Sunteți pe pagina 1din 8

Facultatea de Farmacie Toxicologie CURS 1

UMF Carol Davila Anul IV

Curs 1
Generalități
Toxicitatea nu este o proprietate intrinsecă a substanței toxice sau potențial toxice, ci reprezintă răspunsul
dat de organismul viu, care vine în contact cu acesta.
Efectul toxic este identificat/cuantificat la nivelul întregului organism, al unui țesut sau organ țintă, sau la
nivel celular sau chiar molecular.
Asemănarea între toxic și medicament a fost intuită chiar de către grecii, care foloseau și termenul
pharmakon – înțelegând prin acesta și medicament și substanță toxică.
Relația medicament – otravă este definită către Gerolamo Mercuriale - ”otrava este un medicament
mortal”.
Toxicul – orice factor (de natură chimică, fizică sau chiar psihică), care are tendința să rupă echilibrul între
organism și mediu.
Medicamentul este factorul capabil să restabilească acest echilibru.

Clasificarea substanțelor toxice


1. În funcție de starea de agregare: 2. După proveniență (origine, natură):
 toxici minerali
 toxici gazoși  toxici organici naturali: vegetali sau
 toxici lichizi animali
 toxici solizi  toxici organici de semisinteză și sinteză
3. Criteriul analitic

Clasificarea intoxicațiilor exogene


1. Intoxicații intenționale 2. Intoxicații accidentale
 crime  propriu-zise
 sinucideri  profesionale
 toxicomanii  medicamentoase
 doping  alimentare
 otrăviri simulate (parțial)

Intoxicațiile intenționale
 crimele (otrăviri criminale) – dominant supraacute sau acute, rar intoxicații lente, cronice
 sinuciderile (auto-otrăviri) – medicamente (benzodiazepine, barbiturice, antidepresive,
neuroleptice; aspirina)
!!! Unii se sinucid fiind în semicunoștință de cauză: toxicomanii care își administrează supradoze
nemaifiind mulțumiți de ”trăirile” oferite de dozele de ”croazieră”.

Toxicomaniile
Etimologic – mania (nebunia) toxicului.
Este o formă de intoxicație cronică instalată prin autoadministrarea repetată a unor substanțe psihoactive,
care generează euforie, stupefacție asemănătoare celei de la instalarea narcozei sau halucinații, adică în general o
stare de satisfacție (cel puțin în faza inițială), ceea ce explică instalarea dependenței (psihică +/- fizică) față de
drogul respectiv.
Droguri naturale – opiu, hașiș/marijuana, frunze de coca.
Substanțe naturale pure (morfina), de semisinteză (heroina), sinteza (LSD, STP, MDMA), chiar clei de
lipit, coji de banane, solvenți (eterul etilic, esteri organici).

1
Facultatea de Farmacie Toxicologie CURS 1
UMF Carol Davila Anul IV

În 1970 OMS definește dependența față de euforizante și halucinogene ca fiind ”o stare psihică și uneori
fizică, care rezultă din interacțiunea unui organism viu și o substanță chimică, fie ea și un medicament, care
include întotdeauna o compulsiune (dorință irezistibilă) de a lua substanța continuu sau periodic în scopul
obținerii efectelor sale psihice și uneori al evitării disconfortului și neplăcerii legate de privare”.
 Obișnuința s-ar putea defini ca ”setea”(”craving”) psihologică pentru efectele produse prin
administrarea drogului.
 Dependența psihologică (psihică)
 Dependența fiziologică
 Sindromul de retragere este definit ca un grup de simptome de încadrare și grad de severitate
variabile, care au loc la încetarea sau reducerea dozei unei substanțe psihoactive, ce a fost luată în mod repetat,
obișnuit, pe o perioadă îndelungată și/sau în doze înalte.
Dintre toate drogurile, opiaceele dau triada caracteristică pentru o toxicomanie: dependența psihică,
dependență fizică și toleranța.
Derivații barbiturici și alcoolul produc aceeași triadă de consecințe, dar la doze superioare celor
terapeutice; în plus sindromul de abstinență are alte manifestări.
În cazul cocainei și LSD există numai dependență psihică și toleranță.
!!! Cocainomanii suportă doze mari de drog, cu mult mai mari decât doza letală pentru această substanță.

Dopingul (doparea)
!!! nu este o intoxicație în sensul strict al cuvântului, întrucât de regulă se practică la intervale relativ mari
de timp, în timpul diverselor competiții sportive, cu scopul de a îmbunătăți performanțele. Asemănător este
administrarea cafeină/amfetamină, care produce ”trezire corticală”, dându-le senzația de forță și energie
(!!!amfetaminomania).
Substanțe folosite:
• analgezice (salicilați, procaină, fenilbutazonă, • antidepresive (imipramina, cocaină etc)
morfină) • stimulante xantice (cafeină, teofilină)
• amine SM (amfetamine, efedrină, • hormoni steroizi anabolizanți
pseudoefedrină)
• EPO
• analeptice (nicetamida, pentetrazol)

Efecte:
 după exaltarea temporară a unor funcții vitale ale organismului (special SNC) urmează o ”cădere” la o cotă a
posibilităților de efort atât fizic, cât și intelectual mai mică decât cea inițială.
 alternanța acestor stări (up-down) produce în timp dereglări atât metabolice, cât și nervoase, care fac ca
individul să semene cu un toxicoman la începutul dependenței.
 în timpul contracției (efort fizic):
o mușchiul transformă energia chimică (rezultată din glicoliză) în lucru mecanic și căldură
o glicemia scade, se formează acid lactic (crește) și rezultă acidoză cu hipoxie tisulară
o are loc degajarea excesivă de căldură
 substanțele dopante cresc eficiența mecanică a mușchiului, cu întârzierea apariției semnelor de oboseală și
asigură o mai bună adaptare la efort a vaselor sanguine.
N.B.!!! în condiții de efort fizic + temperatură excesivă, toxicitatea substanțelor crește în mod
neașteptat:
• Ex. amfetaminomanii suportă doze de până la 1700 mg/zi fără manifestări evidente, dar există
cazuri de decese la sportivi dopați la doze mult inferioare acestora (50-60 mg amfetamină)
 sportivii care practică dopingul au un regim alimentar care, predispunând la alcaloză, preîntâmpină acidoza
metabolică.

Otrăviri simulate - !!! nu sunt intoxicații propriu-zise. ”Victima” simulează unele simptome de otrăvire,
completează uneori cu semne, sugerează sinuciderea.
2
Facultatea de Farmacie Toxicologie CURS 1
UMF Carol Davila Anul IV

Intoxicații accidentale
Intoxicații accidentale propriu-zise, de obicei acute
• consecința neatenției, neștiinței, imprudenței: ! eliberare BaS în loc de BaSO4 (barium sulfidum – barium
sulfuricum) sau de KclO3 în loc de KCl (kalium chloricum – kalium chloratum).
• etichetarea incorectă/lipsa etichetării produce intoxicații grave/mortale prin confundarea băuturilor alcoolice
cu soluții de HgCl2 (sublimat coroziv), H2SO4, KOH, NaOH, verde de Paris
• intoxicațiile acute cu CO – cauzate de arderea incompletă a combustibililor în instalații și sobe cu tiraj
defectuos.

Intoxicații profesionale
 dominant de tip cronic și se întâlnesc mai ales în industria metalurgică și chimică
 bolile profesionale – benzenismul (benzen), saturnismul (Pb), hidrargirismul (Hg), manganismul (Mn),
silicoza (SiO2), antracoza (praful de cărbune), berilioza (Be),baritoza (Ba).
 cancer profesional: beriliu, hidrocarburi aromatice cu minim 4 nuclee condensate, dicromați, coloranți
azoici
 intoxicațiile de proximitate/vecinătate/la distanță: saturnismul, berilioza sau fluoroza (situații tipice de prin
colportarea toxicului prin aer, dar uneori chiar prin hainele contaminate)
 pneumoconiozele (silicoza, antracoza)

Intoxicații medicamentoase
Ca și cele profesionale, și aceste intoxicații sunt în majoritatea cronice. Erori diferențiate: medic-
farmacist-bolnav.
• Din eroarea medicului
o prin prescrierea unor substanțe active sau indicarea unei posologii, care ar presupune depășirea dozelor
maxime terapeutice; !”sic volo”
o prin prescrierea de medicamente cu același loc de acțiune (sinergism de adiție) sau de principii active,
care se potențează reciproc
o prin prescrierea unor medicamente fără a lua în seamă că starea patologică (IH, IR) a pacientului ar putea
influența cinetica medicamentului (ADME)
• Din eroarea farmacistului
o prin nedescifrarea corectă a rețetei, urmată de eliberarea unei substanțe active sau a unui medicament în
locul altora
o eliberarea unui medicament de uz extern fără etichetă corespunzătoare sau a unuia de uz intern
o realizarea unui preparat necorespunzător tehnic (neomogen), care nu permite pacientului administrarea
de doze egale (ex. emulsia de bromoform)
o confundarea unor substanțe active
• Din eroarea bolnavului
o supradozări autodidactice o confuzii privind calea de administrare
o automedicație sau chiar medicamentul (în cazuri de semisenilitate)
o polifarmacie (polipragmazie)

!!! Administrarea IMAO ambulatoriu + alimentele și băuturile conținând amine presoare precum tiramina
(bere, vin, ciocolată), mezeluri, brânzeturi fermentate, heringi etc; triada – pusee de HTA paroxistică cu
hipertermie și risc de hemoragie cerebrală.

Intoxicații alimentare
1. Consumarea unor produse alimentare principial comestibile
• produse vegetale conținând reziduuri de pesticide în concentrații peste normele admise (MRL)
• conserve având staniu sau stibiu
3
Facultatea de Farmacie Toxicologie CURS 1
UMF Carol Davila Anul IV

• produse conținând aditivi neavizați


• sâmburi de prune, cireșe, piersici, zarzăre, migdale amare – hidroliza glicozizilor cianogenetici
• alimente infestate cu aflatoxine (aflatoxina B1 – cancerigen hepatic), ochratoxine (neurotoxice),
tricotecene, patulina (din unele sucuri de mere), care manifestă neurotoxicitate

2. Consumarea unor produse alimentare necomestibile


• confundarea unor plante otrăvitoare cu unele comestibile (rădăcina de cucută cu cea de pătrunjel, bacele de
beladona confundate cu cireșele, ciupercile din genul Amanita cu ciuperca ”de gunoi”)
• substituirea mazării comestibile cu cea furajeră (aceasta produce neurolatirism – manifestă prin paraplegia
spasmodică a membrelor inferioare)
• consumarea cărnii de pești veninoși (ichtiosarcotoxism)
• consumarea de moluște – intoxicație numită mitilotoxism
Clasificarea în funcție de cantitatea și ritmul de pătrundere în organism, natura și
mecanismul de acțiune al toxicului respectiv, gravitatea și rapiditatea apariției simptomelor

 Intoxicația supraacută – pătrunderea unei cantități mari de toxic (inhalare); simptomele apar rapid, sunt
violente și de tip apoplectic, iar moartea se instalează rapid (2-3 minute): HCN, H2S, AsH3, compușii oxigenați ai
As.
 Intoxicația acută – pătrunderea unei cantități relativ mari, de regulă o singură dată, și ale cărei simptome
debutează în câteva minute până la 2 ore și sunt violente și alarmante (fără a fi în general brutale). Moartea se
instalează în general într-un interval mergând de la 2-24 h sau chiar 48 h.
 Intoxicația cronică – pătrunderi repetate a unor cantități mici, cu debutul simptomelor tardiv (zile-ani);
simptomele nu sunt alarmante, de multe ori insidioase și sugerând o patologie medicală, iar tratamentul este
trenant și de multe ori puțin eficient, datorită existenței unor leziuni morfofuncționae și dereglări biochimice greu
reversibile sau chiar ireversibile
!!!În cazul toxicilor care acționează după legea ”totul sau nimic” (stricnina, HCN etc.), acest tip de
intoxicație nu este descris.
• ”Intoxicația cu întârziere” – intoxicație cianhidrică produsă de sâmburii de caise, zarzăre, piersici
(gicozizii cianogenetici – amigdalina) se declanșează după mai mult de o oră

Dificultăți în diagnosticarea intoxicațiilor


1. Confundarea unei boli cu o intoxicație sau otrăvire
 uremia (la apogeu) cu intoxicația cu opiu numite peteșii, trombocitopenie) cu intoxicația
 ocluzia intestinală sau apendicita cu saturnismul dată de benzen
 holera cu otrăvirea cu compuși oxigenați ai As  tetanosul cu otrăvirea cu stricnină
 purpura infecțioasă (caracterizată prin erupții  icterul cu intoxicația dată de P sau acid picric
hemoragice ale mucoaselor sau la nivelul pielii,

2. Confundarea intoxicațiilor între ele


 ”beția” din oxicarbonism cu beția etilică sau sulfocarbonică
 intoxicația sau otrăvirea cu compuși cu As, confundată cu o intoxicație de tip alimentar, botulismul
 intoxicația cu nitriți confundată cu botulismul

Evaluarea toxicității substanțelor


1. Toxicitatea locală
 efectele la locul de contact
 efectul iritativ, coroziv cutanat, la nivelul ochilor și altor mucoase (tract GI, tract respirator)
4
Facultatea de Farmacie Toxicologie CURS 1
UMF Carol Davila Anul IV

2. Toxicitate sistemică
 efectele la nivelul organelor țintă/țesuturilor țintă (ficat, rinichi, SNC)
 efectele apar după ADM

Evaluarea toxicității:
• Teste standard conform ghidurilor GLP • identificarea efectelor critice și organelor țintă
o Modele animale • evaluarea doză-răspuns
o Ghiduri OECD sau asemănătoare
(ICH, EMA/CHMP)
• identificarea NOAEL (No Observed Adverse Effect
Level) în studiul cheie
• calitate, transabilitate, reproductibilitate !!!N.B. devierea de la ghiduri este posibilă

Toxicitatea sistemică – Toxicitatea acută (doza unică)


!!! Aceeași cale de administrare ca la om
 Șoarece, șobolan o Letalitatea, considerente etice, OECD
o Semne clinice, durată/moment, 401 abolit (3R)
modificări ale greutății  Noi metode (ghiduri)
o 14 zile urmărire după adm. o OECD 420, 423, 425
(letalitatea=endpoint) o Doze fixe (up/down)
 Clasicul DL50 – 100 animale, 2 specii; o
doză/n-24 h

Clasificarea/Etichetarea (REACH)

Toxicittatea sistemică după doze repetate sau expunere îndelungată

SCOP: investigarea efectelor reversibile sau permanente (care pot conduce chiar și la moarte) induse de
doze mici, administrate o perioadă îndelungată
• acumularea substanțelor sau a metaboliților
• cumulul efectelor adverse (co-expunere)
• evidențierea mecanismelor compensatorii/apărare/reparare
• efecte secundare (medicamente)

5
Facultatea de Farmacie Toxicologie CURS 1
UMF Carol Davila Anul IV

Teste cu doze repetate. Protocol standard

SCOP: identificarea organ/țesut țintă + efecte critice; stabilirea corelație doză-efect, identificare NOAEL.
Studiul eventualei reversibilități.
Sobolan (soarce), caine • Cea mai mare doza: Maximum tolerate Dose
• Durata: 14, 28 , 90 zile, > 12 luni(ghiduri) (MTD)- clara evidenta a toxicitatii, mortalitate
• Calea de administrare relevanta limitata (< 10%)
• Animale tinere • Administrarea: 1(2) ori/zi
5-10 animale/sex/doza(rozatoare) • Monitorizarea (individuala) a animalelor
4 animale/sex/doza(non-rozatoare) PK/ADME- concentratii plasmatice, etc
• Alegerea dozelor: 3 doze + control
Studiile cu doze repetate
 Observații:  Patologie, histopatologie
-semne clinice (generale, de -greutatea organelor
comportament) -organele țintă, efecte
-greutate corporală -examenul microscopic
-consum apă/alimente  Identificarea:
-ECG, temperatură -efectelor critice
 Investigații de laborator -organelor țintă
-hematologice (Hb, hematocrit) -NOAEL, BMDL (LOAEL)
-biochimie (glucoza, creatinina, AST, -severitatea efectelor
ALT) -doza-efect
-analiza urinei: pH, bilirubina, -particularități ale speciilor
proteine -efectele reversibile
 Cinetica

Genotoxicitate
= Modificari permamente in cantitatea sau structura materialului genetic (gene sau cromozomi).
 Baterii standard (ICH, OECD)
OECD TG 471-476, 483, 486-487
In vitro (testul Ames, aberatii cromozomiale)
In vivo (testul micronucleilor-afectarea cromozomilor din maduva osoasa) soarece/sobolan
 determinarea potentialului genotoxic (calitativ) - nu potenta!
 activare metabolica/deactivare
 clasificare si etichetare (celule somatice/sexuale)
 esential pentru evaluarea agentilor carcinogeni - genotoxici; non-genotoxici (epigenetica)

Testul AMES (OECD 471, 1987)


 caracteristicile tulpinilor Salmonella  Metodologie:
typhimurium (TA 1537, 1538, 1531, etc): Control pozitiv (2-AF)
 wild- type (standard- 5 tulpini) cu/fara activare metabolica
 nu pot sintetiza Hys (+/- S9 mix)
 foarte succeptibile/permeabile la agentii Control negativ (vehicul)
mutageni;  Test calitativ

Testul de carcinogeneză
 Testele conventionale (soarece, sobolan) OECD TG 451 Studii de carcinogeneza(2009)
Nr. Animale: 50/sex/grup Administrare: dieta, gavaj, apa
Durata: 24 luni sau 20/sex/grup supravietuitori Nr. Doze/grup: > 3 doze, MTD
6
Facultatea de Farmacie Toxicologie CURS 1
UMF Carol Davila Anul IV

 Control “istoric”/data(specii, tulpina)


 Semne clinice (morbiditate/ mortalitate zilnica), palpitatii, greutate corporala, variatia consumului
alimente/apa
 Examen post-mortem(tip tumori, frecventa, benigne/maligne, latenta, localizarea tumorilor)

Evaluarea datelor pe anima (IARC 2006)


 “Date suficiente “
– 2 sau mai multe studii independente pozitive
– un studiu pozitiv in care neoplamele maligne au o incidenta neobisnuita, ca tip si localizare sau unde
exista o evidenta solida a existentei tumorilor in diverse tesuturi.
 “Date limitate”
– un singur studiu pozitiv, dar incertitudini legate de design, interpretarea rezultatelor
- Doar tumori/leziuni benigne
- Doar efect de promotor la nivelul diferitelor tesuturi (nu si initiator)
 “Date inadecvate”
- datele nu se pot interpreta sau nu exista
 “ Absenta actiunii cancerigene”
 - nu exista studii pozitive sau sunt negative pe 2 specii

Clasificare IARC 2006


1- Cancerigen la om  Evidenta umana limitata si mai putin decat
2A- Probabil cancerigen la om suficienta pe animale
 Evidenta limitata pe om sau suficienta pe  Date inadecvate pe om si evidenta suficienta
animal pe animal
2B- Posibil cancerigen la om 3- Neclasificabil
4- Probabil nu este cancerigen la om

Toxicitatea asupra reproducerii și dezvoltării


 Fertilitatea/performanta reproductiva
◦ nr pui/nastere, supravietuirea
 Embriotoxicitatea/teratogeneza
◦ Efectele asupra embrionilor/fetusilor, malformatiile, moartea
 Dezvoltarea pre si post-natala
◦ Afectarea functiilor organelor indusa in ultima etapa a graviditatii
◦ Efectele asupra dezvoltarii (pana la adult)
 Comportament, functionalitate
 Studii pe mai multe generatii(fertilitate+ alte elemente de toxicitate asupra reproducerii)
 EDC- endocrine- disrupting effects

Variatie ≠Malformatie

 Variatie (Chahoud I. et al., 1999) = modificare care apare in cadrul populatiei dar care nu afecteaza
supravietuirea sau sanatatea
 a 13-a pereche de coaste; “wavy ribs”
 Malformatie = modificare structurala permanenta care afecteaza supravietuirea si sanatatea speciei
investigate
 Exencefalie, anoftalmie  Absenta osificarii
 Vertebre/coaste sudate

7
Facultatea de Farmacie Toxicologie CURS 1
UMF Carol Davila Anul IV

Toxicitatea asupra reproducerii/dezvoltarii. Metodologie


Șobolan (Iepure)

Fertilitatea (♀/♂)
 Expunere inaintea reproducerii pana la implantare (Ziua 5)
Dezvoltarea embrio-fetala, Teratogeneza (♀)
 Expunerea in timpul sarcinii, in perioada de organogeneza
 Ziua 6-15(sobolan); 6-18 (iepure)
Dezvoltarea pre si post-natala
 Expunerea in timpul ultimului trimestru- pe perioada lactatiei; ♀, pui

Observatii, elemente-cheie
• Fertilitatea, comportamentul in timpul • Implantarea, pierderea pre – si post
reproducerii implantare
• Calitatea spermei (cantitativ, motilitatea) • Dezvoltarea postnatala, pana la maturarea
• Greutatea fetala, supravietuirea, mortalitatea sexuala- Ziua 21 postpartum
• Malformatii • Comportament, tulburari endocrine

Utilitatea testelor de toxicitate

 determinarea efectelor critice/organelor tinta


 determinarea curbei doza-raspuns
 decelarea candidatelor pentru studii clinice (medicamente novatoare)
 parte integranta a evaluarilor de risc