Aula 2

Toxicologia

Toxicocinética

Profa.: Msc. Débora Jacomini

Toledo, 2018
Substâncias Tóxicas

• Irritante ou Nocivo:
• Corrosivo:
• Toxico:
• Mutagênico ou
Carcinogênico:
• Prejudicial ao meio
ambiente:
Substâncias Tóxicas

• Explosivo:

• Inflamável:

• Comburente:

• Gases sob pressão:

 Toxicociné:ca
• Objetivo é eliminar a substância tóxica que entrou
no organismo:

• O efeito tóxico é proporcional a concentração do

agente no sítio molecular – Tecido-alvo.

***Dosar no plasma.

Determina
matema@camente o
caminho do agente
tóxico no organismo.
 ToxicocinéAca
• Relação entre a quan-dade de
um agente tóxico que atua
sobre o organismo e a
concentração dele no plasma,
relacionando os processos:

• 1. Absorção;
• 2. Distribuição;
• 3. Biotransformação;
• 4. Acúmulo;
• 5. Excreção.
 Toxicocinética – Absorção
• Hidratação das Membranas Biológicas:
 Toxicocinética – Absorção
• Tranporte das Membranas Biológicas:

• Transporte Passivo:
– Filtração
• Hidrossolúveis
• Lipossolúveis (600 KDa)
• Eletrólitos
 Toxicociné7ca – Absorção
• Tranporte das Membranas Biológicas:

• Transporte A7vo:

– Proteínas transportadoras

• Consumo de energia
• MDR
• Toxicidade/Ineficiência
 Toxicocinética – Absorção
• Tranporte das Membranas Biológicas:

• Pinocitose:
– Partículas líquidas
• Fagocitose

• Difusão facilitada:
– Carreador
• Sem consumo de energia – Gradiente de
concentração
 Toxicocinética – Absorção
• Passagem do agente tóxico do local de contato
para a circulação sanguínea:

• Via oral;

• Via Respiratória;

• Via Dérmica;

• Via endovenosa/ intramuscular/ intradérmica e

subcutânea;
 Toxicociné-ca – Absorção
• Via oral:

• Acidental ou intencional;

• Microvilosidades:
 Toxicociné-ca – Absorção
• Via oral:
• Depende do pH e propriedades ,sico-químicas;

• Lipo x Hidrossolubilidade;
*curare

• Transportador (gpP) – Metais.

 Toxicocinética – Absorção
• Via oral:
• Circulação entero-hepática:
 Toxicocinética – Absorção
• Via Dérmica: 10% do corpo

• Toxicantes
Extrato córneo
sólidos, gases
e líquidos
lipossolúveis
(↑ partição
óleo/água).

**Couro Cabeludo.

Efeitos: Corrosão, sensibilização, mutações gênicas.

 Toxicocinética – Absorção
• Via respiratória:

• Par$culas sólidas ou
líquidas suspensas no
ar atmosférico, gases
e substâncias voláteis:
• ↓ 1 µm – linfa, mØ.
• 2 a 5 µm – região
traqueobronquiolar.
• ↑ 5 µm – região
nasofaríngea.

**Polaridade
 Toxicocinética – Absorção
• Via respiratória:

• Partição sangue/ar:

• ↑ coeficiente de partição: Clorofórmio – Respiração

• ↓ coeficiente de partição: Etileno – Circulação

**Saturação e Tempo de equilíbrio

Efeitos: irritação local, corrosivas e caústicas,

pneumonite química.
 Toxicociné1ca – Absorção
• Via respiratória:

• Mecanismo de defesa:
• Temperatura elevada;
• Umidade – muco; PROBLEMA!!!
• Células ciliadas.
 Toxicocinética – Absorção
• Vias parenterais:

• Injetável ou acidente com lesão tecidual.

• Absorção rápida;
X
• Ausência de Absorção.
 Toxicocinética – Distribuição
• Sangue: • Linfa:
 Toxicociné-ca – Distribuição
• Depende:

• Ligação a proteínas plasmáticas;

• Diferença de pH;

• Coeficiente de partição óleo/água;

• Circulação – espaço intersticial – fluído intracelular:

Efeito tóxico.
 Toxicociné0ca – Distribuição
• Equilíbrio:

• Órgão mais irrigados;

• Órgão menos irrigados – tecidos de depósito.

 Toxicocinética – Distribuição
• Equilíbrio:
 Toxicocinética – Distribuição
• Volume de distribuição:

• Extensão da distribuição:
– Grande volume (30-45L);
– Pequenos volumes – plasma.

• Órgão de maior distribuição

– Depósito (Anestésicos);
– Toxicidade (Fluor).
 Toxicociné<ca – Distribuição
• Proteínas do sangue:

• hemácias;

• Proteínas: **Albuminas e globulinas;

• Lipoproteínas;

• Glicoproteína ácida;

– Ligação fraca hidrofóbicas;

– Inativo e incapaz de atravessar membranas.
– Competição pela proteína: Varfarina e AAS.
 Toxicociné>ca – Distribuição
• Barreiras Biológicas:
– SELETIVAS “mul$drug resistant proteins”

• SNC – Barreira hematoencefálica

 Toxicocinética – Distribuição
• Barreiras Biológicas:
• Feto – Barreira Placentária:

• Nutrientes;

• Troca gasosa;

• Excreção;

• Controle hormonal;

• Biotransformação.
 Toxicocinética – Biotransformação

• Prepara a substância para excreção: 2 FASES

• Toda alteração que ocorre na estrutura química

da substância no organismo;

• Catalisado por enzimas inespecíficas;

• Degradação não enzimática – NaHCO3;

• Lipossolúveis – metabolizados – hidrossolúveis;

 Toxicociné:ca – Biotransformação
TGI – 400
espécies
bacterianas

Efeito de 1ª. Passagem

• Reações de Fase I:
• Oxidação, redução e hidrólise
• Confere polaridade: - SH; - OH; - NH2; - COOH;
– Enzimas microssomais (RER) – citocromo P-450 (NADPH);
• ** Toxicidade
 Toxicocinética – Biotransformação
• Reações de Fase I:
• Citocromo P-450 (CYP) – Reação de oxidação
 Toxicocinética – Biotransformação
• Reações de Fase I:
• Citocromo P-450 (CYP) – Reação de redução
• Desalogenação; Azo-redução; Nitro-redução;
• Baixas concentrações de O2;
• NADH fornece os e- direto para o xenobiótico.
 ToxicocinéCca – Biotransformação
• Reações de Fase I:
• Citocromo P-450 (CYP) – Reação de hidrólise

• Carboxilesterases, pseudocolinesterases e
paraxonases;
• Agentes mais tóxicos;
 Toxicociné7ca – Biotransformação
• Reações de Fase II:

• Glicuronidação, sulfatação, ace7lação, me7lação,

conjugação com a gluta7ona e com aminoácidos
– Enzimas citosólicas: sintetases e transferases.

• Incorpora co-fatores endógenos as moléculas

provenientes da fase I;

• 2 etapas: síntese do composto endógeno e ligação

dele ao xenobió@co

** Morfina, codeína e heroína.

 Toxicocinética – Biotransformação
• Reações de Fase II:
• Glicuronidação (RER): glicuroniltransferases
• Substratos: OH, COOH, NH2, NH, SH;
• Produto: O, S e N-heterosídeos*;
• Excretados pelos rins e pelo fígado.

*Recem-Nascidos
Bilirrubina
 Toxicocinética – Biotransformação
• Reações de Fase II:
• Sulfotransferases: H2SO4
• Fígado, rins, intestino e pulmões;
• ATP + SO4 inorgânico;
• Subtrato: fenóis e álcoois;
• Excreção na urina.

• Metilação: CH3 (Metiltransferases)

• S-adenosil-metionina;
• Subtrato: aminas;
• Produtos: O, S e N-metilação
• Excreção na urina
 Toxicociné-ca – Biotransformação
• Reações de Fase II:
• Ace-lação: C2H6 (N-ace-ltransferases)
• Ace$lcoenzima A;
• Subtrato: arilaminas;
• **Rápidos e Lentos.

• Conjugação com a gluta-ona (GSH): S-transferase

• Fígado, intes$ne, rins e adrenais;
• Produtos: derivados cisteínicos;
• Produtos são menos tóxicos – diminuir GSH
aumenta a toxicidade de vários xenobió$cos.
 Toxicocinética – Biotransformação
• Fatores que modificam a Biotransformação

• Fatores internos:
– Espécie e Raça
• Variações qualita-vas/quan-ta-vas na presença da enzima;

– Fatores gené:cos
• Capacidade metabolizadora da enzima;

– Gênero
• Homens 40% (testosterone) > Mulheres
 Toxicocinética – Biotransformação
• Fatores que modificam a Biotransformação
• Fatores internos:
– Idade
• Fetos e recém nascido – pouca biotransformação (20 a 50%);
• Idosos – Alta toxicidade – pouca biotransformação e excreção
renal – acúmulo de xenobiótico;

– Estado Nutricional
• Desnutrição – pouco proteína (GHS) e cofatores – pouca
biotransformação – toxicidade;

– Estado Patológico
• Doenças hepáticas e cardiovascular.
 Toxicocinética – Biotransformação
• Fatores que modificam a Biotransformação

• Fatores externos:
– Indução enzimática (enzimas fase I)
• Acelera a biotransformação – Tolerância metabólica ou
cinética;
• Medicamentos: diminui a eficácia – Aumentar a Dose.
• Ex.: Rifampicina e Varfarina.

– Inibição enzimática
• Reduz a biotransformação – acúmulo de substratos –
aumento da intensidade e efeito tóxico.
• Ex.: Remédio para o alcoolismo.
 Toxicociné8ca – Acúmulo
• Tecidos:

• Tecido adiposo;

• Tecido ósseo;

• Couro cabeludo;

• Tecido Múscular.
 Toxicocinética – Excreção
• Processo pelo qual a substância é eliminada:

• Hidrossolúveis:
– Fácil excretar;
– Urina e fezes;

• Lipossolúveis
– Fácil absorver;
– Excretado via bile – reabsorvido.

• Renal
• TGI
• Pulmões
 Toxicocinética – Excreção
• Renal:
• URINA

• Filtração glomerular;

• Reabsorção tubular;

• Secreção tubular;
 Toxicocinética – Excreção
• Renal:

• Hidrossolúveis são excretados;

• Lipossolúveis são reabsorvido no túbulo proximal;

• Substâncias ácidas e básicas depende do pH –

ionização;

• Secreção tubular – transporte ativo – íon;

– Ácido úrico e gota.
 Toxicociné/ca – Excreção
• TGI: FEZES

• Parte não absorvida do xenobió0co;

• Produtos de biotransformação (efeito de primeira

passagem) – Fígado e vesícula biliar:

– Composto A: proporção 1 bile/plasma (Na, K)

– Composto B: proporção > 1 (Bilirrubina)
– Composto C: proporção < 1 (Ch)
 Toxicocinética – Excreção
• Pulmões: AR
• Substâncias gasosas e voláteis;

• Mais solúvel no plasma, menor a excreção;

• Ven<lação (Respiração) x Perfusão (Circulação).

• Outras vias: SUOR, LÁGRIMAS, SALIVA E LEITE

• Compostos lipossolúveis;

• Leite e na saliva – compostos básicas;

 Toxicocinética – Excreção
• Parâmetros Biológicos:

• Meia Vida (t1/2):

• Tempo requerido para o a concentração do xenobiótico seja
reduzida a 50%, após a absorção e distribuição.

• Depuração (Dp) ou Clearance (Cl):

• Capacidade do organismo eliminar uma substância do
plasma – Fígado e rins:
DpT = DpFígado + Dprins + Dpremanescentes

Depuração Renal: Excreção/[subst. no plasma]

 Onde Estudar!???

• OGA, Seizi; CAMARGO,

Márcia de Almeida;
BATISTUZZO, José Antonio
de Oliveira. Fundamentos de
toxicologia. 3. ed. São Paulo,
SP: Atheneu, 2008.

• Capítulo 2.
 Aula 3
Toxicologia

Toxicodinâmica

Profa.: Msc. Débora Jacomini

Toledo, 2018