Curso de

Psicofarmacologia

MÓDULO II

Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este
Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do mesmo.
Os créditos do conteúdo aqui contido é dado a seus respectivos autores descritos nas
referências bibliográficas.

MÓDULO II

19
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
INTRODUÇÃO AO SNC

A maioria dos fármacos que afeta o sistema nervoso central (SNC) atua alterando
algum passo do processo de neurotransmissão. Os fármacos que afetam o SNC podem
agir de modo pré-sináptico, influenciando a produção, o armazenamento ou o término da
ação dos neurotransmissores; entretanto, outros podem ativar ou bloquear os receptores
póssinápticos.

Neurotransmissão no SNC

Sob vários pontos de vista, a função básica dos neurônios

no SNC é semelhante à do sistema nervoso autônomo. Por
exemplo, a transmissão da informação tanto no SNC como na
periferia envolve a liberação de neurotransmissores que se
difundem através do espaço sináptico para unirem-se a
receptores específicos no neurônio pós-sináptico. Em ambos os
sistemas, o reconhecimento do neurotransmissor pelo receptor
de membrana no neurônio pós-sináptico desencadeia alterações intracelulares. Existem
algumas diferenças importantes entre os neurônios do sistema nervoso autônomo
periférico e os do SNC. A rede neuronal do SNC é muito mais complexa do que a do
sistema nervoso autônomo, e o número de sinapses no SNC é muito maior.
Diferentemente do sistema nervoso autônomo periférico, o SNC contém circuitos de
neurônios inibitórios eficientes que estão constantemente ativos, modulando a velocidade
de transmissão neuronal. Além disso, o SNC comunica-se através de mais de 10 (talvez
até 50) diferentes neurotransmissores. Em contraste, o sistema autônomo usa apenas
dois neurotransmissores primários, a acetilcolina e a noradrenalina.

Potenciais Sinápticos

20
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 No SNC, os receptores na maioria das
sinapses estão acoplados a canais iônicos, ou
seja, a ligação do neurotransmissor com os
receptores da membrana pós-sináptica ocasiona
abertura rápida, posto que transitória, dos canais
iônicos. Os canais abertos franqueiam a
passagem dos íons do lado externo e interno da
membrana celular, a favor dos seus gradientes de concentração. A conseqüente alteração
da composição iônica através da membrana neuronal muda o potencial pós-sináptico,
produzindo despolarização ou hiperpolarização da membrana pós-sináptica, dependendo
de quais íons se movem e da direção do seu movimento.

 Vias excitatórias

Os neurotransmissores podem classificar-se como excitatórios ou inibitórios,

dependendo da natureza do efeito que provocam. A estimulação de neurônios excitatórios
provoca um movimento iônico que resulta em despolarização da membrana pós-sináptica.
Estes potenciais pós-sinápticos excitatórios (PPSE) são gerados pelo seguinte:
1. A estimulação de um neurônio excitatório causa liberação de moléculas de um
neurotransmissor, tal como noradrenalina ou acetilcolina, que se liga a receptores
localizados na membrana da célula pós-sináptica. Isso redunda em aumento transitório na
permeabilidade aos íons sódio (Na+);
2. O influxo de Na+ provoca certa despolarização ou potencial pós-sináptico
excitatório (PPSE);
3. Se o número de fibras excitatórias estimuladas aumenta e mais
neurotransmissor excitatório é liberado, fazendo com que a despolarização PPSE da
célula pós-sináptica ultrapasse um limiar, é gerado um potencial de ação tudo-ou-nada.

 Vias inibitórias

21
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 A estimulação de neurônios inibitórios causa movimento de íons que resulta em
hiperpolarização da membrana pós-sináptica. Estes potenciais pós-sinápticos inibitórios
(PPSI) são gerados pelo seguinte:
1. A estimulação de neurônios inibitórios libera moléculas de neurotransmissor, tais
como o ácido y-aminobutírico (GABA) ou glicina, o qual se liga a receptores na membrana
da célula pós-sináptica. Isso redunda em aumento transitório na permeabilidade a certos
íons específicos, como potássio e cloreto;
2. O influxo de cloreto (CI-) e o efluxo de potássio (K +) causam certa
hiperpolarização ou potencial pós-sináptico inibitório (PPSI) que desloca o potencial pós-
sináptico para uma posição mais distante do seu limiar de deflagração, diminuindo a
gênese de potenciais de ação.

 Efeitos combinados de PPSE e PPSI

A maioria dos neurônios no SNC recebe

aferências tanto de PPSE como de PPSI. Assim,
embora vários neurotransmissores diferentes possam
agir sobre o mesmo neurônio, cada um se liga ao seu
próprio receptor específico. O efeito geral resultante
deve-se à soma dos efeitos individuais dos vários
neurotransmissores sobre o neurônio. Os neurotransmissores não estão distribuídos
uniformemente pelo SNC, localizando-se em grupos específicos de neurônios cujos
axônios podem fazer sinapse em regiões específicas do cérebro. Deste modo, muitos
tratos neuronais parecem estar codificados quimicamente, e este fato pode oferecer maior
oportunidade para a modulação seletiva de certas vias neuronais.

22
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
INTRODUÇÃO A PSICOFARMACOLOGIA

Os transtornos mentais, em geral, foram considerados pela Medicina somente no

século XIX. Em 1892, a obra de Kraepelin "Sobre as influências de alguns medicamentos
em determinados fenômenos psíquicos elementares" lança o nome "farmacopsicologia" e
apresenta os estudos sobre a morfina, chá, álcool, cloraldeído e paraldeído (Oliveira,
1994).
Somente na década de 50 surge a conhecida psicofarmacologia, com um
antipsicótico chamado clorpromazina. Daí para frente surgiram os ansiolíticos,
antidepressivos, estabilizadores de humor, hipnóticos, estimulantes e outros. Até hoje, as
pesquisas e as evoluções de maior repercussão na área psiquiátrica baseiam-se, direta
ou indiretamente, na psicofarrnacologia.' Inclusive, em 1917, o psiquiatra Julius Von
Wagner - Jauregg ganhou o Prêmio Nobel com a introdução da toxina da malária para
tratar a sífilis (Kaplan et al., 1997).
Alguns psicotrópicos são usados demasiadamente, por vezes, sem uma devida
indicação e controle médico, como é o caso dos hipnóticos e os ansiolíticos,
popularmente conhecidos como soníferos e calmantes, respectivamente. A máxima de
que "a propaganda é a alma do negócio" não deveria ser tão verdadeira na relação
médico-indústria farmacêutica, a fim de inibir, assim, profissionais de lançarem mão dos
psicofármacos frente a situações nas quais o alívio da própria ansiedade em prescrevê-
los seria a prioridade, substituindo tal conduta por um encaminhamento a quem de
devido. O preconceito em relação aos transtornos mentais, aos psicofárrnacos e aos
profissionais especialistas da área é, por vezes, mais exacerbado entre os próprios
colegas da saúde, o que pode inviabilizar um encaminhamento claro e desprovido de
estigmas, assim como um tratamento interdisciplinar adequado.
A prática da psicofarmacologia clínica exige habilitação e capacitação de
diagnosticador e psicoterapeuta (Kaplan et al., 1997), além de conhecimento da
farmacodinâmica, farmacocinética, posologia, tempo de uso, efeitos colaterais, interações
medicamentosas e contra-indicações da droga selecionada, embasados na história de
vida do paciente, seu estado geral e planejamento do tratamento. O paciente e a família
devem estar cientes de todos estes aspectos e propósitos. Nos países mais

23
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
desenvolvidos há a exigência de um consentimento formal para o uso de alguns
psicotrópicos, tamanha é a importância da administração destes produtos.
A cada ano, novos psicofármacos são lançados no mercado. Mais recentemente,
houve o lançamento dos genéricos. Aumentam o número de farmácias de manipulação.
Com tanta evolução e transformações, a população geral busca, por vezes, o mais barato
economicamente, o que não significa o de mais qualidade, levando-se em conta que um
medicamento deve ter bem controlada a sua bioequivalência e biodisponibilidade,
conceitos não divulgados entre o público leigo.

PRESCRIÇÕES E MEDICAÇÕES

Até chegar às farmácias, o remédio levou cerca de 10 anos para percorrer estas
etapas até que ele esteja pronto para o consumo. Como se vê é uma pesquisa com
bastante cuidados, porém sujeitas a lacunas quanto a interações medicamentosas, que
costumam ser as questões mais espinhosas para o médico, na prescrição, pela enorme
quantidade de interações possíveis, sem contar as desconhecidas. Muito preocupantes,
são possíveis efeitos teratogênicos na gravidez e também as conseqüências de seu uso
em mulheres no período de lactação, e no Brasil geralmente os dados são quase sempre
muito escassos para estas novas drogas. Pode também não haver insuficiente estudo de
seus efeitos em patologias específicas, bem como seus efeitos em crianças ou idosos.
Mais freqüentemente estas respostas só são conhecidas depois que a medicação já está
em uso há muitos anos, como se vê com fármacos pertencentes a outras classes,
recentemente tivemos um caso bem típico que foi a retirada do consagrado Vioxx
produzido pela Merck e que ocupava o 8º lugar no ranking dos mais vendidos no mundo.
Mas a questão não se encerra por aqui. Na verdade começa uma nova caminhada.

Uso Clínico do Medicamento

24
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 Deve-se lembrar que a terapêutica não é somente uma farmacologia. Não
devemos nos limitar a farmacocinética, isto é à dinâmica da absorção da droga, sua
distribuição no organismo e sua eliminação, nem tampouco à farmacodinâmica, que é o
estudo dos mecanismos de ação da droga e a relação entre sua concentração e os
efeitos alcançados. Apesar de estarem sendo cada vez mais enfatizados os aspectos
biológicos do comportamento, e com razão, pois o psiquismo repousa sobre uma base
biológica, não se deve esquecer que o homem é constituído de seu corpo e de sua
mente, cada qual influenciando e sendo influenciado pelo outro. E isto se dá em um meio
ambiente, cujo efeito não pode ser descartado, meio este que não é apenas natural,
geográfico, mas também histórico e cultural.

O PACIENTE E O USO DE MECICAMENTOS

Os pacientes, principalmente os portadores de doenças crônicas, fazem uso de

uma polifarmacologia. Doenças como depressão, diabetes, cardiopatias, artroses e
outras, isoladas ou mesmo associadas, requerem vários medicamentos para seu controle,
alguns destes inevitáveis. Pacientes idosos, com mais de 65 anos, consomem em média
3,5 medicamentos (TIMIRAS, 1997).
A indústria farmacêutica, muitas vezes lança no mercado, apresentações
medicamentosas de difícil uso e manuseio pelo paciente, como por exemplo, frasco de
xarope de boca larga, comprimidos ou cápsulas difícil de destacar das cartelas ou mesmo
de tamanho exagerados, dificultando a deglutição. Outro fator que dificulta o uso de
medicações é o número de unidades por embalagem. Certos medicamentos de uso
contínuo são produzidos comercialmente com caixas de vinte, quatorze e outras quantias
de comprimidos, cápsulas ou drágeas, quando o correto seria que as apresentações
fossem em número de trinta ou seus múltiplos, pois nossos pacientes recebem seus
pagamentos uma vez ao mês. Quando compram um medicamento de uso contínuo com
apresentação de vinte unidades, poderão ocorrer duas situações: o paciente ficará os dez
dias restantes sem usar a medicação, com prejuízo ao seu tratamento, ou terá que
adquirir duas caixas, o que poderá desestruturar seu orçamento.

25
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 Existem vários perfis de pacientes como consumidores de medicamentos. Um
deles, o hipocondríaco, que consome o prescrito e o não prescrito, ingere tudo que se
compra em farmácia. O médico deve tomar cuidado, por exemplo, ao prescrever um
medicamento para tempo restrito. Quando se administra um medicamento analgésico e
antitérmico para um quadro álgido, ou mesmo um ansiolítico, para uma crise de
ansiedade aguda e o paciente continuar tomando a medicação, mesmo após a dor ter
sido debelada ou a crise de ansiedade já controlada, isso poderá ocasionar toxicidade ou
dependência.
Outros pacientes são aqueles que, na frente do médico, se comprometem a seguir
a prescrição, mas quando chegam em casa nem mesmo os medicamentos adquirem.
Para estes a persuasão sobre a importância do uso correto da medicação se faz
necessária. Temos outro grupo de pacientes, que iniciam o tratamento, sentem melhoras
e o interrompem. Neste grupo temos que mostrar que com a interrupção do tratamento há
comprometimento da eficácia terapêutica. Finalmente, outro grupo procura um amigo
médico, ou mesmo outra consulta, para certificar-se que a prescrição foi correta e tendo
este aval inicia o tratamento.
Os pacientes devem receber informações sobre os efeitos adversos da medicação.
O ser humano sempre teme diante do desconhecido. Um paciente, ao ingerir
medicamento que provoca xerostomia, isto é sensação de boca seca, ao ser orientado
pelo seu médico que esta medicação pode provocar tal reação, não se assustará diante
do referido efeito. Pelo contrário, se não for avisado sobre tal fenômeno, poderá
interromper o tratamento. Muitas vezes, medicamentos provocam efeitos adversos em
grupos diferentes de pessoas, como certos antidepressivos podem provocar sonolência
em uns e insônia em outros. Os pacientes que nunca fizeram uso de medicação deste
tipo deverão ser avisados para aceitarem melhor a terapêutica e não interromperem o
tratamento.
Para pacientes com baixo grau de escolaridade ou analfabetos, símbolos como sol,
lua ou um prato para identificar, respectivamente, o dia, a noite e as refeições são
bastante importantes.

26
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 O uso de medicamentos é a forma terapêutica mais usada. O mesmo, quando
prescrito com segurança, indicação precisa e bem usado pelo paciente, poderá aliviar a
dor, o sofrimento e salvar vidas. Quando não são observados estes itens poderemos ter
malefícios como desperdícios, efeitos colaterais indesejáveis e mesmo ser levados à
morte.

 FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

Introdução

A ansiedade é um desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude -

temor que parece originar-se de alguma fonte desconhecida. Entre os distúrbios mentais
mais freqüentes estão aqueles envolvendo ansiedade. Os sintomas da ansiedade grave
assemelham-se aos do pânico (como taquicardia, sudorese, tremores, palpitações) e
envolvem ativação do simpático. Episódios de ansiedade moderada são experiências
comuns do cotidiano e não requerem tratamento. Entretanto, os sintomas da ansiedade
debilitante, crônica, grave, podem ser tratados com fármacos ansiolíticos (por vezes
denominados tranqüilizantes menores), acompanhados ou não de alguma forma de
terapia psicológica ou comportamental. Como todos os fármacos ansiolíticos também
causam certa sedação, em geral os mesmos são clinicamente úteis como agentes duplos,
ansiolíticos e hipnóticos (indutores de sono).

ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS DISPONÍVEIS NO BRASIL

27
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 Nome Químico Nome Comercial

ALPRAZOLAM Apraz, Frontal, Tranquinal

BROMAZEPAM Brozepax, Deptran, Lexotam, Nervium,
Novazepam, Somalium, Sulpam
BUSPIRONA** Ansienon, Ansitec, Bromopirim , Brozepax,
Buspanil, Buspar
CLOBAZAM Frizium, Urbanil
CLONAZEPAM Rivotril
CLORDIAZEPÓXIDO Psicosedim
CLOXAZOLAM* Elum, Olcadil
DIAZEPAM Ansilive, Calmociteno, Diazepam, Diazepan,
Kiatriun, Noam, Somaplus, Valium
LORAZEPAM* Lorium, Lorax, Mesmerin
*- ansiolíticos usados também como hipnóticos devido a grande sonolência
e sedação.
**- considerado ansiolítico não-benzodiazepínico

 Benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos são os fármacos ansiolíticos mais amplamente empregados,

tendo substituído os barbitúricos e o meprobamato para o tratamento da ansiedade, pois
são mais eficazes e mais seguros. Atualmente, há cerca de 20 derivados
benzodiazepínicos disponíveis.

 Mecanismo de ação

A ligação do ácido -aminobutírico (GABA) a seu receptor na membrana celular

provoca abertura de um canal de cloreto, que culmina em aumento da condutância ao
cloreto. O influxo de íons cloreto causa discreta hiperpolarização, a qual afasta o potencial
de membrana pós-sináptico de seu limiar de excitabilidade e, assim, inibe a formação de
potenciais de ação. Os benzodiazepínicos ligam-se a sítios específicos, de alta afinidade,
localizados na membrana celular, que são distintos, porém adjacentes ao receptor de
GABA. Os receptores para benzodiazepínicos são encontrados somente no sistema
nervoso central (SNC), e sua localização corresponde à dos neurônios GABA. A ligação
de benzodiazepínicos aumenta a afinidade dos receptores de GABA com este

28
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
neurotransmissor, ocasionando abertura mais freqüente dos canais de cloreto adjacentes.
Este fato, por sua vez, acarreta aumento da hiperpolarização e posterior inibição da
despolarização do neurônio. [Nota: Os benzodiazepínicos e o GABA aumentam
mutuamente a afinidade de seus sítios de ligação e na realidade não aumentam o número
total de sítios ligantes.] Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos correlacionam-se
bem com a afinidade de união de cada fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de
cloreto.

 Antagonistas da
 Flumazenil
Benzodiazepina

 Aminobarbital
 Fenobarbital
Resumos dos
 Barbituratos  Pentobarbital
Fármacos Ansiolíticos
 Secobarbital
e Hipnóticos
 Tiopental

 Anti-histamínicos
 Sedativos Não-
 Hidrato de Cloral
Barbituratos
 Etanol

 Ações

29
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 Os benzodiazepínicos não possuem atividade antipsicótica nem qualquer ação
analgésica, nem afetam o sistema nervoso autônomo. Em maior ou menor grau, todos os
benzodiazepínicos apresentam os seguintes efeitos:
1. Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos.
A redução da ansiedade provavelmente deve-se à inibição seletiva de circuitos neuronais
no sistema límbico cerebral;
2. Efeitos sedativos e hipnóticos: Todos os benzodiazepínicos usados como
ansiolíticos apresentam alguma atividade sedativa. Em doses mais altas, certos
benzodiazepínicos produzem hipnose (sono artificialmente produzido);
3. Anticonvulsivante: Alguns benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante e
são usados no tratamento da epilepsia e de outros distúrbios convulsivos;
4. Relaxamento muscular: Os benzodiazepínicos reduzem a espasticidade do
músculo esquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica na medula
espinal.

 Usos terapêuticos

Os benzodiazepínicos entre si apresentam pequenas diferenças quanto às

propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes e sedativas. Entretanto, a duração de ação
varia bastante no grupo e, com freqüência, as considerações farmacocinéticas são item
de importância na escolha do fármaco.

1. Distúrbios ansiosos: Os benzodiazepínicos são úteis no tratamento da ansiedade

que está associada a algumas formas de depressão e esquizofrenia. Estes fármacos não
devem ser usados para o alívio do estresse normal da vida diária, e sim reservados para
a ansiedade grave e contínua, em que seriam usados apenas por períodos de tempo
curtos, em virtude do potencial de causar dependência. Os agentes de ação mais
prolongada, como o diazepam, são em geral preferidos para pacientes ansiosos em que
pode ser necessário estender o tratamento por períodos mais longos. Os efeitos
ansiolíticos dos benzodiazepínicos estão menos sujeitos à tolerância do que os efeitos

30
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
sedativo e hipnótico. Quanto às síndromes de pânico, o alprazolam é eficaz para
tratamentos de curto ou longo prazo, embora possa causar reações de abstinência em
cerca de 30% dos pacientes.
2. Distúrbios musculares: O diazepam é útil no tratamento de espasmos da
musculatura esquelética - tais como os que ocorrem na distensão muscular - e no
tratamento da espasticidade de doenças neurodegenerativas, como a esclerose múltipla e
a paralisia cerebral.

3. Convulsões: O clonazepam é útil no tratamento crônico da epilepsia, enquanto o

diazepam é o fármaco de eleição para a interrupção das convulsões da epilepsia grande
mal e do mal de estado epiléptico. O clordiazepóxido, o clorazepato, o diazepam e o
oxazepam são úteis no tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcool.

4. Distúrbios de sono: Nem todos os benzodiazepínicos são úteis como agentes

hipnóticos, embora todos apresentem efeitos sedativos ou calmantes. Os três
benzodiazepínicos mais freqüentemente prescritos para distúrbios do sono são o
flurazepam, de longa ação, o temazepam, de ação intermediária, e o triazolam, de curta
duração de ação.

- Flurazepam: Este benzodiazepínico de longa duração de ação reduz tanto o

tempo de indução de sono como o número de despertares noturnos, além de aumentar a
duração do sono. O flurazepam tem longa duração de ação e provoca pouca insônia
rebote. Com a continuação do uso, o fármaco mostra eficácia durante até 4 semanas. O
flurazepam e seus metabólitos ativos têm meia-vida de aproximadamente 85 horas, o que
pode acarretar sedação diurna e acúmulo do fármaco.

- Temazepam: Este fármaco é útil para pacientes que despertam com grande
freqüência. Entretanto, o efeito sedativo máximo ocorre 2 a 3 horas após a administração
oral, podendo ser ministrada algumas horas antes de deitar.

31
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 - Triazolam: Por ter duração de ação relativamente curta, este benzodiazepínico é
usado para induzir o sono em pacientes com insônia recorrente. Enquanto o temazepam
é útil no controle da insônia causada pela incapacidade de manutenção do sono, o
triazolam é eficaz no tratamento de indivíduos que têm dificuldade de conciliar o sono. É
comum desenvolver-se tolerância dentro de poucos dias e em geral a retirada do fármaco
provoca insônia rebote, levando o paciente a procurar nova prescrição. Assim, o melhor
uso deste fármaco é de forma intermitente e não diária. Em geral, os hipnóticos devem
ser prescritos somente por períodos de tempo limitados, usualmente menos que 2 a 4
semanas.

 Dependência

Podem se desenvolver dependência física e psíquica a benzodiazepínicos, se

houver uso de altas doses durante períodos prolongados. A interrupção abrupta da
administração provoca síndrome de abstinência, com confusão, ansiedade, agitação,
inquietação, insônia e tensão. Em virtude das prolongadas meias-vidas de alguns
benzodiazepínicos, os sintomas da abstinência podem demorar alguns dias para
manifestar-se, após interrupção do tratamento. Os benzodiazepínicos com curta meia-
vida de eliminação, como o triazolam, causam reações de abstinências mais severas e
abruptas do que com os fármacos de eliminação lenta, como o flurazepam.

OUTROS AGENTES ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

 Zolpidem

Embora o hipnótico zolpidem não seja um benzodiazepínico, age numa subfamília

de receptores para benzodiazepínicos. O zolpidem não tem propriedades
anticonvulsivantes ou miorrelaxantes. Não provoca efeitos de abstinência, ocasiona
mínima insônia rebote e pequena ou nenhuma tolerância com o uso prolongado. O
zolpidem é absorvido rapidamente no trato gastrintestinal, tem rápido início de efeito e

32
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
curta meia-vida de eliminação (cerca de 3 horas). Os efeitos adversos do zolpidem
compreendem pesadelos, agitação, cefaléia, desconforto gastrintestinal, tontura e
sonolência diurna. Embora o zolpidem tenha vantagens potenciais sobre os
benzodiazepínicos, a experiência clínica com este fármaco ainda é pequena.
 Buspirona

A buspirona é útil no tratamento de distúrbios ansiosos gerais e sua eficácia é

comparável à dos benzodiazepínicos. As ações da buspirona parecem ser mediadas por
receptores serotoninérgicos 5HT 1A, embora outros receptores possam ser envolvidos, pois
a buspirona exibe certa afinidade com receptores dopaminérgicos DA2 e serotoninérgicos
5-HT2. Seu mecanismo de ação, portanto, é distinto do mecanismo dos
benzodiazepínicos. Além disso, a buspirona não possui as propriedades
anticonvulsivantes e miorrelaxantes dos benzodiazepínicos e provoca apenas ligeira
sedação. A freqüência de efeitos adversos é baixa, sendo os mais comuns cefaléia,
tontura, nervosismo e confusão mental. A sedação e as disfunções psicomotora e
cognitiva são mínimas, sendo improvável a dependência. A buspirona tem como
desvantagem o lento início de ação.

 Hidroxizina

A hidroxizina é um anti-histamínico com atividade antiemética. Tem baixa tendência

a provocar hábito, sendo útil em pacientes com ansiedade que têm histórico de abuso de
drogas. É também usada freqüentemente para produzir sedação antes de intervenções
odontológicas ou cirúrgicas.

ANTAGONISTA DE BENZODIAZEPÍNICOS

O flumazenil é um antagonista de receptores de GABA que pode rapidamente

reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. O fármaco está disponível unicamente para
administração I.V. O início dos efeitos é rápido, porém a duração é curta, com meia-vida
de cerca de 1 hora. Podem ser necessárias administrações freqüentes, de modo a manter

33
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
a reversão dos efeitos de um benzodiazepínico de longa duração de ação. A
adminstração de flumazenil pode precipitar síndrome de abstinência em pacientes
dependentes ou causar convulsões no caso de o benzodiazepínico estar sendo usado
para controlar quadro convulsivo. Os efeitos adversos usuais são confusão, náuseas,
vômitos e agitação.

BARBITÚRICOS

No passado, os barbitúricos formavam a base do tratamento usado para sedar o

paciente ou para induzir e manter o sono. Na atualidade, foram amplamente substituídos
pelos benzodiazepínicos, principalmente em razão de os barbitúricos causarem tolerância
e dependência, induzirem enzimas metabolizadoras de fármacos e provocarem graves
sintomas de abstinência. O aspecto mais grave é poderem causar coma em doses
tóxicas. Certos barbitúricos, como o tiopental, de duração de ação ultracurta, ainda são
usados para a indução anestésica.

 Mecanismo de ação

Acredita-se que os barbitúricos interferem no transporte de sódio e potássio

através da membrana, acarretando inibição do sistema ativador reticular mesencefálico.
Em todas as áreas do SNC, a transmissão polissináptica é inibida. Os barbitúricos
também potenciam a ação do GABA quanto à entrada de cloreto no neurônio, apesar de
não se ligarem ao receptor de benzodiazepínico.

 Efeitos

Os barbitúricos são classificados de acordo com sua duração de ação. Por

exemplo, o tiopental, que age em questão de segundos e tem duração de ação cerca de
30 minutos, é usado para a indução intravenosa de anestesia. O fenobarbital, ao
contrário, cuja duração de ação é maior que 24 horas, é útil no tratamento anticonvulsivo.

34
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
O pentobarbital, o secobarbital e o amobarbital são barbitúricos de ação curta, eficazes
como agentes sedativos e hipnóticos (mas não como ansiolíticos).
1. Depressão do SNC: Em doses baixas, os barbitúricos produzem sedação (efeito
"calmante", reduzindo a excitação). Em doses mais altas, causam hipnose, seguida de
anestesia (perda da sensibilidade), para finalmente culminar em coma e morte. Assim,
todos os graus de depressão do SNC são possíveis na dependência da dose. Os
barbitúricos não elevam o limiar de sensibilidade dolorosa, não apresentando
propriedades analgésicas e podendo até mesmo exacerbar a sensação de dor.
2. Depressão respiratória: Os barbitúricos suprimem a resposta hipóxica e
quimiorreceptora ao CO2. A superdosagem provoca depressão respiratória e morte.
3. Indução enzimática: Os barbitúricos induzem as enzimas microssômicas P-450 no
fígado. Assim, a administração crônica desses fármacos causa diminuição dos efeitos de
muitos medicamentos cuja redução de concentração depende de metabolismo pelo
sistema P-450.

 Usos terapêuticos

1. Anestesia: A seleção de um barbitúrico é grandemente influenciada pela duração

de ação desejada. Os barbitúricos de ação ultracurta, como o tiopental, são usados IV
para induzir anestesia.
2. Anticonvulsivante: O fenobarbital é usado no controle, em longo prazo, de
convulsões tônico-clônicas, do estado de mal epiléptico e da eclâmpsia. O fenobarbital
tem sido encarado como fármaco de escolha no tratamento de crianças pequenas com
convulsões febris recorrentes. Entretanto, nas crianças o fenobarbital pode dificultar o
desempenho cognitivo, devendo, então, ser usado com cautela. O fenobarbital tem
atividade anticonvulsivante específica, distinta da atividade depressora inespecífica do
SNC.
3. Ansiedade: Os barbitúricos têm sido usados como sedativos menores para o alívio
da ansiedade, da tensão nervosa e da insônia. A maioria deles foi substituída pelos
benzodiazepínicos.

35
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
  Efeitos adversos

1. SNC: Os barbitúricos causam sonolência, dificuldade de concentração e

desânimo;
2. Ressaca: Doses hipnóticas de barbitúricos produzem sensação de cansaço logo
após o despertar. Essa "ressaca" farmacológica causa incapacidade de agir normalmente
durante muitas horas após o despertar. Podem ocorrer náuseas e confusão;
3. Precauções: Como visto antes, os barbitúricos induzem o sistema P-450,
reduzindo o efeito de fármacos que sejam metabolizados por essas enzimas hepáticas.
Os barbitúricos aumentam a síntese de porfirinas, sendo contra-indicados em pacientes
com porfiria intermitente aguda;
4. Dependência: A suspensão abrupta de barbitúricos pode causar tremores,
ansiedade, fraqueza, inquietação, náuseas e vômitos, convulsões, delírio e parada
cardíaca. A síndrome de abstinência de barbitúricos é muito mais grave do que a de
opiáceos e pode ser fatal;
5. Intoxicação: Durante muitas décadas a intoxicação barbitúrica tem sido a primeira
causa de morte por superdosagem farmacológica. A grave depressão respiratória associa-
se com a depressão cardiovascular central, resultando em condição semelhante ao
choque, com movimentos respiratórios superficiais e infreqüentes. O tratamento
compreende respiração assistida e lavagem gástrica se o fármaco foi ingerido
recentemente. Pode ser necessária hemodiálise se a quantidade ingerida tiver sido muito
grande. A eliminação do fenobarbital é normalmente acelerada pela alcalinização da urina.

SEDATIVOS NÃO-BARBITÚRICOS

 Hidrato de cloral

36
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 O hidrato de cloral é derivado triclorado do aldeído acético, que é convertido no
organismo a tricloroetanol. O fármaco é eficaz sedativo e hipnótico, induzindo o sono, que
dura em torno de 6 horas, em cerca de 30 minutos. O hidrato de cloral é irritante do trato
gastrintestinal, causando desconforto epigástrico. Também produz sensação de "gosto
ruim" na boca.

 Anti-histamínicos

Anti-histamínicos de venda livre com propriedades sedativas, tais como a

defenidramina e a doxilamina, são eficazes no tratamento de formas menores de insônia.
Entretanto, estes fármacos não atuam a não ser na forma mais suave de insônia
situacional. Além disso, apresentam numerosos efeitos adversos, o que os torna menos
úteis do que os benzodiazepínicos. Os anti-histamínicos sedativos são comercializados
na forma de vários produtos de venda livre (sem necessidade de prescrição).

 Etanol

O etanol tem efeitos ansiolíticos e sedativos, porém seu potencial tóxico sobrepuja
os benefícios. É um depressor do SNC, produzindo sedação e então hipnose com o
aumento da dose. A curva dose-resposta do etanol é suave, a sedação ocorrendo numa
ampla faixa de doses. O álcool tem efeito sinérgico com muitos outros agentes sedativos
e pode ocasionar grave depressão do SNC com anti-histamínicos ou barbitúricos.

1. Dissulfiram: O etanol é metabolizado primariamente no fígado, em primeiro

lugar pela álcool-desidrogenase, dando origem ao acetaldeído, e depois pela
aldeído-desidrogenase para originar acetato. O dissulfiram bloqueia a oxidação do
acetaldeído a ácido acético, inibindo a aldeído-desidrogenase. O resultado é
acúmulo de acetaldeído no sangue, provocando fogachos, taquicardia,
hiperventilação e náuseas. O dissulfiram tem sido usado por pacientes seriamente
desejosos de terminar com o vício da bebida. Induz-se, assim, resposta aversiva

37
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores
 condicionada, de tal modo que o paciente abstém-se do álcool para evitar os
desagradáveis efeitos do acúmulo de acetaldeído induzido pelo dissulfiram.

------ FIM MÓDULO II -----

38
Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores