DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS 2

FIZIOPATOLOGIA REAC IEI INFLAMATORII

Cuprins:
I. Inflama ia acut
II. Inflama ia cronic

I. INFLAMA IA ACUT

1. Defini ie:
- inflama ia reprezint o reac ie de ap rare nespecific , local a esuturilor vii,
vascularizate la leziunea sau necroza tisular .

2. Etiologie:
a. Factori nespecifici:
fizici (radia ii ionizante, temperaturi extreme, energia electric )
mecanici (incizii, traumatisme)
chimici (substan e caustice, cristale endogene)
biologici (bacterii, virusuri, paraziti)

b. Factori specifici (imunologici):

reac iile de hipersensibilitate (HS) care induc reac ia inflamatorie prin:
degranulare mastocitar (HS de tip I)
activarea complementului (HS de tip II i III)
eliberarea de limfokine de c tre limfocitele T activate (HS de tip IV)
bolile autoimune

3. Caracteristici generale:

a. Rol: ap rarea organismului (eliminarea agentului cauzal i prevenirea extinderii

leziunilor la esuturile vecine s toase prin izolarea ariei lezate) realizat prin:
- distrugerea microorganismelor patogene i/sau inhibi ia multiplic rii lor
- neutralizarea i eliminarea substan elor toxice
- înl turarea celulelor moarte i a detritusurilor celulare
- crearea conditiilor pentru începerea proceselor reparatorii
b. Durata = zile (sub 2 saptamani)
c. Predominen a modific rilor vasculare se formeaz un exudat inflamator
abundent
d. Infiltratul celular inflamator este bogat in microfage (polimorfonucleare neutrofile) i
macrofage

1
Manifest rile inflama iei acute:
a) Semnele cardinale locale:
- CALOR, RUBOR, TUMOR, DOLOR, FUNCTIO LAESA
b) Semne sistemice:
- stare generala alterat
- reac ia de faz acut :
- febr (determinat de eliberarea pirogenilor endogeni de c tre
micro/macrofage)
- leucocitoz cu neutrofilie
- disproteinemia din reac ia de faz acut ( albuminelor, 1 si 2
globulinelor)
- cre terea VSH

Etapele inflamatiei acute:

A. Eliberarea si/sau activarea mediatorilor chimici ai inflamatiei
B. Reac ia vascular cu formarea exudatului inflamator
C. Reac ia celular cu formarea infiltratului celular inflamator
D. Procesele reparatorii

A. MEDIATORII INFLAMATIEI
- declan eaz i moduleaz r spunsul inflamator
- se elibereaz local din elementele figurate ale sângelui sau provin din activarea unor
constituen i ai plasmei sub ac iunea factorilor etiologici
- exist 2 tipuri de mediatori:
I) Mediatori de origine celular
II) Mediatori de origine plasmatic

I. Mediatori de origine celular

1. Preforma i
2. Nou-forma i

1. Mediatori de origine celular preforma i (elibera i din granulele celulelor inflamatorii)

a. Aminele vasoactive
Histamina
- stocat în granulele mastocitelor i bazofilelor
- se elibereaz prin degranularea (autolimitat prin mecanism feed-back negativ)
indus de mecanisme:
- specifice imunologice (r. Ag-Ac in HS tip I)
- nespecifice (anafilatoxine, citokine, factori fizici)
- ac iuni:
vasodilata ie
permeabilit ii capilare
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
- este inactivat rapid de histaminaza eliberat din eozinofile
Serotonina (5-HT)
- se formeaza prin decarboxilarea 5-hidroxitriptofanului
- stocat în granulele dense ale trombocitelor (10%) i celule specifice ale tractului
gastro-intestinal i SNC (90%)
- ac iuni:

2
 vasoconstric ie
permeabilit ii capilare
factor algogen
amin pirogen (intervine în patogenia reac iei febrile)

b. Enzimele lizozomale
- stocate în veziculele lizozomale ale neutrofilelor si macrofagelor
- sunt eliberate prin:
- labilizarea membranelor lizozomale in cursul activarii fagocitozei
- distruc ia celulelor fagocitare
- actiuni:
direct , de degradare a structurilor extracelulare:
liza colagenului (colagenaza)
liza elastinei (elastaza)
liza proteoglicanilor din cartilaje (catepsina D si G)
indirect
eliberarea de mediatori ai inflamatiei prin:
activarea complementului
activarea sistemului chininelor
declan area fibrinolizei prin transformarea plasminogenului in plasmin
- sunt rapid inhibate de antiproteazele lizozomale din ser si lichidul interstitial ( 1-
antitripsina, 2-macroglobulina)

c. Factorii chemotactici pentru neutrofile (NCF) i eozinofile (ECF)

- atrag leucocitele în focarul inflamator:
- neutrofilele reprezint principalele fagocite activate în fazele ini iale ale inflama iei;
- eozinofilele pe lâng rolul de ap rare antiparazitar , intervin i în controlul
mediatorilor elibera i din mastocite.

2. Mediatori de origine celular nou-forma i (sintetiza i de novo sub ac iunea factorilor

etiologici)

1. Deriva ii acidului arahidonic

Leziunile tisulare activeaz fosfolipaza A2 care elibereaz acidul arahidonic din
fosfolipidele membranare. Acidul arahidonic este precursorul prostaglandinelor,
prostaciclinelor, tromboxanilor pe calea ciclooxigenazei i respective, a leucotrienelor, pe
calea lipooxigenazei.

Prostaglandinele (PG D2, E2, F2 ) produc:

vasodilata ie
permeabilit ii capilare
contract musculatura neted bron ic i vascular
factor algogen
efect pirogen (PG E1, E2 = mediatorii centrali ai reac iei febrile)
inhib degranularea mastocitar prin AMPc (autolimitarea r. inflam.)
Tromboxanii (TxA2) produc:
vasoconstric ie
stimuleaz aderarea i agregarea trombocitar
Prostaciclinele (PG I2) produc:
vasodilata ie

3
 inhib aderarea i agregarea trombocitar

Leucotrienele
efect chemotactic puternic pentru micro- si macrofage (LTB4)
contrac ia musculaturii netede bron iolare + permeabilit ii vasculare
(LC4, LD4 si LE4 = SRS-A)
sunt inactivate de aril-sulfataza B produs de eozinofile

2. Factorul de agregare plachetar (PAF)

- sintetizat în cursul reac iei de degranulare mastocitar
- ac iuni:
efect chemotactic puternic
agregarea trombocitelor
vasoconstric ie
contrac ia musculaturii netede bron ice i intestinale
induce sinteza moleculelor de adeziune

3. Produ ii celulelor inflamatorii:

Citokinele: sunt polipeptide sintetizate i eliberate de: macrofage, polimorfonuclearele
neutrofile/ microfage, limfocite, fibroblasti, celule endoteliale i care ac ioneaz tot pe
celulele implicate în func ia de ap rare a organismului:
a) Interleukinele
- sunt produse de un spectru larg de celule (macrofage, limfocite, celule endoteliale,
fibrobla ti)
IL-1 i TNF (factorul de necroz tumoral ) produse de macrofagele activate
ac iune asupra celulelor endoteliale
induc sinteza moleculelor de adeziune diapedeza
cresterea activitatii procoagulante (rol în formarea esutului de granula ie)
induc sinteza de oxid nitric
sinteza local de PG, IL-8, PDGF
ac iune asupra leucocitelor
sinteza citokine (IL-6)
ac iune asupra fibrobla tilor
proliferarea fibrobla tilor + stimularea sintezei de colagen (rol în procesul de
cicatrizare)
induc sinteza de enzime lizozomale activitatea proteazic
declanseaza reactia de faz acut , prin ac iune pe:
- hipotalamus febra (sunt pirogeni endogeni)
- maduva osoas leucocitoz cu neutrofilie (datorit eliberarii PMN din
depozitele medulare)
- hepatocit sinteza proteinelor de faz acut (proteina C-reactiv ,
fibrinogen, 1-antitripsina/antichimotripsina, 2-haptoglobina, ceruloplasmina)
- în doze foarte mari prin efectele cardiovasculare depresoare pot induce oc circulator

b) Limfokinele
– sunt produse de limfocitele T (prin stimulare antigenic )
Factorul de inhibi ie a migr rii macrofagelor (MIF)
inhibi ia migr rii macrofagelor din focarul inflamator
Factorul de activare a macrofagelor (MAF)

4
 cre terea activit ii fagocitare
stimularea chemotactismului
amplificarea migr rii macrofagelor
stimularea fuziunii macrofagelor în celule gigante
factori chemotactici pentru eozinofile, neutrofile

c) Interferonii
proteine cu GM mica produse si eliberate de celulele gazdei invadate de un virus
(IFN- si IFN- )
rol major in apararea antivirala a organismului:
- stimuleaz celulele neinfectate s produc proteine antivirale
- stimuleaz celulele infectate s i creasc exprimarea Ag HLA de clasa I
favorizeaz distrugerea lor de LT citotoxice
specifici pentru gazd , dar nespecifici pentru virusuri (ex., IFN uman – eficient
numai la om, impotriva cvasi- tuturor virusurilor)

d) Chemokinele: proteine cu GM mic , care au abilitatea de a induce chemotaxia

leucocitelor din vecin tatea lor

II. Mediatori de origine plasmatic

1. Sistemul complementului
- complex de proteine serice activat pe 3 c i : clasic , altern sau a lectinei
- rol în medierea reac iilor inflamatorii prin urm torii produ i biologici activi:
anafilatoxinele C3a si C5a determin :
vasodilata ie
permeabilit ii capilare
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberarea de histamin i PAF
labilizarea membranelor lizozomale eliberarea enzimelor lizozomale
efect chemotactic (numai C5a}
C3b produce opsonizarea particulelor de fagocitat
C5,6,7 are efect chemotactic pentru fagocite
C5b-9 (complexul de atac membranar) produce citoliza osmotic a celulelor int

2. Sistemul kininelor
- cuprinde mai multe kinine (kalidina sau lizil-bradikinina i bradikinina) care se formeaza
dintr-un precursor plasmatic inactiv numit kininogen
- activarea sistemului kininelor:
are loc sub actiunea: kalicreinei, plasminei, C1
este strâns corelat cu: coagularea fibrinoliza activarea sistemului
complementului
incepe prin activarea factorului XII Hageman
- ac iuni:
vasodilata ie
permeabilit ii capilare
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
factor algogen

5
3. Sistemul coagularii si fibrinolizei

B. REACTIA VASCULAR (FORMAREA EXUDATULUI INFLAMATOR)

Const în:
1) Vasodilata ie:
- este precedat de o scurt faz de vasoconstric ie prin mecanism reflex
- are loc sub ac iunea: histaminei, kininelor, anafilatoxinelor, prostaglandinelor
- determin fluxului sanguin local (hiperemie)
- ro eat local (RUBOR)
- temperaturii locale (CALOR)

2) Cre terea permeabilit ii vasculare

- const în l rgirea jonc iunilor dintre celulele endoteliale datorit contrac iei celulelor
musculare periendoteliale trecerea lichidului i proteinelor din lumenul vascular în
intersti iu = formarea exudatului inflamator (> 3 g/% proteine si D>1015) tumefierea
locala (TUMOR)

Avantajele formarii exudatului inflamator:

- extravazarea de lichid dilutia toxinelor si a produ ilor de catabolism
- extravazarea de proteine de tipul
Ig (Ac) cu rol de ap rare local
fibrinogenului cu generarea locala de fibrina care delimiteaz focarul
inflamator i favorizeaz afrontarea plagii în cicatrizarea primar
- cre terea drenajului limfatic transferul Ag la nivelul ggl. limfatici (unde intâlnesc
un nr. mare de limfocite si macrofage); !!! uneori exist riscul diseminarii la distanta
a infectiei

3) Modificarile vitezei de circulatie a sangelui

- initial hiperemie
- ulterior staz (încetinirea fluxului sanguin) datorit :
vasodilata iei
vâscozit ii sângelui (hemoconcentra ia datorit migr rii lichidului plasmatic în
intersti iu)
edemului local care comprim vasele
form rii microtrombilor (prin stimularea ader rii i agreg rii trombocitare de c tre
tromboxani)
determin hipoxie celular tulburari metabolice i leziuni endoteliale care contribuie
la permeabilit ii vasculare

Modificarile metabolice din focarul inflamator

- sunt consecin e ale stazei vasculare i hipoxiei celulare.
- constau în:
glicoliza anaerob acumulare local de acid lactic acidoz local
energogenezei celulare cu ATP datorit :
randamentului al glicolizei anaerobe
leziunilor mitocondriale cu decuplare a fosforil rii oxidative
alterarea reparti iei apei i ionilor cu:

6
 edem inflamator (acumularea apei în intersti iu datorit hiperpermeabiliz rii
capilare)
transmineralizare (iesirea K+ si p trunderea Na+ în celule)
degradarea i acumularea local a lipidelor membranare eliberarea de acid
arahidonic cre terea sintezei deriva ilor s i
catabolism proteic datorit eliber rii enzimelor lizozomale din fagocite
acumularea de factori algogeni (ionii de H+ si K+, serotonina, bradikinina si
prostaglandine) + edemul care comprima terminatiile nervoase libere durerea
(DOLOR) din focarul inflamator

C. REAC IA CELULAR (FORMAREA INFILTRATULUI INFLAMATOR CELULAR)

Etape:
Margina ia (pierderea pozi iei centrale a leucocitelor în torentul sanguin i
dispunerea lor la periferia vasului) care este favorizat de staza sanguin
Aderarea leucocitelor si rostogolirea lor la suprafata endoteliului vascular
- este un proces activ mediat de moleculele de adeziune de 2 tipuri: preformate
si nou-sintetizate, exprimate de:
celulele endoteliale
P-selectina (molecul preformata în granulele cel. endoteliale, care
este mobilizat la suprafa a celulei sub ac iunea histaminei i PAF)
E-selectina, ICAM, VCAM (molecule nou-sintetizate i exprimate de
cel. endoteliale sub ac iunea IL-1, interferon )
leucocite
L-selectina, LFA-1, VLA -4 (molecule exprimate structural de c tre
leucocite care se leag de proteinele exprimate de endoteliu);
- selectinele se leaga intre ele, dar nu permit aderarea leucocitelor, ci doar
rostogolirea lor. Ligandinele (LFA-1, VLA-4) se leag de moleculele din
superfamilia imunoglobulinelor (ICAM si VCAM) i permit aderarea leucocitelor.
Str baterea peretelui capilar ie irea în intersti iu (în primele 24 ore ies
neutrofilele, iar în urm toarele 24-48 ore macrofagele)
Chemotaxia = migrarea orientat a leucocitelor spre focarul inflamator sub
ac iunea factorilor chemotactici elibera i în focar:
toxinele bacteriene, ionii de H+
anafilatoxina C5a, complexul C5,6,7
leucotriena B4
IL-8
Raspunsul leucocitelor la chemoatractori este în func ie de concentra ia acestora:
- concentra iile mici de factori chemotactici determin :
polarizarea i migrarea leucocitelor în focarul inflamator
- concentra iile mari de factori chemotactici determin :
activarea fagocitozei
secre ia de enzime lizozomale asanarea focarului
generarea de radicali superoxid bactericizi

Fagocitoza implic :
aderarea de particulele str ine (favorizata de opsonizarea lor cu IgG, C3b)
endocitoza (înglobarea particulei str ine) formarea fagozomilor
(vezicule de fagocitoza)

7
 formarea fagolizozomilor (golirea in veziculele de fagocitoza a con inutului
lizozomilor) digestia materialului str in prin 2 mecanisme:
- oxigen-dependente (actiune bactericid i citolitic mediat de formarea
radicalilor superoxid i a peroxidului de hidrogen)
- oxigen-independente (lizozim, hidrolaze acide, proteine cationice,
lactoferina, ioni de hidrogen)

D. PROCESELE REPARATORII
Cuprind:
- ini ial ASANAREA focarului inflamator de c tre fagocitele activate cu:
- eliminarea bacteriilor în inflama iile septice
- eliminarea resturilor celulare în inflama iile aseptice
- apoi

VINDECAREA f sechele prin regenerarea celulelor (posibil numai în esuturile ale

ror celule prezint capacitate de diviziune)

CICATRIZAREA (când a fost lezat stroma conjunctiv )

Etape:
- formarea exudatului sanguinolent
- activarea coagul rii cu formare cheagului de fibrin
- colonizarea cheagului cu fibroblasti i capilare de neoformatie
- formarea esutului de granulatie care substituie progresiv deficitul de substanta de la
baza spre suprafa
- proliferarea celulelor epiteliale dinspre marginile plagii peste esutul de granula ie
- proliferarea fibrobla tilor + sintez de colagen, cu fibroz local .

Cicatrizarea poate fi:

primar (în leziunile tisulare minime, la care marginile plagii sunt afrontate: ex.
incizii chirurgicale)
secundara (în leziunile tisulare cu defect mare de substan : ex. ulcer, abces).
Etapele cicatriz rii sunt aceleasi, dar cicatrizarea secundar necesit o cantitate mai
mare de esut reparator i un timp mai îndelungat.

FORMELE INFLAMATIEI

În func ie de natura exudatului, inflama iile acute pot fi:

Inflama ii seroase
- mecanism: hiperpermeabilitate vascular moderat exudat bogat în albumine, cu
celularitate redus
- cauze: infec ii localizate în seroase (pleura, peritoneu, pericard, seroase articulare,
meninge), dar i unele infec ii pulmonare

Inflama ii fibrinoase
- mecanism: hiperpermeabilitate vascular marcat exudatul con ine cantit i mari de
albumine + proteine cu GM mare, precum fibrinogenul depozitare local de fibrin (care
fie se reasoarbe, fie se organizeaz formând aderen e)
- cauze: infec ia pneumococic (pneumonie lobar ), streptococic , pericardita din
reumatismul articular acut

8
 Inflama ii hemoragice
- mecanism: hiperpermeabilitate vascular foarte marcat dezorganizarea re elei
capilare extravazarea în esuturi de hematii + hipoxie cu necroz tisular
- cauze: infec ii cu Clostridium perfringens, Streptococ ß-hemolitic, septicemia
meningococica

Inflama ii purulente
- mecanism: exudat bogat în neutrofile cu necroza fagocitelor i transformarea lor în
piocite eliber ri extracelulare masive de enzime lizozomale necroze celulare i
formarea de puroi (con ine piocite, detritusuri celulare, colesterol, eritrocite, fibrin )
- cauze: infec ii bacteriene tisulare (localizate=abces sau difuze=flegmon) sau ale
seroaselor (empiem)

Inflama ii catarale
- mecanism: exudatul se formeaz la nivelul mucoaselor i con ine mari cantit i de mucus
(prin stimularea secre iei glandelor mucoase)
- cauze: infec ii ale mucoaselor tractului respirator (rinita alergic ) sau digestiv

3. 2. INFLAMA IA CRONIC
Caracteristici:
durata: sapt mâni - luni
predomin proliferarea esutului conjunctiv cu fibroz local întins
modificarile vasculare sunt reduse sau absente
infiltratul celular inflamator este bogat în mononucleare (limfo-plasmocite +
macrofage)
Etiologie:
inflama ii cronice secundare inflama iilor acute, când agentul etiologic nu este distrus
în totalitate de reac ia inflamatorie
inflama ii primar cronice, în caz de:
virulen redus a agentului patogen
persisten a agentului lezional (la nivelul cailor biliare/renale = prezen a calculilor)
boli autoimune
Clasificare:
a) Inflama ie cronic nespecific (ex., glomerulonefrita cronica)
b) Inflama ie cronic granulomatoas , ce apare ca r spuns la persisten a Ag
(ex. TBC, lepra, sifilis, sarcoidoza)
- caracteristic granulomul inflamator, alc tuit din:
miez format din:
- celule epiteloide (macrofage tranformate sub ac iunea
citokinelor)
- celule gigante multinucleate (formate prin fuzionarea
celulelor epiteloide)
coroan de limfo-plasmocite
capsul de fibrobla ti i esut fibros