Farmacotecnia I

UNIDAD 1.
INTRODUCCIÓN A
LOS SÍSTEMAS DE
DOSIFICACIÓN
FARMACÉUTICOS
SESIÓN 1.
Conceptos básicos en el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas

- Principio activo, Farmaco
- Forma Farmacéutica, medicamento
- Clasificación Biofarmacéutica (BCS)
- Propiedades biofarmacúeticas
- Farmacocinética y Farmacodinamia
- Disponibilidad y bioequivalencia
- Preformulación y Formulación
- Excipientes
Concepto API, fármaco, forma farmacéutica y medicamento?
Tienen diferencias?
Principio Activo: Sustancia que posee, por ella misma o debido a sus
metabolitos propiedades farmacodinamias ( o físicas) susceptibles de
aplicaciones terapéuticas ( o diagnósticas). Nomenclatura común DCI o
genérica.
Fármaco: Sustancias activas de origen natural, semisintético o sintético

que interactúa con organismos vivos y produce un efecto farmacológico,
pero no necesariamente son agentes terapéuticos.
Y Droga???
Droga: Mezcla bruta de compuestos, de los cuales por lo menos una tiene
actividad farmacológica, pero desconociendo el tipo de la composición de
la mezcla y su concentración.
Concepto API, fármaco, forma farmacéutica y medicamento?
Tienen diferencias?
Forma Farmacéutica: Disposición individualizada y externa que se le da a

los APIs después de diferentes operaciones farmacéuticas con excipientes
para facilitar su administración.
Medicamento: Formas farmacéuticas o matrices que contienen una o

varias sustancias activas que se administran con fin profiláctico,
terapéutico o diagnostico presentado para expendio y uso industrial y
clínico.
Forma Farmacéutica + Acondicionamiento
FORMAS FARMACEÚTICAS
Tomado del paper Manufacturing capability as a technological development

indicator in the pharmaceutical industry, Ing. Investig. vol.30 no.1 Bogotá Apr. 2010
BCS: BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM
• Established by Gordon Amidon in 1995
• Classification of the APIs in relation of the solubility and permeability.
• BSC has gained importance worldwide as a drug product regulation tool
for scale-up and post-approval changes.
• To provide a regulatory tool for the replacement of certain BE studies by
conducting accurate in vitro dissolution tests
• Only Inmediate release dosage forms.
• Solubility: A drug is considered highly soluble when the highest dose
strength (Recommended by OMS) is soluble in 250 ml or less of aqueous
media over the pH range of 1,2 to 7.5 (FDA) and of 1,2 to 6,8 (OMS)
• Permeability: A drug substance is considered highly permeable when the

extent of absorption in humans is determined to be 85 % (OMS) and 90%
(FDA) or more of the administered dose based on a mass-balance
determination or in comparison to an intravenous dose.
Lecturas :
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinfo
rmation/guidances/ucm070237.pdf
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInf
ormation/Guidances/ucm070246.pdf
http://www.revistas.unal.edu.co/index.php/rccquifa/article/view/1580
Tomado del paper “Drug development and regulatory sciences”. Schools of

Pharmacy and Medicine, Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences.
Ventajas de conocer BCS de un API???
Lecturas:
http://www.particlesciences.com/docs/technical_briefs/TB_2011_9.pdf

Link: http://tsrlinc.net/search.cfm

Ejercicios:
- Nalidixic acid
- Pregabalin
- Biperiden
Investigar la solubilidad de los siguientes APIs y que consideraciones tendría

para el diseño de una forma farmacéutica tableta convencional o capsula?
BIOFARMACIA
Ciencia que estudia la influencia de la formulación y la técnica de
elaboración de un medicamento sobre su actividad terapéutica.
Se consideran los efectos de la forma de dosificación sobre la respuesta
biológica y los factores que pueden afectar al principio activo y a la forma
farmacéutica que lo incluye .
Finalidad: Concepción de medicamentos en los que el perfil de

biodisponibilidad esté adaptado lo mejor posible al efecto terapéutico
deseado y el menor numero de efectos adversos.
PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS
BIOSDISPONIBILIDAD
Se define como la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente
activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de
acción.
Factores limitantes: SOLUBILIDAD y PERMEABILIDAD

FACTORES QUE LIMITAN LA ABSORCIÓN
Desintegración: Pérdida de la cohesión de una forma sólida ( comprimido, capsula) bajo la
acción de un fluido acuoso, que conduce a la dispersión de aquella o de su contenido bajo
la forma de gránulos o agregados .
Desagregación: Pérdida dela cohesión de un gránulo o agregado que conduce a la

dispersión de los componentes bajo la forma de partículas finas.
Disolución: Pérdida de la cohesión de un sólido bajo la acción de un líquido, que conduce

a la dispersión homogénea en estado molecular o iónico.
FACTORES QUE LIMITAN LA ABSORCIÓN

DEPENDIENTES DEL FÁRMACO
Hidrosolubilidad Peso Molecular Estado físico

Coeficiente de reparto Ionización molecular
DEPENDIENTES DEL LUGAR DE ABSORCIÓN
pH medio Flujo de sangre Naturaleza del sitio

Superficie disponible Tiempo de contacto
FACTORES DE LA FORMULACIÓN QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCIÓN
• TIPO EXCIPIENTES Modificar velocidad de disolución
Biodisponibilidad
Ejemplo:
- Desintegrantes: T max : Aumento de vel disolución y absorción
(Croscarmelosa, Almidón, Celulosa)
- Aglutinantes: Dispersiones sólidas (PVP). Aumentan la vel. disolución
- Lubricantes: Carácter hidrofóbico: T max : Disminuye vel disolución y

absorción.
- Diluentes, agentes modificadores de pH: Depende naturaleza del fármaco.
• METODO DE FABRICACIÓN UTILIZADO

FACTORES DE LA FORMULACIÓN QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCIÓN
Que puede concluir del Tmax, Cmax, AUC y

Biodisponibilidad de las dos formulas?
Que diferencias desde la parte farmacotecnica pueden
Presentar las dos formulas?
CORRELACIÓN IN VITRO- IN VIVO
Velocidad de disolución Velocidad de absorción
Porcentaje mx disuelto Porcentaje ms absorbido
Cantidad mx disuelto Niveles plasmáticos mx

BIOEQUIVALENCIA Y EQUIVALENTE FARMACÉUTICO
BE: se define como "la ausencia de una diferencia significativa

en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo se hace
disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se
administran en la misma dosis bajo condiciones similares en un
estudio diseñado apropiadamente.
Pharmaceutical Equivalence: Productos que contienen

cantidades idénticas del mismo principio activo, en la misma
forma farmacéutica, pero no necesariamente contienen los
mismos ingredientes inactivos, y que conduce a un resultado
comparable durante un estudio in vitro del proceso de
disponibilidad.
FARMACOCINÉTICA
Ciencia que se ocupa del estudio y caracterización de la evolución

temporal de los fármacos y de sus metabolitos en el organismo, a través
del análisis cinético de las curvas concentración/tiempo o cantidad/tiempo
obtenidas a partir de muestras de fluidos orgánicos.
Farmacocinética lo que sucede al fármaco en

el organismo.
FARMACODINAMIA
Ciencia que estudia la evolución y transformación que produce el

fármaco en algún órgano específico en el organismo: siendo o no
especifico en determinados receptores.
Farmacodinamia lo que sucede al organismo por

acción del fármaco
To Sum up:
Que es PREFORMULACIÓN???
Diseñar e identificar las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de

un principio activo y excipientes. Con el fin degenerar información útil para el
desarrollo y formulación de una forma farmacéutica
Biodisponible Estable y eficaz Reproducible a escala

industrial
Características Características
Fisicoquímicas Biofarmacéuticas
Parámetros de la
formulación
EXCIPIENTES
Sustancia farmacológicamente inerte, utilizada para dar a una forma
farmacéutica una presentación conveniente para su utilización (peso,
volumen, consistencia, conservación, compatibilidad fisiológica, etc).
FUNCIÓN DE LOS ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN???
To sum up: Características a tener en cuenta en el diseño y desarrollo de una
forma dosificación sólida: Atributos de Calidad
UNIDAD 2.
Aspectos fisicoquímicos
y farmacotécnicos
fundamentales de los
sistemas farmacéuticos
sólidos.
SESIÓN 2.
Preformulación
• Propiedades organolépticas
• Tamaño y forma de las partículas, área superficial
• Caracterización de las partículas
• Solubilidad, pKa, solvatación
• Coeficiente de partición
• Solidos amorfos y cristalinos
• Polimorfismo
• Fenómenos de adsorción y absorción
• Fenómenos delicuescencia y florescencia
• Higroscopicidad
• Dispersiones sólidas: Mezclas eutécticas
• Estabilidad
• Estudios incompatibilidad API-Excipiente
• Material de envase
PARAMETROS EN EL ESTUDIO DE PREFORMULACIÓN
Tomado de: Muzzio, Fernando. Advances in Pharmaceutical Process Design:

Overview of Powder-Based Products. A Mixing Consultants Course. Puerto Rico May
26-28, 2010. Batch Size Increase in Dry Blending and Mixing
Propiedades organolépticas: Permite establecer una terminología de

descripción estándar.
– Color
– Olor: Inodoro, prácticamente inodoro, olor tenue, olor característico
y olor propio.
– Sabor: Dulce, salado, amargo, ácido.
– Textura.
Para que sirve este parámetro en la preformulación???
Reacciones de oxidación/hidrolisis Cambios de color y olor

Estabilidad API
• Tamaño y forma de las partículas:

– Propiedades físicas (Color, sabor, textura): Suspensión, o
comprimidos con color dentro de la granulación, etc.
– Comportamiento farmacotécnico: Si el API esta en forma de
cristales, polvo fino, grueso, acicular, esférica, agujas
Permite decidir o predecir:
 Vía de fabricación
 Excipientes a utilizar
 Equipos
Figuras de isomeros cis

(a) y trans (b) de
glicinato de cobre
Tomado de: Tobón Gloria, Benavides Julie, Flórez Oscar, Copper glycinate: an
aproach to its solubility. Rev Cubana Farm 2009; 43(1)
dQ/dt=k·S·(CS-C)
HENRY E. PAUL, KENYON J. HAYES, MARY F. PAUL, A. RUSSELL BORGMANN, Relation ship
Between Crystal Size, Urinary Excretion in the Rat and Man, and Emesis in Dogs. The Norwich
Pharmacal Co, Vol. 56, No. 7, .July 1967
• Tamaño y forma de las partículas: Un menor tamaño de partícula
siempre es lo ideal?
Ejercicio: Explique el comportamiento

de la siguiente gráfica para la
micronización del acido nalidixico.
– Uniformidad de contenido: y Propiedades de fluidez materia

prima.
Ejemplos: Dos proveedores materia prima Losartan USP: % en la
formulación 23,8 %.
Proveedor 1: Menor a 100 micras: Polvo No se retiene malla #40,
no fluye, según razon de hausner propiedad de flujo muy escasa.
Proveedor 2: Se retiene malla #20 alrededor 60 %, fluye propiedad
de flujo según hausner buena.
– Comportamiento farmacotécnico: Debido a las propiedades de

abrasividad y untosidad del API.
– Higroscopicidad: Condiciones de almacenamiento y fabricación.

• Técnicas para la caracterización de partículas
Tomado del Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice
• Técnicas para la caracterización de partículas

Ejemplo de Microscopia óptica acoplado a una cámara digital Genius

G-shot P611 procesadas por el sotware Image J (micrografía óptica)
Ejemplo de Microscopia óptica acoplado a una cámara digital Genius

G-shot P611 procesadas por el sotware Image J (micrografía óptica)
• Solubilidad:
Información acerca de la estructura y fuerzas intermoleculares de las
sustancia en estudio. La solubilidad tendrá influencia en la absorción,
fundamentalmente en los fármacos relativamente insolubles.
Como la disolución precede a la absorción cualquier cambio en el

proceso de disolución tendrá influencia en la absorción
• Que información da la solubilidad en el estudio de

preformulación?
- BCS: información de la dificultad de la formulación
- Definición de las condiciones de perfiles de disolución
- Selección de la vía de fabricación
- Selección de excipientes: Aglutinantes, diluentes, diluentes y el
orden de adición
• Estrategia solubilización APIs

– Cosolvencia
– Complejamiento
– Presencia de sales: Efecto salino interno, ion común
– Tensoactivos
– pH
– Dispersiones sólidas MEZCLAS EUTECTICAS
- Cosolvencia
Constante dieléctrica de Ejercicio
distintos solventes a 20º C
- pH: La Mayoria de Apis son ácidos y bases débiles: pH

dependientes
• Solvatación
Velocidad disolución Anhidra >> Monohidrato >>

Dihidrato >> Trihidrato
• Coeficiente de Partición
Indicador de la solubilidad relativa en lípidos y conocimiento sobre su
capacidad de absorción a través de membranas.
• Forma cristalina
Tomado del Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice
Compuestos Cristalinos
Están compuestos por átomos cuya estructura está ordenados de

manera regular (periódica) en las 3 dimensiones formando redes
cristalina definidas, cuya configuración es de largo alcance, que
tiende a repetirse.
Sólidos amorfos
Estado sólido de la materia en el que las partículas que conforman el

sólido carecen de formas y caras definidas, y a su vez de una
estructura ordenada. Corto alcance
- Ordenación regular corto y largo - Ordenación regular corto y largo

alcance. alcance.
- Átomos y moléculas: Posiciones - Átomos y moléculas: Posiciones
reticulares reticulares
- Enlaces iónicos, covalentes o - Enlaces iónicos, covalentes o
metálicos, fuerzas van der Waals. metálicos, fuerzas van der Waals.
- Anisotropía - Isotropía
- Punto de fusión definido - Punto de fusión no definido
- Mejor empaquetamiento - Menor grado empaquetamiento
¿Que otras consideraciones fisicoquímicas

se ven afectadas?
¿Cual de los dos es más estable?

¿Como estabilizarlo?
¿Qué otros APIs se comercializan en su forma amorfa?
Que son las celdas unitarias?

Es la porción más simple de la estructura cristalina que al repetirse
mediante traslación reproduce todo el cristal. Todos los materiales
cristalinos adoptan una distribución regular de átomos o iones en
el espacio.
Es un arreglo espacial de átomos que se repite en el espacio

tridimensional definiendo la estructura del cristal.
Solvatos
En el estado cristalino queda incorporado una molécula de solvente

estequiometricamente durante el proceso de cristalización.
Hidratos
En el estado cristalino queda incorporado una (s) molécula (s) de
agua durante el proceso de cristalización. Monohidratos, dihidratos,
trihidratos etc
Estas formas cristalinas del fármaco cuando se asocian con moléculas

de disolvente se conocen también como pseudopolimorfos.
Reduction in available sites for drug

interaction withwater in the hydrate.
Polimorfismo
Capacidad que tienen algunas moléculas de presentar más de una

forma o estructura cristalina.
Dos polimorfos de mismo compuesto pueden ser diferentes en

estructura y propiedades como dos compuestos químicamente diferentes.
It has been estimated that approximately 80% of pharmaceutical

compounds show more than one polymorph (Grunenberg et al., 1996;
Datta and Grant, 2004; Lohani and Grant, 2006).
API y excipientes presentan polimorfismo ( Celulosa Microcristalina, PVP).
TO SUMM UP:
Las estructuras internas de los polimorfos provienen del arreglo

interno de los 7 sistemas cristalinos (14 redes de Bravais)
Polimorfos: Presentan diferentes propiedades fisicoquímicas
Formas polimórficas del API paracetamol: a) monoclínico,

b) ortorómbico (Wood 1997).
Factores en la obtención de polimorfos:

- Meta estabilidad
- Cristalización: Procesos de nucleación y crecimiento cristalino.
Factores en la obtención de polimorfos (Farmacotecnicos)

- Liofilización y secado: Obtención de formas amorfas
- Granulación húmeda, molienda y compactación
- Almacenamiento
Polimorfos de un mismo API pueden presentar diferentes propiedades

fisicoquímicas
- Solubilidad aparente y velocidad de disolución
Ejemplo: Ritonavir, antiviral. Since the original Norvir® capsule

formulated by form I entered into the market, a previously unknown,
but thermo-dynamically more stable polymorph (form II) of
Ritonavir was discovered. This new form was approximately 50% less
soluble in the hydroalcoholic formulation vehicle. Then the original
Norvir® capsule was eventually withdrawn from the market
(Chemburkar et al., 2000), and a new formulation of Norvir® using
form II was launched (Bauer et al., 2001).
- Solubilidad aparente y velocidad de disolución
Tomado de: Bauer et al. Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism.

Pharmaceutical Research, Vol. 18, No. 6, 2001.
- Cambios en la biodisponibilidad.
- Diferencias en el punto de fusión
Ejemplo: Nicergoline, a potent blocking agent for α1-adrenoreceptors, exists in two different
polymorphic forms: triclinic form I (Polimorfo metastable) and orthorhombic form II.
Polymorph I is stable up to its melting temperature of 134°C, whereas polymorph II melts at
about 120 to 122°C and then can recrystall ize to form I at low heating rate (Malaj et al., 2011).
- Higroscopicidad
Ejemplo: Stavudine, a thymidine nucleoside with inhibitory activity against reverse
transcriptase of the human immunodeficiency virus, has been found to have two polymorphic
forms I (monoclinic) and II (Triclinic). Polymorph II has a higher hygroscopicity than polymorph I
(Lu and Rohani, 2009a).
Otros propiedades fisicoquímicas:
- Densidad, flujo, compresibilidad
- Volumen, dureza, forma y color del cristal
- Estabilidad IFA y alteraciones en las velocidades de reacción

Polimorfos: Monotropia y Enantiotropia
The free energy of a solid is expressed in the following equation:
The free energy for the transition from polymorph I to II

The free energy for the transition from polymorph I to II at any particular
temperature, 3 situations can exit:
ΔG I → II < 0 : Polymorph II <<< G vs Polymorph I
Polymorph II is more stable than I
Polymorph I Transición Polymorph II a Spontaneous process
ΔG I → II > 0 : Polymorph II > > > G vs Polymorph I

Polymorph II is less stable than I
Polymorph I Transición Polymorph II not a Spontaneous process
ΔG I → II = 0 : Polymorph II G = Polymorph I G
Polymorph II is as stable as I
Polymorph I Not Transición Polymorph II



- Uno de los polimorfos es más estable a cualquier rango de temperatura:
Relación monotrópica, a una presión determinada: No obtendrán formas
metaestables a partir de las estables.
- Uno de los polimorfos: Transforma a otra forma polimórfica para ser

POSIBLEMENTE más estable a una temperatura de transición vítrea (la
estabilidad relativa se invierte): Relación enantiotrópica, a una presión
determinada: Existen ambas formas polimórficas en función de T°.
MONOTROPIA ENANTIOTROPIA
Siempre estable A estable por T > T transición
B Estable por T < T transición
Transición irreversible Transición reversible

Solubilidad A< solubilidad B Solubilidad de A ↑ por T < T transición
Solubilidad de A ↓ por T < T transición
Transición B→A: exotérmica Transición B→A endotérmica

Técnicas para identificación de polimorfos
CARACTERIZACIÓN PROPIEDADES
Análisis térmico
Calorimetria diferencial de Solvatos, retención de agua, E de activación, determinación
barrido (DSC) cualitativa y cuantitativa de las formas cristalinas, punto
fusion, sublimacion.
Termogravimetria (TGA) Perdida de peso, solvatos, retención de agua, polimorfismo
Análisis termico diferencial Punto de fusión, sublimacion, solvatos, retención de agua,

(ADT) determinación cualitativa y cuantitativa de las formas
cristalinas
Además pueden dar información sobre la pirolisis, interacciones sólido-sólido,

pureza, transiciones vítreas
Tomado: Optimización propiedades fundamentales de

norfloxacina por aglomeración esférica
CARACTERIZACIÓN PROPIEDADES
Espectroscopia Infrarrojo Identificación cualitativa de polimorfos: Uniones intermoleculares;

H----H
Difracción de Rayos X (DRX) Identificar la estructura cristalina, cristalinidad, tamaño del cristal,
imperfecciones del cristal, determinar formas cristalinas
(polimorfos)
Tomado: Optimización propiedades fundamentales de

norfloxacina por aglomeración esférica
Habito Cristalino: Descripción de la apariencia externa del cristal.

Habito Cristalino
• depende de la nucleación del cristal y de el crecimiento cristalino.
La cristalización puede ser lenta o rápida.
• • En la formación de los hábitos intervienen: sobresaturación,

condiciones de cristalización (grado de enfriamiento, agitación,
presencia de cosolutos o codisolventes), variaciones en las
condiciones de cristalización.
Fenómenos de Absorción
Phenomenon in which the atoms, ions, or molecules of a substance enter
the bulk of a solid, liquid, or gas. The phase in which molecules are
absorbed are called absorbent.
Fenómenos de Adsorción
phenomenon in which molecules or ions of a solid, liquid, or gas adhere to
the surface of the atoms, ions, or molecules. The molecules that adhere or
get adsorbed onto the surface are called adsorbate, and the surface of the
molecules on which they adhere to is called adsorbent.
¿Como es el comportamientos de los compuestos

cristalinos y amorfos en estos fenómenos?
Fenómenos de Absorción:
• Tipos
Física: The absorbed and the absorbent molecules do not interact with
each other, and therefore, they do not perturb the chemical nature of the
molecules.
Química: The absorbed and the absorbent molecules chemically interact

with each other, resulting in the formation of chemically distinct products.
• Proceso endotérmico
• No es afectado por la temperatura
• La velocidad de absorción es constante durante el proceso
Fenómenos de Adsorción:
• Tipos
Física o fisiosorción: Solo se presenta una fuerza de atracción entre el
adosrbente y adsorbato. Especies químicas son inalteradas. Proceso
reversible: Dipolo-dipolo o Van der Waals. Enlaces 20 KJ/mol.
Química o quimisorción: Se presenta una reacción química entre las dos

especies moleculares y nuevos enlaces químicos son creados. Proceso
irreversible. Enlaces: 50 a 400 kJ/mol
• Proceso exotérmico
• Favorecido a bajas temperaturas
• La velocidad de adsorción incrementa al inicio constantemente hasta
llegar a un equilibrio.
Fenómeno de Delicuescencia
Sustancias con una fuerte afinidad química por la humedad y que

absorben cantidades relativamente altas de H2O, disolviéndose y
formando una solución.
Pvsust < Pvadm (H20 en el aire) a una T° específica
Conocidos como “desecantes”
Ejemplos:
- NaCl
- KOH
- CaCl2H2O
- Carbonato de Potasio
- APIs: Betahistine HCl
¿Aplicabilidad de estas especies químicas?

¿Que hacer si se tiene un API delicuescente?
Fenómeno de Eflorescencia
Una sustancia que pierde agua de hidratación o cristalización y forma un

hidrato o se convierte en una sustancia anhidra. Se pone de manifiesto
cuando disminuye la humedad relativa del ambiente.
Pv.sust > Pvadm = - H2O Pv.sust a una T° específica
- Tiosulfato de Sodio
Higroscopicidad
Es la capacidad de los materiales para absorber o ceder agua hasta
llegar a una humedad relativa de equilibrio en la atmosfera.
Si la humedad del ambiente es menor al valor de equilibrio, el material se
secara, y si la humedad es mayor al valor de equilibrio, este se
humedecerá.
Clasificación:
-
Tomado de Callaghan er al. (1982)
Ejemplos: Silica Gel, Ampicilina, Fenobarbital , Celulosa Microcristalina,

Pilocarpina, Valsartan, Fe, Estatinas (Pravastatina, Simvastatina, Atorvastatina)
¿inconvenientes de materiales higroscópicos?

¿Estrategias para evitarlo?
Dispersiones sólidas
API disperso dentro de una matrix inerte (generalmente H2O,

azucares, polimeros, tensoactivos, etc).
Mezclas Eutécticas
Mezcla sólida de cristales de dos sustancias en una proporción molar
definida, caracterizada por ser miscible en estado líquido y presentar
un punto de fusión inferior al de sus componentes por separado
Mezclas Eutécticas Aplicaciones Farmacéuticas:
PREGUNTAS:
¿Beneficios de una mezcla eutéctica?
¿Inconvenientes de una mezcla
eutéctica?
¿Estrategias para evitar en caso de
ser problema?
- ASA-Fenol o ASA-Urea
- Metocarbamol-PVP
- Acetaminofen-Mentol
- Acetanilidad-Alcanfor
- Aminopiridina-Timol
ESTABILIDAD EN ESTADO SÓLIDO
Capacidad que tiene un medicamento o un principio activo de

mantener por determinado tiempo sus propiedades originales
dentro de las especificaciones de calidad existentes. Igualmente
permiten determinar las condiciones de almacenamiento
Tipos de inestabilidad:
• Química: Degradación del API, formación de impurezas, perdida de

la eficacia terapéutica.
• Física: Alteración de las propiedades mecánicas de las forma de

dosificación (apariencia).
• Biofarmacéuticas: Alteraciones en la biodisponibilidad
• Biológica: Crecimiento microbiano

Causa que afectan la estabilidad de los medicamentos:

• API-excipiente
Estructura química: Polimorfismo
Humedad
Impurezas
Forma y tamaño de la partícula
• Tipo de formulación
Tipo de excipientes
Relación API-Excipiente
Método de fabricación
• Condiciones ambientales Importante la selección del ME

Temperatura
Luz
Humedad
Oxigeno
Mecanismos de degradación de APIs:
• Reacciones de Hidrolisis
APIs susceptibles de sufrirla: Grupos ester: (Atropina, AAS, benzocaina),
Grupos amidas: (Barbituricos), Grupos lactamas: (Acido L-ascorbico).
Evitar:
Control de pH
Formación de complejos,
Control de humedad
Selección de excipientes
• Reacciones de Oxidación
Proceso de perdida de electrones por parte de la molécula. En la
mayoría de los casos esta perdida se produce con la participación del
oxigeno. Olanzapina, estatinas, antibióticos y hormonas.
Reacciones reversibles e irreversibles. Catalizadas por calor y luz.
Evitar:
Protección de la luz: Procesos industriales con luz de Sodio
Eliminación de Oxigeno
Evitar temperaturas elevadas
Selección de excipientes adecuados: Antioxidantes
Quelantes: EDTA
Reductores: Ascorbico
Bloqueantes: Tocoferol
• Degradaciones fotoquímicas
APIs susceptibles de sufrirla: corticoides, acido ascorbico.
Evitar
Selección del ME
Almacenar en oscuridad
Micro encapsulación o complejos de inclusión molecular
Estudios de Incompatibilidad API-Excipiente
– Combinaciones 1:1
– Fórmula completa
– Altas temperaturas durante 1-2 meses
– 40ºC/75%RH
– Objetivo: Degradación API aprox. 10%
Tomado de: D. Tita et al (2013). Compatibility study of the acetylsalicylic acid with
different solid dosage forms excipients. J Therm Anal Calorim. 112:407–419.
Lecturas recomendadas:
http://pharmacy.utah.edu/pharmaceutics/pdf/Stability.pdf
www.who.int/prequal/trainingresources/pq.../preformulation_en.ppt
http://admintainstruments.com/Q2000_Series_DSC_QuickStart/player.html
Yongmei Wu et al (2011). Reactive Impurities in Excipients: Profiling, Identification and

Tomado de: Valencia Kelly & Urango, Johan. Calorimetría diferencial de barrido ( dsc Mitigation of Drug–Excipient Incompatibility. AAPS PharmSciTech, Vol. 12, No. 4.
) y aplicaciones farmacéuticas. CECIF, 2012
ESTABILIDAD
• Selección del material de envase: Velocidad de transmisión de

vapor de agua de diferentes tipos de materiales de empaque
primario
Tomado Bilcare Optim 01/2012

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Conceptos básicos en el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas

Fármaco: Sustancias activas de origen natural, semisintético o sintético

Forma Farmacéutica: Disposición individualizada y externa que se le da a

Medicamento: Formas farmacéuticas o matrices que contienen una o

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• Permeability: A drug substance is considered highly permeable when the

Tomado del paper “Drug development and regulatory sciences”. Schools of

Ventajas de conocer BCS de un API???

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Investigar la solubilidad de los siguientes APIs y que consideraciones tendría

Finalidad: Concepción de medicamentos en los que el perfil de

Factores limitantes: SOLUBILIDAD y PERMEABILIDAD

Desagregación: Pérdida dela cohesión de un gránulo o agregado que conduce a la

Disolución: Pérdida de la cohesión de un sólido bajo la acción de un líquido, que conduce

FACTORES QUE LIMITAN LA ABSORCIÓN

Hidrosolubilidad Peso Molecular Estado físico

DEPENDIENTES DEL LUGAR DE ABSORCIÓN

pH medio Flujo de sangre Naturaleza del sitio

FACTORES DE LA FORMULACIÓN QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCIÓN

• TIPO EXCIPIENTES Modificar velocidad de disolución

- Aglutinantes: Dispersiones sólidas (PVP). Aumentan la vel. disolución

- Lubricantes: Carácter hidrofóbico: T max : Disminuye vel disolución y

- Diluentes, agentes modificadores de pH: Depende naturaleza del fármaco.

• METODO DE FABRICACIÓN UTILIZADO

FACTORES DE LA FORMULACIÓN QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCIÓN

Que puede concluir del Tmax, Cmax, AUC y

CORRELACIÓN IN VITRO- IN VIVO

Velocidad de disolución Velocidad de absorción

Porcentaje mx disuelto Porcentaje ms absorbido

Cantidad mx disuelto Niveles plasmáticos mx

BE: se define como "la ausencia de una diferencia significativa

Pharmaceutical Equivalence: Productos que contienen

Ciencia que se ocupa del estudio y caracterización de la evolución

Farmacocinética lo que sucede al fármaco en

Ciencia que estudia la evolución y transformación que produce el

Farmacodinamia lo que sucede al organismo por

Diseñar e identificar las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de

Biodisponible Estable y eficaz Reproducible a escala

Tomado de: Muzzio, Fernando. Advances in Pharmaceutical Process Design:

Propiedades organolépticas: Permite establecer una terminología de

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