari
 Afectiuni intestinale
 Colonizare bacteriana

Investigatii premergatoare
 Examen bacteriologic: Coprocultura – Shigella, Salmonella, E.coli
(enterotoxigen, enteropatogen, enterohemoragic)
 Examen Coproparazitologic- paraziIi, ouǎ de paraziIi
 Examinare microscopicǎ a digestiei – fibre musculare, picǎturi de lipide,
granule de amidon
 Uree, electroliti,albumina, teste hepatice, CRP, calciu, teste hematologice –
HB, RBC, vit B12, folati, feritina

Alte investigatii
 Radiologice – bariu
 Biopsie
 Serologie- Ac anti transglutaminaza
 Vitamine – malabsorbtie vitamine B12, D, K, dar si calciu, fier, proteine

Sindromul carcinoid
 Asociat cu tumori localizate la nivelul ileului terminal; clinic asociat cu diaree,
dispnee si criza de astm. Afectarea valvelor cardiace poate fi prezenta.
 Tumorile produc amine vasoactive care datorita drenajului sangvin ajung in ficat.
Simptomele apar cand exista metastaze hepatice sau daca ajung prin circulatia
sistemica in plamani (adenom bronhial de tip carcinoid).

35
 Paraclinic:
 hipoproteinemie si edem chiar si in absenta complicatiilor cardiace
 Deficienta de niacina; metabolismul deviat al triptofanului afecteaza
producerea de niacina
 Aceste tumori excreta 5-hidroxitriptamina, serotonina care metabolizata se
excreta in urina sub forma de acid 5-hidroxiindolacetic (se determina din urina
pe 24 ore; a se evita rosiile si bananele cu 24 ore inainte, deoarece contin
cantitati crescute de 5-hidroxitriptamina)
 Producerea de ACTH sau peptide ACTH like ce duc la manifestari de tip
sindrom Cushing, char in absenta manifestarilor sindromului carcinoid.

Sindromul Verner Morrison

 Cantitati excesive de peptidelor Gastrointestinale secretate de tumori rare
 In sdr. Verner Morrison are loc hiperproductia de peptid intestinal vasoactiv
ce cauzeaza diaree apoasa si hipopotasemie.

36
Curs 6 Explorarea metabolismului fierului
Distribuţia şi absorbţia fierului
Distribuţia fierului la adult: 4 g:
- 3g: hemoglobină, mioglobină, enzime;
- 1g: depozitat în feritină, hemosiderină.
Aport zilnic: 10-20 mg pe zi; 5-10% se absoarbe prin proces activ în duoden;
- Absorbţia Fe creşte în deficienţele de Fe şi scade în supraîncărcarea cu Fe
- Rata eritropoezei este direct asociată cu absorbţia Fe.
- O rată crescută a eritropoezei este asociată cu o absorbţie crescută a fierului, chiar dacă
există depozite suficiente de Fe.
- Absorbţia Fe este
 facilitată de acidul ascorbic şi este
 inhibată de fitaţi
Necesarul de fier
Surse alimentare de fier:
- carne, organe, peşte, albuş, piper, spanac, nuci.
- 7 mg Fe/ dieta de 1000 kcal;
- Sursele vegetale – Fe 3+
- Sursele animale – Fe 2+

Absorbţia fierului la nivel intestinal asigură un necesar de 4 mg Fe/zi

Fierul Heminic (Fe2+, prezent în carne)
- este absorbit mai bine decât fierul nonheminic (Fe3+, prezent în vegetale).
- Fosfaţii din produsele lactate, oxalaţii din vegetale verzi reduc absorbţia fierului.
Vitamina C transformă Fe3+ in Fe2+, favorizând absorbţia.
Proteine specifice implicate în transportul fierului la nivel intestinal = transferina
intestinală:
- scăderea fierului induce creşteri ale transferinei intestinale şi transport al fierului în
plasmă
- creşterea Fe duce la scăderea transferinei intestinale, crescând apoferitina care va
lega fierul în forme non-absorbabile.
Retenţia Fe la nivelul mucoasei intestinale este influenţată de statusul fierului în organism,
fiind crescută în supraîncărcarea cu fier.

37
Hemoproteine
1. Hemoglobina
2. Mioglobina
- Leagă oxigenul mai rapid decât Hb.
- Conţinutul de mioglobină creşte odată cu efortul fizic şi scade în atrofie musculară.
- Leziunile musculare eliberează mioglobina prin rhabdomioliză, sau prin sindrom de
strivire, infarct miocardic.
3. Heminele celulare (Fe3+)– citocromi, citocromoxidaze – în mitocondrii,
- rol în respiraţia celulară.
- Inactivarea citocromilor cu cianuri sau oxid de carbon duce la consecinţe letale.
4. Citocromii P450, P448 (localizaţi în microzomi)
- rol în hidroxilarea unor medicamente, detoxificare şi biotransformare.

Transportul fierului
- Fierul liber este toxic
- În sânge fierul este legat de o
proteină = transferină.
- Transferina – transportă fierul
în plasmă (Fe + Siderofilina).
- Siderofilina este o beta- globulină.
- Transferina poate conţine 1-2-3 atomi de Fe3+.
- Receptorii pentru transferină sunt bine reprezentaţi la nivelul unor organe: ficat, placentă,
eritroblaşti/ reticulocite.
- Receptorii tisulari pentru transferină cresc în deficienţele de fier şi scad în supraîncărcarea
cu fier.

Depozitarea fierului: în ficat, măduvă, splină

Fierul este depozitat în feritină şi hemosiderină
- 60% - Feritină – grup de proteine hidrosolubile, de formă sferică, cu un miez plin de
incluziuni cu fier.
 scade prima în deficienţele de fier,
 creşte în supraîncărcarea cu fier, în procese
inflamatorii asociate cu leziuni hepatice).
 Apoferitina – feritină fără incluzii cu fier
- 30% - Hemosiderină – condensări de complexe fier- proteină, insolubile.
 Creşterea hemosiderinei este asociată cu supraîncărcarea cu fier (evidenţiată
în probe de ţesut hepatic obţinut prin puncţie-biopsie şi coloraţie Pearl’s sau cu albastru de
Prusia).

38
Reglarea metabolismului fierului
- Hepcidina – peptidă formată din 25-aminoacizi; este principalul reglator al
metabolismului fierului în organism.
- Este sintetizată în ficat şi eliberată în plasmă; se leagă de un canal transportator
celular de fier, feroportina, cauzând internalizarea şi degradarea lui, scăzând efluxul
de fier din enterocite şi din macrofage în plasmă.

A. Rolul hepcidinei în homeostazia fierului

- O creştere a fierului în plasmă cauzează o creştere a producţiei de hepcidină (săgeata
galbenă).
- Valori crescute ale hepcidinei inhibă eliberarea fierului în plasmă dinspre macrofage,
hepatocit şi duoden.
- Pe măsură ce fierul este consumat din plasmă, pentru sinteza de hemoglobină,
nivelele de fier se reduc şi producţia de hepcidină va scădea (mecanism de feedback).

B. Rolul hepcidinei în anemia din inflamaţie

- IL-6 şi alte citokine stimulează sinteza de hepcidină (săgeata galbenă), ducând la
creşteri ale hepcidinei în plasmă.
- Concentraţii crescute ale hepcidinei vor inhiba efluxul de fier din macrofage, ficat şi
duoden.
- Scăderea fierului plasmatic va fi cauza eritropoezei deficitare, pe seama deficitului de
fier.

C. Rolul hepcidinei în hemocromatoza ereditară

- Hemocromatoza este cauzată de deficienţa de hepcidină sau rezistenţa la hepcidină.
- Deficienţa de Hepcidină este cauzată de mutaţii în gena hepcidinei sau a unor gene
reglatoare ale reglatorilor hepcidinei.
- Rezistenţa la Hepcidină este o formă rară de hemocromatoză şi rezultatul unor mutaţii
în receptorii pentru hepcidină sau în proteina transportatoare - canal feroportina.
- Consecinte: absorbţia necontrolată a fierului, ducând la valori crescute ale fierului
seric, saturaţie crescută a transferinei şi acumulare de fier nelegat de transferină.
- Excesul de fier se depune pe organele vitale, cauzând leziuni organice.

Eliminarea fierului
 1 mg Fe se pierde zilnic la nivel intestinal, datorită proceselor fiziologice –
descuamări la nivel intestinal, excreţia biliară, hemoragii oculte.
 Femeile (18-55 ani) pierd 25 mg Fe cu 50 ml sânge, lunar.

39
Explorări de laborator ale metabolismului fierului
1. Fierul seric şi urinar:
Fe seric: 50-150 µg/dl. Fe seric reprezintă Fe legat la transferină
- Variaţii diurne: valori crescute în cursul dimineţii
- Ciclul menstrual: valori scăzute înainte şi în timpul menstruaţiei Contraceptivele
orale: cauzează valori crescute ale fierului seric
- Graviditate: determină valori crescute ale fieruului seric, însă adesea este acompaniată
de o deficienţă de fier, astfel încât poate fi scăzut.
- Măsurarea fierului seric nu este un indice obiectiv pentru evaluarea statusului
organismului pentru fier!!! Infecţiile acute, traumele şi inflamaţiile cronice pot
accelera scăderea fierului.
- Utilitatea determinării fierului seric este justificată în elucidarea diagnosticului de
intoxicaţie acută cu fier şi în supraîncărcarea cu fier a organismului, la subiecţii cu
risc de hemocromatoză.
Fe urinar: pentru diagnosticul supraîncărcării cu fier sau pentru monitorizarea
tratamentului cu deferoxamin (Desferal) – fierul urinar creşte după administrare.
- Scăderi: anemia feriprivă
- Creşteri: anemia hemolitică, supraîncărcarea cu fier.
2. Feritina
- Utilă pentru a explora depozitele solubile de fier. Feritina sub 20 μg/l indică o
deficienţă înaintea instalării anemiei feriprive.
- Supraîncărcarea cu fier: >500 μg/l – talasemii, leucemii, cancer hepatic. O feritină
normală exclude o supraîncărcare cu fier netratată. Este cel mai bun marker în
evaluarea statusului fierului. Excepţie: reacţia de fază acută.
3. Transferina
- în mod obişnuit transferina are ocupată 40-50% din capacitatea de transport a fierului.
- Are T1/2 mai lung decât al fierului, prin urmare fluctuaţii ale Fe nu sunt corect
reflectate.
- Scăderi: malnutriţie protein-calorică
- Creşteri:
 fiziologic la copii şi gravide (trim 3)
 Anemii feriprive, asociat cu creşterea TIBC (capacităţii totale de legare a Fe),
(datorită saturaţiei scăzute a transferinei cu Fe). Pacienţii trataţi pt. Anemia din
insuficienţa renală cronică TIBC este un marker mai bun decât feritina şi un
instrument de control terapeutic în tratamentul cu fier.

40
4. Capacitatea Totală de Legare a Fierului = Total Iron Binding Capacity (TIBC)
- Reflectă conţinutul de transferină în ser
- Creşteri:
 Deficienţa de fier- graviditate, anemia feripriva
 Hemoragii
 Policitemii
- Scăderi
 scăderea TIBC apare în supraîncărcarea cu Fe (peste 60%, încă de la debut).
 în excesul de fier
 talasemii
 cancer, boli hepatice
- Creşteri FALSE: administrare de cloramfenicol, fluoruri.
5. Receptori solubili pentru transferină
- Creşteri: anemia feripriva

Deoarece receptorii solubili pentru transferină nu se modifică în anemiile din inflamţia

cronică, aceştia sunt buni markeri ai statusului fierului la aceşti pacienţi (poliartrită
reumatoidă).

Modificari ale metabolismului fierului

 Deficienţa de fier
 Deficienţa dobândită de transferină: atransferinemia congenitală
 Supraîncărcarea cu fier
 Hemosideroza
 Hemocromatoza

Deficienţa de fier
Cauze:
- Dietă inadecvată (făinoase)
- Absorbţie deficitară: rezecţie gastrică, rezecţie intestin subţire, diaree cronică,
malabsorbţie aclorhidria= factor de risc pentru malabsorbţioa fierului
Anemia feriprivă şi deficienţa de fier:
Anemia feriprivă: hematii hipocrome, microcite, anulocite (în stadii avansate de
deficienţă de fier). Înainte de a scădea Hb, fierul este utilizat pentru sinteza Hb.

Deficienţa de fier afectează enzimele celulare care conţin fier:

- alfa-glicerofosfat oxidaza: deficienţa duce la creşterea acidului lactic în
muşchi--- senzaţie de oboseală musculară.
- monoaminoxidaza (MAO) – explică scăderea catabolismului catecolaminelor.
Acumularea lor duce la iritabilitate.

41
Deficienţa de fier şi expunerea la frig:
- hormonii tiroidieni nu vor creşte corespunzător, ducând la o termogeneză deficitară
(senzaţie permanentă de frig).
Deficienţa prelungită de fier---anemie microcitară---atrofia mucoasei digestive: linguală,
faringiană, esofagiană---disfagie sideropenică = senzaţie de arsură + jenă la deglutiţie.
(Sdr Plummer-Vinson). Aclorhidria mucoasei gastrice cedează la tratamentul cu Fe.

Evoluţia anemiei feriprive

1. Scăderea Feritinei
2. Creşte CTLF= capacitatea totală de legare a Fe (TIBC)
3. Scăderea Fe seric
4. Anemia – scăderea hemoglobinei
5. Hematii hipocrome, microcitoză

Ghidurile medicale sugerează necesitatea găsirii cauzei unei anemii feriprive, recomandându-
se investigarea tractului GI pt. Boală celiacă, o cauză posibilă pentru malabsorbţie.
Testele pt hemoragie ocultă nu sunt suficient de sensibile pt a exclude posibilitatea dg. de
Boală celiacă.
Tratament: Fe oral, iv (în malabsorbţie).

Deficienţa de transferină – atransferinemia congenitală

= anemia hipocromă, microcitoză cu valori foarte scăzute ale transferinei (0-40 mg/dl în
comparaţie cu 200-400 mg/dl la grupul de control).
 Este rezistent la terapia cu fier. Remediu după perfuzii cu plasmă
sau cu transferină purificată.
 Au fost identificaţi şi şi Ac anti transferină.

Supraîncărcarea cu fier
HEMOSIDEROZA
 apare la pacienţi politransfuzaţi, sau cu infecţii cronice. Fierul este incorporat în
macrofage.
HEMOCROMATOZA
 fierul este internalizat în macrofage şi depozitat în ficat, pancreas, glande endocrine şi
piele.
 Leziunile oxidative ale proteinelor membranare vor duce la slerozarea organelor
supraîncărcate cu fier. Poate apare artrită cu condrocalcinoză.
 Cauza: absorbţie excesivă de fier, necontrolată, de cauze genetice. (HFE, C282Y).
90% din pacienţi sunt bărbaţi, sugerând că pierderile menstruale lunare la femei
reprezintă un factor de protecţie la cele cu mutaţia prezentă.

42
  Se recomandă testarea markerilor feritină, fier şi TIBC de două ori pe an. Valorile
crescute indică biopsie hepatică. Investigarea antecedentelor heredocolaterale este
importantă.
INTOXICAŢIA CU FIER
 potenţial periculoasă la copii.
 Poate duce la encefalopatie, insuficienţă hepato-renală. Valori mai mari de 500 µg/dl
necesită tratament cu desferoxamina.

Porfiria
= grup de boli dobândite sau moştenite cauzate de deficienţa unor enzime implicate în
biosinteza hemului.
- Majoritatea porfiriilor sunt transmise AD; din această cauză nivelul enzimelor este
redus la 50% faţă de normal.
- Tratamentul constă în administrarea de hemină, producându-se un feedback negativ
pentru sinteza hemului.
- Clasificare: în funcţie de locul supraproducţiei şi acumulării de intermediari de
sinteză ai hemului:
 Porfitii acute (hepatice)
 Porfirii cutanate (eritropoetice)
- Manifestări clinice: neurologice şi/sau cutanate, 10-20% din cazuri.

Biosinteza hemului
 85% din sinteza hemului are loc în eritroblaşti
 Este finalizată în reticulocite şi hematii
 Reglarea sintezei Fe la nivelul enzimelor -FEROCHELATAZA şi
PORFOBILINOGEN DEAMINAZA

Sinteza hemului în seria eritrocitară

 Ficatul este sursa majoră extra-eritrocitară de sinteză a hemului
 In ficat hemul este sintetizat pentru a fi utilizat la sinteza citochromului -P450, implicat
în detoxificarea (medicamentelor, toxinelor, etc).
 Reglarea sintezei - la nivelul ALA sintetazei, respectiv formarea δ- ALA (acidului
delta aminolevulinic), care este factorul limitativ în sinteza hemului la nivel hepatic.

Sinteza hemului în FICAT

 Ficatul este sursa majoră extra-eritrocitară de sinteză a hemului
 In ficat hemul este sintetizat pentru a fi utilizat la sinteza citochromului -P450, implicat
în detoxificarea (medicamentelor, toxinelor, etc).
 Reglarea sintezei - la nivelul ALA sintetazei, respectiv formarea δ- ALA (acidului
delta aminolevulinic), care este factorul limitativ în sinteza hemului la nivel hepatic.
43
Porfiria acută
- cauzată de deficienţa enzimei porfobilinogen deaminaza, implicată în conversia
porfobilinogenului în uroporfirinogen III.
- PBG şi δ-ALA cresc în plasmă şi în urină.
- ALA sintetaza este crescută datorită deficienţei enzimei (PBG deaminaza), sinteza ne
mai fiind urmată de o creştere a producţiei de hem, care să inhibe sinteza hemului la
nivelul ALA sintetatazei.
- Rezultat: creştere masivă a produşilor intermediari/ precursori ai hemului (porfirine).
Clinic:
- dureri abdominale
- vomă / constipaţie
- depresie
- disfuncţii neurologice: nevrite periferice, paralizii respiratorii, deces.
- lipsesc leziunile cutanate în porfiria acută intermitentă, însă acestea acompaniază în
50% din cazuri în porfiria variegata şi în 30% din cazuri cu coproporfirie ereditară.
Laborator:
- hiposodemie (consecinţa varsaturilor repetate, insuficienţă renală)
- Culoarea brună închisa a urinei (urina se întunecă progresiv la lumină)

Porfiria cutanată
- Semne:
 fotosensibilitate, piele fragilă, flictene, edeme, necroze, pigmentări.
- Baze metabolice:
 fotosensibilitatea se datorează acumulării porfirinelor în piele.
- Cauza:
 deficienţa uroporfirinogen decarboxilaza, implicată în conversia
uroporfirinogen III în coproporfirinogen III.
- Laborator:
 Creşte uroporfirinogen III în urină.

Intoxicaţia cu Plumb
Complicaţiile intoxicaţiei cu Pb:
A: margine gingivală;
B: encefalopatie (copii) ;
C: anemie (eritropoeză redusă şi hemoliză);
D: punctaţii bazofile ale eritrocitelor;
E: acidoză renală tubulară;
F: colici intestinale.
G: neuropatie periferică (adulţi) ;

44
H: depozite de Pb la nivelul epifizelor (copii)
Tratament: EDTA, agent chelator, leagă Pb

Intoxicaţia cu Pb
 Scăderea PBG
 Pb inhibă: ALA sintetaza, ferochelaza
 Cresc: ALA urinar şi coproporfirinele pe măsură ce creşte concentraţia Pb seric.

III. Explorarea metabolismului cuprului

Rolul cuprului în organism
Transportat de către ceruloplasmină – este un marker seric ce poate creşte în
reacţia de fază acută;
 Deficienţa de ceruloplasmină apare în malnutriţie (copii hrăniţi exclusiv cu
lapte de vacă) şi în alimentaţia artificială prelungită.
 Excesul de Zn poate precipita deficienţa de Cu (prin stimularea la nivel
intestinal a unei proteine = metalotioneină care este un chelator al Cu).

Cu este necesar în funcţionarea unor enzime:

 Superoxid dismutaza (SOD) – antioxidant
 Tirozinaza – sinteza melaninei
 Dopamin hidroxilaza – sinteza noradrenalinei
 Citocrom oxidaza C – generare de energie
 Lizin oxidaza – formarea legăturilor încrucişate în formarea colagenului

Cuprul în boli hepatice

 Ficatul este principalul organ implicat în metabolimul cuprului.
 Nivele normale ale Cu sunt menţinute prin excreţia Cu în bilă şi prin incorporarea lui
în ceruloplasmină.
 Creşteri ale Cu în ţesut hepatic apar în:
 Boala Wilson
 Ciroză biliară primară
 Colestază prelungită extrahepatică
 Atrezie biliară la nou născut

Boala Wilson – toxicitatea cauzată de supraîncărcarea cu Cu

- Boala Wilson dobândită AR caracterizată prin acumularea Cu în creier, ficat ş.a.
- Clinic:
 Ciroză,
 degenerescenţa ganglionilor bazali,
 disfuncţii neuronale (mişcări involuntare, tremurături, rigiditate musculară,
contracţii musculare spastice, disfuncţii psihice, disfagie.
- Caracteristic: inel Kayser-Fleischer.

45
 - Copiii afectaţi se pot naşte prematur.
- Simptomele apărute în copilărie sunt rezultatul absorbţiei intestinale anormale şi
deficienţei secundare la nivelul unor enzime mitocondriale dependente de Cu.
Explorări de laborator în boala Wilson
 Defect în sinteza ceruloplasminei şi/sau defect în incorporarea Cu în
ceruloplasmină
 Scăderea Cu seric (sub 12µmol /l; VN=13-24 µmol /l)
 Scăderea Ceruloplasminei (sub 0.2 g/l; VN=0.2-0.6 g/l)
 Eliminare urinara de Cu crescuta 1µmol /24h; VN=sub 0.5 µmol /24h
 Biopsia hepatică şi dozarea Cu în ţesut uscat: >250µg Cu/g tesut uscat; VN=50-
250µg Cu/g tesut uscat

Deficienţa de ceruloplasmina
Aceruloplasminemia este o afecţiune dobândită autosomal recesiv (AR) cauzată de mutatii în
gena ceruloplasminei.
 Caracteristici: neurodegenerescenţă la nivelul retinei (prin depunerea de Fe la nivelul
retinei), creierului.
 Fe se acumulează în pancreas, ficat, creier.

Boala Menkes – deficienţa de cupru

- Bola Menkes
 clinic: convulsii, temperatură anormală a corpului, aspect particular al părului
(fără culoare, sau ca gri ca şi oţelul, friabil).
 Neurodegenerare a materiei cenuşii din creier.
 Arterele din creier apar răsucite şi cu pereţi secţionaţi longitudinal, ce pot duce
la rupturi sau blocaje ale arterelor.
 Osteoporoza ce poate duce la fracturi.

- Determinarea raportului între acidul homovanillic / acidul vanillilmandelic e indicat

ca metodă de screening. Tratament - cupru administrat subcutanat sau intravenos.

- Genetică = Mutaţie în gena ATP7A cauzează boala Menkes.

 Cu se acumulează în unele ţesuturi -intestin subţire, rinichi, în timp ce creierul

şi alte ţesuturi au nivele foarte scăzute de cupru.
 Aportul scăzut de Cu poate reduce activitatea unor numeroase enzime care
conţiin Cu necesare menţinerii structurii şi funcţiei unor organe: os, piele, vase
sanguine, sistem nervos.
- Boala e dobândită AR, legat de cromozomul X.

46
Curs 7 Explorarea metabolismului calciului, fosforului şi magneziului
 Aranjamentul molecular de colagen şi de
hidroxiapatită în osul compact:
 (a) fibrele de colagen se suprapun cu fibrele adiacente, repetându-se la fiecare 680 Å.
Zonele gaura sunt zone cu densitate redusă de colagen, cărora li se suprapun zone cu
densitate mare de colagen.
 (b) cristalele de hidroxiapatita sunt dispuse în straturi în fiecare fibră, asemanator
cărămizilor suprapuse.

Biodisponibilitatea calciului
 Surse - produse lactate, gălbenuş de ou, nuci
 Absorbţie - fibre, fitați, oxalaţi, acizi graşi liberi în exces (steatoreea)- interferă cu
absorbţia
 Necesar:
- 600 -800 mg / zi - adult 800-1200 mg / zi - copii
- 1200-1300 mg / zi - gestaţie, lactaţie
- 1600-1800 g / zi - vârstici
 Pierderile: 100 -200 mg / zi în materiile fecale şi urină
vitamina D
D2 ergocalciferol origine -vegetală
D3 colecalciferol origine –animală (lapte, gălbenuş de ou, ficat)

Distribuţia calciului
 90% os
 9% intracelular = 100 nmol/L
 1% extracelular = 1 mmol/L
 Calciu din oase
 60-70% Ca 10 (PO4)6 (OH)2 –hidroxiapatita
 Matricea osoasă este formată din:
 90% colagen (conţine HPRO şi HLYS, AA specifici colagenului)
 10% proteine necolagenoase (OC şi OPG).

 Remodelarea osoasă este realizată de 2 tipuri de celule osoase:

 Osteoclaste – celule multinucleate, responsabile de resorbţia osului
 Osteoblaste – celule tinere osoase, responsabile de formarea osoasă

Remodelarea osoasă
Osteoblastele reglează activitatea osteoclastelor prin:
• (RANKL), care activează diferenţierea osteoclastelor şi
• osteoprotegerină (OPG), care inhibă RANKL.

47
Factorii care stimulează proliferarea osteoblastelor sau diferenţierea lor sunt:
• proteina osoasă morfogenetică (BMP),
• factor de crestere-β (TGF),
• insulin-like growth factor (IGF),
• factorul de creştere al fibroblastelor (FGF),
• factor de creştere derivat din plachete (PDGF ),
• factorul de crestere endotelial vascular (VEGF).

Osteoclastele sunt celule mari, multinucleate care lizează osul şi sunt responsabile pentru
resorbţia osoasă.

Un ciclu de remodelare osoasă durează aproximativ 6 luni

90% din Ca, 85% din P şi 60% din Mg din organism se află în schelet
Calciul intracelular
 Depozitat în reticulul endoplasmic (sau sarco-endoplasmic)
 Calciul intracitolplasmatic = 100 nmol/L (de 10 000 de ori mai puţin decât în plasmă).
 Creşterea lui în citosol determină modificări ce includ modificări ale formei celulare,
modificări de motilitate, metabolice, secretorii şi de diviziune celulară.
 Depleţia de calciu opreşte celula în stdiu G0.
 Multe semnale intracelulare (ex: hormonii), produc modificări ale concentraţiei Ca
intracelular (citosolic) prin deschiderea unor canale membranare pentru calciu sau prin
eliberarea de calciu din depozitele intracelulare, sau prin combinarea celor două
mecanisme.

Calciul din ser / plasmă

 8 - 11 mg/dl, 2.25-2.75 mmol/l
 50-60% în formă ionizată
 30-45% legat de o proteină (albumină) şi nedifuzabil
 5-10% este difuzabilă în formă non-ionizată (citrat, carbonat)
 Fracţiunea ionizată are rol funcţional (coagulare, transmisia
neuromusculară, mentenanţa ritmului cardiac)
 Calciul ionic poate fi măsurat direct (electrozi selectivi) sau poate fi
calculat prin formula:

Ca 2+ =(6 x Ca total – Proteine totale/3) / (Proteine totale + 6)

 > 50% este ionizat în acidoză

 <50% este ionizat în alcaloză
 Ca total scade în hipoalbuminemie fără scăderea Ca2+
 Scăderea Ca 2+ este urmată de tetanie şi convulsii neuromusculare.

48
Factorii care reglează calciul în ser
1. PTH:
 în os stimulează resorbţia osoasă a Ca,
 intestine (creşte absorbţia de calciu),
 rinichi (creşte reabsorbţia calciului la nivelul TCP).
 Prezintă variaţii diurne (scazut după ora 9 AM)

2. Calcitonina - scade calciul seric prin creşterea clearance-ului calciului la

nivelul rinichilor.

3. Vitamina D - creşte absorbţia calciului la nivelul intestinului.

4. Estrogenii şi androgenii inhiba osteoclastele.
5. Carbohidraţii cresc absorbţia Ca, iar lactoza creşte absorbţia şi retenţia de calciu.

Mecanisme de control
1 alfa hidroxilaza este stimulată de:
- PTH
- scăderea fosfaţilor serici
Rolul 1-a hidroxilazei este de a stimula calbindina – o proteină la nivel intestinal cu rol în
absorbţia calciului

Receptori şi transportatori ai calciului

- Receptori senzitivi la modificări ale Calciului:
 Calmodulina-leagă calciul, implicată în infllamație, metabolism, apoptoză
 Calnexina- proteină care leagă Ca in citoplasmă, molecule chaperone ce
controlează împachetarea proteinelor
 Calreticulina- leagă ionii de Ca2+
 Gelsolina- proteină care leagă actina
 Neuronal:
 Hippocalcina- proteina care cuplează calciul la nivel neuronal
 Neurocalcina proteina care leagă calciul la nivel neuronal
 Recoverina- proteină care leagă calciul la nivelul retinei. Joacă un rol
major în inhibarea rodopsin kinazei - o moleculă care reglează
fosforilarea rodopsinei. De această formă depinde abilitatea ochiului
de a se adapta și de a reveni după expunerea la lumină.
- Proteine care leagă calciul:
 Calbindina- mediază transportul calciului la nivel apical al enterocitelor, unde
reglarea intrării lui este dependentă de canale de calciu TRPV6
 Proteina Gla Matricială (MGP)
 Osteocalcina (OC)
 Osteonectina
 S100
 Troponina C

49
 I. Explorarea metabolismului calciului
Creșteri ale Ca2+:
- Hipercalcemie
- Sindrom Burnett
- Calcinoză- Calcifilaxie, Calcinosis cutis
- Calcificări – Metastatice, distrofice

Deficiența Ca2+:
- Hipocalcemie
- Osteomalcie
- Pseudohipoparatiroidism

Hypercalcemia
- Manifestări clinice:
 Scăderea excitabilității neuromusculare
 Tulburări de ritm cardiac
 Litiază renală
 Calcifieri articulare
- Hiper paratiroidism primar
 adenom paratiroidian – producție autonomă de PTH
 în sânge: hipercalcemie, hipofosfatemie, creșteri ale PTH
 în urină: creșteri ale calciului și fosforului
- Intoxicația cu vitamina D
 administrare prelungită a vitaminei D (100 μg la adult = 4000UI, 45 μg = 1800
UI la copil)
 manifestări clinice: amețeli, greață, vomă, cefalee, polidipsie, poliurie,
hipertensiune

- Cauze maligne
 tumori primare sau metastaze – secreția de peptide PTH like
- Creșterea turnoverului osos
 în imobilizare prelungită după fracturi osoase, în hipertiroidism
 Sarcoidoză – apare o producție de calcitriol în macrofage și în celulele
granulomatoase.

50
 - Boli osoase care NU modifică nivelul calciului seric
 Osteoporoză
 Boala Albright - displazie fibroasă a țesutului osos. Afectează multiple oase.
 Boala Paget
 cunoscută sub numele de osteită deformantă, afecțiune cronică ce
evolutiv duce la oase îngroșate și deformate.
 A fost descrisă pentru prima dată de chirurgul britanic James Page.
 Turnoverul osos crescut și anormalitățile de mineralizare ale osului duc
la oase fragile, care se fracturează ușor, artrită, deformări osoase.

- Hipofosfatazia este o boală metabolică dobândită (AD și AR), legată de o fosfatază

alcalină nespecifică. Sunt 5 forme perinatală, infantilă, în copilărie, adultă și
odontohipofosfatazia.
 Forma perinatală poate fi letală, în timp ce forma infantilă are o mortalitate de
50% cu simptomatologie aparentă de la 6 luni după naștere.
 Formele depistate în copilărie și la vârsta adultă nu sunt letale.
 Simptomatologie: malformații osoase și risc crescut de fracturi.
 Forma adultă și cea odontofosfatazială sunt asociate cu pierdere prematură a
dinților.
- Sindromul Toni Debre Fanconi – cauza o reprezintă un defect în reabsorbția
glucozei, aminoacizilor, fosfaților și poasiului.
- Aminoaciduria asociată cu rahitism apare datorită disfuncției tubilor renali
proximali sau disfuncției procesului de deaminare.
 Manifestări clinice: rahitism, poliurie, statură mică, microcefalie, retard mintal.
Simptomele apar în jurul vârstei de 6 luni.
 Decesul poate apare înainte de vârsta de 10 ani.
 Boala poate apare și la 30-40 ani fără prezența unor factori cauzatori sau
favorizanți. Te transmite AR.

Aspecte clinice legate de hipercalcemie:

 Diureticele duc la hipercalcemie
 Pacienţii dializaţi pot prezenta hipercalcemie datorită folosirii la dializă a unor răşini
schimbătoare de ioni pentru reducerea hiperpotasemieii.
 Ingestia de laxative cu Mg, P, lpot due la hipocalcemie.
 În unele deficienţe de calciu, administrarea de Mg poate corecta inexplicabil deficitul
(de calciu).

51
Hipocalcemia
Clinic:
 Creşterea excitabilităţii neuromusculare (fibrilaţii, fasciculaţii, dureri musculare.
Chvostek, Trousseau +
 extrem - tetania (mână de mamoş,
carpopedalospasm, spasm glotic)
 tulb. trofice ale fanerelor

Cauze ale hipocalcemiei

- Hipoparatiroidism
 Ablaţie chirurgicală
 Ca, P seric; P în urină; PTH în sânge

- Pseudohipoparatirodism – rinichiul nu răspunde la administrarea PTH

 PTH = N sau crescut
 administrarea de PTH (în pseudohipoPTH nu apare creşterea de fosfaţi urinari)

- Hipersecreția calcitoninei
 neoplasm tiroidian
 feocromocitom- peptide calcitonin-like

- Deficiența de vitamină D (rahitism, osteomalacie)

 vit. D ‹ $ absorbţiei intestinale de Ca ‹ secreţiei de PTH ‹ mobilizarea Ca din
oase
 La nivel osos are loc proliferarea osteoblastelor ‹ F.Alc
 lab: hypocalcemia, hypophosphatemia, hyperphosphaturia, increased PTH and
ALP
- Rahitism rezistent la Vitamina D – deficiența de alfa-1 hidroxilaza
- Insuficiență renală cronică
 Creşteri ale ureei şi acizilor organici poate duce la fixarea calciului în forme
neionizabile.
 Deficienţe de hidroxilare ale vitaminei D la nivel renal
- Pancreatita acută – calciul plus acizi grași (din trigliceride) formează saponine
(neabsorbabile)

52
 I. Explorarea metabolismului magneziului
24 Mg / 70 kg adult
- Ţesuturile metabolic active sunt bogate în Mg – creier, inimă, ficat, rinichi, tiroidă.
60% din total --- schelet
39% din total Mg --- muşchi scheletic şi miocard
1% din total Mg --- extracelular (35ș legat de albumină, restul liber, în formă ionizată).
- Concentraţia normală plasmatică de Mg este între 1,7-2,3 mg/dl.
 Circa 70% este ultrafiltrabil,
 30% este legat de albumină sau de alte proteine.
 Din Mg filtrat zilnic la nivel glomerular (2100 mg):
 97% este reabsorbit de-a lungul nefronului
 20-30% în tubul contort proximal,
 15% în porţiunea dreaptă proximală,
 65% în porţiunea dreaptă ascendentă a ansei Henle
 2-5% în tubul distal.
 O deficienţă a funcţiei renale poate fi asociată cu creşteri ale Mg în sânge.

Surse alimentare și rolul Mg

Suse:
 legume verzi, peşte, carne.
 Fosfaţii suprimă absorbţia calciului şi magneziului.

Mg are rol în procese metabolice:

 Ale carbohidraţilor
 Sinteza proteică
 Sinteza acizilor nucleici
 Contracţia musculară
 Împreună cu Ca, Mg, Na, K este implicat în exitabilitate neruromusculară
 Coagularea sângelui.

Fiziologia Mg si modificari ale concentratiilor Mg seric

Absorbția Mg:
 pasiv şi activ (stimulată de vitamina D)
 Deficientă în diaree, steatoree, chirurgie intestinală, enteropatie de
iradiere şi DZ.
 pierderile zilnice sunt de 100 mg în urină, echivalent cu cât se absoabe la nivel
intestinal (100 mg).
 Deficienţa de Ca şi Mg sunt strâns legate. Deficienţa de Mg duce la
eliberarea Ca din oase; calcifieri în aortă şi la nivel renal.

Hipomagneziemia
In deficienţele de Mg – Mg urinar scade înaintea Mg seric.

53
Clinic: oboseală, lipsă de concentrare, vertij, palpitaţii, crampe musculare.
Cauze:
 Diaree cronică
 După hemodializă
 Boală cronică renală
 Ciroză
 Pancreatită cronică
 Hipertiroidism şi hipoparatiroidism
 Lactaţie prelungită
 Malabsorbţie
 Alcoolism cronic

Hipermagneziemia
Cauze:
 Insuficienţă renală
 Acidoză diabetică
 Hipotiroidism
 Boala Addison
 Antiacide cu Mg
 deshidratatre
 Diuretice - tiazide

Factori care interferă:

 Terapie prelungită cu salicilați
 Tratament cu Litiu; Li creşte Mg în ser, în special dacă sunt asociate leziuni renale.
 Gluconatul de Ca interferă cu metodele de testare ale Mg – scade Mg
 Medicamente: amfotericina B, aldosteronul, Insulina, neomicina, diuretice cu mercur
scad concentraţia Mg în ser.
 Hemoliza: creşteri ale Mg in ser; ¾ din Mg în sânge este salvat în eritrocite

Aspecte Clinice
 Tratamentul comei diabetice duce la hipomagneziemie.
 După administrarea de insulină, Mg împreună cu K intră în celulă.
 Deficit de Mg determină inexplicabil hipokaliemie şi hypopotassemia.
 Pacientii pot avea semne gastrointestinale şi neurologice.
 Hiperflexie
 Tremuraturi ale extremităţilor
 Spasm carpopedal
 Chvostek şi Trousseau semne pozitive
 Tahicardia
Pacientii cu aceste semne sunt foarte sensibili la stimuli auditivi şi vizuali

 Creșterea Mg poate acţiona ca sedativ - deprima activitatea cardiaca, activitatea

neuromusculara.

54
  Suplimentarea Mg este recomandata după o intervenţie chirurgicală cardiacă, după
IM,
sau pentru prevenirea aritmiei cardiace.
 Tratament: hipoMg-emia va fi mai eficient tratata cu Mg şi vit B6, mai ales la copii.

II. Explorarea metabolismului fosforului

- Valori de referinţă: Adulţi 0,87 – 1,45 mmol/ l
- 85% este combinat cu Ca în oase. P este se află în os sub formă de complexe de tipul
esterilor şi fosfaţilor (hidroxiapatită).
Rolul fosforului:
 Metabolism osos
 Metabolismul carbohidraţilor şi lipidelor
 Echilibrul acido-bazic
 Metabolism energetic

Fosforul intră în celulă împreună cu glucoza.

- Creşteri ale PO4:
 Hiperfosfatemia
- Scăderi ale PO4:
 Hipofosfatemia
 Hipofosfatazia – fosfataza alcalină nespecifică

Hiperfosfatemia
- În disfuncţie renală şi uremie
- Insuficienţă renală
- hipoparatiroidism
- hipocalcemie
- Exces de soluţii alcaline
- Exces de vitamina D
- Tumori osoase
- Acromegalie
Hipofosfatemia
 Hipofosfatemia
 hiperparatiroidism
 rahitism
 Comă diabetică
 hiperinsulinism
 Hipofosfatazia – fosfataza alcalină nespecifică

55