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BIOINFORMÁTICA CLÍNICA - SEMANA 12

CONSULTA DE PACIENTE

➔ La ​bioinformática hoy en día es


una carrera que dura ​5 años​, si me dicen
si van haber preguntas en concreto?
pues es todo en sí, porque tiene que ver
mucho con lo que van hacer a diario.
➔ Cuando un médico está frente a
un paciente tiene que llegar a un
diagnóstico​, para ello vemos este caso
y quería preguntarles de que podría
tratarse? → Decimos que podría ser
esquizofrenia ​y la ​demencia es un
síntoma que está muy relacionado
también con otras enfermedades.

➔ En el ​CIE 10 vemos
diferentes tipos de demencia y
diremos ​cómo hacer el
diagnóstico? → Primero
buscaremos desde punto de vista
patológico ​que significa
demencia:

➔ En esta página me dice que


demencia es:
➔ Un proceso de múltiple
neurológico neurodegenerativo,
relacionado a enfermedades
vasculares.
➔ Es más común en personas
mayores, según esto podríamos
decir que se trate de Alzheimer o
una incidencia vascular, entonces
vamos a ir buscando información
básica.

ESTUDIO DEL CASO


1. Descripción del caso
2. Probable enfermedad
3. Diagnóstico diferencial
4. Test Genético
5. Diagnóstico y asesoría genética
6. Manejo y tratamiento
1. DESCRIPCIÓN DEL CASO

➔ Si nosotros empezamos a ordenar la información podríamos


ver que hay una alteración, dismorfia o malformación.
➔ Este paciente no tiene alteración , pero preguntamos por su
padre si tuvo leucoencefalopatía y nos dijo que murió dos años
después del diagnóstico y que el hermano de hermano tmb pero
fue 6 años después , eso quiere decir que no todos fallecen a la
misma vez y que puede aparecer a los 50 0 60 años y eso nos va
dando el cuadro crítico y un análisis de la familia
➔ En la imagen que vemos, ​que patrón de herencia es este?
➔ Es dominante , podríamos decir que es una ​demencia
autosómica dominante .
➔ Tenemos ​dos aspectos básicos​: Los antecedentes de la familia y el patrón dominante, basado en
esto que es lo minimo que podria observar y es responsabilidad del médico recordar estos
conceptos voy a entrar a una página que se llama​ “OMIN”

➔ OMIN es el catalago
donde estan todas las
enfermedades genéticas
descubiertas hasta hoy y
vemos que hay más de 20 mill
enfermedades, nadie se va
acordar .
➔ Por eso, en lo que nos
centramos en preguntarles
formas de herencia, patrones
de herencia, test genéticos que
podrían plantearse en base a
un probable diagnóstico, pero
no le vamos a preguntar sobre las 20 mil enfermedades.
Ustedes entran a esa pagina ahi esta el link (​https://www.omim.org/about ) ven ahi que estan todos los
catálogos y es una página desde 1965 y van a encontrar información válida.

2. PROBABLE ENFERMEDAD

➔ Si ponemos DEMENCIA en este OMIN ​,


vemos que sale esta ventana y si nos nos
preguntamos qué tipo de demencia, nos vas a
servir mucho que yo sepa cual es el cuadro clínico
y cual es el factor de herencia.
➔ El siguiente paso, es que nos parece más
de 300 tipos de demencia y de los 300, para este
ejemplo hemos visto que tiene una
LEUCOENCEFALOPATÍA, que era un
característica encontrada en el padre y lo segundo
esque tenia una forma hereditaria y que esa forma
era autosómica dominante.
➔ Con esos dos criterios no tengo necesidad
de estar entrando a cada uno de estos y me
demoraria mas.
➔ Si yo no supiese como esta caracterizado
el cuadro tendría que entrar a cada una, por eso
es que es importante tomar en cuenta la forma de
herencia y las manifestaciones clínicas más
importantes
➔ Vemos que la LEUCOENCEFALOPATÍA
es algo que no está presente sino en esta
patología y en esta demencia tenemos que ver la
forma de herencia , habría que revisar estas
entradas , en vez de revisar todas.

➔ Entramos a esta opción, en la cual nos dice


que es una leucoencefalopatía hereditaria es
difusa y dentro de las manifestaciones clínicas
esta: la demencia, la apraxia, la bradiquinesia, todo
esto que ya ha sido descrito en sus familiares y
también hay pérdida de memoria que el paciente lo
documenta en un momento de la historia clínica.

➔ Obviamente el paciente está empezando la


enfermedad más tempranamente y vemos aquí que la
muerte se presenta 6 años después del diagnóstico y
ya habíamos dicho que su padre y su tío fallecieron
entre los 2 y 6 años después del diagnóstico.
➔ Este cuadro encaja perfectamente con lo que
yo estaba buscando. Sin embargo ese encaje no
significa yo ya haré el diagnóstico y no puedo actuar
así porque también hay otras enfermedades que
presentan cosas muy similares y parecidas a estas y
por tanto es el momentos en que convendría que yo
haga un diagnóstico diferencial.

3. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

➔ Entonces, cual seria el


diagnóstico diferencial, con que voy a
comparar este posible diagnóstico que
yo estoy encontrando para plantearselo
a mi paciente, entonces debo entrar a
esa página que se llama
GENEREVIEWS, en esa pagina me va a
plantear ese diagnóstico diferencial.
➔ En este diagnóstico diferencial, podríamos
ver que nos va a plantear unos 10 o 12 genes, de
los cuales veremos cual tiene una herencia
dominante y cuál de ellos es en forma recesivo. A
los recesivos no lo voy a mirar porque ya hemos
visto que lo que presenta el paciente es
dominante. A Veces ocurre que buscamos donde
no se debe y es porque no hay un buen manejo
de los conceptos de la enfermedades.
➔ La diferencia entre ser un buen médico
y no serlo es precisamente esto que estamos
viendo , yo podría quedarme con el primer
diagnóstico porque nadie me va a discutir, pero si
yo se que existe un diagnóstico diferencial tendré
que buscar informacion y aqui si tendre que
revisar todas las condiciones porque se parecen
en lo que tiene mi paciente, ya no voy a entrar a
revisar las formas de herencia recesiva porque
como vemos lo que el paciente presenta es de
forma dominante , no recesiva.
➔ Para esto, es importante tener presente lo
que significa ser dominante y recesivo

4. TEST GENÉTICO

➔ Finalmente, cuando uno ya


tiene la forma de herencia y los
genes candidatos, entonces uno
debe plantear un test genético de
confirmación frente a una
sospecha clínica, no es que un
estudia de laboratorio le va a hacer
el diagnóstico, eso no ocurre por
mas tecnologia que nosotros
tengamos a pesar que la medicina
que conocemos ya lleva 20 años
que es la medicina basada en
evidencias donde yo voy a
encontrar pruebas de laboratorio y
son las que confirman el
diagnóstico y con esto ya no va
hacer dependiente del médico, ya
no va a haber necesidad de que el
médico estudie, aprenda, que
revise sus casos y compre sus
revistas médicas pensando que
haciendo estudios de sangre, orina o de imágenes ya se iba a dar el diagnóstico y eso no ha
ocurrido.
➔ Al contrario, la explosión de informaciones tan brutales que no es posible que una persona se
aprenda todas las enfermedades, por tanto es importante que aprenda hacer estos test para el
diagnóstico. Esta herramienta no reemplaza de ninguna manera las habilidades técnicas que
ustedes tengan que adquirir un proceso de informaciones . Por tanto, si ustedes plantean que hay
un testa genético que ayude al diagnóstico, entonces ese gen es el CSF1R , ahí he puesto para
que comiencen a explorar sobre ese gen
➔ Cuál es el nivel de certeza que se encuentre ese gen , es del 100%. ​Es decir, si yo encuentro
esta variante en la patogenia es 100% en esta patogenia que yo había encontrado el diagnóstico
de esta enfermedad.
➔ Si es que encuentro mutación en este gen, pero si no encuentro mutación en este gen que es lo
que debería pensar? que debo revisar todos estos diagnósticos diferenciales mediante un test
genético.
➔ Clínicamente​, hemos llegado a un punto en el cual todos ellos tienen características comunes a la
del paciente y hay otras que no se estan cumpliendo, quizas en el tiempo podrían presentarse.
➔ Entonces el método, para hacer el diagnóstico de confirmación, de una alteración genética es el
SECUENCIAMIENTO, NGS, no solo eso sino que yo podría en el mismo estudio de inicio pedir el
secuenciamiento de todos estos genes. Es decir podría pedir un PANEL multigénico porque estoy
pensando que si no es este gen que es el que yo pienso en un principio que podría estar mutado,
entonces me voy de frente a un diagnóstico diferencial.
➔ Pero no es que yo voy a hacer un diagnóstico diferencial de 20 mil enfermedades, sino que yo me
estoy centrando en lo que yo considero que podría ser a enfermedad que está afectando a este
paciente.

5. DIAGNÓSTICO Y ASESORÍA GENÉTICA

DIAGNÓSTICO

➔ Ahora, que pasa si yo


encuentro una variante genética, yo
quiero saber cual es el nivel de
evidencia que se ha encontrado en
relación a esta variante genética, si
está realmente tiene una relación
causal o no con la enfermedad y lo
siguiente que tenemos que hacer es
entrar a una base de datos que se
llama CLINVAR.
➔ En ​Clin Var ​tiene registros
osea un monton de ventanas y
herramientas que podría usar,
incluso hay una ventanita que habla
del gen que es una base de datos
que recopila todas las enfermedades que hasta ahora se conocen.
➔ Yo quiero buscar demencia, y una opción es que vaya a ​OMIN o METGEN ​que tmb me va a lanzar
criterios y definiciones sobrias. ​OMIN es mas directo porque me dice el diagnostico diferencial
e incluso que características clínicas se presenta.
➔ Entonces entrando,
aquí a ​CLIN VAR lo que
vamos a ver esque si esa
variante ya ha sido descrita y
miramos que ese gen con las
variantes que se han
presentado ,en algunos casos
se relacionan con la
enfermedad y miramos lo que
dice al lado derecho en la
primera opción que dice que
es una variante que no
produce enfermedad.
➔ Yo puedo encontrar
variantes en la secuencia de
ADN , sin embargo esa
variante no tendrá ninguna
relación con la enfermedad.
➔ En el laboratorio, me va a decir he encontrado una variante pero esa variante que se ha encontrado
en el paciente que es 27060 G ≥ C ( cambio de guanina por citosina) lo cual produce un cambio en
esa posición de la proteína no tiene ninguna vinculación, es decir el test genético no te ha ayudado
al diagnóstico, por eso es importante que conozcamos cuál es el diagnóstico diferencial, finalmente
se encontró una variante pero no es el candidato y es importante entonces saber si esa variante es
patogénica o no
➔ Miren aquí, ( en la segunda opción)hay otra variante con significancia, es decir que podría producir
la enfermedad como también no podría producirla podríamos encontrar esta otra que ya ha sido
bastante estudiado y que es patogénica desde el 2014 ( tercera opcion) osea quiere decir que ya
hay bastantes familias con esta variante y podríamos hablar de que esta si es una variante
patogénica y que produce la enfermedad , si vemos en la paciente el gen 2717 T ≥ C (Timina
cambia por citosina) querrá decir que esta si esta produciendo la enfermedad.
➔ Pero, en la misma posición muy cercana 2709 hay otra que es una variante y un poquito más allá la
otra variante es la 2701 que también se consideran patogenicas. Por tanto, yo recibo resultado de
genética o de laboratorio lo que tengo que hacer es buscar es entrar a CLIN VAR para verificar si
esta variante es la que produce la enfermedad o no produce la enfermedad .

➔ SI ya nos quedamos con


una donde me dice que
patogénico y que ha sido
debidamente registrado, entonces
lo siguiente que tengo que ver es
quien ha hecho esa clasificación
osea quien dice que es
patogénico y que nivel de certeza
tiene ese laboratorio, cuál ha sido
el equipo y en qué condiciones
ellos han adquirido que esa
variante es patogénica.
➔ Como pueden ver aquí, nadie ha puesto osea alguien dijo que es platónico , lo subió a la red y lo
registro pero nadie de los a corroborado que esa variante es quien produzca la patogenia.
➔ se imaginan lo que significaría que yo vea a mi paciente que tiene 28 años y le diga que va a tener
demencia entre los 30 o 40 años y que podría fallecer entre los 2 a 6 años?, que pensamos ?
estaría bien decir eso? Entonces, quién podría diferenciar eso, el médico que pidió el test genético,
sus familiares o quien podría dar ese diagnóstico?
➔ Tendríamos que ver la historia familiar y por otro lado, revisar si efectivamente esa variante
produce la enfermedad o no, porque por mas que este registrada y sea seria la pagina se necesita
saber la validación donde se diga que está efectivamente desacuerdo con esa validación y sea una
variación genética.
➔ Entonces, la pagina que debemos revisar es CLIN VAR.
➔ Ahora te dicen, en qué posición se ha producido ese cambio? y te está diciendo que está en el sitio
de splicing, se acuerdan que es el sitio de splicing? es corte y empalme, son regiones no
codificantes pero en este caso si se altera y podría dar una proteína anormal y podría dar una
enfermedad.

➔ Finalmente, si yo considero que


esa variante debería tener un peso,
porque veo que cae en un sitio de
splicing y cuando se altera esta se
altera toda la proteína, tengo que ver
quien o ha publicado y ver cual es el
número del artículo y veo que ya hay
dos artículos y ahora tendría que ver
clínicamente si corresponde a lo que
yo estoy viendo.

MUTACIONES Y ENFERMEDAD
➔ Entonces, lo que se hace
es entrar a esta pagina que todos
la conocemos ​PUBMED, debo
descargarme el artículo y ver la
correlación entre el gen y el
fenotipo, características clínicas
precisamente con una
leucodistrofia de tipo hereditaria.
➔ por ahora, está bien porque
habíamos visto que el papa había
tenido un estudio por imagen
➔ Nos tocaría corroborar que
región está afectando el gen y si
afecta un sitio de splicing.
➔ Entonces si es una
variante conocida y tiene un efecto
que se puede predecir y por lo
tanto si tendría relación con la
enfermedad .
ASESORÍA GENÉTICA

● Lo siguiente es ver si su paciente estaba enfermo o sano, en este caso está sanos, solo tenía unos
cambios de humor y eso le puede dar a cualquiera o podría ser una manifestación temprana de la
enfermedad
● Tendría que ver como se agrega la enfermedad, cuando decimos que es dominante, cuál es la
probabilidad de tener la enfermedad en los hijos? es de 50 % que haya heredado la mutación y
50% que no haya heredado la mutación.
● Por ejemplo, deberíamos hacer el test genético en el papa o en el tío o en el paciente? primero se
haría en la persona afectada porque queremos saber si el tiene la mutación y la enfermedad, que
pasa si en el paciente me sale normal se podría decir que no tiene ningún riesgo? no sabría qué
enfermedad tienen sus padres primero le hago el estudio al paciente y una vez que establezca esa
correlación le puedo hacer el estudio a los hijos
● Hay ocasiones especiales donde el papa no quiere hacerse el estudio o dice que su no es su hijo y
se niega, pero en principio se tiene que hacer en la persona que está afectada y luego hacer en el
paciente. Todo ese proceso se llama ​Asesoría genética
● La asesoría genética es medir los conceptos de herencia, de presentación de la enfermedad
y asegurarnos que el paciente bajo su propia decisión bajo su forma de ver el mundo quería
hacerse un estudio genético.

6. DIAGNÓSTICO Y ASESORÍA GENÉTICA


➔ Finalmente después de todo
esto, hacemos el tratamiento y manejo.
En este punto, abrimos nuevamente
GENEREVIEWS para revisar que el no
hay reversión de la enfermedad y
también nos están planteando que si no
hay proceso de reversión , hay
fisioterapias, hay que orientar
adecuadamente al paciente y
probablemente el neurólogo sea la
persona más encargada para dar los
fármacos que necesite para las
convulsiones, el psiquiatra para la
depresión, y ver la historia genética si el
en un momento decide tener hijos.
➔ Entonces, esta sería una forma
en la que llegaríamos a dar un
diagnóstico, prácticamente desde cero,
sin saber de qué trata la demencia y
qué formas de demencia hay pero
conlleva a que ustedes recuerden
conceptos basicos de genetica, las
manifestaciones clínicas y las formas a
actuar. Si no tenemos lo más básico ,
no podríamos tener un diagnóstico.

CÁNCER: MUJER DE 38 AÑOS

➔ Tenemos un caso
diferente, partimos con una
persona que tiene cáncer y a
esa paciente le preocupe el tipo
de cáncer, forma de tratamiento,
tiempo de sobrevida,
probabilidad de recurrencia y
probabilidad de hijos afectados
➔ En el caso anterior vimos
que el paciente quería saber qué
pasaba con la familia, pero en el
este caso es una paciente con la
enfermedad.
SOBREVIDA

➔ Si queremos saber sobrevida, la página que nos podria ayudar se llama ​PREDICT​, yo ingreso las
características clínicas del paciente, edad, sexo, género, tipo de diagnóstico, tipo de cáncer , etc, y
el software me va a calcular la sobrevida y también calcula que a 10 años llega a más del 80% y
también me va a calcular si beneficio o no tomar terapia hormonal osea de bloquear las hormonas.
➔ Algunas mujeres pueden estar solteras y les da el cáncer, una de sus preocupaciones es el deseo
de ser mamá y si uno le da estos bloqueadores hormonales probablemente nunca llegue a ser
mama porque va a bloquear la función ovárica y no va a poder tener hijos
➔ Una de las cosas que también puede ayudara a la paciente es que si toma bloqueadores
hormonales, su riesgo disminuye en 6 % , entonces se decide tomar o no tomar lo bloqueadores
hormonales según sus deseos de ser madre.
➔ Le ayudará a que la paciente le den quimioterapia? NO AYUDA, no necesita según estas
condiciones y en este caso. Esto es importante, porque uno de memoria no se va a saber todas las
cosas .

➔ Si quisiera saber el riesgo de


tener cáncer en la otra mama u en
otro órgano, es una pregunta más
compleja, entonces vamos a buscar
cáncer familiar o cáncer hereditario, y
vemos aquí cuántos genes hay por
ejemplo hay 20 genes y todos tienen
fenotipos diferentes
➔ Si fuese mutación de ese gen
que está como ​ATM​, probablemente
tenga más riesgo de cancer de mama
y si fuese ​BRCA2 seria mama y si
fuese otro igual tendría otros efectos.
➔ Cada uno concede riesgos diferentes a la paciente.

RIESGOS DE OTRO TIPO DE CÁNCER

➔ Entramos a esa página, que se


llama ​GENEREVIEWS ​y vemos cuáles son
los riesgos, si fuese ​BRCA2 vemos que
hay un 40 a 80% de riesgo de cáncer de
mama y 10 a 40 % de riesgo de cáncer de
ovario.
➔ Son los datos más concretos y
específicos.

➔ Si yo quiero saber donde


esta ubicado ese gen ​BRCA2 y
cuales son sus características y sus
variantes, pues entramos a esa
página ​ENSEMBL , se abren
ventanas y escogemos la de
cromosoma 17, la región donde
está el gen y aquí vemos el BRCA2
depositado.

➔ Estas variantes que están en


colorcito, significa que se ha logrado
identificar y relacionarlo con una
enfermedad.
➔ Entonces hago un estudio
genético y cae en esta zona que no está
coloreada, quiera decir que no hay
evidencia de enfermedad.
➔ Entonces, cuando tenemos un
test genético → deberíamos tener
certeza de que vamos poder ayudar al
paciente, siempre y cuando
encontremos algo de que ya se haya
estudiado.
➔ El laboratorio debería estar en
capacidad de hacer una clasificación de las variantes,que es en lo cual estamos trabajando y se
imaginaran la cantidad de datos que se tienen que analizar
➔ Cuando uno ya encuentra una variantes conocida→ puede encontrar esto como zonas coloreadas,
y hacemos click en uno y vemos cuáles han sido los cambios y me da opciones para ver que
características clínicas tenía este paciente y su familia con esa mutación, como cáncer mama,
cáncer de ovario o páncreas.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

➔ ​Entramos precisamente a esa


región y queremos ver los datos
fenotípicos y aquí vamos a encontrar que
existiría cáncer de ovario que era lo que
estábamos buscando y además de OMIN
existe otro buscador llamado ORPHANET.
➔ ORPHANET me va a dar un
resumen de estas características clínicas.
➔ Esa interrogante ​(?) → significa
que esa enfermedad o trastorno necesita
ser evaluado.
➔ Un test genético necesita ser
evaluado.

RIESGO DE HIJOS PORTADORES 50%


➔ Entramos a ​Orphanet y nos dice que
esa variante si ha sido reportada que hay
confianza que si es una variante patogénica.
➔ Además, nos muestra los riesgos de los
portadores dependiendo si es autosómico
dominante (50%) o recesivo (25%)
➔ Ahí también se puede ver (lado
Superior izquierdo) las entradas en OMIN para
esa variante que son varias y eso puede ser
porque se han descrito en diferentes
momentos.

➔ Si por alguna razón quiero saber ​cómo


ha sido la evolución de la enfermedad en
una paciente​→ se tendría que entrar a esa
página que es de la universidad de Kyoto de
Japón:
- Ahí me dice cómo es la expresión de los
genes en tejido normal, cómo es cuando
empieza el proceso de mutación y finalmente
cuándo se desencadena ya en los demás
órganos.
-Ahí se muestran todas las vías moleculares.
IMPORTANCIA:​ Si quiero saber que terapia específica usar para la mutación de un gen determinado.
Al hacer click en cada uno de los genes mostrados→ me da toda la vía metabólica implicada.

TRATAMIENTO PERSONALIZADO

➔ En esa misma página


me puede dar la indicación
terapéutica específica.
➔ De manera resumida
Orphanet también muestra la
terapia para cada gen con
mutaciones específicas.

FÁRMACOS Y ESTRUCTURA QUÍMICA

➔ Defectos en la
universidad de kyoto (página)
→ donde nos muestra los
antineoplásico, la función
proteín kinasa, si tienen anillos
de carbono, la posición de los
hidrógenos, del fósforo.
➔ Finalmente si se
encuentra mutación de
receptores de factores de
crecimiento citoblástico→ la
molécula de rojo es el hace
mejor efecto para el paciente y
sino se prueba con las otras
cinco alternativas.

BIOINFORMÁTICA CLÍNICA

Ciencia que trata del uso de computadoras, bases de datos y matemáticas para organizar y analizar
grandes cantidades de información biológica, médica y de salud.

La información puede provenir de muchas fuentes, incluso estadísticas sobre pacientes, muestras
de tejido, investigación genética y estudios clínicos.