JOURNAL CLUB

Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Strokes

and High-Risk TIA (Full POINT trial)

นศภ.พิรยา วิพลกุล รหัสนักศึกษา 08560112 | มหาวิทยาลัยศิลปากร | ฝึกปฏิบัติงานบริบาลผู้ป่วยใน ผลัด 4 | รพ.ตราด วันที่ 17/9/61 – 26/10/61 1
2
 Outline
Introduction
1

Methods
2

Results
3

Critical appraisal by CASP checklist

4
3
1 Introduction

4
 Introduction
• Neurological deficit resulting from
Cerebrovascular disease
a sudden interruption in the blood
or stroke flow to the brain.
• rapidly developing clinical symptom,
with symptoms lasting > 24 hours

Ischemic stroke Hemorrhagic stroke

Non cardioembolic stroke

Cardioembolic stroke

5
 Introduction
Transient ischemic attack (TIA)
• An acute loss of focal brain function with symptoms lasting
< 24 hours.
• TIA = Mini stroke
• Major determinant of future stroke especially within the first week.

The risk of ischemic stroke

ranges from 3-15% in the
90 days after a minor
stroke or TIA.

6
 Introduction
Treatment of ischemic stroke
1. Thrombolytic agent

2. Antiplatelet
In several trials, aspirin has been shown to
Aspirin reduce the risk of recurrence stroke by
approximately 20%.

May synergist with Aspirin and reduce

Clopidogrel the rate of recurrence stroke.
(more effective than ASA alone)
7
 Introduction
Previous study
(CHANCE trial)
• Chinese population

• 32% lower risk of stroke

recurrence in Clopidogrel
+ Aspirin group

• No increase in the risk of hemorrhage complication.

• Intervention
• Arm 1 : Clopidogrel 300 mg LD follow by 75 mg/d 90 days +
Aspirin 75 mg/d in first 21 days.
• Arm 2 : Placebo + Aspirin 75 mg/d 90 days.
8
 Objective
To evaluate the efficacy

Clopidogrel plus Aspirin

compared with

Aspirin alone
in reducing the risk of recurrent stroke after
a minor ischemic stroke or a TIA.

among minor ischemic stroke or a TIA patients

from international sites.
9
2 Method

10
 Trial design and oversight
Study design
• Randomized, double blind, placebo-controlled trial

• Enrolled patients from May 28, 2010 to December 19, 2017

• From 269 sites in 10 countries. (82.8% in US).

• Sponsored by the National Institute of Neurological Disorders

and Stroke (NINDS).

Trial was approved by ethics committee at each participating site.

11
 Trial population
Population
• Patients who were at least 18 years old and could undergo
randomization within 12 hours after
• an acute minor ischemic stroke (NIHSS ≤ 3)
• a high risk TIA (ABCD score ≥ 4)
CT or MRI to rule out intracranial bleeding or any
contraindications to trial treatment

Written informed consent was required.

12
 Trial population
Inclusion criteria
• High-risk transient ischemic attack.
• Minor ischemic stroke.
• Ability to randomize within 12 h.
• CT or MRI of the head ruling out hemorrhage.
• Ability to tolerate aspirin at a dose of 50–325 mg/day.

Exclusion criteria
• Receipt of any thrombolysis within 1 week prior to index event
• Clear indication for anticoagulation (e.g., AF, DVT, PE)
• Contraindication to clopidogrel or aspirin
• Anticipated requirement for long-term (>7 days) antiplatelet drugs
(e.g., dipyridamole, ticlopidine) or NSAIDs.
13
 Trial treatments
4881 patients underwent using an interactive
randomization Web-based system

N=2432 N=2449

Intervention Comparator

• Clopidogrel 600 mg LD, • Placebo

75 mg/d from day 2-90 • ASA 50-325 mg/d
• ASA 50-325 mg/d

The dose of ASA was selected by the treating physician.

14
Study plan

15
 Outcomes
Efficacy outcome

Primary outcome Secondary outcome

composite of ischemic stroke, Each component of primary outcome

myocardial infarction, or death
from ischemic vascular causes.
• Ischemic stroke
• Myocardial infarction
• Death from ischemic vascular
causes
• Ischemic or hemorrhagic stroke

16
 Outcomes
Safety outcome

Primary outcome Secondary outcome

Major hemorrhage • Major hemorrhage

• symptomatic intracranial hemorrhage • Minor hemorrhage
• intraocular bleeding • Death from any cause
• transfusion of ≥ 2 unit of red cells
• hospitalization, prolongation of existing
hospitalization, or death due to
hemorrhage.

17
 Statistical analysis

• Performing the analyses according to the

intention-to-treat principle.

• Performing a secondary, as treated analysis of the

primary outcome.

• Using the log-rank test to compare the time of

endpoint.

• Cox proportional hazards model to estimate the HR

and 95% confidence interval.

18
3 Results

19
Baseline characteristics

• 4881 patients had been

enrolled.
• No significant differences in
the baseline characteristics
between 2 groups.
• About 80% of participants
were US populations.

Trial discontinuation
In August 2017, the prespecified
boundary for safety signal of
major hemorrhage was exceed.

20
Outcomes

• 93.4% of patients had completed

the 90 day trial visit or had died.

• Discontinuation of a trial medication

occurred in 29.6% in intervention
group and 27.5% of ASA alone group.

• withdrawal or loss f/u rate

• 6.4% in intervention group
• 6.8% in ASA alone group

Intention-to-treat analysis 21
Efficacy and Safety Outcomes

22
 Efficacy outcomes

Significant

Significant

Significant
Post hoc correction for multiple testing of five secondary end points by the Bonferroni resulted in a P value of 0.01 to
indicate a significant difference between groups. 23
Efficacy outcomes

HR 0.75
(95%CI, 0.59 – 0.95)
P = 0.02

Significant difference
of hazard ratio
between groups.

24
 Efficacy outcomes
Subgroup analysis
• Age (<65 y, ≥65y)
• Race (Asian, Black, White, other)
• Diagnosis of index event (TIA, Stroke)
• New infarct on CT or MRI (No, Yes)
• ABCD2 score (≤5, >5)
• Previous Aspirin therapy (No, Yes)
• Aspirin dose during trial
(0 mg, 1-81 mg, 82-100 mg, >100 mg)
No significant difference by subgroup
Sex (Female, Male)
Region (United states, Other countries)
Time to randomization (<6 hr, ≥6 hr)
Baseline NIHSS score (0 or 1, 2 or 3)
Hypertension (No, Yes)
Previous statin therapy (No, Yes)
25
Safety outcomes

Significant

Significant
26
Safety outcomes

HR 2.32
(95%CI, 1.01 – 4.87)
P = 0.02

Significant difference
of hazard ratio
between groups.

27
Efficacy and safety stratified by time period

the benefit of Intervention

was greater in the first 7
and 30 days than 90 days.

risk of hemorrhage from

intervention was greater
during 8 t0 90 days.
28
 As-treated analysis

Significant

Significant
Results in an as-treated analysis were
similar to those in intention-to-treat analysis
29
 Critical appraisal by
4 CASP checklist

30
A Are the results of trial valid?

31
1. Did the trial address a clearly focused issue?
YES
Objective
To evaluate the efficacy of Clopidogrel plus Aspirin compared with
Aspirin alone in reduce the risk of recurrent stroke after a minor is
chemic stroke or a TIA.

Population
Patients who were at least 18 years old and could undergo
randomization within 12 hours after
• an acute minor ischemic stroke (NIHSS ≤ 3)
• a high risk TIA (ABCD score ≥ 4)
32
1. Did the trial address a clearly focused issue?

Comparators
• Arm 1 : Clopidogrel 600 mg LD, 75 mg/d from day 2-90 + ASA 50-325 mg/d
• Arm 2 : Placebo + ASA 50-325 mg/d

Outcome
• Efficacy outcome : Ischemic vascular events
• Safety outcome : Hemorrhage

33
2. Was the assignment of patients to treatments
randomised?
YES

• เป็นการศึกษาแบบ randomized, double-blind, placebo-controlled trial

• ทําการแบ่งกลุ่มผู้ป่วยอย่างสุ่ม ในอัตรา 1:1

• ใช้ Interactive Web-based system ในการแบ่งกลุ่มผู้ป่วย

34
3. Were all of the patients who entered the trial
properly accounted for at its conclusion?
YES
การศึกษานี้ได้มีการยุติการศึกษาก่อนเวลาที่ตั้งไว้ เนื่องจากพบว่า Intervention
ที่ทดลองทําให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์คือ Major hemorrhage อย่างมีนัยสําคัญ
ส่งผลให้จํานวนผู้ป่วยที่เข้าร่วมไม่ครบตามจํานวนที่ตั้งไว้ก่อนทําการวิจัย
(83.6% จาก 5,840 คน)

แนวทางแก้ไข

1. ใช้ O’Brien-Fleming function ลดความแปรปรวนของการได้จํานวนตัวอย่างไม่ครบ

2. Intention-to-treat analysis รักษาความเป็น Randomization ในตอนแรก 35

 Performing intention-to-treat
and as-treated analysis

Sensitivity analysis

• Discontinuation of a trial medication

occurred in 29.6% in intervention
group and 27.5% of ASA alone group.

• 93.4% of patients had completed

the 90 day trial visit or had died.

• withdrawal or loss f/u rate

• 6.4% in intervention group
• 6.8% in ASA alone group
36
4. Were patients, health workers and study
personnel ‘blind’ to treatment?
YES

• เป็นการศึกษาแบบ randomized, double-blind, placebo-controlled trial

• ทําการ blind ผู้เข้าร่วมการวิจัยและผู้วิจัย

37
5. Were the groups similar at the start of the
trial ?
YES

• จากการเปรียบเทียบความแตกต่างของกลุ่มตัวอย่างทั้งสอง ณ
เริ่มต้นการศึกษา ผลพบว่าไม่มีความแตกต่างของ Baseline
characteristics ระหว่างสองกลุ่ม

• Baseline characteristics ที่นํามาวิเคราะห์มีความเหมาะสมกับการศึกษา

38
39
40
6. Aside from the experimental intervention,
were the groups treated equally ?
YES

นอกเหนือจาก experimental intervention ที่แตกต่างกัน ผู้ป่วยทั้ง

สองกลุ่มได้รับการปฏิบัติอย่างเท่าเทียม โดยมีรายละเอียดดังนี้

1.ผู้ป่วยจะได้รับ experimental intervention ในระยะเวลาเท่ากัน คือ 90 วัน

2.ผู้ป่วยจะได้รับ Aspirin ในขนาด 50-325 mg (ขึ้นกับดุลยพินิจของแพทย์)

3.ทําการติดตามผลการศึกษา ณ วันที่ 7,30 และ 90 หลังจากที่ผู้ป่วยได้รับ

experimental intervention

41
B What are the results ?

42
7. How large was the treatment effect ?
Efficacy outcome
• Primary efficacy outcome : composite of ischemic stroke, MI
or death from ischemic vascular causes
• HR = 0.75(0.59-0.95) , P=0.02
• การให้ Intervention จะทําให้ผู้ป่วยมีโอกาสเกิด outcome ที่
สนใจได้เป็น 0.75 เท่าของการได้รับ Aspirin เดี่ยว

Safety outcome
• Primary safety outcome : major hemorrhage
• HR = 2.32(1.10-4.87) , P=0.02
• การให้ Intervention จะทําให้ผู้ป่วยมีโอกาสเกิด major hemorrhage
ได้เป็น 2.32 เท่าของการได้รับ Aspirin เดี่ยว
สอดคล้องกันทั้งการวิเคราะห์แบบ ITT และ As-treated 43
8. How precise was the estimate of treatment
effect ?

พิจารณาจากค่า 95%CI ของ Hazard ratio ทั้งในด้าน Efficacy และ safety

ซึ่งจะพบว่าค่า 95%CI ของ Hazard ratio มีลักษณะเป็นดังนี้

• กรณีที่เป็น Primary outcome มีค่า

มีความแม่นยําสูง
95%CI ของ Hazard ratio แคบ

• กรณีที่เป็น Secondary outcome มี

มีความแม่นยําตํ่า
ค่า 95%CI ของ Hazard ratio กว้าง

44
8. How precise was the estimate of treatment
effect ?

Precise

Not precise

Not precise
45
C Will the results help locally ?

46
9. Can the results be applied in your context ?
(or to the local population)
Baseline characteristics
• ผู้ป่วยที่เข้ามาในการศึกษาอายุเฉลี่ย 65 ปี
• เป็นเพศชายมากกว่าเพศหญิง
คล้ายคลึงกับ
• ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีโรคประจําตัวคือ โรคความดันโลหิตสูง
• มีการใช้ยา Aspirin อยู่แล้วประมาณ 60%
Local population

• ผู้ป่วยส่วนใหญ่ประมาณ 80% มีเชื้อชาติที่เป็นคนขาว แตกต่างจาก

Race Prevalence of poor metabolism Local population
Clopidogrel
Caucasians 2-5%
metabolize
ผ่าน Thais 7-10%
ผลทาง Genetic
CYP2C19 Other Asians 12-23%
47
9. Can the results be applied in your context ?
(or to the local population)
Experimental intervention YES
• Intervention ที่ใช้ในการศึกษานี้ ได้แก่ Clopidogrel และ Aspirin
เป็นรายการยาที่หาได้ในประเทศไทย

จึงสรุปว่าผลของการศึกษานี้อาจสามารถนํามา
ปรับใช้กับ Local population ได้ อย่างไรก็ตามควร
มีการคํานึงถึงผลทาง Genetic ร่วมด้วย

48
10. Were all clinically important outcomes
considered?
YES
Efficacy outcome
• Composite of ischemic stroke, myocardial infarction, or death
from ischemic vascular causes
• Each component of primary outcome

Safety outcome
• Major hemorrhage
• Minor hemorrhage
• Death from any cause 49
11. Are the benefits worth the harms and costs ?
Benefits Harms

Primary efficacy outcome Primary safety outcome

Composite of ischemic stroke, myocardial Major hemorrhage
infarction, or death from ischemic
vascular causes
Hazard ratio
2.32 (1.10-4.87)
Hazard ratio
0.75 (0.59-0.95)
NNH = 125
Costs
NNT = 67
• Aspirin 81 mg ราคา 0.18/tab
• Clopidogrel 75 mg ราคา 14.07/tab 50
11. Are the benefits worth the harms and costs ?

Limitations Can’t tell

1. การศึกษานี้ ไม่ได้มีการรวบรวมผู้ป่วยที่เป็น cardioembolic stroke

หรือผู้ป่วยที่เข้าตามเงื่อนไขที่ควรได้รับการรักษาด้วย Thrombolysis
หรือ Thrombectomy

2. มีผู้ป่วยประมาณ 29% หยุดใช้ยาก่อนเสร็จสิ้นการศึกษา

• เหตุผลและอัตราการ discontinuation ใกล้เคียงกันในทั้ง 2 กลุ่ม
• ผลการวิเคราะห์ทั้งแบบ ITT และ As-treated ให้ผลไปในทิศทางเดียวกัน

3. ขนาดของยา Aspirin ที่ใช้ในการศึกษามีความหลากหลาย จึงทําให้

ไม่ได้ข้อสรุปของขนาดยาที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัยสูงสุด

51
11. Are the benefits worth the harms and costs ?

แนวทางการนําผลการศึกษาไปใช้จริง Can’t tell

• พิจารณาเลือกให้ในผู้ป่วยที่มีลักษณะเช่นเดียวกับผู้ป่วยในการศึกษาเท่านั้น

• อาจพิจารณาให้ Clopidogrel + Aspirin เฉพาะในผู้ป่วยที่เป็น Low risk of bleeding

• พิจารณาให้ Clopidogrel + Aspirin ในระยะสั้นเท่านั้น (ตามการศึกษานี้ คือ 30 วัน)

52
Thank you

53