Aterosclerose 3) Artérias da circulação periférica: causa

claudicação intermitente e gangrena, podendo

Artéria normal
A artéria normal consiste essencialmente em um tubo
com uma face interna, ou íntima, recoberta por uma
camada contínua de células endoteliais que mantêm o
fluxo sanguíneo circulante (antitrombótico), agindo
como barreira à entrada dos monócitos/macrófagos
circulantes (antiadesão/migração) dentro da parede do
vaso e regula a função muscular lisa
(relaxamento/anticrescimento)
Apresenta uma camada média, composta pelas células
lisas musculares, que se contraem e mantêm o tônus da
parede arterial, e pela MEC ou fibrilas (elastina,
colágeno e proteoglicanos), que fornece a estrutura de
suporte
Por fim, apresenta uma camada adventícia composta
por tecido conjuntivo frouxo (fibroblastos, MEC e os
vasa vasorun)
ameaçar a viabilidade de um membro
4) Circulação esplâncnica: pode produzir
isquemia mesentérica
5) Rins: podem ser afetados diretamente
(estenose de artérias renais) ou como um local
comum de doença ateroembólica
Mesmo diante de um leito arterial específico, as
estenoses causadas por aterosclerose tendem a ocorrer
de maneira focal, em algumas áreas predispostas
1) Circulação coronariana: segmento proximal da
artéria coronária descendente anterior
esquerda mostra suscetibilidade especial à
doença aterosclerótica
2) Artérias renais: segmentos proximais das
artérias renais suscetíveis a aterosclerose
3) Circulação cerebral extracraniana: bifurcação
das carótidas é a área mais suscetível

Arteriosclerose, Aterosclerose-trombose

Arteriosclerose – termo genérico para artérias

espessas e rígidas de todos os tamanhos

Aterosclerose – termo descritivo para lesões espessas

e endurecidas das médias e grandes artérias musculares
e elásticas. Lesões são ricas em lipídeos e ocorrem
dentro da íntima, mas podem aparecer na média e na
adventícia

Em geral, são lesões excêntricas e, se elas se

complicarem por trombose mural ou oclusiva, podem
causar isquemia com o início da angina clínica, necrose
com as sequelas clínicas características do infarto do
miocárdio (IM), infarto cerebral ou gangrena das
extremidades  por isso o termo aterotrombose

Patogenia

Uma das principais causas de morte e incapacidade

prematura nas sociedades desenvolvidas  previsões
atuais estimam que no ano de 2020 as DCV,
principalmente a aterosclerose, se tornarão a principal
causa global do total de doenças

Aterosclerose afeta preferencialmente várias regiões

da circulação, e apresenta manifestações clínicas
distintas, que dependem do leito circulatório afetado

1) Artérias coronárias: geralmente causa infarto

do miocárdio (IM) e angina de peito
2) Artérias que irrigam SNC: frequentemente
produzem acidentes vasculares encefálicos e
isquemia cerebral
 Lesões ateroscleróticas se formam, muitas vezes, nos
pontos de ramificação das artérias, que representam
regiões de fluxo sanguíneo alterado. Nem todas as
manifestações da aterosclerose são decorrentes de
doença exclusiva estenótica (i.e., ectasia e
desenvolvimento da doença aneurismática são comuns
na aorta)
Além da estenose focal limitadora de fluxo, a
aterosclerose da íntima não obstrutiva também ocorre
de maneira difusa nas artérias acometidas, como
mostrado por necropsia e estudos ultra-sonofráficos
intravasculares
Aterogênese nos humanos ocorre durante um período
de muitos anos, em geral muitas décadas. Crescimento
das placas ateroscleróticas provavelmente não seguem
um padrão linear contínuo, mas tem evolução
descontínua com períodos de inatividade relativa
intercalados por intervalos de evolução rápida
Após um período “silencioso” geralmente prolongado,
a aterosclerose pode ser evidenciada clinicamente. As
manifestações da aterosclerose podem ser crônicas,
como apresentação de angina de peito estável induzida
por esforço, ou claudicação intermitente previsível e
reprodutível. Entretanto, o primeiro indício da
existência de aterosclerose pode ser um evento clínico
agudo bem mais abrupto, como IM, acidente vascular
encefálico ou morte súbita cardíaca
Outros indivíduos jamais apresentam manifestações
clínicas de doença arterial apesar da existência de
aterosclerose generalizada detectada à necropsia
Início da aterosclerose
Disfunção endotelial
Endotélio – órgão autócrino e parácrino dinâmico que
regula atividades anti-inflamatórias, mitogênicas e
contráteis da parede vascular, bem como o processo
hemostático dentro da luz vascular. Uma única
molécula, óxido nítrico (NO), é responsável por estes
processos reguladores
Um endotélio disfuncional, caracterizado por síntese
diminuída de NO, facilita a entrada na parede vascular
e a oxidação de lipoproteínas circundantes, além da
entrada e internalização de monócitos (inflamação),
proliferação de células musculares lisas, deposição de
MEC, vasoconstrição e um estado trombótico dentro da
luz vascular
Disfunção endotelial, classicamente a manifestação
mais inicial da aterotrombose, é, muitas vezes, o
resultado de uma perturbação no padrão fisiológico do
fluxo sanguíneo – reversão do fluxo ou variação da força
de cisalhamento – em pontos de flexão (curvas ou
dobras) e perto de bifurcações
As células endoteliais respondem a alterações nas taxas
locais de variação de cisalhamento, modulando a
indução ou a repressão, ou ambas, de vários genes.
Mecanismo comum da modulação gênica parece ser,
em parte, por elementos que respondem a força de
cisalhamento. Dessa forma, como uma resposta à
inversão ou à variação da força de cisalhamento, a
ativação das células endoteliais é caracterizada pela
expressão de moléculas de adesão celular (MACs) da
superfamília das selectinas (selectinas E e P), as quais
atraem monócitos para aderir à parede vascular. Além
disso, a coexistência de outros fatores de risco bio-
humorais como hipercolesterolemia, produtos finais de
glicosilação avançada na diabetes e em pessoas idosas,
componentes químicos irritantes da fumaça do tabaco,
aminas vasoativas circulantes e complexos imunes foi
associada a ativação e disfunção endotelial
Penetração e infiltração de lipoproteínas
Como resultado da hipertensão e de fatores de risco
bio-humorais que induzem a disfunção endotelial,
lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) infiltram-se
através do endotélio arterial para dentro da íntima. Esta
fixação parece estar relacionada com uma interação
iônica de Apolipoproteína (apo) B com proteínas da
MEC incluindo proteoglicanos, colágeno e fibronectina
As interações entre LDLs oxidadas e proteoglicanos são
cruciais na aterosclerose incipiente, levando à
modificação química e à retenção das lipoproteínas,
bem como a indução da inflamação. Como resultado da
entrada de lipoproteínas e da ativação do fator de
transcrição nuclear NF-kB, a expressão subsequente de
peptídeos MAC facilita ainda mais a aderência e a
internalização de monócitos para dentro da parede
arterial. Essa interação peptidocelular pode ser
considerada um mecanismo de defesa, mas, se for
demasiado intensa, pode ser tornar proaterogênica
Inflamação e transporte inverso de colesterol
 O desenvolvimento da aterosclerose é influenciado
por respostas imunes inatas e adaptativas. Os
receptores mais importantes para imunidade inata na
aterotrombose são os receptores toll-like (TLRs) e os
receptores removedores de macrófagos (scavenger).
Por exemplo, o TRL4, que reconhece fibronectina e os
autoantígenos endógenos produzidos por lipoproteína
e por lesão tecidual, aloca-se com fibroblastos e
macrófagos na íntima da aterotrombose coronariana
humana. A estimulação dos TLR4 ativa o NF-kB, com
subsequente geração de MACs, facilitando a
internalização dos monócitos aderidos para dentro da
parede arterial. O TLR4 também está envolvido na
progressão e na remodelação expansiva da
aterotrombose
Em uma segunda linha da imunidade inata, os
receptores SRA e CD36 são responsáveis pela captação
de LDL oxidada, um processo que transforma o
macrófago em uma célula de espuma. Ademais, esta via
ativa o fator transcricional nuclear NF-kB,
desencadeando um potente ciclo quimioatrativo de
migração de monócitos para dentro da parede vascular
e formação de macrófagos-células de espuma
As lipoproteínas de alta intensidade (HDL) promovem o
transporte inverso do colesterol a partir da parede
arterial, especificamente a partir dos macrófagos
carregados de lipídeo. Subfrações de HDL podem
desempenhar um papel importante nestes efeitos
benéficos, com a HDL2 sendo a mais importante para o
transporte inverso do lipídeo. Além disso, as HDLs
protegem contra excessiva acumulação de lipídeos na
parede vascular, inibindo a oxidação das LDLs ou seus
efeitos subsequentes
A imunidade adaptativa é muito mais específica do que
a inata, mas pode levar vários dias ou mesmo semanas
para ser completamente mobilizada. Ela envolve uma
resposta imune organizada que leva a geração de
receptores às células B e T e imunoglobulinas, as quais
são capazes de reconhecer antígenos gerados na
aterogênese
Progressão da aterosclerose e a adventícia/média
Remodelação vascular excêntrica
O crescimento excêntrico da placa, mesmo sem
comprometimento luminal, é comum nas fases iniciais
da aterogênse. Os componentes estruturais envolvidos
na remodelação excêntrica são neovascularização por
vasa vasorun, hemorragia intraplaca e inflamação
gerada nas camadas adventícias e média
Além disso, as placas ateroscleróticas que sofrem
remodelação, o que é típico nas lesões ateroscleróticas
que são responsáveis por síndromes coronarianas
instáveis, são caracterizadas por um grande ponto
lipídico
Neovascularização por vasa vasorum e inflamação
A nutrição dos vasos sanguíneos normais é realizada
por difusão de oxigênio a partir da luz do vaso ou a partir
dos vasa vasorum da adventícia. Quando a espessura da
parede do vaso excede a distância de difusão efetiva do
oxigênio, os vasa vasorum proliferam nas camadas
interna e externa da parede do vaso onde eles
normalmente estão ausentes
Os vasa vasorum circundam e penetram a adventícia e
média externa dos grandes vasos, inclusive a aorta e as
artérias coronárias, femorais e carótidas. Nas artérias
coronárias, os vasa originam-se dos segmentos de
bifurcação dos vasos epicárdicos; na aorta
descendente, os vasa originam-se das artérias
coronárias e braquiocefálicas; na aorta torácica
descendente, os vasa se originam das artérias
intercostais; e, na aorta abdominal, os vasa originam-se
das artérias lombares e mesentéricas
Os vasa de primeira ordem correm longitudinalmente
à luz do vaso hospedeiro, enquanto os vasa de segunda
ordem são dispostas circunferencialmente em torno do
vaso hospedeiro. Normalmente, os vasa permanecem
constantes em número durante toda a vida, mas os vasa
ateroscleróticos podem proliferar e levar à
neovascularização extensa envolvendo a túnica média e
a íntima dos vasos doentes

Os vasa vasorum parecem proliferar na direção de
regiões de infiltração intimal de lipoproteína,
provavelmente para remover o excesso de acumulação
de lipídeo. Por isso, a doença da íntima é considerada
um pré-requisito para neovascularização de parede
vascular e a placa como mecanismo de defesa. A
medida que colesterol sai da placa através dos vasa
vasorum da adventícia/média, a neovascularização e a
placa aterosclerótica podem regredir
Contudo, os neovasos são caracterizados por uma
morfologia complexa que inclui brotamento,
extravasamento de eritrócitos ou hemorragia e
inflamação perivascular. Monócitos-macrófagos,
atraídos pelo extravasamento de eritrócitos dos
neovasos, são responsáveis pela produção de citocinas
que suporta o crescimento neovascular, bem como pela
ativação de metaloproteinases, o que pode predispor à
ruptura da placa. Dessa forma, o conteúdo de neovasos
da adventícia/média e a infiltração de monócitos-
macrófagos parecem ser significativamente maiores
nas placas rotas, com os neovasos sendo a fonte desses
componentes inflamatórios
Placa vulnerável rica em lipídeos e sua ruptura
Os preditores independentes da ruptura da placa
incluem remodelação vascular excêntrica, conteúdo de
neovasos da adventícia e média e inflamação. As lesões
tipo IV e tipo V são as mais comumente compostas de
uma massa em formato de meia-lua, abundante em
lipídeos, separada da luz do vaso por um compontente
individualizado de MEC ou capa
Lesões coronarianas que parecem relativamente
pequenas em angiografia como resultado de
remodelação podem ser associadas a progressão aguda
para estenose trombótica grave ou oclusão total. Ou
seja, a progressão imprevisível e episódica de placas
aparentemente pequenas é causada, mais
provavelmente, pela ruptura de lesões tipo IV e V com
subsequente formação de trombo, o que muda a
geometria da placa e leva ao crescimento agudo ou
intermitente e a síndromes coronarianas oclusivas
agudas
localização, do tamanho e da consistência do núcleo
ateromatoso; e das características do fluxo sanguíneo,
particularmente o impacto do fluxo sobre a área
proximal da placa
O segundo mecanismo envolve um processo ativo
dentro da placa. Espécies de aterectomia de pacientes
com síndrome coronariana aguda revelam áreas muito
ricas em macrófagos e células T. Essas células são
capazes de degradar a MEC por fagocitose ou secreção
de enzimas proteolíticas, as quais lisam a MEC e
enfraquecem a cobertura fibrosa, conduzindo-a à
ruptura. A destruição da lâmina elástica interna como
resultado da infiltração da adventícia/média por
monócito, os quais liberam metaloproteases da MEC
principalmente em áreas de neovascularização,
também parece contribuir de modo significativo para a
ruptura da placa
A penetração contínua, a sobrevida e a replicação de
monócitos-macrófagos dentro das placas são, em parte,
dependentes de fatores tais como MACs, proteína
quimioatrativa de macrófagos-monócitos. Citocinas
regulam a captação pelos macrófagos de lipoproteínas
modificadas por receptores varredores. Ademais, o
interferon-γ, o fator de necrose tumoral-α e a
interleucina-1 ativam apoptose dos macrófagos. Assim,
os macrófagos, em seguida ao que parece ser uma
missão defensiva para proteger a parede vascular da
acumulação de lipoproteínas, podem, eventualmente,
sofrer morte apoptótica. Este fenômeno leva à
eliminação de micropartículas da membrana, expondo
dessa maneira a fosfatidilserina, um contribuinte
importante para a trombose arterial após a ruptura da
placa, na superfície celular. Há uma excelente
correlação entre a densidade de macrófagos,
marcadores de apoptose e a expressão de fator tecidual
(TF) nas lesões ateroscleróticas

Dois mecanismos, independentes ou juntos, disparam

a ruptura da placa. O primeiro é relacionado a forças
físicas e ocorrem com maior frequência onde a capa
fibrosa é mais fina, mais densamente infiltrada por
células de espuma e, portanto, mais fraca. A
vulnerabilidade à ruptura dependne do esforço
circunferencial na parede ou fadiga na capa; da