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ar

CAPITULO 9

AGENTES QUE ACTUAN EN LA UNION

NEUROMUSCULAR y EN LOS
GANGLIOS AUTONOMICOS

Palmer Taylor

El receptor coUnérgico nicotínico media la neurotransmisión a nivel de la unión heuromus­

r
cular, los ganglios autonómicos y algunos sitios del sistema nervioso central. Este capítulo

.a
se dedica a los agonistas y los antagonistas a nivel del receptor colinérgico nicotínico, y a la

om
utilidad clínica de sus efectos en la unión neuromuscular o los ganglios autonómicos. El
texto se inicia con una revisión de los descubrimientos estructurales relacionados con el
receptor colinérgico nicotínico y los sitios múltiples de acción de los fármacos en la unión

s.c
neuromuscular. Se han desarrollado diversos agentes de bloqueo neuromuscular que tienen
propiedades químicas y farmacocinéticas variables. Dichos agentes, en particular la succi­
ni/colina, se emplean para prod�cir relajación muscular durante la anestesia (cap. J 4). Se
ico
revisan los mecanismos de la ne14rotransm{sión ganglionar antes de analizar las propieda­
des farmacológicas de la nicotina, agente estimulante ganglionar; en el capítulo 24 se estu­
dian las propiedades adictivas de la nicotina y el tratamiento para la interrupción del taba­
ed
quismo. El uso de agentes de bloqueo ganglionar en el control de la hipertensión se ha visto
eclipsado por el de compuestos superiores (cap. 33), salvo en el control inicial de la presión
m

arterial en los pacientes con aneurisma disecante de la aorta.

es

Diversos fánnacos tienen por acción principal interrumpir el potencial de la placa tenninal (PPT) en el músculo, o un
nt

o imitar la transmisión del impulso nervioso a nivel de la potencial posináptico excitador (PPSE) en el nervio. Los
unión neuromuscular esquelética, los ganglios autonómi­ estudios clásicos acerca de las acciones del curare y la
pu

cos o ambos sitios. astas sustancias se pueden clasificar nicotina volvieron a éste el prototipo de los receptores far­
en un solo grupo, puesto que interactúan con una familia macológicos hace cerca de un siglo. Al aprovechar los su­
.a

común de receptores, denominados colinérgicos Iticotínicos cesos evolutivos especializados referentes a la neurotrans­
por su propiedad de ser estimulados tanto por el transmi­ misión colinérgica, durante los últimos 25 años ha sido
w

sor natural acetilcolina (ACh) como por el alcaloide nico­ posible aislar y caracterizar receptores nicotínicos peri­
tina. Existen diversos subtipos de receptores nicotínicos féricos y, a continuación, centrales. Estos logros constitu­
ww

en la unión neuromuscular y los ganglios, y distinguen entre yen grandes pasos en el desarrollo de la fannacología mo­
ellos los agentes fannacológicos que actúan en estos recep­ lecular.
tores. Los agentes de bloqueo neuromuscular se distinguen
�gún causen o no despolarización de la placa motora ter­ Los órganos eléctricos de las especies acuáticas de Electro,
phorus, en especial de Torpedo, constituyen fuentes ricas de re..
minal, y por ello se les clasifica como agentes competiti­
ceptores nicotínicos. Desde el punto de vista embriológico. el
vos (estabilizan tes), cuyo ejemplo clásico es el curare, o
órgano eléctrico deriva del tejido mioide; sin embargo, a dife..
despolarizantes, como la succini\colina. Los agentes des­
renda del músculo estriado, una fracción importante (30 a 40%)
polarizantes y los competitivos se utilizan ampliamente
de la superficie de la membrana es excitable y contiene recepto..
para lograr relajación muscuJEr durEnte b an estesia . Los res calinérgicos. En el músculo eléctrico del vertebrado, las pJa..
ganglionares suelen actuar por estimulación o bloqueo de cas motoras terminales ocupan 0.1% o menos de la superficie
los receptores nicotínicos en la neurona posganglionar. celular, El descubrimiento de un antagonismo, al parecer irre­
versible, de la transmisión neuromuscular por parte de las toxi­
nas a de los venenos de la víbora Bungarus mu/ticinctus, o de
RECEPTOR COLINERGICO NICOTlNICO las variedades de la cobra Naja naja (Chang y Lee, 1963) ofre­
ció indicios convenientes para la identificación del receptor. Las
En el capítulo 6 se expone el concepto del receptor colinér­ toxinas a son péptidos de masa molecular aproximada de 7 600,
gico nicotínico, con el cual se combina la ACh para iniciar que se pueden marcar con radioisótopos. En 1970, Changeux y

189
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190 S('c('Í()" 11 Fúrmacos con acciones e/1 las uniones simípticas .r I/cume!cctoras
colaboradores aplicaron por vez primera la interacción de estas
toxinas con el receptor, en una prueba para identificar in vitro al
receptor colinérgico (Changeux, 1993). Las toxinas a tienen afi­
nidades extremadamente altas y tasas lentas de disociación del
receptor, pero su interacción es no covalente. In situ e in vitro su
conducta es similar a la que se esperaría de un antagonista de
alta afinidad.
La purificación del receptor de Torpedo culminó en el aisla­
miento de moléculas de ONA complementarias (cDNA) que
codifican todas sus sub unidades. Estas cONA, a su vez, han
permitido la clonación de genes para las subunidades recepto­
ras de las neuronas y del músculo del mamífero (Numa y col.,
1983). Por tanto, se han analizado secuencias y estructuras com­
parativas de la familia de receptores nicotínicos, y se han identi­
ficado diversos subtipos de receptores. Al expresar de mane­
ra simultánea los genes que codifican a las subunidades indivi­
duales en los sistemas celulares, y al medir la fijación y los su­
cesos electrofisiológicos que resultan de la activación por los
agonistas, los investigadores han podido correlacionar las pro­
piedades funcionales en detalle de la estructura primaria del re­
ceptor.
Estructura del receptor nicotínico. El receptor nicotínico del
órgano eléctrico y del músculo estriado de los vertebrados es un
pentámero compuesto por cuatro subunidades diferentes (a, {3,
y, b) en la proporción estequiométrica de 2:1:1:1, respectiva­
mente. En las placas musculares tenninales maduras, la sub­
ed
unidad y está sustituida por e, y esto origina un receptor con
propiedades biofisicas un tanto alteradas. Las subunidades indi­
viduales son idénticas en cerca de 40% de sus secuencias de
m
aminoácidos, lo cual sugiere que se originan de un gen primor­
dial común (Numa y col., 19R3).
es
El receptor nicotínico se ha convertido en el prototipo de otros
canales de iones de compuerta de ligando, incluso los recepto­
nt
res para los aminoácidos excitadores (glutamato y aspartato),
los aminoácidos inhibidores (ácido y-aminobutírico y glicina) y
pu
ciertos receptores de la serotonina (5-HT3). Todos son de se­
cuencia homóloga, y el aminoácido inhibidor y los receptores 5-
HT 3 manifiestan la mayor identidad con los receptores nico­
.a
tínicos. Además, su topografia y su ensamble de subunidades
pueden diferir de la estructura del receptor nicotínico canónico.
w
Todos los canales de iones de compuerta de ligando son oligó­
meros, con mayor probabilidad pentámeros, compuestos por
ww
subunidades no idénticas. Los sitios de reconocimiento de li­
gandos se encuentran en la tenninación amino. Hacia la tenni­
nación carboxilo se encuentran dominios de amplitud de mem­
brana múltiples (fig. 9-1).
Cada una de las subunidades del receptor colinérgico nicotí­
nico tiene una exposición extracelular y una intracelular sobre
la membrana posináptica. Las subunidades están distribuidas de
manera que circunscriben un canal localizado a la manera de los
pétalos de una azucena (Unwin, 1993; Changeux, 1993). El re­
ceptor es una molécula asimétrica (14 X 8 nm) de 250 kDa, con
el dominio de amplitud de la membrana sobre la superficie ex­
tracelular. El receptor en las áreas de unión (es decir, la placa
motora tenninal del músculo estriado y la superficie ventral del
órgano eléctrico) se encuentra a grandes densidades (10 0001
.um2). Esta disposición de los receptores ha permitido el análisis
de imagen de su estructura molecular a una resolución de cerca
de 10 Á (Unwin, 1993; fig. 9-1).
Como sucede en el caso de otras proteínas en las q:;e es mani­
fiesta la cooperación de la fijación y sus reacciones funcionales,
los sitios de fijación se encuentran a nivel de las interfases de
las subunidades pero, de las cinco interfases potenciales, sólo
dos, ay y ab, en el músculo, han evolucionado hasta Iigandos de
fijación. Las fijaciones de los agonistas, los antagonistas com­
petitivos reversibles y las toxinas a de los elápidos se anulan
entre sí, y parecen abarcar superficies de sobreposición en el
receptor. Se requiere fijación simultánea de dos moléculas de
acetilcolina para abrir el conducto o canal.
La medición de las conductancias de la membrana demuestra
que las tasas de translocación de iones son lo bastante rápidas (5
X 107 iones por segundo) para requerir el paso a través de un
canal abierto, más que por portadores rotatorios de iones. Más
aún, ocurren cambios mediados por el agonista en la permeabi­
r
lidad a los iones (movimiento hacia adentro, primordialmente
.a
de Na+, y de Ca2+ de manera secundaria) a través de un canal de
cationes intrínseco a la estructura del receptor. Por tanto, el sitio
om
de fijación del agonista está acoplado de manera íntima con un
canal de iones; la fijación de dos moléculas de agonista da por
resultado un cambio confonnacional rápido que abre el canal.
s.c
Los detalles respecto de la cinética de abertura de los canales
provienen de estudios con técnicas de parche y pimado que per­
miten disminuir los sucesos de abertura y cierre de una sola
ico
molécula de receptor (Sakmann, 1992).
La clonación por hornología de secuencia permitió a los in­
vestigadores .identificar a los genes que codifican al receptor ni­
cotínico en los vertebrados superiores, al principio en músculo y
a continuación en neuronas. Existen también receptores nieo
tínicos neuronales que se encuentran en los ganglios y el siste­
ma nervioso central (SNC), como pentámeros de subunidades
compuestas por una, dos o más subunidades. Aunque en el
músculo hay en abundancia sólo una subunidad de la secuencia
de tipo u (designada al), junto con /3, b y Y () r, en los tejidos
neuronales se encuentran por lo menos ocho subtipos de a (des­
de U2 hasta (19) y tres de los que no son del tipo u (designados
desde {32 hasta {34). Aunque no todas las permutaciones de a y {3
producen receptores funcionales, es grande la diversidad en la
composición de las subunidades y, sin duda, excede la habilidad
de los ligandos para distinguir entre los subtipos con base en su
selectividad. Los receptores nicotínicos neuronales tienen loca­
'f'
lizaciones pre y posinápticas, y sus diferentes sdec idades por
Na+ y Ca2+ sugieren que algunos de los receptores pueden tener
funciones distintas a la señalización transináptica rápida.
AGENTES DE BLOQUlW NléUROMUSCULAR
Historia, fuentes y propiedades químicas. Curare es un tér­
mino genérico para designar diversos venenos que los indígenas
sudamericanos aplicaban en sus flechas. El fármaco tiene una
historia larga y romántica. Lo han empleado durante siglos los
indios de los ríos Amazonas y Orinoco, y de otras partes del
continente, para la cacería de animales salvajes; la muerte so­
breviene por parálisis del músculo estriado. La composición del
curare se mantuvo mucho tiempo en secreto, y se confiaba sólo
a los médicos brujos tribales. Poco después del d'escubrimiento
del Continente Americano, sir Walter Ralcigh y otros primeros
exploradores y botánicos se interesaron por el curare, y más tar­
de, en el siglo XVI, se enviaron a Europa muestras de los prepara-
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Capítulo f) Agentes que actlÍan en la unión neurofl1l1sclIlar l' CII los ganglios ol/!o/1(imi('os 191

A B Surco sináptico
e

.. . .
• .. .• •. : . •..•..
.';7;1
4
. ..
°

')

r
.a
om
Cara y
citoplásmica Citoplasma

s.c
o
ico
,
ed
Receptor
Nicotínico
s-s
1'-'-
!
S;S
�.HDM-
(a,) H2N ----- ..I -- .v,
,
---- ......
. COOH
m

Nicotínico H2N �-T 9: H----.-----liiII-COOH

es

(subunidades no a)
�-�..l.--�_.¡: :
H2N ----....I. O�·__-----..··COOH
nt

5-HT3 ..
,
GABA j
�-· ..I...-� : __--�IiiiI
pu

,
(subunida� a� H2N-----L- . ..O�. __ COOH
,
Glicina �1 : ..--�II�COOH
.a

(subunidad a, ) H2 N----�� -���H

w
ww

Fig. 9-1. Estructura molecular del receptor colinérgico nicotinico. En el texto se describe la estructura de este receptor.

A. Vista longitudinal después de haberse retirado la subunidad y. Las subunidades restantes, dos copias de a. una de fJ y una de y, se ilustran
alrededor de un canal interno con un vestíbulo exterior, y su constricción localizada en la profundidad de la región de la bicapa de membrana.
Extensiones de las espirales a con estructuras ligeramente arqueadas forman el perímetro de canal y provienen de la región M2 de la secuencia
lineal (véase el panel D). Se encuentran sitios de fijación de la acetilcolina, indicados por las flechas. a nivel de las interfases ay yab (no visible).
Los paneles B y e ponen de manifiesto datos en los cuales se basa la estructura. El panel D ofrece las semejanzas (je secuencia en los receptores
de canal de iones de compuerta de ligando. B. Vista longitudinal de la densidad electrónica de las moléculas receptoras empacadas en la
hf
membrana tubular. Las tlec s indican la entrada de la superficie sináptica hacia el poro y el sitio agonista. La densidad adicional en la región
citoplásmica por debajo del ft;ceptor se origina de una proteína de fijación unida al receptor. C. Vista de corte transversal de la imagen de
densidad electrón reconstruida tomada 30 A por arriba del plano de la membrana. Se observa una seudosimetría de cinco pliegues. Las tkchas
indican la vía supuesta de entrada del ligando (ACh) hacia el sitio de fijación indicado por la estrella. Las subunidades al Y a2 aquí son de
secuencia idéntica. Los subíndices señalan que se trata de copias de la subunidad a del pentámero. D. En cada receptor se encuentra la región de
terminación amino de cerca de 200 aminoácidos en la superficie extracelular. Le siguen cuatro regiones hidrófobas que abarcan la membrana
(MI-M4). que deja a la pequeña terminación carboxilo sobre la superficie celular. La región M2 es helicoida\ a. y las regiones M2 de cada
subunidad del receptor pentamérico revisten al polo interno de receptor. Se encuentran dos enlaces disulfúricos en las posiciones 128-142 y 192-
193 en la subunidad a del receptor nicotínico. El motivo 128-142 se conserva en la familia de receptores , en tanto que las cisteínas vecinales en
192 y 193 distinguen a las subunidades a de las p, y, b Y E en el receptor nicotínico. (Con autorización de Unwin, 1993.)
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192 Sección JI Fúrmacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
dos nativos para su investigación. Después del trabajo prístino
del científico y explorador von Humboldt, en 1 805, las fuentes
botánicas del curare fueron tema de grandes investigaciones de
campo. Los curares de la Amazonia Oriental derivaban de diver­
sas especies de Strychnos. La mayor parte de las especies sud­
americanas de este género examinadas contienen principalmen­
te alcaloides de bloqueo neuromuscular cuaternarios, en tanto
que casi todas las especies asiáticas, africanas y australianas los
contienen terciarios, del tipo de la estricnina.
El curare fue el instrumento importantísimo que Claude Ber­
nard empleó para demostrar las peculiaridades de la señaliza­
ción entre nervio y músculo (Bernard, 1856). La aplicación clí­
nica moderna del curare data al parecer de 1932, año en que
West empleó fracciones muy purificadas en pacientes con téta­
nos y trastornos espásticos.
El trabajo de Gill (1940) dio un gran impulso a la investiga­
ción acerca del curare; este investigador, después de un estudio
prolongado y preciso de los métodos nativos de preparación del
curare, llevó a Estados Unidos una cantidad suficiente del fár­
maco auténtico para pennitir las investigaciones químicas y far­
macológicas. La primera prueba con el curare para promover la
relajación muscular en anestesia general fue informada por
Griffith y Johnson (1942) . Durante el siguiente decemo, se reco­
nocieron las ventajas importantes de lograr el grado deseado de
relajación muscular sin emplear concentraciones peligrosamen­
te alta!' de anestésicos.
La fascinante historia del curare, los infonnes de los primeros
viajeros y los problemas complejos de la fuente botánica, la no­
menclatura y la identificación clínica de sus alcaloides se en­
cuentran en el artículo de Bovet de 1 972, y en ediciones p revias
m
de esta obra.
es
King estableció, en 1935, la estructura esencial de la tubocu­
rarina. Más tarde se descubrió que uno de los átomos de nitróge­
no era una amina terciaria (fig. 9-2). Hay un derivado sintético,
nt
la metocurina (llamada antes dimetiltubocurarina), que contiene
tres grupos metilo adicionales, uno de los cuales vuelve cuater­
pu
nario al segundo nitrógeno; los otros dos fonnan metiléteres a
nivel de los grupos fenóticos hidroxílicos. En el ser humano, este
compuesto posee dos a tres veces la potencia de la tubocurarina.
.a
Los más potentes de todos los alcaloides del curare son las
toxiferinas, obtenidas, de Strychnos toxifera. Un derivado semi­
w
sintético, el cloruro de alcuronio (bicloruro deNN
, '-dialilnortoxi­
ww
ferinio) se utilizó ampliamente en clínica en Europa y otros si­
tios. Las semillas de los árboles y los matorrales del género
Erythrina, que abundan en las regiones tropicales y subtropica­
les, contienen eritroidinas, que poseen actividad similar a la del
curare.
La galamina es uno de un grupo de sustitutivos sintéticos del
curare descritos por Bovet y colaboradores en 1 949 (Bovet,
1972). La exploración de las relaciones entre la estructura y la
actividad de los alcaloides vegetales dio lugar al desarrollo del
grupo de agentes del polimetileno bis-trimetilamonio (llamados
compuestos del metonjo) (Barlow e Jng, 1 948; Paton y Zaimis,
1952). Se constató que el agente era más potente a nivel de la
unión neuromuscular cuando la cadena contenía 10 átomos de
carbono (decametonio [CID], fig. 9-2). El miembro de la serie
que contiene seis átomos de carbono en la cadena, el hexametonio
(C6), resultó esencialmente falto de actividad de bloqueo neuro­
muscular, pero con eficacia particular como agente de bloqueo
ganglionar (véase más adelante).
El empleo de animales curarizados por parte de Huot y Taveau
(1 906) en experimentos con la succinilcolina (fig. 9-2), les im­
pidió observar la actividad de bloqueo neuromuscular del f.ir­
maco, la cual pasó inadvertida durante más de 40 años. En 1949
se describió la acción curarifonne del compuesto, y pronto se
inició su aplicación clínica para la re1.ajación breve (Dorkins,
1982).
Propiedades de los agentes de bloqueo
neuromuscular
En la actualidad sólo un agente despolarizante, la succinilcoli­
na, es de aplicación clínica general, en tanto que se cuenta con
diversos compuestos competitivos o no despolarizantes (fig.
r
9-2). La selección terapéutica debe orientarse a lograr un espec­
.a
tro fannacocinético compatible con la duración del procedimiento
por efectuar, a la vez que se vuelven mínimos los efectq.s adver­
om
sos cardiovasculares o de otrO tipo (cuadro 9-1). Resultan útiles
dos clasificaciones generales porque penniten distinguir I"s efec­
tos colaterales y la conducta farmacocinética. Los primeros se
s.c
relacionan con el tiempo de acción del fármaco, según el cual
estos agentes se clasifican como de acciones prologada, inter­
media y breve. El bloqueo persistente y la dificultad para la re­
ico
versión completa después de intervención quirúrgica con d-tu­
bocurarina. m e tocurina y pancuronio, motivaron el desarrollo
del vecuronio y el atracurio. compuestos de duración intenne­
ed
dia.A esto siguió la síntesis del agente de acción breve m ivacurio.
En muchos casos, los agentes de acción prolongada son los más
potentes, por lo que se requiere emplearlos a concentraciones
bajas. La necesidad de administrar estos compuestos a concen­
traciones reducidas retrasa el inicio de su actividad. El rocuronio
es un nuevo agente de duración intermedia, pero el principio de
su acción es rápido, similar al de la succinilcolina. Se puede
emplear en vez de ésta para relajar los músculos laríngeos y
maxilares, a fin de facilitar la intubación traqueal (Bevan, 1994;
Pollard, 1 994).
La segunda clasificación se basa en la naturaleza química de
los compuestos, e incluye los alcaloides naturales o sus congé­
neres, los esteroides del amonio y las benzilisoquinolinas (cua­
dro 9-1). El alcaloide natural d-tubocurarina, y el alcuronio, aun­
que de importancia histórica, están cayendo en desuso. Además
de su acción más breve, los agentes de creación más reciente
manifiestan una frecuencia muy disminuida de efectos colatera­
les, entre los cuales cabe mencionar bloqueo ganglionar, blo­
queo de las reacciones vagales y descarga de histamina. La me­
tocurina origina una menor liberación de histamina y menor
bloqueo ganglionar que la d-tubocurarina, si bien no está exenta
de estos efectos adversos. El esteroide del amonio prototípico,
pancuronio, no produce virtualmente descarga de histamina; sin
embargo, bloquea a los receptores muscarínicos y este antago­
nismo se manifiesta ante todo por bloqueo vagal y taquicardia.
La taquicardia se ha suprimido con los nuevos esteroides del
amonio: vecuronio, rocuronio y pipecuronio. Las benzilisoqui­
nolinas parecen carentes de acciones vagolítica y de bloqueo
ganglionar, pero aun así manifiestan leve proclividad a la des­
carga de histamina. El peculiar metabolismo del compuesto
prototlpico, atracurio, y de sus congéneres más modernos m i va­
curio y doxacurio, confiere indicaciones especiales para el em­
pleo de estos compuestos. Por ejemplo, la desaparición del atra-
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Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos 193

Agentes competitivos

� �

r
.a
H3CO � � OCH3
O O

om
¡(CH,h-OC(CH,),CH�CH(CH,),CO-(CH,)"
N' "W
H3CO OCH3
I()í
CH3 H3C
CH, I()í

s.c
H,C 0CH3 H3C0

y OCH3 H3CO �
OCH3 ico
MIVACURIO
OCH3
ed

�
OCCH3
m

O
CH3

O
W
jH3
es

I
+N CH3
O
nt

�
H3C O
··
pu

PANCURONIO TUBOCURARINA

�
.a

OCCH3
w
ww

ROCURONIO

Agentes despolarizantes

+ +
O O
H3C, + 11 11 +
"CH3
(CH3hN-(CH,),o-N(CH3h H3C-NCH,CH,OCCH,CH,COCH,CH,N-CH3
" ,
H3C CH3
DECAMETONIO SUCcINILCOLlNA

Fig. 9-2. Fórmulas estructurales de los agentes de bloqueo neuromusculares principales (*el grupo metilo no existe en el vecuronio).
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194 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

Cuadro 9-1. Clasificación de los compuestos de bloqueo neuromuscular

Propiedades Tiempo de inicio, Duración, Modo de

Fármaco Clase química farmacológicas min min eliminación
•

Succinilcolina Ester de la dicolina Duración ultrabreve; des- 1-1.5 6-8 Hidrólisis por las
(A NECTINE, otros) pola rizante colinesterasas plasmáticas

d-Tubocurarina Alcaloide natural Larga duración; competi- 4-6 80-120 Eliminación renal; depura-
(benzilisoquinolina cÍ- tivo ción hepática
clica)

Atracurio Benzilisoquinolina Duración intennedia; 2-4 30-40 Degradación de Hofmann;

(TRACRJUM) competitivo hidrólisis por las
colinesterasas plasmátiqs

Doxacurio Benzilisoquinolina Larga duración; competi- 4-6 90-120 Eliminación renal; metabo-
(NUROMAX) tivo lismo y depuración hepát�

r
eos

.a
Mivacurio Benzilisoquinolina Duración breve; competi- 2-4 12-18 Hidrólisis por las

om
(MIVACRON) tivo colinesterasas plasmáticas

Pancuronio Esteroide del amonio Larga duración; competi- 4-6 120-180 Eliminación renal; metabo-
(PAVULON) tivo lismo y depuración hepáti-
•

s.c
eos

Pipecuronio Esteroide del amonio Larga duración; competi- 2-4 80-100 Eliminación renal; metabo-
(ARDUAN) tivo lismo y depuración hepáti-

Rocuronio Esteroide del amonio Duración intennedia;

ico 1-2 30-40
cos

Metabolismo hepático; eli-

(ZEMURON) competitivo minación renal
ed

Vecuronio Esteroide del amonio Duración intennedia; 2-4 30-40 Metabolismo y depuración
(NORCURON) competitivo hepáticos; eliminación re-
m

nal
es
nt

curio del cuerpo depende de la hidrólisis de la mitad estérica por mente menos potente que la d-tubocurarina. Aunque los dos
acción de colinesterasas plasmáticas, y por degradación espon­ enantiómeros tienen distancias similares entre los nitrógenos, el
pu

tánea o de Hofmann (segmentación de la porción N-alquilo en d-isómero se distingue por tener todos los grupos hidrofilicos
la benzilisoquinolina). De ahí que se disponga de dos vías para localizados en una superficie.
la degradación, ambas funcionales en la insuficiencia renal. El La relación funcional del curare con la ACh despierta interés
.a

mivacurio es en extremo sensible a la catálisis por colinesterasa, por la función que cumplan los grupos de amonio cuaternario.
lo cual explica lo breve de su acción. El doxacurio es insensible Muchos fármacos conocidos (p. ej., atropina, quinina) manifies­
w

en gran medida a la colinesterasa y tiene acción prolongada. tan un incremento notable de la potencia de bloqueo neuromus­
ww

cular cuando se cuaternariza su átomo de nitrógeno. Por otra

Relaciones entre estructura y actividad. Por motivos tanto
teóricos como prácticos, se ha prestado atención particular a los
aspectos estructurales que distinguen entre los agentes de blo­
queo neuromuscular competitivos y los que son despolarizan­
tes. Aunque se citan excepciones, es posible hacer algunas ge­
neralizaciones útiles. Los compuestos competitivos son, en su
mayor parte, moléculas relativamente voluminosas y rígidas (p.
ej., tubocurarina, toxiferinas, benzilisoquinolinas, esteroides del
amonio como pancuronio), en tanto que los agentes despolari­
zantes (p. ej., decametonio, succinilcolina) tienen casi siempre
una estructura más flexible que permite la rotación libre de los
enlaces (fig. 9-2; Bovet, 1 972). Aunque la distancia entre los
grupos cuaternarios en los agentes despolarizantes flexibles pue­
de variar hasta el límite de la distancia máxima de enlace ( 1 .45
nro en el decametonio), en el caso de los bloqueadores competi­
tivos rígidos la distancia es aquélla en que la carga no está
deslocalizada, 1 .0 ± 0. 1 nm. La I-tubocurarina es considerable-
parte, diversos compuestos del amonio no cuaternario bloquean
la unión neuromuscular (p. ej., nicotina, {J-eritroidina). La acti­
vidad de bloqueo neuromuscular de la {J-eritroidina se abole con
toda claridad cuando se cuaternariza el átomo de nitrógeno.
Propiedades farmacológicas
Músculo estriado. Claude Bemard fue quien señaló con
precisión, en el decenio de 1 850, la localización de la ac­
ción paralítica del curare en la unión entre el nervio y el
músculo. Hoy se conoce con plena certeza el sitio celular
y el mecanismo de acción de lad-tubocurarina y otros agen­
tes de bloqueo neuromuscular competitivos, gracias a téc­
nicas como la aplicación microiontoforética de los fánna­
cos, el análisis de parche y pinzado de canales únicos, y el
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Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y
registro intracelular. En pocas palabras, la tubocurarina se
combina con el receptor colinérgico nicotínico a nivel de
la membrana posináptica y, de este modo, bloquea de ma­
nera competitiva la acción transmisora de la ACh. Cuando
el fármaco se aplica directamente en la placa motora ter­
minal de una fibra muscular aislada, esta célula muscular
se vuelve insensible a los impulsos nerviosos motores y a
la ACh aplicada de manera directa; sin embargo, la región
de la placa terminal y el resto de la membrana de la fibra
muscular conservan su sensibilidad normal a la despo­
larización por K', y la fibra muscular sigue reaccionando
a la estimulación eléctrica directa.
Para analizar más a fondo la acción de los antagonistas
a nivel de la unión neuromuscular es importante conside­
rar, en primer lugar, ciertos detalles de la activación del
receptor por la acetilcolina y los agonistas del receptor.
En el capítulo 6 se explican las etapas que participan en la
descarga de ACh por el potencial de acción nervioso, el
desarrollo de potenciales de placa terminal en miniatu­
ra (MEPP; corrientes que se originan en la descarga es­
pontánea de ACh), la suma de los mismos para formar un
potencial de placa terminal posináptico, el desencadenan­
te del potencial de acción muscular y la contracción. La
experimentación biofisica ha mostrado que el suceso fun­
ed
damental desencadenado por la acetilcolina u otros ago­
nistas es una abertura y cierre de "todo o nada" de los ca­
m
nales del receptor individuales, lo cual origina un pulso
de onda cuadrada con una conductancia promedio de aber­
es
tura del canal de 20 a 30 pS y una duración que se distri­
buye de manera exponencial durante un tiempo cercano a
nt
un milisegundo. La duración de la abertura del canal de­
pende mucho más de la naturaleza del agonista que de la
pu
magnitud de la conductancia del canal abierto (Sakmann,
1 992).
La influencia de las concentraciones crecientes del an­
.a
ta¡¡pnista competitivo tubocurarina consiste en disminuir
de mlll'lera progresiva la amplitud del potencial posináptico
w
de la placa terminal. La amplitud de dicho potencial puede
ww
disminuir por debajo de 70% de su valor inicial, antes que
. sea suficiente para iniciar el potencial de acción muscular
propagado; esto ofrece un factor de seguridad en la trans­
'misión neuromuscular. El análisis del antagonismo de la
tubocurarina sobre los sucesos de un solo canal pone de
manifiesto que reduce la frecuencia de los fenómenos que
abren a éste, pero que no afecta a la conductancia ni.a la
duración de la abertura de un solo canal (Katz y Miledi,
1978). Esta es precisamente la conducta que se esperarla
de un antagonista competitivo. A concentraciones más al­
tas, curare y otros antagonistas competitivos bloquearán
de modo directo el clmal, de manera que pierda compe­
titividad ante los agonistas. El grado de esta inhibición de­
pende del potencial de membrana (Colquhoun y col., 1979).
El proceso de desactivación del MEPP tiene la misma dura­
cii1ó que la vida promedio de la abertura del canal ( 1 a 2 ms).
el! los ganglios autonómicos 195
Como los MEPP son consecuencia de la descarga espontánea de
uno o más cuantos de ACh (-J04 moléculas), cada molécula de
ACh que descarga en la sinapsis tiene sólo una oportunidad tran­
sitoria de activar al receptor, y no se fija de manera repetida y
sucesiva a los receptores para activar canales múltiples antes de
su hidrólisis por la acetilcolinesterasa. La concentración de ACh
(derivada de su descarga por el nervio) no fija en la sinapsis,
disminuye con mayor rapidez que la desactivación del potencial
de la placa terminal (o de la corriente).
Si se encuentran anticolinesterasas (anti-ChE), la CPT (o co­
rriente de la placa terminal) se prolonga hasta 25 a 30 ms, lo
cual indica refijación del transmisor a los receptores vecinos antes
de su difusión desde la sinapsis. Por ello no es de extrañar que
los agentes anti-ChE y la tubocurarína sean competitívos, pues­
r
to que el incremento de la duración de la ACh retenida en la
.a
sinapsis debe favorecer la ocupación del receptor por el trans­
om
misor en relación con la tubocurarina.
Para que OCUITa la activación se requiere la fijación simultá­
nea por dos moléculas agonistas en las interfases respectivas ay
yaó de la subunidad a nivel de las moléculas receptoras indivi­
s.c
duales. La activación pone de manifiesto cooperatividad positi­
va y, por tanto, ocurre dentro de un margen estrecho de concen­
traciones (Changeux, 1 993; Sine y Claudio, 1991). Aunque
ico
pueden fijarse dos moléculas antagonistas competitivas o de la
a-toxina de víbora a cada molécula receptora a nivel de los si­
tios agonistas, la fijación de una molécula de antagonista a cada
receptor será suficiente para volverlo no funcional (Taylor y col.,
1983).
Los agentes despolarizantes, como succinilcolina y
decametonio, actúan por un mecanismo diferente. Su ac­
ción inicial consiste en despolarizar la membrana al abrir
los canales de la misma manera que lo hace la ACh. Sin
embargo, como persisten durante mayor tiempo a nivel de
la unión Ift:uromuscular, sobre todo por su resistencia a la
acetilcolinesterasa, la despolarización es de larga duración
y da por resultado un periodo breve de excitación repeti­
da, que puede desencadenar fasciculaciones musculares
transitorias. La etapa inicial va seguida de bloqueo de la
transmisión neuromuscular y parálisis fláccida. Esto se
debe a que la acetilcolina descargada se fija a los recepto­
res de una placa terminal que está despolarizada de ante­
mano. Es el cambio en el potencial de la placa terminal
desencadenado por los incrementos transitorios de la ACh
lo que desencadena los potenciales de acción. Los detalles
de la secuencia de excitación y depresión varían según las
diferentes especies y los músculos en una misma especie.
En el ser humano, se observa la secuencia de excitación
repetitiva (fasciculaciones) seguida de bloqueo de la trans­
misión y parálisis neuromuscular; sin embargo, incluso esta
sucesión de acontecimientos es influida por factores como
el agente anestésico empleado de manera concurrente, el
tipo de músculo y el intervalo entre las dosis del fármaco.
En el cuadro 9-2 se señalan las diferentes características
•
de la despolarización y el bloqueo competitívo.
Una explicación parcial de estos aspectos distintivos del blo­
queo neuromuscular por los agentes despolarizan tes se debe al
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196 SeccÍO/J II Farma('os con acciones en las uniones sinápticas y neume{ec!oras
Cuadro 9-2. Comparación de los agentes de bloqueo competitivos (d-tubocurarina) y despolarizantes (decametonio)*
d-tubocurarina
------- ----
Efecto del cloruro de tubocurarina adminis­ Aditivo
trado con anterioridad
Efecto del decametonio administrado con an­ Sin efecto, o antagonista
terioridad
Efecto en el bloqueo de las anticolinesterasas Inversión del bloqueo
Efecto en la placa motora terminal Umbral alto a la acetilcolina; no hay
despolarización
Efecto excitador inicial del músculo estriado Ninguno
Carácter de la reacción muscular a la estimu­ Contracción más sostenida
lación tetánica indirecta durante el bloqueo
parcial
Efecto en el bloqueo del KCl o de una con­ Inversión transitoria del bloqueo
tracción tetánica
Efecto de la corriente aplicada a la región de
la placa terminal:
----a
---i: t6dico Disminuye la parálisis
-anódico Intensifica la parálisis
Efecto en el músculo de mamífero Fibrilación transitoria
desnervado
* Con autorización de Paton y Zai.rnis, 1952, Zairnis, 1976.
descubrimiento de Burns y Patton ( 1 9 5 1 ) en el sentido de que, a
diferencia de la acción estabilizadora de la tubocurarina en la
ed
placa motora tenninal, el decametonio producía despolarización
inmediata y persistente tanto de la placa como de la zona adya­
cente inmediata de la membrana sarcoplásmica. Se obtiene prác­
m
ticamente el mismo resultado con las dosis paralizantes altas de
ACh en presencia de un agente anti-ChE, Por tanto, se supuso
es
que el bloqueo neuromuscular se debía a inhabilidad de la zona
despolarizada dentro de la placa teOllinal, o apenas fuera de ella,
nt
para iniciar potenciales de acción musculares propagados en res­
puesta a la despolarización sostenida de la propia placa. Sin
pu
embargo, esta hipótesis no acaba de explicar diversas observa­
ciones subsecuentes (véase más adelante).
Muchas de las características señaladas en el cuadro 9-2 acer­
.a
ca de los agentes de bloqueo despolarizantes se aplican en gran
medida al ser humano. En otros músculos investigados en diver­
w
sas especies, el decametonio y la succinilcolina producen un blo­
ww
queo que combina algunos aspectos tanto de los agentes despo­
larizantes como de los competitivos ya descritos, y que tiene
ciertas características no relacionadas con ninguno de ellos;
Zaimis (1976) ha denominado a este tipo de acción "mecanismo
doble". En estos casos, los agentes despolarizantes generan al
principio las fasciculaciones y la potenciación características de
la fasciculación máxima, a 10 que sigue un pronto inicio del blo�
queo muscular; este bloqueo es potenciado por los agentes aoti­
ChE. Sin embargo, una vez iniciado el bloqueo, habrá una reac­
ción más sostenida a la estimulación tetánica del nervio motor,
intensificación del bloqueo por la tubocurarina y reversión ordi­
naria por los agentes anti-ChE.
La acción doble de los agentes de bloqueo despolarizantes se
observa también en los registros intracelulares del potencial de
membrana. Cuando el agonista se aplica de manera sostenida, la
despolarización inicial va seguida de una repolarización gradual.
La segunda fase, de repolarización, es similar a la desensibiliza­
ción del receptor (Katz y Thes1eff, 1957).
Decametonio (eJO)
Antagonista
Alguna taquifilaxia; pero puede ser aditivo
No hay antagonismo
Parcial, despolarización persistente
Fasciculaciones transitorias
Contracción bien sostenida
No hay antagonismo
r
.a
om
Intensifica la parálisis
Disminuye la parálisis
Contractura
s.c
icoLa mayor parte de las pruebas obtenidas en seres humanos
indican que el decametonio y la succinilcolina producen un blo­
queo de la despolarización, en el cual los fáOllacos anti-ChE
potencian a ésta. Sin embargo, con frecuencia se infoOlla tam­
bién una conducta característica del bloqueo de tipo doble, en
circunstancias clínicas. En estos casos, confonne se incremen­
tan las concentraciones de succin1lcolina, el bloqueo se convier­
te lentamente de despolarizante en no despolarizante, etapas que
se denominan bloqueo de fase 1 y de fase II (Durant y Katz,
1982). El patrón del bloqueo neuromuscu1ar producido por los
fármacos despolarizantes en pacientes anestesiados parece de­
pender, en parte, del agente anestésico; los hidrocarburos fluo­
rados pueden incrementar aún más la predisposición de la placa
motora tenninal al bloqueo de no despolarización. después del
empleo prologado de succinilcolina o decametonio (Zaimis,
1 976; Fogdall y Miller, 1975).
Durante la fase inicial de aplicación, los agentes despolari­
zantes producen abertura de los canales, que se puede cuantifi­
car mediante análisis estadístico de la fluctuación de las CPT
musculares. La probabilidad de abertura que conlleva la fijación
del fánnaco en el receptor es menor con el decametonio que con
la ACh (Katz y Mide1i, 1 973). La probabilidad disminuida de
abertura de los canales pennitirá clasificar al decametonio como
agonista parcial a nivel de la placa tenninal. Las concentracio­
nes más altas de decametonío producen también bloqueo direc�
to de los canales, de modo que reducen la penneabilidad a los
iones (Adams y Sakmann, 1978). De hecho, esta conducta pue­
de verse con concentraciones altas de muchos agonistas y anta­
gonistas nicotínicos.
Aunque las fasciculaciones observadas pueden resultar tam­
bién de estimulación de la terminación neuromotora presináptica
por el agente despolarizante, lo que origina estimulación de la
unidad motora de una manera antidrómica (lliker, 197 5), el sitio
primario de acción de los agentes de bloqueo tanto competitivos
como despolarizantes es la membrana posináptica. Las acciones
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Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromw;clIiar \' en los ganglio,' (/lllonómIC(l� t 97

presinápticas de los agentes competitivos pueden volverse im­
portantes tras la estimulación repetitiva de alta frecuencia, por­
que pueden participar los receptores nicotínicos presinápticos
en la movilización de la ACh para su descarga desde la tennina­
ción nerviosa (Bowman y col., 1 990; van der Kloot y MaIgo,
1994).
Muchos fármacos y toxinas impiden la transmisión neuromus­
cular por otros mecanismos, como interferencia con la síntesis o
la descarga de ACh (van der Kloot y Molgo, 1994; cap. 6), pero
la mayor parte de estos compuestos no se emplean en clínica
con esta finalidad. Una excepción es la toxina botulínica, que se
ha aplicado localmente en los músculos de la órbita para tratar
el blefarospasmo y el estrabismo (caps. 6 y 65). Este tratamiento
maligna (véase más adelante). En la figura 9-3 se indican los
sitios de acción y las interrelaciones de los diversos compuestos
que se emplean como instrumentos farmacológicos.
Secuencia y características de la parálisis. Cuando en
el ser humano se inyecta una dosis apropiada de tubocura­
rina por vía intravenosa, el bloqueo se inicia pronto. La
debilidad motora abre paso a la parálisis fláccida total. Se
afectan los músculos pequeños de movimientos rápidos,
como los de los ojos, antes que los de extremidades, cue­
llo y tronco. Por último, se paralizan los músculos inter­
costales y al final el diafragma, y se interrumpe en seguida
la respiración. La recuperación de los músculos suele ocu­

r
produce interrupción duradera de la tninsmisión neuromuscular
rrir en orden inverso al de la parálisis, por lo que de ordi­

.a
y reducción de los movimientos musculares espasmódicos. Otra
excepción es el dantroleno, que bloquea la descarga de Ca2+ desde nario el diafragma es el primer músculo en recuperar su

om
el retículo sarcoplásmico y se emplea para tratar la hipertennia función (Bevan, 1994; Feldman y Fauvel, 1994).

s.c
ANATOMIA de la placa motora terminal FISIOLOGIA FARMACOLOGIA
Potencial de -{ TetrodotoX¡na

ico acción (PA)

nervioso
� ;=r{ Batracotoxina
Anestésicos locales
HemiCOHniO
Descarga Toxina botulínica
ed
vesicular Procaína, Mg2+
de acetilcolina 4-aminopiridina
Falta de Ca2+
ij.
m

D,eSIPo,lalriz,ácié de Ca2+
rAlcaloides del curare
. _

a--1t"L Toxinas (1 de víbora

es

� Succinilcoljna

��; �i�
' ?�I � � Decametonio
de la
-{
nt

lnhib�dOres de
a iI i por

:J
la colmesterasa
la colinesterasa
� [ Ca" ..
pu

Veratndma
Potencial de
acción muscular--, 'V rOuinina
ij. � Tetrodotoxina
.a

Extensión de la exc"- Venenos metabólicos

tación en el músculo Falta de Ca2+
.(J. Procaína
w

Contracción Dantroleno

Miofibrillas muscular
ww

Intensif¡cación
- Bloq u eo

I , , I
, ,

,_______ ..; ..: .. .J

Fig. 9-3. Sitios de acción de los compuestos a nivel de /a unión neuromuscular y las estructuras adya'·ente....

En el capí tu lo 6, se describen con a l gunos detalles la anatomía de la placa motora terminal, que se ilustra a la izqui er da, lo mismo que la
secuencia de acontecim ientos desde la liberación de acetilcolina (ACh) por el potencial de acción nervioso (AP) hasta la contracción de la fibra
e .
muscular, que se indica en la columna interm dia A la derecha se ilustra la modificación de estos procesos por diversas sustancias: la flecha
marcada con una X indica inhibición o bloqueo; la flecha sin marcar indica intensificación o activación. Los insertos son aumentos de las
estructuras indicadas. La amplificac ión de mayor tamaño ilustra al receptor en la bicapa de la membrana posináptica. En la ¡¡gura 9-1 se ofrece
un a vista más detallada del receptor. CPT = corriente de la placa terminal.
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198 Sección IJ Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
Antes de producir parálisis, agentes despolarizantes
como la succinilcolina evocan fasciculaciones musculares
transitorias, que se observan en especial en tórax y abdo­
men; sin embargo, son menos frecuentes en el pacien­
te anestesiado. Conforme avanza el efecto paralitico, se
ven afectados los músculos de cueUo, brazo y pierna en
un momento en que hay sólo debilidad leve de los múscu­
los faciales, masticatorios, linguales, faríngeos y larín­
geos; durante esta etapa no es pronunciada la debilidad de
los músculos respiratorios y la capacidad vital se reduce
sólo 25%.
Después de una dosis intravenosa única de 10 a 30 mg
de succinilcolina, ocurre fasciculación muscular de dura­
ción breve; en plazo de un minuto sobreviene relajación,
que se vuelve máxima luego de dos minutos, y suele des­
aparecer antes de cinco minutos. Casi siempre se produce
apnea transitoria en el momento del efecto máximo. La
relajación muscular de mayor duración se logra con in­
yecciones repetidas a intervalos apropiados, o mediante
administración sostenida de solución intravenosa. Una vez
interrumpida esta última, los efectos del fármaco suelen
desaparecer con prontitud, a causa de su rápida hidrólisis
por acción de la butirilcolinesterasa de plasma e hígado.
El grado de relajación muscular se puede alterar en plazo
de 30 a 60 s por un cambio en el ritmo de administración.
ed
Quizá queden adoloridos los músculos después de la apli­
cación de succinilcolina. Se han empleado dosis pequeñas
m
de agentes de bloqueo competitivos para evitar las fasci­
culaciones y el dolor muscular que genera la succinilcoli­
es
na. Sin embargo, se ha cuestionado este procedimiento
porque incrementa la necesidad del fármaco despolarizante.
nt
Durante la despolarización prolongada, las células mus­
culares pueden perder cantidades importantes de K+ Y ga­
pu
nar Na., Cl- y Ca'+. En quienes se ha producido lesión ex­
tensa de los tejidos blandos, la salida de K+ después de la
administración sostenida de succinilcolina puede poner en
.a
peligro la vida. Más adelante en este mismo capítulo, se
w
señalarán las complicaciones de la succinilcolina que po­
nen en peligro la vida, pero es importante insistir en que
ww
hay muchos trastornos en los cuales está contraindicada
en absoluto la administración de este fármaco, o en los cua­
les debe proporcionarse con gran precaución por el peli­
gro de hiperpotasemia; a saber, quemaduras, traumatismos,
rabdomiólisis no traumática, lesiones traumáticas de mé­
dula espinal con paraplejía o cuadriplejía, y distrofias mus­
culares. El cambio en la naturaleza del bloqueo ocasiona­
do por la succinilcolina (de la fase 1 a la fase I1) constituye
una complicación más de la administración duradera.
Sistema nervioso central. La tubocurarina y otros agentes
cuaternarios de bloqueo neuromuscular carecen virtualmente de
efectos centrales después de su administración intravenosa a dosis
clínicas ordinarias, por su inhabilidad para penetrar la barrera
hematoencefálica.
El experimento más decisivo efectuado para indagar si el curare
afecta o no en grado importante las funciones centrales en las
dosificaciones que se emplean en clínica fue el de Smith y cola­
boradores (1947). Smith (anestesiólogo) se hizo inyectar por vía
intravenosa dos y media veces la cantidad de tubocurarina nece­
saria para paralizar todos los músculos estriados. Le fue conser­
vado el intercambio respiratorio mediante respiración artificial.
En ningún momento hubo pruebas de pérdi¡Ja del conocimiento,
embotamiento del sensorio, analgesia o trastorno de los senti­
dos especiales. A pesar de la respiración adecuada controlada de
manera artificial, presentó "dificultad para respirar", y la acu­
mulación de saliva no deglutida en la faringe le produjo sensa­
ción de asfixia; sin duda fue una experiencia desagradable. Se
concluyó que la tubocurarina administrada por vía intravenosa,
incluso a grandes dosis, carece de efectos estimulantes, depresi­
vos o analgésicos centrales de importancia en el ser humano, y
que su única acción en la anestesia es el efecto paralítico perifé­
r
.a
rico del músculo estriado.
om
Ganglios autonómicos y sitios muscarinicos. Los agen­
tes de bloqueo neuromuscular manifiestan potencias va­
riables para producir bloqueo ganglionar. Del mismo modo
s.c
que ocurre a nivel d� la placa .motora terminal, los .agentes
allti-ChE revierten o antagonizan el bloqueo ganglionar
de la tubocurarina y otros fármacos estabilizadores; sin
ico
embargo en los ganglios, el antagonismo se refuerza por
la acción adicional de la ACh endógena a nivel de los re­
ceptores muscarinicos de las células ganglionares.
Es probable que se produzca bloqueo parcial con las
dosis de tubocurarina que se emplean en clínica, a nivel
tanto de los ganglios autonómicos como de la médula su­
prarrenal, lo cual da por resultado disminución de la pre­
sión arterial y taquicardia. El pancuronio y la metocurina
generan menor bloqueo ganglionar a las dosis clínicas or­
dinarias. El atracurio, vecuronio, doxacurio, pipecuronio,
mivacurio y rocuronio son incluso más selectivos (Bevan,
1994; Pollard, 1994). Por lo general se desea conservar las
reacciones cardiovasculares reflejas durante la anestesia.
Al parecer, el vecuronio ejerce su acción vagolítica por
bloqueo de los receptores muscarinicos, lo cual da por re­
sultado taquicardia.
De los agentes despolarizantes, la succinilcolina rara vez
origina efectos atribuibles al bloqueo ganglionar cuando
se utiliza a dosis que producen relajación neuromuscular.
Sin embargo, en ocasiones se observan efectos cardiovas­
culares, causados tal vez por la estimulación sucesiva de
los ganglios vagales (que se manifiesta por bradicardia), y
de los ganglios simpáticos (lo que origina hipertensión y
taquicardia).
Liberación de histamina. La tubocurarina produce ron­
chas caracteristicas del tipo de las originadas por la hista­
mina, cuando se inyecta por vía intracutánea o intraarterial
al ser humano, y ciertas reacciones clínicas a la tubocura­
rina (broncospasmo, hipotensión, secreción bronquial y
salival en exceso) parecen deberse a la liberación de hista­
mina. La metocurina, la succinilcolina, el mivacurio y el
atracurio producen también descarga de histamina, pero
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Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos
en menor grado, a menos que se administren con rapidez.
El pancuronio, vecuronio, pipecuronio, rocuronio y doxa­
curio muestran una tendencia aún menor a liberar histami­
na después de su inyección intradérmica o general (Basta,
1992; Watkins, 1994). De manera característica, la des­
carga de histamina es un efecto directo del relajante mus­
cular en el mastocito, más que en la anafilaxia mediada
por IgE (Watkins, 1994).
Aparato cardiovascular. La inyección intravenosa rápida de
grandes dosis de tubocurarina en el ser humano puede producir
disminución rápida y grave de la presión arterial. Las causas
principales de la hipotensión son vasodilatación periférica
por descarga de histamina. y bloqueo ganglionar simpático.
Otros factores comprenden disminución del retomo venoso, a
causa de pérdida del tono del músculo estriado, reducción de la
excursión respiratoria y consecuencias de la presión positiva in­
tennitente en las vías respiratorias, orientada a restablecer la
suficiencia de la respiración. El pancuronio se distingue por el
hecho de que su inyección rápida puede incrementar la presión
arterial, al parecer por aumento de la frecuencia cardiaca y por
una leve estimulaci6n simpática. Se notan pocos cambios en la
presión arterial y la frecuencia cardiaca después de la inyección
de atracurio, vecuronio y de las benzilisoquinolinas y los este­
icono y enflurano) ejercen un efecto estabilizador en la membrana
roides del amonio de obtención más reciente.
ed
Efectos potencialmente letales de los agentes de bloqueo
m
lIeuromuscular. Los agentes despolarizantes pueden des­
cargar K+ con rapidez desde los sitios intracelulares; éste
es
podría ser un factor en la producción de la apnea prolon­
gada que se observa en los pacientes que reciben estos
nt
fármacos cuando se encuentran en desequilibrio electrolí­
tico (Dripps, 1 976). Como se indicó, la hiperpotasemia
pu
inducida por la succinilcoli"a es una complicación del tra­
tamiento que pone en peligro la vida. Por ejemplo, estas
alteraciones en la distribución del K+ revisten un interés
.a
particular en los pacientes con insuficiencia cardiaca con­
w
gestiva que están recibiendo digital o diuréticos. Por el
mismo motivo, se debe tener precaución con los agentes
ww
de bloqueo despolarizante, o evitarlos definitivamente en
los pacientes con traumatismos de tejidos blandos o que­
maduras extensas. En muchos sujetos, está indicada una
dosis más alta de un agente de bloqueo competitivo. Ade­
más, está contraindicada la administración de succinilco­
lina, o ésta debe aplicarse con gran precaución en pacien­
tes que presentan rabdomiólisis no traumática, lesiones de
médula espinal con paraplejía o cuadriplejía o distrofias
musculares. Los neonatos tienen sensibilidad incrementa­
da a los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos,
y alguna resistencia a los fármacos despolarizantes.
Sinergismos y antagonismos. Ya antes se consideraron
las interacciones entre los agentes de bloqueo neuromus­
cular competitivos y despolarizantes. Desde el punto de
vista clínico, estos fármacos tienen sus interacciones faro
macológicas más importantes con algunos anestésicos ge-
199
nerales, algunos antibióticos, los bloqueadores de la en­
trada de Ca2+ y los compuestos anti-ChE.
Como los agentes anti-ChE neostigmina, piridostigmina
y edrofonio preservan la ACh endógena, y tienen acción
directa en la unión neuromuscular, se pueden emplear para
tratar la sobredosificación de tubocurarina y otros agentes
de bloqueo competitivos. Asimismo, al terminar el proce­
dimiento quirúrgico muchos anestesiólogos recurren a la
neostigmina o al edrofonio para revertir el bloqueo neuro­
muscular competitivo y disminuir su duración (Donati y
col., 1989). Se emplea de manera concomitante un anta­
gonista muscarínico (atropina o glucopirrolato) para pre­
r
venir la estimulación de los receptores muscarínicos. Los
.a
agentes anti-ChE, son sinergistas con los agentes de blo­
queo despolarizantes, en particular en su fase inicial de
om
acción. Como no corregirán el bloqueo neuromuscular des·
polarizante y, de hecho, pueden intensificarlo, debe estar
clara la distinción del tipo de agente de bloqueo neuro·
s.c
muscular.
Muchos anestésicos de inhalación (p. ej. , halotano, isoflura­
posináptica y, por tanto, actúan en sinergia con los agentes de
bloqueo competitivos. En consecuencia, cuando se utilicen otros
fármacos de bloqueo para la relajación muscular corno auxilia­
res de estos anestésicos, será necesario reducir sus dosis (Fogdall
y Miller, 1975).
Los antibióticos aminoglucósidos producen bloqueo neuro­
muscular por inhibición de la descarga de ACh desde la termi·
nación preganglionar (ya que compiten con el Ca2+) y, en menor
grado, al estabilizar la membrana posináptica. Las sales de cal­
cio antagonizan el bloqueo, pero los agentes anti-ChE lo hacen
sólo de manera no sostenida (cap. 46). Los antibióticos del gru­
po de las tetraciclinas pueden originar también bloqueo neuro­
muscular, tal vez por quelación del Ca2+. Otros antibióticos que
ejercen efectos de bloqueo neuromuscular por medio de accio­
nes tanto presinápticas como posinápticas, son polimixina B,
colistina, clindamicina y lincomicina (Pollard, 1994). Los blo­
queadores del canal del Ca2+ intensifican el bloqueo neuromus­
cuIar producido por los antagonistas tanto competitivos como
despolarizantes. No está claro si esto se debe a disminución de
la descarga de transmisor dependiente del Ca2+ desde la termi­
nación nerviosa, o es una acción posináptica (Durant y coL, 1984).
Cuando se administren agentes de bloqueo neuromuscular a pa­
cientes que reciben estos compuestos, será necesario efectuar
ajustes a las dosis; si se retrasa la recuperación de la respiración
espontánea. ésta podrá facilitarse mediante administración de
sales de Ca2+ .
Fármacos diversos que pueden tener interacciones importan­
tes con los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos o
despolarizantes son trimelafán, analgésicos opioides, procaína,
lidocaína, quinidina, fenelzina, difenilnidantoína, propranolol,
sales de magnesio, corticosteroides, glucósidos de la digital,
cloroquina, catecolaminas y diuréticos (Zaimis, 1976; Omstein
y col., 1987; Pollard, 1 994).
Toxicologia. Entre las reacciones adversas importantes
a los agentes de bloqueo neuromuscular están apnea pro-
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200 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
longada y colapso cardiovascular, y las resultantes de la
descarga de histamina.
La falta de recuperación de la suficiencia respiratoria
durante el periodo posoperatorio puede no deberse siem­
pre al fármaco. Suelen contribuir también obstrucción de
vías respiratorias, disminución de la tensión del bióxido
de carbono arterial secundaria a hiperventilación durante
el procedimiento quirúrgico, o efecto depresor neuromus­
cular de las cantidades excesivas de neostigmina que se
utilizan para revertir el efecto de los fármacos de bloqueo
competitivo. Los factores que guardan relación directa in­
cluyen alteraciones de la temperatura corporal; equilibrio
electrolítico, en particular del K+ (ya descrito); disminu­
ción de la colinesterasa plasmática, con la subsecuente re­
ducción de la tasa de destrucción de succinilcolina; mias­
tenia grave latente o de enfermedad maligna, como un
pequeño carcinoma bronquial (síndrome miasténico); re­
ducción del flujo sanguíneo hacia los músculos estriados,
que produce eliminación retrasada de los fármacos blo­
queadores; y eliminación disminuida de los relajantes
causada por reducción de la función renal. Debe tenerse
mucho cuidado al administrar relajantes musculares a pa­
cientes deshidratados o graves.
Hipertermia maligna. La sensibilidad a la hiperter­
mia maligna, trastorno autosómico dominante del múscu­
ed
lo estriado, es una de las causas principales de muerte atri­
buible a la anestesia (cap. 14). Pueden desencadenar hi­
m
pertermia maligna anestésicos de inhalación como los
hidrocarburos halogenados, y relajantes musculares des­
es
polarizantes como la succinilcolina. La hipertermia ma­
ligna se debe a descarga excesiva de Ca'+ activada del re­
nt
tículo sarcoplásmico, inducida por estímulo. Los aspectos
clínicos de la miopatía consisten en hipertermia, acidosis
pu
metabólica, taquicardia, aceleración del metabolismo mus­
cular y contracturas (Ellis y Heffron, 1985). Son hetero­
géneas las bases genéticas de la descarga de Ca'+ inducida
.a
por anestésicos y relajantes musculares, pero en muchos
w
individuos se deben a una de varias mutaciones del ca­
nal de descarga del Ca", que se denomina receptor de
ww
rianodina (RiR) (MacLennan y Phillips, 1992; Otsu y col.,
1994).
La enfermedad de núcleo central (ENC), llamada así
por la presencia de "núcleos" miofibrilares desde el punto
de vista morfológico, es un trastorno hereditario infrecuen­
te, muy relacionado con la hipertermia maligna; lo obser­
vado a niveles clínico y genético sugiere que la hiperter­
mia maligna y la ENC pueden deberse a variantes alélicas
del gen RiR. La ENC es un trastorno que manifiesta varia­
bilidad clínica, pero induce hipotonía y debilidad muscu­
lar proximales en la lactancia y diversos fenómenos moto­
res retrasados subsecuentes durante el desarrollo. Los
pacientes con ENC están en riesgo de sufrir hipertermia
maligna. Por tanto, parece que los defectos del receptor de
rianodina pueden ser un aspecto subyacente a la reacción
de hipertermia maligna en ambas anomalías, pero produ-
cen presentaciones clínicas diferentes en ausencia de agen­
tes productores de estrés, como los que se emplean en anes­
tesia y, por tanto, tienen nomenclaturas distintas (Zhang y
col., 1993).
Se han establecido pruebas de contractura in vitro (PCIV)
para valorar la sensibilidad a la hipertermia maligna en
seres humanos (European Malignant Hyperthermia Group,
1984). Se basan en contracturas musculares inducidas in
vitro por halotano, rianodina y cafeína, y permiten distin­
guir a los individuos propensos a hipertermia maligna, de
los que son normales y de aquellos que presentan datos
equívocos.
La hipertermia maligna se caracteriza por rigidez gene­
ralizada e incremento de la producción de calor por el
r
.a
músculo. Deben emprenderse medidas para disipar pronto
el calor, a fin de evitar un desenlace mortal. La hiperter­
om
mia maligna debe tratarse mediante enfriamiento rápido,
inhalación de oxígeno al 100% y control de la acidosis
que es característica de estos casos. Se administra dan­
s.c
troleno (DANTRIUM) por vía intravenosa. Este fármaco blo­
quea la descarga de Ca'+ desde el retículo sarcoplásmico y
reduce el tono muscular y la producción de calor por el
ico
músculo (Rosenberg y Fletcher, 1987). Las tasas de mor­
talidad decrecientes de la hipertermia maligna durante los
últimos dos decenios se relacionan con la mayor concien�
cia del clínico acerca del trastorno y con la eficacia del
dantroleno (Strazis y Fox, 1993).
Pueden ocurrir también reacciones del tipo de la hiper­
termia maligna en pacientes con otros síndromes muscu­
lares, en particular las miotonías no distróficas. La rigidez
del músculo masetero inducida (RMM) por la succinilco­
lina se correlaciona de manera estrecha con la sensibili­
dad a la hiperteflIlia maligna con base en la prueba de PCIY.
Dicha rigidez inducida por succinilcolina puede impedir
la intubación traqueal, lo que complicará el control de las
vías respiratorias durante la anestesia. Como la RMM es
un signo clínico inespecífico, hay pocas p-ruebas clínicas
que permitan distinguir qué pacientes manifestarán la re­
acción hipermetabólica propia de la hipertermia maligna;
por tanto, la anestesia se abandona de manera caracte­
rística cuando ocurre RMM. En estudios recientes se ha
establecido que las mutaciones específicas del gen de
subunidad a del canal del Na+ pueden producir RMM, y
sugieren una prueba de polimorfismo de restricción de lon­
gitud de cadena (PRLC) para su identificación (Vita y col.,
1995).
Parálisis respiratoria. El tratamiento de la parálisis res­
piratoria que se origina en una reacción adversa a un agente
de bloqueo neuromuscular, o en una sobredosis del mis­
mo, debe consistir en respiración artificial a presión posi­
tiva con oxígeno, y conservación de la permeabilidad res­
piratoria hasta que se garantice la recuperación de la
respiración normal. Con los agentes de bloqueo competi­
tivo, esto se puede intensificar medIante administración
de metilsulfato de neostigmina (0.5 a 2 mg por vía intrave-
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Ca¡i/'rulo 1) Agcntes qUe actúan en la Ulliun neurofl1L1sculary en los gunglw.\' 1I11!O!l¡Úllicos
nosa) O de edrofohio ( l O mg por vía intravenosa, que se
repiten según se requiera) (Watkins, 1994).
Estrategias de intervención en otros efectos tóxicos. La
neostigmina antagoniza con eficacia sólo la acción de blo­
queo neuromuscular del músculo estriado que ejercen los
agentes de bloqueo competitivo y puede agravar efectos
adversos como hipotensión o broncospasmo. En estas cir­
cunstancias, se administran aminas simpaticomiméticas
para dar sostén a la presión arterial. Se proporciona atro­
pina o glucopirrolato para contrarrestar la estimulación
muscarínica. La posición del paciente debe favorecer al
retomo de sangre venosa desde la musculatura fláccida.
Los antihistamínicos son definitivamente beneficiosos para
reducir las reacciones que ocurren tras la descarga de his­
tamina, en particular si se administran antes que el agente
de bloqueo neuromuscular.
Absorción, destino y eliminl'ción. Los agentes de blo­
queo neuromuscular del grupo del amonio cuaternario se
absorben muy mal y con gran irregularidad por el tubo
digestivo. Este hecho está perfectamente identificado en
indígenas sudamericanos que consumen "con impunidad"
la carne de animales que cazaron Con flechas envenenadas
ico des hepática o renal, o un trastorno nutricio; sin embargo,
con curare. Ocurre absorción considerable en los sitios in­
ed
tramusculares. Se logra un pronto inicio del efecto me­
diante administración intravenosa, pero incluso esta vía
m
manifiesta variabilidad entre los compuestos y entre los
tipos de músculos. Las sustancias más potentes deben pro­
es
porcionarse, desde luego, a concentraciones más bajas, y
como se difunden por el espacio extracelular hacia su sitio
nt
de acción, será más tardío el inicio del bloqueo neuromus­
cular. Esta puede ser una limitante cuando está indicado
pu
intubar al paciente con rapidez (Feldman y Fauvel, 1994).
Cuando se aplica uná sola dosis moderada de tubocura­
rina por vía intravenosa, la acción empieza a disiparse en
.a
plazo de 20 min, pero queda aún algún efecto residual per­
ceptible durante dos horas o más. La breve duración de la
w
parálisis que sigue a la dosis inicial se debe a redistribu­
ww
ción del fármaco; cuando se dan dosis repetidas, los teji­
dos se saturan y, entonces, la intensidad y duración del
efecto quedan bajo la influencia directa de factores de de­
gradación y excreción. Durante un periodo de varias ho­
ras, se eliminan por la orina hasta dos terceras partes de la
dosis administrada de tubocurarina; aparecen cantidades
más pequeñas en la bilis, y se metaboliza otra cantidad
variable. Son insignificantes las cantidades de tubocurari­
na que cruzan la placenta.
La distribución y eliminación de la metocurina son se­
mejantes a las de la tubocurarina, y lo mismo sucede con
la durac�ón de su efecto. El pancuronio se hidroxila de
manera parcial en hígado, pero su acción también dura un
tiempo similar. El vecuronio se metaboliza en grado im­
portante y su acción (cuadro 9- 1 ) casi la mitad de la del
pancuronio, por la depuración hepática y el metabolismo
a que se somete. El fármaco se acumula muy poco tras la
201
administración de dosis múltiples. Los agentes de acción
prolongada pipecuronio y doxacurio se depuran con ma­
yor lentitud a nivel hepático. El atracurio se convierte en
metabolitos menos activos por acción de la butirilcoli­
nesterasa y por degradación espontánea. Estas vías alter­
nativas del metabolismo son la causa de que el atracurio
no manifieste un incremento en su vida media cuando está
trastornada la función renal. De ahí que se vuelva el com­
puesto más adecuado en estas condiciones (Hunter, 1994).
El mivacurio manifiesta una sensibilidad incluso mayor a
la catálisis de la butinilcolinesterasa, lo que le confiere la
duración más breve entre los demás agentes de bloqueo
despolarizantes (Bevan, 1 994).
r
La duración extremadamente breve de la acción de la
.a
succinilcolina se debe también, en gran medida, a su
om
hidrólisis rápida por la butirilcolinesterasa de hígado y plas­
ma. Entre los pacientes ocasionales que manifiestan ap­
nea prolongada después de la administración de succinil­
s.c
colina o mivacurio, la mayor parte tienen una colinesterasa
plasmática atípica o deficiencia de esta enzima, a causa de
variaciones alélicas (McGuire y col., 1 989), enfermeda­
en algunos es normal la actividad enzimática del plasma
(Whittaker, 1986).
Aplicaciones terapéuticas
Los agentes de bloqueo neuromuscular tienen su principal
aplicación clinica como coadyuvantes de la anestesia qui­
rúrgica para lograr relajación del músculo estriado, sobre
todo en la pared abdominal, de modo que se faciliten las
manipulaciones operatorias. Bastará con un valor anesté­
sico mucho más leve, gracias a que la relajación muscular
ya no depende de la profundidad de la anestesia general.
Esta situación es una ventaja evidente, porque se vuelve
mínimo el riesgo de depresión respiratoria y cardiovascu­
lar. Más aún, se acorta el periodo de recuperación de la
anestesia. La relajación muscular tiene también utilidad
en diversos procedimientos ortopédicos, como la correc­
ción de luxaciones y la alineación de fracturas. A menu­
do se emplean sustancias de bloqueo neuromuscular de
acción breve para una intubación fácil con cánula endo­
traqueal, y se han empleado para facilitar laringoscopia,
broncoscopia y esofagoscopia en combinación con un anes­
tésico general.
Los agentes de bloqueo neuromuscular se administran
por vía parenteral, casi siempre intravenosa. Son fárma­
cos peligrosos en potencia. Por tanto, deben aplicarlos so­
lamente anestesiólogos u otros clínicos que hayan recibi-.
do capacitación extensa en su empleo, y cuando se tenga
fácil acceso a medios para la reanimación respiratoria y
cardiovascular. En las obras de anestesiología puede en­
contrarse información detallada acerca de la posología
(Pollard, 1994; Savarese y col., 1 994).
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202 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
Medición del bloqueo neuromuscular en el ser humano. La
valoración del bloqueo neuromuscular suele efectuarse median­
te estimulación del nervio cubital. Las reacciones se vigilan a
partir de los potenciales de acción compuestos o de la ten�ión
muscular que se desarrolla en el músculo aductor del pulgar.
Las reacciones a los estímulos repetitivos o tetánicos son de uti­
lidad máxima para valorar el bloqueo de la transmisión, puesto
que las mediciones individuales de la tensión de fasciculación
deben relacionarse con valores de referencia obtenidos antes de
administrar los fármacos. Por tanto, son procedimientos de pro­
tocolo de estimulación preferidos el "tren de cuatro" y las reac­
ciones de "doble descarga" o a la estimulación tetánica (Waud y
Waud, 1972; Harper, 1 994). De manera característica, la vigi­
lancia se efectúa en el músculo aductor del pulgar. Han de con­
siderarse las diferencias en las tasas de inicio del bloqueo, la
recuperación de éste y la sensibilidad intrínseca entre el múscu­
lo estimulado y la observada en laringe, abdomen y diafragma.
Prevención de traumatismo durante el tratamiento de electro­
choque. El tratamiento electroconvulsivo de los trastornos
psiquiátricos se complica en ocasiones por traumatismo del pa­
ciente; las convulsiones inducidas pueden producir luxaciones
o fracturas. Dado que el componente muscular de la convulsión
no es esencial para el beneficio del procedimiento, se emplean
agentes de bloqueo neuromuscular y tiopenal. La combinación
del fármaco bloqueador, el agente anestésico y la depresión
posictal suele dar por resultado depresión respiratoria o apnea
ed
temporal. Siempre deben tenerse a disposición una cánula endo­
traqueal y oxígeno. Ha de insertarse una cánula bucofaríngea
m
tan pronto como se relajen los músculos de las mandíbulas (des­
pués de la crisís convulsiva), y se previene la aspiración de moco
es
y saliva. Se utilizan con mayor frecuencia succinilcolina o
mivacurio, por la brevedad de la relajación que generan. Puede
aplicarse un manguito en una extremidad para prevenir los efec­
nt
tos del fármaco en la misma; la contracción del grupo de múscu­
los protegidos es prueba de electrochoque eficaz.
pu
Aplicaciones diagnósticas. El curare se emplea con finalida­
des diagnósticas para identificar el dolor causado por la com­
.a
presión de raÍCes nerviosas encubierto por espasmo doloroso de
los músculos que participan en la fijación protectora. En el capí­
w
tulo 8, se presentan el empleo de la tubocurarina para ayudar al
ww
diagnóstico de miastenia grave y los peligros potenciales que
entraña su uso.
NEUROTRANSMISION GANGLIONAR
Se ha reconocido desde hace mucho que la neurotrans­
misión por los ganglios autonómicos es un proceso mucho
más complejo que el descrito con base en un sistema sim­
ple de neurotransmisor y receptor, y los registros intrace­
lulares muestran por lo menos cuatro cambios diferentes
en el potencial que se puede desencadenar por estimula­
ción del nervio preganglionar (Eccles y Libet, 1 96 1 ; Weight
y col., 1979). El primer acontecimiento consiste en despo­
larización rápida de los sitios posinápticos por laACh. Los
receptores son nicotínicos, y la vía es sensible a los agen­
tes de bloqueo no despolarizantes clásicos, como el hexa-
metonío. La activación de esta vía primaria origina un po­
tencial posináptico excitador inicial (PPSE). Esta despola­
rización rápida se debe primordialmente a una corriente
de entrada de Na+, y quizá de Ca'+, a través de un tipo
neuronal de canal receptor nicotínico. Se han identificado
en los ganglios múltiples subunidades receptoras nicotíni­
cas o sus mRNA (a" a" a" {3" {34)' No han podido aclarar­
se aún las diversas penuutaciones de subunidades que se
ensamblan para fonuar receptores pentaméricos (Sargent,
1 993). Se considera que las vías secundarias amplifican o
suprimen esta señal.
Cuando el PPSE alcanza una amplitud de importancia
crítica, se genera un potencial de acción en la neurona
r
posganglionar. En los ganglios simpáticos de mamífero in
.a
vivo, tal vez sea necesario que se activen sinapsis múlti­
ples antes que sea eficaz la transmisión.
om
La aplicación iontoforética de ACh al ganglio da por resul­
tado despolarización, con una latencia menor de un milisegun­
s.c
do; ésta se disipa durante un periodo. de l O a 50 ms (Ascher y
col., 1 979). Las mediciones de conductancia de un solo canal
indican que son muy semejantes las características de los cana­
ico
les receptores nicotínicos de los ganglios y de la unión neuro­
muscular.
Los sucesos o las vías secundarios son insensibles al hexame­
tonio y a otros antagonistas nicotínicos. Incluyen PPSE len­
to, PPSE lento tardío y potencial posináptico inhibidor (PPSI).
El PPSE lento es generado por agonistas que actúan en los
receptores muscarínicos, y es bloqueado por la atropina o los
antagonistas que son selectivos para los receptores muscarínicos
MI (Libet, 1970; cap. 7). El PPSE lento tiene una latencia más
prolongada y una duración de 30 a 60 s. Por lo contrario, el PPSE
lento tardío dura varios minutos y se inicia por la acción de pép­
tidos que se encuentran en ganglios específicos (Dun, 1983).
Los péptidos y la ACh se descargan desde la misma terminación
nerviosa, pero la estabilidad incrementada del péptido en el gan­
glio extiende su esfera de influencia hacia sitios posinápticos
que están más allá de la proximidad inmediata en la terminación
nerviosa. Los PPSE lentos son resultado de disminución de la
conductancia de K' (Weigth y col., 1 979). La despolarízación
activa a un canal de K+, Y los agonistas muscarinicos o los pép­
tidos suprimen la conductancia del canal. La conductancia del
K+ se ha denominado corriente M, y regula la sensibilidad de la
célula a los sucesos repetitivos de despolarización rápida (Adams
y col., 1982).
Al igual que el PPSE, el PPSI no se ve afectado por los agen­
tes de bloqueo ganglionar clásicos. Se han acumulado pruebas
electrofisiológicas y morfológicas importantes que sugieren que
las catecolaminas participan en la generación del PPSI. La do­
pamina y noradrenalina originan hiperpolarización de los gan­
glios, y los antagonistas a-adrenérgicos bloquean tanto el PPSI
como la hiperpolarización inducida por las catecolaminas. Como
en la mayor parte de los sistemas el PPSI es sensible al bloqueo
tanto por atropina como por antagonistas a-adrenérgicos, la
ACh que se libera a nivel de la terminación preganglionar puede
actuar en la interneurona que contiene tatecolamina para esti­
mular la descarga de dopamina o noradrenalina; la catecolamina,
a su vez, produce hiperpolarización (un PPSl) de la célula gan-
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Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular v en los ganglios autonómicos 203

glionar (Ecct'es y Libet, 1 9 6 1 ; Libet, 1 970). Al menos en algu­
nos ganglios, el enlace muscarínico en el PPSI se encuentra
mediado por receptores muscarinicos M2 (cap. 7). Los estudios
morfológicos indican que se encuentran células que contienen
catecolamina en los ganglios. Entre ellas están las células pe­
queñas intensamente fluorescentes (PIF) que contienen dopa­
mina o noradrenalina, y las terminaciones nerviosas o adrenér­
gicas. Aún no ha podido dilucidarse la función precisa que
desempeñan las células CPIF y el mecanismo electrógeno del
PPSI (Eriink6 y col., 1980).
La importancia relativa de las vías secundarias e incluso la
naturaleza de los transmisores moduladores parecen diferir en­
tre ganglios individuales, y entre los parasimpáticos y los sim­
glionares. Estos agentes trastornan la transmisión al com­
petir con la ACh por los sitios receptores colinérgicos gan­
glionares, o bien, al bloquear al canal cuando está abierto.
El trimetafán actúa por competencia con la ACh, de mane­
ra análoga al mecanismo de acción del curare a nivel de la
unión neuromuscular. El hexametonio parece bloquear al
canal después de que se abre. Esta acción acorta la dura­
ción del flujo de corriente porque el canal abierto queda
ocluido o se cierra (Gumey y Rang, 1984). Independien­
temente del mecanismo, el PPSE inicial se bloquea y se
inhibe la transmisión ganglionar.

r
páticos. Mediante inmunofluorescencia, en los ganglios se han

.a
identificado diversos péptidos, entre ellos hormona liberadora FARMACOS ESTIMULANTES
de hormona luteinizante, sustancia P, angiotensina, péptido de
GANGLIONARES

om
la calcitonina relacionado con el crecimiento, polipéptido intes­
tinal vasoactivo, neuropéptido Y y encefalinas. Parecen locali­
Historia. Dos alcaloides naturales, nicotina y lobelina, mani­
zarse en cuerpos celulares, fibras nerviosas o células PIF parti­
fiestan sus acciones primarias en forma de estimulación de los

s.c
culares; se liberan después de la estimulación nerviosa; se supone,
ganglios autonómicos. En 1828 Posselt y Reiman aislaron por
además, que median al PPSE lento tardio (Dun, 1983; Elfvin y
primera vez la nicotina (fig. 9-4), de las hojas del tabaco Nicotiana
coL, 1993). Se sabe que modifican la transmisión ganglionar otras
tabacum, y Orfila inició los primeros estudios farmacológicos
sustancias neurotransmisoras, como 5-hidroxitriptamina y ácÍ­
do y-aminobutírico. No se han identificado detalles precisos de
sus acciones modulatorias, pero parecen relacionarse de manera
ico
del alcaloide en 1843. Langley y Dickinson ( 1 889) impregnaron
el ganglio cervical superior del conejo con nicotina y demostra­
ron que su sitio de acción era el ganglio, más que la fibra nervio­
ed
más estrecha con el PPSE lento tardío y con la inhibición de la
sa pre.o posganglionar. Wieland obtuvo por primera vez, en 1915,
corriente M en diversos ganglios. Debe insistirse en que los acon­
la lobelina (a-lobelina) (lig. 9-4) en forma cristalina a partir de
tecimientos sinápticos secundarios sólo modulan al PPSE ini­
Lobelia inflata (tabaco indio). La lobelina tiene muchas de las
m

cial. Los agentes de bloqueo ganglionar ordinarios inhiben por

mismas acciones en el cuerpo que la nicotina, pero es menos
completo la transmisión ganglionar; no puede decirse 10 mismo
potente.
es

de los antagonistas muscarínicos o de los agonistas a-adrenér­

Hay también diversos compuestos sintéticos que generan efec­
gicos (Weight y col., 1979; Volle, 1980).
tos relevantes a nivel de los sitios receptores ganglionares. En la
nt

última mitad del siglo XIX, y a principios del XX, se exploraron

Los fármacos que estimulan a los sitios receptores
con considerable detalle las acciones de los compuestos cuyos
colinérgicos en los ganglios autonómicos se pueden agru­
pu

nombres terminan en "onio", de los cuales el prototipo más sen-

par en dos categorías principales. El primer grupo está
constituido por fármacos con especificidad nicotínica, en­
.a

tre ellos la propia nicotina. Sus efectos excitadores de los

CH,
ganglios se inician con rapidez, se bloquean por la acción I
w

�
de los agentes de bloqueo ganglionar despolarizantes, e
imitan al PPSE inicial. El segundo grupo está compuesto
ww

por agentes como muscarina, McN-A-343 y metacolina, y

NICOTINA
en parte por agentes anti-ChE. Sus efectos de excitación
de los ganglios son de inicio tardío, se ven bloqueados por
fármacos del tipo de la atropina e imitan al PPSE lento.
Los agentes de bloqueo ganglionar trastornan la trans­
misión por acciones a nivel del receptor nicolÍnico prima­
rio, y pueden clasificarse en dos grupos. El primero inclu­ LOBElINA

ye a los fármacos que estimulan inicialmente a los ganglios

CH:I�+�CH1
por una acción del tipo de la ACh y, a continuación, los
/N"
bloquean a causa de despolarización persistente (p. ej. , CH J CH.1
nicotina); la aplicación prolongada de nicotina da por re­ TETRAMETILAMONIO (TMA)

sultado desensibilización del sitio receptor colinérgico y

bloqueo sostenido (Volle, 1980). El bloqueo de los gan­
glios autonómicos producido por el segundo grupo de fár­
macos bloqueadores, de los cuales se pueden considerar
prototipos el hexametonio y trimetafán, no abarca estimu­
lación ganglionar previa ni cambios en los potenciales gan- Fig. 9-4. Estimulantes ganglionare....
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204 .'Ú!CCU)/J 11 FáuJ/(/( , ()s con uC('JO/leS en las unioll(,,\' sil/aplicas l' 1Il'lIrocjecforus
cilio es el tetrametilamonio (TMA). En 1 9 5 1 , Chen y colabora­
dores describieron las propiedades estimulantes ganglionares del
yoduro de 1 , l -dimetil-4-fenilpiperacinio (DMPP), estimulante
ganglionar relativamente específico.
\' ico t ina
La nicotina tiene importancia médica considerable por su toxi­
cidad, su presencia en el tabaco y su proclividad a producir de­
pendencia en quienes consumen este último. En el capítulo 24,
se analizan los efectos crónicos de la nicotina y los efectos ad­
versos del consumo crónico de tabaco.
La nicotina es uno de los pocos alcaloides líquidos naturales.
Es una base incolora volátil (pKa 8.5) que se vuelve de color
=
pardo y adquiere su olor característico al exponerse al aire.
Acciones farmacológicas. Los cambios complejos -y en mu­
chos casos impredecibles- que se producen en el cuerpo des­
pués de la administración de nicotina, no se deben sólo a sus
efectos en diversos sitios neuroefectores y quimiosensibles, sino
también al hecho de que el alcaloide puede estimular y desensi­
bilizar a los receptores. La reacción final de cualquier sistema
representa la suma de los efectos estimulantes e inhibidores de
la nicotina. Por ejemplo, el fármaco puede incrementar la fre­
cuencia cardiaca por excitación de los ganglios cardiacos sim­
páticos o parálisis de los parasimpáticos, y puede disminuir la
ed
frecuencia cardiaca al paralizar a los ganglios cardiacos simpá­
ticos o estimular a los parasimpáticos. Es más, los efectos de
m
este fármaco en los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos
y aórticos y en los centros bulbares influyen en la frecuencia
es
cardiaca, como lo hacen también los reflejos cardiovasculares
compensadores resultantes de los cambios en la presión arterial
causados por la nicotina. Por último, esta sustancia desencade­
nt
na una descarga de adrenalina desde la médula suprarrenal, y
esta hormona incrementa la frecuencia cardiaca y aumenta la
pu
presión arteriaL
Sistema nervioso periférico. La acción principal de la nicoti­
na consiste al principio en estimular de manera transitoria a to­
.a
dos los ganglios autonómicos, para luego deprimirlos de mane­
ra más persistente. Las dosis pequeñas de nicotina estimulan de
w
modo directo a las células ganglionares y facilitan la transmi­
ww
sión de impulsos. Cuando se aplican dosis mayores del fárma­
co, la estimulación inicial va seguida, con gran prontitud, por
bloqueo de la transmisión. Mientras la estimulación de las célu­
las ganglionares coincide con su despolarización, la depresión
de la transmisión mediante dosis adecuadas de nicotina se pro­
duce tanto durante la despolarización como después que ha pa­
sado ésta. La nicotina ejerce también una acción bifásica en la
médula suprarrenal; las dosis pequeñJls desencadenan descarga
de catecolaminas, y las dosis de mayor tamaño impiden su libe­
ración ante la estimulación nerviosa esplácnica.
La nicotina genera descarga de catecolaminas en diversos ór­
ganos aislados. Esta acción produce una reacción simpático­
mimética que es bloqueada por fármacos que se sabe previenen
los efectos de las catecolaminas (cap. 10).
Los efectos de la nicotina en la unión neuromuscular son si­
milares a los que se generan en los ganglios. Sin embargo, con
excepción del músculo desnervado de aves y mamíferos, la fase
estimulante queda oculta en gran medida por la parálisis de de-
sarrollo rápido. En la última etapa, la nicotina produce también
bloqueo neuromuscular, por desensibilización de los receptores.
Se sabe que, al igual que la ACh, la nicotina estimula a diver­
sos receptores sensoriales. Entre ellos están los mecanorrecep
tores que reaccionan al estiramiento o a la presión de la piel, el
mesenterio, la lengua, el pulmón y el estómago, los receptores
de los cuerpos carotídeos, los receptores térmicos de piel y len­
gua, y los receptores del dolor. La administración previa de hexa­
metonio impide la estimulación de los receptores sensoriales por
la nicotina, pero tiene muy poco o ningún efecto en la activación
de los receptores sensoriales por los estímulos fisiológicos.
Sistema nervioso central. La nicotina estimula de manera no­
table al SNC. A dosis apropiadas produce temblores; a dosis un
poco mayores, el temblor va seguido de convulsiones. La exci­
tación de la respiración es un efecto notable de la nicotina; aun­
r
.a
que las grandes dosis tienen acción directa en el bulbo raquídeo,
las pequeñas incrementan la respiración de manera refleja, por
om
excitación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos y
aórticos. A la estimulación del SNC sigue la depresión, y sobre­
viene la muerte por insuficiencia respiratoria, a causa tanto de
parálisis central como de bloqueo periférico de los músculos
s.c
respiratorios.
La nicotina y la lobelina inducen vómito por acciones tanto
central como periférica. El componente central de la reacción de
ico
vómito obedece a la estimulación de la zona desencadenante
quimiorreceptora emética en el área postrema del bulbo raquí­
deo. Además, la nicotina activa a los nervios aferentes vagales y
espinales que forman la inervación sensorial de las vías reflejas
que participan en el acto de vomitar.
Aparato cardiovascular. Cuando se administra por vía intra­
venosa al perro, la nicotina produce, de manera característica,
un incremento en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Esta
última es una reacción más sostenida. En general, las respuestas
cardiovasculares a la nicotina se deben a estirnulación de los gan­
glios simpáticos y de la médula suprarrenal, junto con descarga
de catecolaminas a partir de las terminaciones nerviosas simpá­
ticas. También contribuye a la reacción simpaticomimética a la
nicotina la activación de los quimiorreceptores de los cuerpos
aórticos y carotídeos, lo cual da por resultado de manera refleja
vasoconstricción, taquicardia y aumento de la presión arterial.
Tubo digestivo. Los efectos del fármaco en el tubo digestivo se
deben, en gran medida, a la estimulación parasimpática. La acti­
vación combinada de los ganglios parasimpaticos y de las 'ter­
minaciones nerviosas colinérgicas da por resultado incremento
del tono y la actividad motora de! intestino. Se observan náusea,
vómito y, en ocasiones, diarrea después de la absorción general
de la nicotina en un individuo que no ha sido expuesto a la mis­
ma con anterioridad.
Glándulas exocrinas. La nicotina genera estimulación inicial
de las secreciones salivales y bronquiales, seguida de inhibi­
ción. La salivación causada por el acto de turnar constituye un
reflejo a la acción del humo irritante, más que una reacción ge­
neral a la nicotina.
Absorción, destino y eliminación. La nicotina se absorbe con
facilidad en las vías respiratorias, la mucosa bucal � la piel. Han
ocurrido intoxicaciones graves por absorción percutánea. Por ser
una base relativamente fuerte, su absorción en e! estómago es
limitada, a menos que se eleve el pH gástrico. La absorción in­
testinal es mucho más eficaz. La nicotina del tabaco de mascar
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Capítulo 9 Agentes que actlÍan e/1 la IInlón /J(:'lII"OII1USC¡¡{ar .1· ('11 los gal1glio<; (1I/!()/u)mlcOl 205

tiene un efect� más largo porque se absorbe con mayor lentitud
que la inhalada. Un cigarrillo promedio contiene 8 o 9 mg de
nicotina, y descarga cerca de 1 mg de ésta por vía general en el
fumador; la biodisponibilidad se puede incrementar hasta el tri­
ple, según la intensidad de la aspiración y la técnica del fumador
(Benowitz y Henninglield, 1 994). La aplicación de parches de
nicotina tiene por objeto producir una descarga relativamente
constante del tóxico por vía transdérmica, con objeto de reducir
los síntomas de supresión durante esfuerzos de interrupción del
tabaquismo. La eficacia de este método en cuanto a lograr la
abstinencia es mayor cuando se le complementa con consejo y
tratamiento motivacional (Westman y col., 1993; cap. 24).
En el cuerpo, 80 a 90% de la nicotina muestra cambios, prin­
flere de la ocasionada por la nicotina en que la inicial no va
seguida de una acción de bloqueo dominante. Su acción estimu­
lante es resultado de un potencial posináptico de excitación ini­
cial que se puede bloquear con hexametonio. El DMPP es unas
tres veces más potente que la nicotina. Pueden estimular
también a los ganglios los fármacos parasimpaticomiméticos
(muscarina, pilocarpina y ésteres sintéticos de la colina); sin
embargo, sus efectos suelen quedar ocultos por la estimulación
de otros sitios neuroefectores. El McN-A-343 constituye una
excepción a lo anterior; en algunos tejidos su acción primaria
parece ocurrir a nivel 'de los receptores muscarínicos M 1 de los
ganglios.

r
cipalmente en hígado pero también en riñón y pulmón. Una frac­

.a
ción importante de la nicotina inhalada se metaboliza en pulmo­ FARI\1ACOS DE BLOQUEO GANGLIONAR
nes. La cotinina es el metabolito principal, y se encuentran en

om
menores cantidades nicotina-l '-N-óxido y 3-hidroxicortinina y En la figura 9-5, se ilustra la diversidad química de los com­
metabolitos conjugados (Benowitz y Jacob, 1 994). El espectro puestos que bloquean a los ganglios autonómicos sin producir
de los metabolitos y la tasa de metabolismo parecen semejantes estimulación previa.

s.c
en el fumador y en el no fumador. La vida media de la nicotina
después de inhalación o administración parenteral es de cerca Historia y relaciones entre estructura y actividad. Aunque
de dos horas. Tanto nicotina como sus metabolitos se eliminan Marshall ( 1 9 1 3) y Bum y Dale ( 1 9 1 5 ) señalaron por primera
vez la acción "nicotínica paralizante" del tetraetilamonio (TEA)
con rapidez por el riñón. La tasa de excreción urinaria de la ni­
cotina depende del pH urinario; la excreción disminuye cuando
la orina es alcalina. La nicotina se excreta también por la leche
ico en los ganglios, esta sustancia estuvo soslayada durante mucho
tiempo hasta que Acheson y colaboradores ( 1 946) publicaron
de la mujer que amamanta y que fuma; la leche de las grandes sus análisis definitivos acerca de los efectos del ion en el apara­
ed
fumadoras puede contener hasta 0.5 rng por litro. to cardiovascular y los ganglios autonómicos. Propusieron tam­
bién el empleo de TEA para tratar la hipertensión. Barlow e Ing
m

Intoxicación aguda con nicotina. Puede ocurrir envenena­ ( 1 948), y Paton y Zaimis ( 1 952) desarrollaron y estudiaron de
miento con nicotina como consecuencia de ingestión accidental manera independiente las sales del amonio bis-cuaternario. El
es

de nebulizaciones insecticidas en las cuales se encuentra esta fármaco de bloqueo ganglionar prototípico de esta serie, el
sustancia como agente eficaz, lo mismo que en niños que ingie­ hexametonio (C6), presenta un puente de seis grupos metileno
ren productos del tabaco. La dosis agudamente letal de nicotina entre los dos átomos de nitrógeno cuaternario (fig. 9-5). El
nt

para el adulto es, quizá, de unos 60 rng de la base. El tabaco de hexametonio, y su congénere C5, tienen una actividad mínima
fumar suele contener 1 a 2% de nicotina. Al parecer, la absor­ de bloqueo neuromuscular y muscarÍnico.
pu

ción gástrica del tóxico a partir del tabaco que se ingiere se re­
trasa a causa del vaciamiento gástrico lento, de modo que el
vómito causado por el efecto central de la fracción que se absor­
.a

be al principio puede eliminar gran parte del tabaco que quede CH3 CH3
CH -N-ICH
I +

J -N-CH
1+
w

en el tubo digestivo.
Los síntomas de una intoxicación intensa aguda por nicotina 3 CH3
1
CH3
I 3 26
ww

son inmediatos: consisten en náusea, sialorrea, dolor abdomi­

HEXAMETONIO (C6)
nal, vómito, diarrea, sudación fría, cefalalgia, mareos, trastor­
nos de la audición y la visión, confusión mental y debilidad no­
�
o-CH,-(C '7-CH,-O
table. Sobrevienen desmayo y postración; la presión arterial
disminuye, la respiración es dificil, el pulso es débil, rápido e
irregular, y el colapso puede ir seguido de convulsiones termi­
nales. La muerte puede sobrevenir en plazo de minutos, a causa
HC--CH
de insuficiencia respiratoria. CH2-Ht tH2 ...... + ......

I
Tratamiento. Se debe inducir vómito con jarabe de ipecacuana CH2-H2C/$

o hacer lavado gástrico. Deben evitarse las soluciones alcalinas.

TAIMETAFAN
A continuación se hace pasar una papilla de carbón activado a
través de la sonda y se deja en el estómago. Quizá se requieran HC
asistencia respiratoria y tratamiento del choque.
CU CH, CCH.H�'1
Otros estimuhtntl's g a n glionares CH,
MECAMILAMINA
La estimulación de los ganglios por el tetrametilamonio (TMA)
o por el yoduro de 1 , I-dimetil-4-fenilpiperazinio (DMPP) di- Fig. 9-5. Agentes de bloqueo ganglionar.
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206 Sección I! Fármacos con acciones en ¡as uniones sinápticas y neuroefectoras
A continuación se investigaron diversas series de compuestos
del amonio bis-cuaternario, en busca de su actividad de bloqueo
ganglionar, y algunas de las sustancias descubiertas en conse­
cuencia, como el pentolinio, se han empleado en clínica para
generar hipotensión controlada durante la anestesia. Los trietilsul­
foninios, al igual que los iones de amonio cuaternarios y bis­
cuaternarios, poseen acciones de bloqueo ganglionar. Estos co­
nocimientos hicieron que se desarrollaran agentes de bloqueo
ganglionar del sulfonio, como el trimetafán (fig. 9-5). La sínte­
sis de aminas secundarias con actividad de bloqueo ganglionar
constituyó un punto de partida en la química de estos compues­
tos. A mediados del decenio de 1950 se informaron las propie­
dades farmacológicas de la mecamilamina (fig. 9-5), y pronto se
introdujo este fármaco en la terapéutica.
Propiedades farmacológicas. Casi todas las alteraciones fi­
siológicas observadas después de administrar agentes de blo­
queo ganglionar se pueden atribuir a los mecanismos que se han
considerado hasta ahora. Cabe pronosticar estas alteraciones
con precisión razonable, mediante análisis cuidadoso de la figu­
ra 6- 1 , Y si se conoce qué división del sistema nervioso autóno­
mo ejerce el control dominante de los diversos órganos (cuadro
9-3). Por ejemplo, el bloqueo de los ganglios simpáticos inte­
rrumpe el control adrenérgico de las arteriolas y da por resultado
vasodilatación, flujo sanguíneo periférico mejorado en algunos
lechos vasculares, y disminución de la presión arterial.
El bloqueo ganglionar generalizado puede producir tam­
ed
bién atonía de la vejiga y del tubo digestivo, cicloplejía, xeros­
tomía, disminución de la perspiración y, al abolir las vías refle­
jas circulatorias, hipotensión posturaL Estos cambios represen­
m
tan los aspectos generalmente adversos del bloqueo ganglio­
nar, que limitan la eficacia terapéutica de los compuesto de esta
es
clase.
Aparato cardiovascular. La importancia del tono simpático
nt
existente para determinar el grado en que disminuye la presión
arterial a causa del bloqueo ganglionar se ilustra en el hecho de
pu
que la presión arterial puede disminuir sólo en grado mínimo en
los sujetos normotensos colocados en decúbito, pero puede
hacerlo de manera notable en los individuos·sentados o de pie.
.a
La hipotensión postural es un problema mayor en los pacientes
ambulatorios que reciben fármacos de bloqueo ganglionar;
w
ww
Cuadro 9-3. Predominio ordinario del tono simpático (adrenérgico) o parasimpático (colinérgico) en diversos sitios
efectores, con efectos subsecuentes en el bloqueo ganglionar autonómico
Sitio Tono predominante
Arteriolas Simpático (adrcnérgico)
Venas Simpático (adrcnérgico)
Corazón Parasimpático (colinérgico)
Iris Parasimpático (colinérgico)
Músculo ciliar Parasimpático (colinérgico)
Tubo digestivo Parasimpático (colinérgico)
Vej iga urinaria Parasimpático (colinérgico)
Glándulas salivales Parasimpático (colinérgico)
Glándulas sudoríparas Simpático (colinérgico)
se alivia en cierto grado con la actividad muscular, y por com­
pleto con el decúbito. Se inhiben los reflejos vasomotores me­
diados de manera simpática, y se reduce la reacción presora al
frío.
Los cambios de la frecuencia cardiaca cosecutivos al bloqueo
ganglionar dependen en gran medida del tono vagal existente.
En el ser humano, la hipotensión suele acompañarse de taqui­
cardia leve, signo que indica bloqueo ganglionar bastante com­
pleto. Sin embargo, puede ocurrir disminución si es alta al prin­
cipio la frecuencia cardiaca.
El gasto cardiaco se reduce en muchos casos por acción de los
fánnacos de bloqueo ganglionar en pacientes con función car­
diaca nonnal, como consecuencia de disminución del retorno
venoso, resultante de dilatación venosa y acumulación periféri­
ca de sangre. En los pacientes que presentan insuficiencia car­
r
diaca, el bloqueo ganglionar produce en muchos casos aumento
.a
del gasto cardiaco a causa de reducción de la resistencia perifé­
rica. En los sujetos hipertensos, disminuyen gasto cardiaco, vo­
om
lumen por contracción y trabajo del ventrículo izquierdo.
Aunque hay decremento de la resistencia vascular general
total en los pacientes que reciben agentes de bloqueo ganglio­
s.c
nar, las alteraciones en el flujo sanguíneo y la resistencia vascu­
lar de cada lecho vascular son variables. La temperatura de la
piel se eleva principalmente en manos y pies, y puede incremen­
ico
tarse el flujo de sangre hacia las extremidades. La reducción del
flujo sanguíneo cerebral es pequeña, a menos que la presión ar­
terial general media disminuya por debajo de 50 a 60 mm Hg.
No se altera el flujo sanguíneo hacia el músculo estriado, pero
lo hace el esplácnico y el renal después de la administración de
un agente de bloqueo ganglionar. Se incrementa la resistencia
vascu- lar renal y disminuye la filtración glomerular. El trimeta­
fán parece generar alguna vasodilatación por un mecanismo di­
recto.
Otros efectos. Los agentes de bloqueo ganglionar disminuyen
por lo general las secreciones del tubo digestivo y reducen el
tono y la motilidad del mismo. El bloqueo ganglionar trastorna
de manera parcial o total las contracciones de vaciamiento de la
vejiga urinaria, con aumento resultante de la capacidad vesical
y micción incompleta. Este efecto se debe a bloqueo de los gan­
glios parasimpáticos a lo largo de las vías eferentes del reflejo
raquídeo relacionado con la micción, de modo que la distensión
Efecto del bloqueo ganglionar
Vasodilatación; aumento del flujo sanguíneo periférico; hipo­
tensión
Dilatación; acumulación periférica de sangre; disminución
del retomo venoso; reducción del gasto cardiaco
Taquicardia
Midriasis
Cicloplejía ---enfoque para la visión de lejos
Reducción del tono y la motilidad; estreñimiento; disminu-
ción de las secreciones gástricas y pancreáticas
Retención urinaria
Xerostomía
Anhidrosis
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Capítulo 9 Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos
vesical no despierta el impulso de orinar. Se trastornan la erección
del pene y la eyaculación. El bloqueo ganglionar genera midria­
sis incompleta y pérdida parcial de la acomodación como resul­
tado de la transmisión alterada en el ganglio ciliar. Se reduce la
sudación.
Absorción, destino y eliminación. La absorción de compues­
tos del amonio cuaternario y del sulfonio desde el tubo intestinal
es incompleta e impredecible. Esto se debe tanto a la habilidad
limitada de estas sustancias ionizadas para penetrar por la mem­
brana celular como a depresión de los movimientos de propul­
sión del intestino delgado. Se puede retrasar el tiempo de vacia­
miento gástrico al grado de que se retengan dos o tres dosis en el
estómago; a continuación, el contenido gástrico puede entrar de
manera repentina en el duodeno, y la absorción de las cantida­
des tóxicas acumuladas del fánnaco puede ocasionar hipoten­
sión grave y colapso. Aunque la absorción de la mecamilamina
es menos errática, existe el peligro de que la actividad intestinal
reducida origine íleo paralítico evidente.
Después de la absorción, los agentes de bloqueo del amonio
cuaternario y del sulfonio se confinan sobre todo al espacio ex­
tracelular y se excretan principalmente sin cambios por el riñón.
Se acumulan concentraciones altas de mecamilamina en hígado
y riñón. Esta se excreta con lentitud por el riñón sin cambios, y
tiene una acción que dura un tiempo relativamente largo.
ed
Reacciones adversas y graves. Entre las reacciones adversas
leves que se observan están trastornos visuales, boca seca, con­
m
gestión conjuntival, tenesmo urinario, disminución de la poten­
cia sexual, escalofríos subjetivos, estreñimiento moderado, dia­
es
rrea ocasional, malestar abdominal, anorexia, pirosis, náusea,
eructos y sabor amargo, y signos y síntomas de síncope, ocasio­
nados por la hipotensión postural. Estos efectos adversos tien­
nt
den a volverse menos pronunciados al proseguir la adminis­
tración del fármaco. Las reacciones más graves consisten en
pu
hipotensión notable, estreñimiento, síncope, íleo paralítico, re­
tención urinaria y cicloplejía. A diferencia de los agentes de blo­
queo ganglionar de tipo cuaternario, que no llegan con facilidad
.a
al SNC, las grandes dosis de mecamilamina pueden generar efec­
w
tos centrales relevantes que culminan en temblores, confusión
mental, convulsiones, manía o depresión.
ww
Aplicaciones terapéuticas. De los agentes de bloqueo gan­
glionar que han aparecido en la escena terapéutica, en la actuali­
dad sólo se emplean en Estados Unidos la mecamilamina (INVER­
SINE) y el trimetafán (ARFONAD).
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207
Desde el punto de vista histórico, el empleo terapéutico prin­
cipal de los agentes de bloqueo ganglionar fue el tratamiento de
la enfermedad cardiovascular hipertensiva. Sin embargo, estos
fármacos han sido sustituidos por agentes superiores para el tra­
tamiento de la hipertensión crónica y las crisis hipertensivas (cap.
33). El único empleo restante de los bloqueadores ganglionares
en la hipertensión es el control inicial de la presión arterial en
pacientes con aneurisma aórtico disecante agudo. Los agentes
de bloqueo ganglionar son ideales para este trastorno, no sólo
porque reducen la presión arterial, sino porque inhiben los refle­
jos simpáticos y, por tanto, disminuyen la tasa de incremento
de la presión en el sitio del desgarro. En estas situaciones, el
trimetafán se administra por vía intravenosa a un ritmo de 0.3 a
3 mg por minuto, con vigilancia frecuente de la presión arterial.
r
.a
En ausencia de síntomas o signos de isquemia renal, cerebral O
miocárdica, la dosis se incrementa hasta que la presión se en­
om
cuentra en los límites bajos de lo normal. La desaparición del
dolor es signo de que se ha detenido la disección. Una desven­
taja del trimetafán es el desarrollo de tolerancia durante las pri­
meras 48 h del tratamiento� esto se relaciona en parte con reten­
s.c
ción de líquidos. Se logra incremento de la eficacia si la cama se
inclina de modo que las piernas queden por debajo del nivel del
corazón. Como el trimetafán puede estimular la descarga de his­
ico
tamina, debe usarse con precaución en los pacientes que tienen
antecedentes de alergia.
Otra aplicación terapéutica de los agentes de bloqueo gan­
glionar es la producción de hipotensión controlada; se puede
buscar de manera deliberada la reducción de la presión arterial
durante intervenciones quirúrgicas, con el fin de disminuir la
magnitud de la hemorragia en el campo operatorio, reducir la
pérdida de sangre durante diversos procedimientos ortopédicos,
y facilitar maniobras quirúrgicas en los vasos sanguíneos (Salem,
1978). Puede emplearse trimetafán en forma de solución intra­
venosa como alternativa del nitroprusiato (nitroprusiato) sódico
o en combinación con éste, puesto que algunos pacientes son
resistentes al segundo fánnaco.
Se puede proporcionar trimetafán para tratar la hiperreflexia
autonómica. De manera característica, este síndrome se observa
en pacientes con lesiones de la parte alta de la médula espinal, y
es resultado de descarga simpática masiva. Un estímulo frecuente
de esta descarga es la distensión de la vejiga que en muchos
casos acompaña al cateterismo o al lavado vesicales, la cistos­
copia o la resección transuretral. Como estos enfermos carecen
de la inhibición central normal del reflejo, domina el reflejo es­
pinal. Es factible controlar con buenos resultados mediante agen­
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