CITOGENÉTICA DEL SINDROME DE
INTRODUCCION:
El síndrome de Down (SD) es un
trastorno genético causado por la
presencia de una copia extra del
cromosoma 21 (o una parte del mismo),
en vez de los dos habituales (trisomía
del par 21), caracterizado por la
presencia de un grado variable de
retraso mental y unos rasgos físicos
peculiares que le dan un aspecto
reconocible. Es la causa más frecuente
de discapacidad psíquica congénita y
debe su nombre a John Langdon
Haydon Down que fue el primero en
describir esta alteración genética en
1866, aunque nunca llegó a descubrir
las causas que la producían. En julio de
1958 un joven investigador llamado
Jérôme Lejeune descubrió que el
síndrome es una alteración en el
mencionado par de cromosomas.
No se conocen con exactitud las causas
que provocan el exceso cromosómico,
aunque se relaciona estadísticamente
con una edad materna superior a los 35
años. Las personas con Síndrome de
Down tienen una probabilidad algo
superior a la de la población general de
padecer algunas patologías,
especialmente de corazón, sistema
digestivo y sistema endocrino, debido al
exceso de proteínas sintetizadas por el
cromosoma de más. Los avances
actuales en el descifrado del genoma
humano están desvelando algunos de
los procesos bioquímicos subyacentes
al retraso mental, pero en la actualidad
no existe ningún tratamiento
farmacológico que haya demostrado
mejorar las capacidades intelectuales
de estas personas. Las terapias de
estimulación precoz y el cambio en la
mentalidad de la sociedad, por el
contrario, sí están suponiendo un
cambio cualitativo positivo en sus
expectativas vitales.
DOWN
Las enfermedades cromosómicas son
producidas por cambios en la cantidad o
estructura de los cromosomas que
alteran el equilibrio del genoma, estos
pueden ser heredados a partir de
inversiones o translocaciones
cromosómicas balanceadas que están
presentes en alguno de los padres,
pueden ser de novo, producto de una
nueva mutación ocurrida en las células
germinales, o en el período poscigótico
y adquiridos en los casos de la leucemia
y el cáncer, está demostrado que su
riesgo aumenta con las edades
extremas de la vida, la amniocentesis
(ACT) constituye un importante medio
de diagnóstico prenatal citogenético
(DPC).1
La citogenética es una parte de la
genética evocada al estudio de los
cromosomas y las enfermedades
relacionadas, causadas por un número
o una estructura anormales de los
mismos. El síndrome de Down es la
etiología genética más frecuente de
discapacidad intelectual en la población,
debido a un efecto de dosis génica por
la presencia de un cromosoma 21
adicional o de una trisomía parcial,
principalmente ubicado de la región
21q22.2,3
Como ya es bien sabido, cada célula
contiene en el interior de su núcleo un
total de 46 cromosomas con excepción
de las gametas, de los 46 cromosomas
encontrados en el interior de las células,
se puede ver que se encuentran
organizados en 23 pares de
cromosomas homólogos, siendo 22
pares de autosomas y un par sexual.4
Las anomalías cromosómicas
presentan en conjunto una incidencia de
aproximadamente 1/150 RNV y se
clasifican en numéricas y estructurales y
estas últimas, a su vez, en balanceadas
o desbalanceadas. Entre las anomalías
numéricas, las más frecuentes son las
aneuploidías, donde sobra o falta un
cromosoma completo (trisomías: 47
cromosomas; monosomías: 45
cromosomas) y son siempre
desbalanceadas.4
Los trastornos cromosómicos más
frecuentes observados en RN son las
aneuploidías y, dentro de ellas, la más
frecuente es la trisomía del cromosoma
21 (T21) cuyo fenotipo clínico es el SD.
Desde el punto de vista citogenético, el
SD puede producirse por: trisomía 21
libre (95%), mosaicismos (2-4%),
traslocación robertsoniana (2-4%),
trisomía parcial de la región 21q22.3.
(<1%) e isocromosomas del brazo largo
del cromosoma 21 (4%).2,4
La trisomía libre del 21 consiste en la
presencia de tres copias libres de
cromosoma 21 en vez de las dos
normales y su ocurrencia está en
función de la edad materna. se ha
determinado que el cromosoma 21 extra
es de origen materno por no disyunción
(separación) cromosómica durante la
meiosis materna (75% durante el primer
ciclo de la meiosis o meiosis I). Esta
anomalía ocurre con más frecuencia en
las edades maternas avanzadas (35
años o más).4
El mosaicismo es definido como la
presencia de dos o más líneas celulares
diferentes en el mismo individuo. En
este caso, una línea con T21 y otra línea
normal. Se representa con la fórmula
47,XX o XY,+21/46,XX o XY y
corresponde a 1-3% de todos los casos.
Se ha establecido que los mosaicismos
de T21 pueden originarse de forma
mitótica o de forma meiótica.4
Translocaciones robertsonianas (rob).
Involucran el rearreglo de un
cromosoma 21 con otro de los
cromosomas acrocéntricos (de los
grupos D o G). Su fórmula es 46,XX o
XY, rob (D o G;21)(q10;q10),+21. Las
translocaciones pueden ser de origen
familiar (alguno de los padres la porta en
forma balanceada) en alrededor del
50% de los casos, o de “novo”, es decir
no heredadas. En este último caso, los
cariotipos parentales son normales.4
Debido a todas estas alteraciones se
han desarrollado multiples métodos
para poder realizar un diagnóstico
temprano, pudiendo mencionar El
diagnóstico cromosómico fetal mediante
(ACT) y cultivo de las células fetales
descamadas en el líquido amniótico, es
el método más utilizado, forma parte de
las normas de atención de la mujer
embarazada de alto riesgo en la
mayoría del mundo desarrollado y es un
componente indispensable de los
programas preventivos en genética que
impulsa la Organización Mundial de la
Salud (OMS).1
BIOQUIMICA DEL SINDROME DE
DOWN
El exceso del material genético presente
en el cromosoma 21 produce unas
características fenotípicas especiales
que se observan en los pacientes y
consisten sobre todo en retardo mental,
cara aplanada, ojos mongoloides,
hipertelorismo, puente nasal ancho y
bajo, lengua grande, orejas de
implantación baja, braquidactilia y línea
simiesca.5
Los niños afectados muestran un amplio
rango de habilidad intelectual con unos
cocientes intelectuales que van de 25 a
75. Su comportamiento social se
encuentra relativamente bien
desarrollado y la mayoría de los niños
son felices y muy afectivos. La estatura
de los adultos está alrededor de los 150
cm y en ausencia de una alteración
cardiaca severa, que conduce a la
muerte en el 15% - 20% de los casos, la
esperanza de vida es buena.5
La mayoría de los adultos afectados
desarrollan la enfermedad de Alzheimer
en la última parte de su vida,
posiblemente a causa de un efecto de
dosis génica puesto que el locus para el
gen de la proteína precursora amiloide
se encuentra en el cromosoma 21.5
En la mayoría de los casos (95%) esta
alteración se produce por una no
disyunción durante la meiosis I de la
madre y aumenta el riesgo para que se
den estos errores a medida que
aumenta la edad materna. Hay otro
grupo de pacientes que presentan
translocación (3.0%) o mosaicismo
(2.0%) que se puedan deber a errores
estructurales heredados o a
alteraciones directas del cigoto
respectivamente.5
La causa de la no-disyunción no se
conoce bien. La explicación más
favorable es el efecto del
envejecimiento del ovocito primario, que
puede permanecer quiescente más de
cincuenta años; así que es posible que
este intervalo tan largo entre la propia
meiosis y su eventual finalización sea el
motivo por el cual existe un claro
incremento de esta anomalía
cromosómica en los hijos de madres
mayores .Se ha sugerido que los efectos
ambientales acumulados sobre los
ovocitos primarios durante la fase de
dictiotene pueden dañar la formación
del huso celular y de mecanismos
reparadores, debido a lo cual aumenta
la predisposición a la no disyunción.5
Metabolismo del Folato
El ácido fólico, que se conoce también
como folato o folacina, es una vitamina
perteneciente al complejo B y se
encuentra en el jugo de naranja y en
otros cítricos, los vegetales con hojas
verdes, los frijoles, la habichuela, el
maní, las lentejas y los productos de
granos enteros, entre otros, los cuales
están presentes en forma de
poliglutamatos. 5
Su estructura consta de un núcleo de
pteridina y de ácido para-amino
benzoico, ligados a uno o varios
residuos de ácido glutámico. Una vez
absorbido por el cuerpo, el AF se
convierte mediante la
dihidrofolatorreductasa en la forma
biológicamente activa, el ácido
tetrahidrofólico (THF). Las unidades de
carbono que transporta el THF (es decir
grupos metilo, metileno, metenil y formil)
están unidas al N5 y/o N10 del anillo de
pteridina.5
El ácido fólico es esencial para la
síntesis de novo de precursores de
nucleótidos y además tiene la finalidad
de lograr niveles adecuados de
metilación del ADN, necesario para el
proceso de morfogénesis.5
Estas dos funciones principales del
metabolismo del folato se cruzan en la
reacción catalizada por la metionina
sintasa (MS o MTR), que es
dependiente del folato y de la vitamina
B12; así, por una parte, produce THF
para la síntesis del nucleótido precursor
de ADN y al mismo tiempo regenera
metionina desde la homocisteína para
las reacciones de metilación celular. Es
importante destacar que la metionina
sintasa reductasa MTRR es la que
mantiene los niveles adecuados de
metilcobalamina II, cofactor de la MS.5
La homocisteína es el punto de
inserción de dos vías metabólicas: la
transulfuración o conversión de
metionina en sulfato y la remetilación de
la homocisteína de nuevo en metionina.
Mutaciones en los genes responsables
de la codificación de algunas de las
enzimas que participan en
metabolismo del AF propician que se
remetile la homocisteína con menos
eficiencia, y por tanto exista una
hiperhomocisteinemia y una reducción
en la síntesis de metionina. Esta
hiperhomocisteinemia constituye un
factor de riesgo importante a padecer
enfermedad cardiovascular,
embarazo y la salud fetal, ya que puede
originar defectos del tubo neural,
abortos repetitivos, desprendimiento
prematuro de la placenta
preeclampsia. Recientemente este
aumento de niveles plasmáticos de
homocisteína se ha asociado con un
incremento del riesgo para tener
descendencia con trisomía 21.5
Hiperhomocisteinemia e hipometilación
y su impacto en síndrome de Down
En los últimos años algunos estudios
han mostrado una asociación entre
concentraciones elevadas de
homocisteína total en plasma y ciertos
problemas de salud, incluyendo
defectos congénitos como la trisomía
21, pero en algunos casos los
resultados son contradictorios.5
Como se mencionó anteriormente, el
metabolismo del AF es esencial en la
metilación celular normal y deficiencia in
vivo de la relación folato / metilos ha sido
asociada con metilación anormal de
DNA. Estudios experimentales y clínicos
han demostrado que el fenómeno de la
no-disyunción está asociado a una
inestabilidad cromosómica, y ella está
relacionada con una hipometilación del
ADN. En un experimento realizado con
células de plantas y animales, donde se
indujo una hipometilación del ADN
tratándolo con 5-azacitidina, se observó
inestabilidad cromosómica y
5
aneuploidías.
DIAGNOSTICO
Hay dos tipos de pruebas para el
síndrome de Down que se pueden
realizar antes de que nazca un bebé:
el pruebas de presunción y pruebas
diagnósticas de confirmación. Las
pruebas de detección prenatales
calculan la posibilidad de que el feto
tenga el síndrome de Down. Las
pruebas diagnósticas de confirmación
pueden proporcionar un diagnóstico
definitivo con casi el 100% de precisión.1
el
a) De presunción: no invasivas,
mediante una análisis bioquímico en
sangre materna, con la medición de
marcadores como la proteína A
y
plasmática (PAPP-A) y la medición se la
subunidad beta de la gonadotrofina
coriónica humana (GCH- β, α feto
proteína, estriol no conjugado, inhibina
A. Del mismo modo se proceden a
estudios ecográficos, en búsqueda de
malformaciones del tracto digestivo,
alteraciones del crecimiento facial y
óseo.3
b) Confirmación, invasivas, a través de
la obtención de células fetales, tomando
en cuenta, la edad materna, cuyo riesgo
asciende en mayores de 35 años,
pruebas presuntivas con valor positivo
mayor a 1/250 o 1/270, antecedentes de
patología genética y anomalía
ecográfica de riesgo. Una vez obtenida
esta información se realiza la
amniocentesis en la semana 14 a 17 de
la gestación. El líquido amniótico
obtenido se somete a estudio de
cariotipo e hibridación in situ por
fluorescencia (FISH), que permite la
Las infecciones, que fueron la gran
multiplicación de porciones del AD de
causa de muerte en la edad de lactante,
los cromosomas.3
se han visto superadas en la era actual.
El diagnóstico de SkD no siempre se El permitir un buen pasaje aéreo por las
realiza en el momento del nacimiento; vías superiores es indispensable, y es
en un estudio se refiere que sólo el 74% por ello que muchas veces deben
de los casos se detecta dentro de los 6 extirparse las grandes hipertrofias
primeros meses de edad.4 adenoideas o amigdalinas.8
se puede deducir que tenemos dos Realizar estudios radiológicos rutinarios
maneras de diagnosticar el síndrome de que permitan constatar un
Down, ya sea antes de que el feto nazca funcionamiento óptimo de la articulación
o después. Los exámenes a realizar en atlanto-axoidea.
el feto son ecografías y evaluación de
Planificar revisiones odontológicas a los
los cromosomas y observar si se
2 años de edad, revisando la forma del
encuentran alterados. En casa de que él
paladar, mal posición dentaria,
bebe ya haya nacido lo detectaremos
respiración bucal, problemas de
mediante los rasgos físicos comunes
deglución, problemas de motricidad,
que presenta un bebe con síndrome de
higiene y muchos otros que
Down.7 3
comprometan la salud oral.
TRATAMIENTO
En lo que respecta al retraso mental, la
No existe tratamiento para el Síndrome estimulación psicopedagógica, en forma
de Down, sin embargo, se realizan una regular y desde los primeros años de
serie de medidas de carácter vida, es obligatoria, progresiva y
rehabilitador, que les permita una acondicionada a cada caso.8
inserción a la sociedad,
Apoyar con fonoaudiología, fisioterapia
introduciéndolos a la individualidad y
y pedagogía especial para el
autocuidado, ofreciendo
perfeccionamiento del lenguaje y
consiguientemente una mejor calidad de
cuidado personal brindando un
vida.3
ambiente enriquecedor y estimulante.3
Si lo sistematizamos y comenzamos por
Resumiendo, podemos decir que hoy
el déficit motor, deberemos estimular la
día existe posibilidades de prevenir, en
movilidad desde temprana edad; ya al
muchas ocasiones, la aparición de una
tercer mes de vida se hace notoria la
trisomía 21. Si nace, tendrá una mayor
hipotonía. En un comienzo puede
sobrevida y mejores posibilidades de
hacerlo la propia madre, pero al
autoabastecerse en sus requerimientos
aumentar en edad requiere más tiempo
menores, incluso puede ser útil a la
y conocimientos adecuados, debiendo
sociedad y deja de ser un fardo para la
hacerlo un quinesiologo en pediatría.
familia. 8
Además, deberá ejercitar la
coordinación muscular.8
Diagnóstico Prenatal Citogenético. Rev.
Ciencias.
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