CURSUL 2

APARATUL GENITAL FEMININ

-ovarele au 2 functii majore:

-sediul gametogenezei:ovulele
-steroidogeneza:h. produsi sunt estrogeni,progestine si androgeni
care sunt reglati de gonadotropine adenohipofizare:FSH,LH

1. ANATOMIA FUNCTIONALA A OVARULUI

-ovarele la femeia adulta au greutatea intre 4-8 g fiecare

-ovarul matur cuprinde o zona extern si alta interna
-zona externa:sau cortexul ovarului contine celule germinative Waldeyer
formate dintr-un strat de celule cubice, in diferite stadii de
dezvoltare,cuprinse intr-o stroma laxa formata din tesut conjunctiv, vase
de singe si celule interstitiale
-zona medulara:interna,este alcatuita din tesut conjunctiv si vase de
sange care hranesc cortexul(fig 1)

1
2
-la femeia matura in ovar exista mai multe compartimente functionale:
-compartimentul folicular:format din celele granuloase si ale tecii
interne a foliculilor in crestere si a foliculului matur, care secreta
hormoni estrogeni
-compartimentul corpului galben:format din celulele granuloase
luteinizante si celulele tecale luteinizate,care secreta estrogeni si
progestine
-compartimentul stromal:format din celulele stromei ovariene si care
secreta hormoni androgeni.
a. Foliculogeneza: dezvoltarea foliculara ovariana si sinteza
hormonilor ovarieni este controlata de gonadotropine,dar si de h.
ovarieni, de secretiile foliculare autocrine si paracrine.
-mitoza ovogoniilor primordiale survine la mijlocul gestatiei cand
sunt 7 milioane de ovocite.
-apoi mitoza ovocitelor inceteaza si se pierd progresiv ovocitii,la
nastere exista doar 2 milioane,iar la pubertate 400.000
-din acestia doar 400 de foliculi ovuleaza la o femeie,restul de 99,9%
vor degenera fiind numiti foliculi atrezici.
-ovocitul incepe prima diviziune meiotica in uter, care este oprita in
profaza,de factorii inhibitori ai maturarii(sintetizati in lichidul
folicular)pana in momentul ovulatie.Meioza poate dura si 50 ani
(fig 2)

3
-un ovocit in repaus sau inactiv se numeste folicul primordial fiind
format dintr-un ovocit (un singur strat de celule foliculare
scuamoase,precursoare ale celulelor granuloase) si o membrane
bazala
-pe masura ce foliculii primordiali cresc si se dezvolta ,ei pot deveni
atrezici sau ovulanti
-foliculul primar:este un ovocit care creste si produce un invelis
mucopolizaharidic numit zona pelucida. Celulele
foliculare(granuloase) prolifereaza si devin cuboidale dezvoltindu-se
in mai multe straturi. Crestera pana la acest punct nu este determinata
hormonal(fig 3)

4
5
 -foliculul secundar: sub actiunea FSH un grup de foliculi primari
incep sa creasca si sa se dezvolte.Celulele granuloase prolifereaza si
foliculul creste la 120-200 mm.Tesutul stromal se diferentiaza in strat
tecal,localizat la exteriorul membrane bazale.
-foliculul tertiar:apare un lichid produs de celulele granuloase care se
acumuleaza in cavitate,numita antrum. Acesta contine mari cantitati
de steroizi ovarieni(estrogeni si progesterone de 100-200 de ori mai
mari,decit in ser),factori de crestere,electroliti si citokine.El creaza un
mediu propice dezvoltarii ovocitului.
-foliculul graafian:este maturarea unui folicul tertiar, care are un
antrum mare si la care foliculul se proiecteaza pe suprafata
ovarului.O proiectie a celulelor granuloase se extinde si in antrum
unde sustine ovulul constituind cumulus ooforus.Un strat dens de
celule granuloase imbraca imediat ovulul formind coroana radiata.
-exista acum 2 straturi tecale: intern si extern,care sunt
vascularizate,dar deoarece vasele sanguine nu penetreaza membrana
bazala,substantele nutritive,hormonii si electrolitii vor ajunge la
celulele granuloase prin difuziune.
b. Ovulatia:este procesul prin care se elimina din foliculul ovarian
matur in ziua a 14-a a ciclului menstrual(de 28 de zile), un ovul cu
diametrul de 150 um,inconjurat de celule granuloase dispuse in
corona radiata si o cantitate mica de lichid folicular.
-ovulatia este declansata la 16-24 de ore de un pic LH,care impreuna
cu prostaglandinele crescute,scad debitul sanguine folicular si
stimuleza eliberarea activatorului plasminogenului din celulele
granuloase ,enzima care transforma plansminogenul lichidului
folicular in plasmina.

6
-LH si progesteronul stimuleaza productia de colageneza.
-colagenaza si plasmina sunt enzime proteolitice care distrug peretele
folicular si permite eliberarea ovulului.
-LH marit stimuleza finalizarea primei diviziuni meiotice,imediat
inainte de ovulatie. Se formeza 2 celule de dimensiuni inegale: o
celula devine ovocit mare,iar a doua,cu citoplasma redusa devine
primul globul polar,care ramine in spatiul perivitelin ,in vecinatatea
ovocitului.
-a doua diviziune meiotica survine la intrarea spermatozoidului in
ovul.

c. Corpul galben:dupa ovulatie, peretii distrusi ai foliculului sunt

transformati intr-un corp galben.
-membrana bazala care separa celulele granuloase de tecale este rupta
si vasele sanguine se extind,pentru a forma celule granuloase.
-aceste celule granuloase si tecale interne devin celule luteale(luteina)
-corpul galben matur poate avea diametrul de 3 cm si daca conceptia
nu are loc, ramine functional doar 14 zile si apoi va
degenera(luteoliza).
-celulele luteale devin necrotice si in ele se opreste sinteza steroida
hormonala.
-corpul galben se va umple cu tesutul conjunctiv, pentru a deveni
corp alb,care are aspect cicatricial

7
 2.HORMONII OVARIENI
-sunt estrogeni:-estradiol,estriol, estrona
-progestine:-progesteron,17 alfa-hidroxiprogesteron
-androgeni:-DHEA,androstendiona
-Estradiolul: este cel mai potent estrogen ovarian,fiind produs in celulele
granuloase si luteale. In cantitati mici sunt produsi si in teaca interna si
celulele stromale.
-Estriolul:este mai putin potent,produs in ovare numai in graviditate. La
femeia negravida este produs in ficat din estradiol.
-Estrona:cel mai putin potent, produs in ovar, dar majoritatea estronei
sanguine este realizata prin conversia periferica din estradiol si
androstendiona. Predomomina la femeia in menopauza.
-Progesteronul:este un precursor pentru androgeni si estrogeni fiind
produs de toate celulele endocrine ovariene.
-Androgenii ovarieni: sunt slabi, ovarul secreta mici cantitati de
testosteron si DHEA.
-Alti hormoni produsi de ovar sunt:inhibinele,activinele si relaxinul,
factori transformatori de crestere(factorul de crestere I insulin-like)
factori de crestere alfa si beta
a. Steroidogeneza ovarian: ipoteza celor 2 celule tecala si granuloasa
-teaca interna sintetizeaza androgeni in foliculul preovulator,fiind
analoage celulelor Leydig din testicul.Au receptori pentru LH si produc
cantitati mici de estrogeni si predominant DHEA si androstendiona

8
-celulele granuloase sunt analoage celulelor testiculare Sertoli.Ele
inconjoara ovulul si regleza disponibilitatea substantelor nutritive pentru
celulele germinative.(fig 4)

-celulele granuloase au receptori pentru FSH,ce stimuleaza atit

producerea de inhibina cit si aromatizarea androgenilor la estrogeni.
-produc in principal estradiol in foliculul preovulator, dar ambele celule:
tecala si granuloasa sunt necesare unei productii optime de estrogeni.
-celulele tecale dau nastere prescursorilor productiei de estrogeni din
celulele granuloase.
-In faza foliculara ,LH-ul stimuleaza steroidogeneza tecala,iar produsul
primar este androgenul.FSH-ul stimuleza aromatizarea in celulele
granuloase a androgenilor tecali,pentru a produce estrogen
-la inceputul fazei foliculare,celulele granuloase contin doar receptori
pentru FSH,pe masura ce foliculul se mareste ,ca raspuns al actiunii FSH
9
si productia de estrogen creste, ca urmare a actiuni LH(pe celulele
tecale)si FSH(pe celulele granuloase),nivelele de estrogeni seric se
maresc.
-estrogenul marit sinergizeaza cu FSH-ul pentru a stimuli dezvoltarea
receptorilor LH pe celulele granuloase.
-crestera receptorilor determina o crestere a secretiei de progesterone de
catre celulel granuloase .
-dupa ovulatie,celulele granuloase si tecale devin celule luteale, care au
receptori LH si secreta hormoni estrogeni si progestini ca raspuns la
stimularea LH.
b.Controlul steroidogenezei ovariene:
-atit LH cit si FSH-ul isi execita actiunile prin mecanisme mediate de
AMPc.(fig 5)

10
-LH-ul actioneaza asupra celulelor interne tecale si celulelor luteale,iar
in faza foliculara tardiva si pe celulele granuloase ,pentru a stimula
cresterea celulara si steroidogeneza.
-FSH-ul stimuleza aromatizarea androgenilor la estrogeni in celulele
germinale.
-estradiolul actioneaza feedback pentru a inhiba LH-ul si sinteza si
secretia de FSH la nivel hipotalamic si hipofizar(feedback negative al
estrogenilor)
-daca femeia este ovarectomizata,cresc nivelele de LH si de FSH,iar
daca se administreza estrogeni,nivelele de LH si FSH scad.
-inhibina suprima secretia de FSH actionind direct asupra celulelor
gonadotropului hipofizar(GnRH)
c.Transportul estrogenilor si progestinelor:
-60% din estrogeni sunt transportati legati de o globulina fixatoare a
hormonului sexual: SHBG
-20% din estrogeni sunt legati de albumina
-20% se gasesc liberi in plasma
-progesteronul este legat de transcortina si albumina
-afinitatea de legare este mica pentru aceste proteine si din acest motiv
timpul de injumatatire este de 5 minute.
-estrogenii si progestronul sunt metabolizati in ficat,iar metabolitii lor
sunt excretati prin urina.
-metabolitul principal al estradiolului este estronul,estriolul si
catecolestrogenii.

11
-metabolitul progesteronului este pregnandiolul,care este conjugat cu
glicuronidul si este excretat prin urina
3. Mecanismul de actiune al estrogenilor si progesteronului
- ambii hormoni intra in celulele tinta prin difuziune si se leaga la
receptorii nuclear.
-desi se leaga de recetorii diferiti,mecanismele de actiune ale hormonilor
sunt similare:legarea de receptor eliberaza proteinele socului
caloric(HSP)ce modifica conformatia receptorului si creste afinitatea sa
pentru ADN.
-recetorul ligand-legat se asociaza cu elementul raspunsului
hormonal(HRE) din ADN si actioneaza ca un factor de
transcriptie,pentru a regla expresia genica.(figura6)

12
a. Actiunile estrogenilor:
-la pubertate stimuleza crestera si dezvoltarea uterului,a
trompelor,colului,vaginului,labiilor si sanilor.
-este un hormon anabolic in aceste tesuturi,stimulind proliferarea
endometriala uterina,marind activitatea electrica miometriala spontana si
crescind motilitatea uterului.
-creste si sensibilitatea uterina la oxitocina
-scad viscozitatea secretiei glandelor sebacee,reducind astfel tendinta la
acnee.Cresterea secretiei de progesteron si androgeni la pubertate,
reprezinta cauza acneei la femei.
-estrogenii si androgenii stimuleza crestera osoasa si inchidera epifizelor
la pubertate,mai ales dupa ce are loc aromatizarea lor locala la estrogeni
-statura mai mica a femeilor este rezultatul in parte a manifestarilor mai
precoce, a pubertatii la femei,decit la barbati.
-dupa menopauza,scaderea estrogenilor accelereaza osteoporoza.Recent
au fost descrisi receptori de estrogeni pe osteoblaste si s-a demonstrat ca
tratamentul cu estrogeni,dupa menopauza, intirzie pierderea osoasa.
-estrogenii stimuleaza retentia de sodiu renal si apa.
-estrogenii au efecte metabolice:
-antagonizeaza actiunile insulinei in tesuturile periferice,astfel ca
administrarea de estrogeni, scade toleranta la glucoza.
-scad nivelele de colesterol seric si cresc nivelele de lipoproteine serice
cu densitate mare(HDL).
-stimuleza productia hepatica a unor transportori plasmatici: globulina
fixatoare de hormoni tiroidieni(TBG),transcortinul si SHBG .
13
-creste sinteza hepatica a factorilor de coagulare si astfel pot induce
riscul tulburarilor trombembolice la femeile tratate cu estrogeni.
-administrarea de estrogen poate induce un comportament specific
estrului,la animale si pot mari libidoul la femei,explicabil prin
aromatizarea androgenilor la estrogeni.

b.Actiunile progestinelor:
-sunt compusi cu efect progestiv asupra uterului
-principala progestina este progesteronul, produs in ovar,testicul si CSR
-stimuleaza conversia unui endometru de tip proliferative intr-unul
secretor,optim pentru implantarea embrionului.
-creste potentialul membranei miometriale,stabilizind astfel membrana si
reducind motilitatea uterine.
-scade raspunsul uterin la oxitocina.
-stimuleza productia unui mucus cervical acid,limitant,ostil spermei.
-mareste si temperatura corpului cu aproximativ 0,5 grade, prin marirea
punctului prestabilit pentru termoreglare. Se poate determina momentul
ovulatiei.
-progesteronul cu estrogenii stimuleza crestera si dezvoltarea glandelor
mamare.Estrogenii stimuleaza dezvoltarea lobulara a glandei mamare,in
timp ce progestronul stimuleaza dezvoltarea ei alveolara.
-creste raspunsul ventilator la pCO2,crescind ventilatia,iar la pO2 scade
ventilatia.

14
-estrogenul este un stimulant al SNC,iar progesteronul este un deprimant
al SNC.
-este un inhibitor competitive al aldosteronului in rinichi si are actiuni
natriuretice.
c.Actiunile androgenilor:
-androgenii CSR cresc parul pubian si axilar la femeie.
-secretia de androgeni creste la pubertate, in concordanta cu crestera
secretiei de estrogen si progesterone.
-andregenii serici cresc ciclic in timpul ciclului menstrual,avind nivele
maxime la mijlocul ciclului.
d. Actiunile relaxinei:
-este un hormon peptidic produs in ovar si palcenta.
-are un lant alfa si beta (insulina)legate prin 2 punti disulfidice.
-induce relaxarea ligamentelor pelvice si inmoaie mucusul
cervical,pentru a facilita nastera
-inhiba si motilitatea uterine

15
3. CICLUL MENSTRUAL
- un complex de schimbari ciclice care includ modificari la nivelul
ovarelor,endometrului uterin ,colului uterin,vaginului si glandelor
mamare.
a.Ciclul ovarian:
-are 3 faze: foliculara,ovulatorie si luteala
a. Faza foliculara:
-incepe cu cresterea si dezvoltarea a 6 pana la 12 foliculi primari, in
functie de nivelele de FSH.(fig 7)

16
-la inceputul ciclului menstrual nivelele de FSH cresc.
-LH-ul intensifica sinteza androgenului in celulele tecii interne.
-FSH-ul actioneza pe celulele granuloase pentru a stimula productia de
estrogeni,din hormonii androgeni tecali.
-estrogenii si FSH-ul determina crestera foliculara in a 6-a zi a ciclului.
- un folicul devine dominant,iar ceilalti devin atrezici.Cel dominant
secreta estrogen,care inhiba productia de FSH si inhiba dezvoltarea altor
foliculi mai putini maturi.
-foliculul dominant ar putea inhiba direct dezvoltarea celorlalti foliculi.
-estrogenul si FSH-ul stimuleza productia receptorului LH de pe celulele
granuloase spre sfirsitul fazei foliculare.
-LH stimuleza productia de progesterone din celulele granuloase
- straturile celulelor granuloase sunt avasculare si de aceea nivelele de
progesteron intarovarin cresc de 100-200 de ori,desi nivelele circulante
raman relative scazute.
-in 10-13 zile din ciclul de 28 de zile, nivelele de estrogeni seric ating
valoarea cea mai ridicata.

b. Ovulatia:
-la 9-24 de ore dupa virful estrogenic,creste brusc secretia de LH,care
stimuleaza ovulatia unui folicul matur in 24 de ore.
-acum intervin cele mai mari nivele de LH din intreg ciclul,insotite de o
crestere mai redusa a FSH.

17
c. Faza luteala:
-sub influenta LH,celulele granuloase si tecale devin celule luteale ale
corpului galben.
-pe masura ce corpul galben se dezvolta,secretia de estrogeni si
progesteron creste ca raspuns la stimularea LH.
-nivelele ridicate de estrogeni si progestine produse acum inhiba secretia
de LH si FSH.
-faza luteala dureaza intre 10-16 zile,cu o medie de 14 zile.
-durata de viata a corpului galben este de citeva zile, in absenta LH-ului
-LH-ul are rol luteotrofic la om,deoarece mentine viata corpului galben.
-daca nu intervine graviditatea,corpul galben atinge virful sintezei
steroide, la aproximativ 7 zile dupa ovulatie si apoi incepe luteoliza.
-pe masura ce productia de progesteron,estrogen si inhibina a corpului
galben scade,suportul hormonal al endometriului uterin se reduce si
survine menstruatia.
-scadera inhibinei si a steroizilor din corpul galben duce la o secretie
marita de FSH,care stimuleza dezvoltarea unei noi serii de
foliculi,destinati reglarii ciclului urmator.

b. Baza neuroendocrina a controlului secretie de LH si FSH

-LH si FSH sunt secretate in mod pulsatil la femeile mature, de catre
hipofiza,ca raspuns la stimularea exercitata de hormonul hipotalamic
eliberator,numit hormon eliberator de gonadotropina(GnRH).

18
exista multi reglatori ai secretie de GnRH situati la baza hipotalamusului
NA,aminoacizi(glutamate),neuropeptidulY,galanina,neurotensina,angiot
-ensina II si opioizi endogeni.
- steroizii ovarieni sunt capabili de alterarea nivelelor acestor reglatori
GnRH, efectele estradiolului si progestinelor,pot fi mediate de aceste
amine neuroreactive,cu efect inhibitor si stimulator asupra GnRH.
-modelul pulsatil al secretiei de LH si FSH este rezultatul secretiei
pulsatile al GnRH.Pulsul GnRH are o frecventa de 1/70-1/100 de minute
fiind mai mare in faza foliculara decit in cea luteala.Progesteronul are
actiune inhibitorie asupra generatorului de puls,care ar exista in
hipotalamusul bazal medial.
-Feedback-ul pozitiv si negative al estrogenilor:
-estradiolul produs in faza foliculara modifica raspunsul hipofizei la
GnRH,nivelele de estradiol care cresc lent,amorseaza sistemul
hipotalamo-hipofizar,astfel incit nivelele de LH,in loc sa scada,vor
creste usor.
-o doza de GnRH adimintrata devreme in faza foliculara,va produce o
mica crestere a LH,decit daca doza este administrata in faza tarzie
foliculara.(fig 8)

19
-in faza tardiva foliculara,cantitatea de GnRH eliberata in puseuri este
mai mare decit in mod normal.
-daca estradiolul administrat in faza tarzie este insotit de progesteron,el
poate stimula eliberarea de GnRH,o crestere a LH-ului si o crestere
corespunzatoare a FSH-ului.
-acest feedback pozitiv al estrogenului este mediat de nivelele
hipotalamo-hipofizare.
-pentru a produce acest efect este nevoie de nivele de estradiol seric de
cel putin 200pg/ml,timp de 2 zile.
-si o crestere a progesteronului este importanta,pentru a obtine efectul
amintit.
-o crestre brusca de LH, observata la femeia normal in ovulatie,poate fi
indusa artificial la femeile postmenopauzale,prin administrare de
agonisti ai estradiolului,etinilestradiolului si agonisti ai
progesteronului(medroxiprogesteron).

20
-desi estradiolul este considerat declansatorul principal al cresterii bruste
a gonadotropinei,progesteronul este cel care contribuie la crestrea
amplitudinii acestei cresteri,accelereaza instalarea ei si ii scade durata.
-desi progesteronul poate facilita crestrea brusca a
gonadotropinei,administrarea sa in alte prioade ale ciclului normal,poate
induce inhibarea secretiei de gonadotropina.
-productia crescuta de progesterone,estradiol si inhibina care rezulta din
dezvoltarea corpului galben exercita un feedback negative asupra
secretie de GnRH,LH si FSH.
-sistemul functioneza ca un servomecanism sensibil,prin care produsii
formati in ovar influenteaza temporar crestrea LH.
b.Ciclul uterin
-fazele ciclului uterin sunt: faza menstruala,proliferativa si secretorie.
-uterul este format -dintr-un strat muscular exterior numit miometru
- un strat glandular interior,numit endometru
vascularizat de 2 tipuri de artere:
-drepte care iriga treimea bazala(cea mai interioara)
-spiralate: vascularizeaza cele 2 treimi(partea exterioara)
-endometrul prolifereaza rapid in faza foliculara si apoi cele 2 treimi
exterioare degenereaza,fiind eliminate in fiecare luna,prin menstruatie.
-in faza foliculara a ciclului ovarian,estrogenul stimuleza proliferarea
endometriala,stratul se ingroasa,iar glandele si vasele de singe ale
tesutului cresc:- endometru proliferative(fig 9)

21
-dupa ovulatie progesteronul stimuleza conversia endometrului
proliferativ cu estrogen in –endometru secretor: secretia glandulara
creste ca si depozitele de glicogen, in celulele endometriale.
-aretrele spiralate ale endometrului se ramifica,cresc si devin sinuoase
-dezvoltarea maxima a endometrului secretor are loc la 5-7 zile dupa
ovulatie,fiind perioada in care blastocitul care se dezvolta,este disponibil
pentru implantarea uterina,daca conceptia a avut loc.
-daca conceptia nu a avut loc si corpul galben regreseaza,scaderea
secretiei de estrogen si progesterone duce la retragerea suportului
hormonal al endometrului secretor.
-acum sunt eliberate prostaglandine,iar arterele spiralate se
contracta,producindu-se o ischemie uterina,care determina necroza
endometriala.

22
-menstruatia reprezinta perioada in care cele 2 treimi exterioare
,necrotice ale endometrului, se elimina
-regiunea endometriala care proliferaza si apoi se elimina ,este numita
“strat functional”,in timp ce treimea care ramine,reprezinta”stratul bazal
-estrogenul stimuleza productia unei cantitati considerabile de mucus
subtire,apos,usor alcalin si elastic(se intinde ca un fir-spinnbarkeit)
–mediu ideal pentru sperma
-progesteronul stimuleaza productia unui mucus redus
cantitativ,viscos,usor acid,ostil spermei

c.Ciclul vaginal:
-celulele superficial ale epiteliului vaginal se descuameaza continuu
-estrogenul stimuleaza proliferarea celulelor vaginale care devin mari
,turtite,neregulate,fiind celule cronificate de tip scuamos,cu nuclei mici.
- acesta modificare se numeste:keratinizare sau cornificare
-in lichidul vaginal sunt prezente si leucocite
-progesteronul are un efect opus asupra epiteliului vaginal,stimulind
productia unui epiteliu cu celule bazofile mici,si multe leucocite.

23
24