REVISIÓN

procesos oxidativos de lípidos, proteínas y ácido desoxirribonu-
cleico, alteraciones en las concentraciones de algunos factores
prooxidantes y antioxidantes en el cerebro y en otros tejidos, alte-
raciones de la función mitocondrial y del papel del amiloide y su
proteína precursora en los procesos oxidativos en modelos experi-
mentales (cultivos de neuronas corticales y animales transgéni-
cos). Conclusiones. Existen muchos estudios que muestran un au-
mento del estrés oxidativo en el cerebro de los pacientes con EA, si
bien su posible papel en los procesos patogénicos de la misma es
controvertido. [REV NEUROL 2006; 42: 419-27]
Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Estrés oxidativo. Muer-
te neuronal. Radicales libres. Sistema nervioso central.
dativos de lípidos, proteínas e ácido desoxirribonucleico, altera-
ções nas concentrações de alguns factores pró-oxidantes e antio-
xidantes no cérebro e em outros tecidos, alterações da função
mitocondrial e do papel do amilóide b e a sua proteína precurso-
ra nos processos oxidativos em modelos experimentais (culturas
neuronais corticais e animais transgénicos). Conclusões. Existem
muitos estudos que mostram um aumento do stress oxidativo no
cérebro dos doentes com DA, se bem que o seu possível papel nos
processos patogénicos da mesma é controverso. [REV NEUROL
2006; 42: 419-27]
Palavras chave. Doença de Alzheimer. Morte neuronal. Radicais
livres. Sistema nervoso central. Stress oxidativo.

Glutamato y enfermedad de Alzheimer

J. Gazulla a, M. Cavero-Nagore b

GLUTAMATE AND ALZHEIMER’S DISEASE

Summary. Aim. To analyze the importance of the neurotransmitter glutamate in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD).
Development. Elements of the physiological glutamatergic neurotransmission are reviewed, such as the neuronal types that
utilize it, glutamatergic receptors and their characteristics, and glutamate transporters that remove this amino acid from the
synaptic cleft. Some aspects of AD neuropathology changes in the brain content of glutamate, and other changes in the
different types of glutamatergic receptors and transporters are also examined. A mechanism of disease related to prolonged
exposure to glutamate, known as ‘slow or indirect excitotoxicity’, peculiar to some neurodegenerative diseases, is analyzed, as
are the causes that may unleash it in AD. Some of the neuropathologic findings in this disease may be related to the
glutamatergic dysfunction. Conclusion. Glutamatergic dysfunction plays an important role in the pathogenesis of this illness,
although this disturbance is probably a secondary phenomenon to other neurochemical, genetic or metabolic changes,
essential to the development of AD. [REV NEUROL 2006; 42: 427-32]
Key words. Alzheimer’s disease. Excitotoxicity. Glutamate. Glutamate receptors. Glutamate transporters.

INTRODUCCIÓN receptores glutamatérgicos puede causar muerte neuronal por

La fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) es enor-
memente compleja e influye en múltiples sistemas bioquímicos.
Entre sus efectos sobre éstos se cuentan alteraciones en el meta-
bolismo de la proteína precursora de amiloide (APP), y en las
neurotransmisiones colinérgica, adrenérgica, serotoninérgica,
dopaminérgica y glutamatérgica, con el concurso potencial de
reacciones inflamatorias, hormonales y oxidativas.
Las grandes células piramidales, que son las neuronas más
vulnerables en la EA, utilizan glutamato como neurotransmisor
y reciben aferencias glutamatérgicas. La pérdida de estas neuro-
nas ocasiona una reducción del contenido de glutamato, y pér-
dida de receptores y transportadores en el sistema nervioso.
Este hecho podría resultar fundamental en la fisiopatología de
la EA, por la importancia de la molécula de glutamato en el pro-
ceso neuronal de facilitación prolongada que subyace en el pro-
ceso del aprendizaje. Además, la estimulación excesiva de los
Aceptado tras revisión externa: 17.02.06.
a
Sección de Neurología. b Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria.
Hospital San Jorge. Huesca, España.
Correspondencia: Dr. J. Gazulla Abío. Luis Vives, 6, esc. dcha., 7.º-B. E-50006
Zaragoza. E-mail: josegazulla@wanadoo.es
Estudio presentado en la Reunión Extraordinaria de los grupos de Neuroquí-
mica, Neurofarmacología y Neurogeriatría de la SEN, celebrada en Soria.
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA
mecanismos excitotóxicos, así como alteración citoesquelética
que semeja la degeneración neurofibrilar característica de la EA
[1]. En este trabajo se revisarán las alteraciones de la neuro-
transmisión glutamatérgica en la EA, y se explicará su partici-
pación en la enfermedad.
ESTRUCTURAS GLUTAMATÉRGICAS
EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La fisiología de la neurotransmisión glutamatérgica puede cono-
cerse de forma exhaustiva en la monografía de Ottersen et al [2].
El aminoácido glutamato es el principal neurotransmisor
excitador del sistema nervioso central (SNC), y su interacción
con receptores específicos en las membranas neuronales es res-
ponsable de múltiples funciones, como el movimiento, la cogni-
ción, la memoria y la sensación. En la corteza cerebral, las célu-
las piramidales de las capas V y VI que proyectan a las estructu-
ras subcorticales utilizan glutamato, al igual que otras neuronas
piramidales comisurales y de asociación; las neuronas de circui-
to local denominadas ‘estrelladas espinosas’, situadas en la lá-
mina cortical IV, son también glutamatérgicas, lo mismo que la
mayor parte de las aferencias talamocorticales [3].
Los receptores de glutamato pueden estar acoplados a ca-
nales iónicos (ionotrópicos) o a proteínas G (metabotrópicos).
Los receptores ionotrópicos (Tabla I) se designan según sus ago-

REV NEUROL 2006; 42 (7): 427-432 427

J. GAZULLA, ET AL

nistas selectivos: ácido N-metil-D-aspártico Tabla I. Receptores glutamatérgicos ionotrópicos.

(NMDA), ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-
4-isoxazol-propiónico (AMPA), y ácido kaí- Receptor/agonista Propiedades Función
nico (KA). Los receptores metabotrópicos se AMPA Activación de canales Na y K Excitación rápida
dividen en tres grupos, según la combinación
de subunidades (Tabla I), y modulan la activi- KA Activación de canales Na y K Desconocida
dad de segundos mensajeros celulares, como NMDA Activación de canales Na, K y Ca Excitación lenta y prolongada
fosfatidilinositol y nucleótidos cíclicos.
Los receptores AMPA intervienen en la
transmisión sináptica rápida y son permea-
Tabla II. Receptores glutamatérgicos metabotrópicos.
bles a los iones sodio, potasio y, en algunos
casos, calcio. Están formados por cuatro cla- Receptores mGlu Transducción Capacidad para Mecanismos
ses de subunidades, GluR1 a GluR4, organi- metabólica neurodegeneración de acción
zadas en una estructura pentamérica. La sub-
Grupo I mGlu1 ↑ Fosfatidilinositol Aumento de la ↑ Flujo NMDA
unidad GluR2 confiere permeabilidad al ión mGlu5 ¿Fosfolipasa D? toxicidad neuronal ↑ Liberación Glu
calcio, y la fosforilación de GluR1 interviene ↓ Ingreso K Despolarización y
apertura de VGCC
en el proceso de facilitación prolongada. La
mayor densidad de receptores AMPA se da Grupo II mGlu2 ↓ AMP cíclico Neuroprotección ↓ Liberación Glu
en el hipocampo, en la región CA1, y en el mGlu3 ↓ Ingreso Ca ante excitotoxicidad ↓ Ingreso Ca
↑ AMPcíclico o apoptosis ↓ AMP cíclico
neocórtex, en las capas I y III. Estos recepto- (proteína Gi)
res se han identificado en dendritas, inicio del
axón, cuerpos de neuronas piramidales y no Grupo III mGlu4, mGlu6, ↓ AMP cíclico Probable ↓ Liberación Glu
mGlu7, mGlu8 ↓ Ingreso Ca neuroprotección
piramidales, y también en astrocitos [4].
El KA interactúa con las subunidades AMP: adenosina-monofosfato; Glu: glutamato; mGlu: receptor metabotrópico de glutamato; NMDA: áci-
GluR1 a GluR4, y con otras de mayor afini- do N-metil-D-aspártico; VGCC: canales de calcio dependientes de voltaje.
dad, GluR5 a GluR7, KA1 y KA2. Los re-
ceptores KA son permeables a los iones so-
dio y potasio, y experimentan desensibilización con rapidez, se ha relacionado con excitotoxicidad, y la de EAAT2, con el
igual que los receptores AMPA. La densidad más alta de recep- desarrollo de esclerosis lateral amiotrófica [5].
tores KA se encuentra en el estrato lúcido de la región CA3 en
la formación hipocámpica, zona de proyección de las fibras
musgosas, y en la capa molecular de la circunvolución dentada; NEUROPATOLOGÍA DE LA EA
en la corteza cerebral, los receptores KA se encuentran sobre Las anomalías histológicas halladas en la EA comprenden atro-
todo en las capas V y VI [5]. fia macroscópica de los hemisferios cerebrales y, microscópica-
Los receptores NMDA (NMDAR) se activan sólo tras la des- mente, pérdida neuronal junto con presencia de placas seniles,
polarización celular, que elimina el bloqueo ejercido por el ión husos neurofibrilares, degeneración gránulovacuolar, cuerpos
magnesio. Este receptor es permeable a sodio, potasio y calcio; de Hirano, angiopatía amiloide e hilillos en el neuropilo.
su activación es lenta y prolongada (llega a permanecer abierto Las placas seniles están constituidas por una zona central de
cientos de milisegundos), y precisa glicina como coagonista. sustancia amiloide rodeada de neuritas distróficas y células
Tiene una estructura pentamérica compleja constituida por sub- gliales; su causa es el procesamiento anormal de APP en la EA.
unidades NR1 y NR2 (NR2A-NR2D), con un locus para gluta- Los husos y ovillos neurofibrilares se caracterizan por la acu-
mato, NMDA o antagonistas competitivos, y loci para glicina y mulación de fibrillas en neuronas piramidales y multipolares,
fenciclidina [6]. La mayor densidad de NMDAR se ha encon- respectivamente, y en su composición se involucran proteínas
trado en la región CA1, y en el neocórtex, en las capas I y III. Se tau anormalmente fosforiladas, proteína Alz-50 y otras proteí-
han demostrado NMDAR en neuronas de proyección de las ca- nas del citoesqueleto insolubles y difícilmente degradables.
pas V y VI, y en neuronas de asociación de las capas II y III, La pérdida neuronal afecta a las zonas de asociación del
aunque no en elementos sinápticos entre células piramidales e neocórtex, formación hipocámpica y corteza entorrinal, más
interneuronas. En la capa IV (aferencias talamocorticales), la que a las áreas primarias motora y somestésica. Las grandes neu-
neurotransmisión excitadora no incluye NMDAR [5]. ronas piramidales glutamatérgicas, de asociación con otras re-
Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR 1-8) giones corticales o de proyección a estructuras subcorticales,
se clasifican, según su composición, farmacología y mecanis- ubicadas en las capas III y V, son especialmente vulnerables;
mos de transducción, en ocho tipos distribuidos en tres grupos neuronas piramidales de menor tamaño, células estrelladas e
(Tabla II). Los receptores del grupo I estimulan la hidrólisis de interneuronas inhibidoras de otras láminas corticales son más
fosfatidilinositol e incrementan la toxicidad celular ejercida por resistentes. La densidad sináptica puede reducirse hasta el 46%
NMDA, mientras que los receptores de los grupos II y III redu- en las capas corticales dañadas.
cen la actividad del enzima adenil ciclasa y ejercen acción neu- En la formación hipocámpica, las neuronas piramidales del
roprotectora [5,7]. subículo y de CA1 son propensas a la degeneración neurofibri-
La retirada de glutamato de la sinapsis corre a cargo de cinco lar; las de CA3 y las de la circunvolución dentada son más resis-
transportadores de alta afinidad dependientes de sodio (EAAT1 tentes, por lo que características celulares ajenas al tamaño o a
a EAAT5), unos presentes en neuronas (EAAT3 y EAAT4), y la morfología parecen determinar la susceptibilidad al proceso
otros, en astrocitos (EAAT1 y EAAT2) [6]. La pérdida de EAAT1 degenerativo. La corteza entorrinal se afecta al inicio de la EA;

428 REV NEUROL 2006; 42 (7): 427-432


en ella, las células estrelladas de las capas II y IV son las más
vulnerables. La progresión de las lesiones desde esta región al
neocórtex guarda relación con el empeoramiento de los sínto-
mas clínicos [8].
La distribución de husos neurofibrilares y de placas seniles
en la formación hipocámpica se relaciona a través de proyeccio-
nes específicas. La capa II de la corteza entorrinal, origen de la
vía perforante, exhibe abundancia de husos neurofibrilares,
mientras que las capas moleculares de la circunvolución dentada
y del hipocampo, final de esa vía, muestran numerosas placas
seniles. Las proyecciones de la formación hipocámpica a la cor-
teza entorrinal, núcleo amigdalino y áreas límbicas y neocortica-
les parten del subículo y de CA1, que son zonas regularmente
afectadas por patología neurofibrilar. Todas estas proyecciones
son glutamatérgicas. Así, la formación hipocámpica en la EA
queda aislada de las estructuras que la inervan y que inerva [9].
En la EA, las variaciones laminares y regionales en la distri-
bución de husos neurofibrilares y de placas seniles en el neocór-
tex sugieren que los primeros asientan en neuronas de asociación
cortical, y que las segundas se concentran en las zonas de desti-
no de esas proyecciones. La presencia de husos neurofibrilares
en las capas III y V indica que se lesionan neuronas que ligan
áreas corticales primarias con secundarias, y viceversa, además
de áreas con el mismo nivel funcional. Este hecho es patente con
respecto al lóbulo occipital y sus proyecciones corticales.
La distribución regional de placas seniles no es tan específi-
ca. Aunque pueden señalar la degeneración de vías afectadas
por patología neurofibrilar, contienen también neuronas de cir-
cuitos locales y aferencias subcorticales [10].
ESTRUCTURAS GLUTAMATÉRGICAS EN LA EA
La concentración cerebral de glutamato en cerebros con EA ha
sido generalmente menor que la hallada en controles de edad
semejante. La diferencia alcanzó hasta el 60% en las regiones
corticales frontal superior, temporal inferior y angular, que
sufren grave afectación en EA; en la corteza occipital, insular,
orbitaria y cingular, y en regiones subcorticales como putamen,
globo pálido, tálamo, hipotálamo, núcleos del rafe, núcleo ac-
cumbens, núcleo amigdalino y cuerpos mamilares, la diferencia
resultó menor [11]. En la capa molecular de la circunvolución
dentada, la reducción en la concentración de glutamato llegó
hasta el 80% [12].
La pérdida de neuronas glutamatérgicas en la EA se ha co-
mentado en el apartado anterior.
Se admite que en la EA no se dan cambios suficientes en los
receptores de glutamato como para alterar esa neurotransmisión
[7]. A pesar de ello, se revisarán algunos trabajos que se han ocu-
pado de esta cuestión.
Estudios autorradiográficos de receptores glutamatérgicos,
en los que se han utilizado ligandos marcados con isótopos ra-
diactivos, han ofrecido resultados dispares en la EA. Geddes et
al no encontraron reducción en la densidad de NMDAR en el
hipocampo de pacientes con EA [13], mientras que otros inves-
tigadores hallaron una disminución importante [14]. A pesar de
estas discrepancias, estudios recientes han coincidido en la pér-
dida de aproximadamente el 40% de la afinidad por NMDAR
en la región CA1, lo que equivaldría en magnitud a la despobla-
ción neuronal; sin embargo, no se ha encontrado baja la densi-
dad de receptores en la capa molecular de la circunvolución den-
tada ni en CA1 [5]. Además, mediante hibridación in situ, se ha
REV NEUROL 2006; 42 (7): 427-432
GLUTAMATO Y ALZHEIMER
comprobado menor expresión del ácido ribonucleico mensajero
(ARNm) codificador de NMDAR1 en la corteza entorrinal en la
EA, aunque no en la corteza perirrinal, CA1, o subículo, a pesar
de encontrarse una importante variabilidad en los niveles de
ARNm tanto en el grupo con EA como en el de control [15].
Se ha hallado igualmente una menor afinidad por receptores
glutamatérgicos AMPA en la región CA1, si bien ésta se ha juz-
gado aumentada en el hipocampo y la circunvolución dentada,
resultado atribuido al incremento de receptores en las neuronas
restantes o en la glía de esas regiones. Se ha comprobado menor
tinción de subunidades GluR1 y GluR2/3 de receptores AMPA
en la formación hipocámpica de cerebros con EA mediante téc-
nicas de inmunohistoquímica, en correspondencia con la pérdi-
da neuronal y la presencia de husos neurofibrilares en esa re-
gión [16].
No se han encontrado cambios significativos en la afinidad
por el KA en el neocórtex ni en la formación hipocámpica en la
EA [5,14,17].
En casos de EA, la unión de (3H)glutamato a receptores glu-
tamatérgicos metabotrópicos se encontró reducida en el subícu-
lo y en CA1 [15]. A pesar de que las alteraciones de estos recep-
tores no se han detallado suficientemente en EA, existe eviden-
cia de que pueden influir en la patogenia de la enfermedad. La
activación de mGluR1 y de mGlu5 acelera el procesamiento de
APP en proteínas no amiloidogénicas. La excitotoxicidad y la
apoptosis inducidas por la proteína amiloide β pueden ser inhi-
bidas por sustancias agonistas de los grupos II y III [5,7].
Se han encontrado alteraciones en la hidrólisis de fosfatidi-
linositol, en el enzima proteincinasa C, y en el eje receptor me-
tabotrópico de la proteína G-adenilato ciclasa, en fibroblastos y
neuronas en EA. Estas anomalías modifican la respuesta de los
receptores metabotrópicos glutamatérgicos, puesto que interfie-
ren probablemente con la regulación celular del metabolismo de
APP [7].
La molécula de D-aspartato es retirada por transportadores
de glutamato dependientes de sodio, presentes en neuronas y en
células gliales. Algunos autores han demostrado una reducción
en la afinidad y transporte glial dependiente de sodio de (3H)D-
aspartato en corteza frontal, temporal, cingular e hipocámpica
de cerebros con EA, así como en áreas cerebrales menos vulne-
rables, como las cortezas occipital y somatomotora [18]. Otras
investigaciones, en cambio, no han encontrado cambios en el
transporte neuronal de (3H)L-glutamato en la médula espinal,
corteza motora, sensorial o visual, estriado e hipocampo en ca-
sos de EA. El decremento de afinidad por D-aspartato causa me-
nor unión de glutamato a los transportadores de los astrocitos
(EAAT1 y EAAT2) en la EA, si bien quedan por investigar de
forma precisa posibles cambios en la actividad de los transpor-
tadores de glutamato neuronales en esta enfermedad [5].
RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS
Y DAÑO EXCITOTÓXICO
Olney acuñó el término ‘excitotoxicidad’ para expresar la capa-
cidad de los aminoácidos excitadores, entre ellos glutamato, de
provocar lesión o muerte neuronal mediante sobreexcitación en
el curso de la isquemia cerebral o de algunas enfermedades neu-
rodegenerativas [5].
La exposición aguda del tejido nervioso a isquemia o trau-
matismo promueve el fallo de la sodio-potasio adenosín trifos-
fatasa (Na+-K+-ATPasa) de la membrana plasmática, la inver-
429
J. GAZULLA, ET AL
sión del funcionamiento de los transportadores de glutamato, y
el final de la conversión glutamato-glutamina en los astrocitos.
Estos fenómenos provocan la efusión de glutamato al medio
extracelular; la activación de receptores ionotrópicos con entra-
da de sodio, potasio y calcio; la despolarización prolongada de
la neurona lesionada y las próximas; la liberación del glutamato
vesicular; la estimulación de canales de calcio voltajedepen-
dientes y NMDAR; el mayor ingreso de calcio en la neurona; y
la movilización de sus depósitos celulares. Se acumula glutama-
to fuera de la célula y calcio dentro de ella, con lo que se inicia
un proceso tóxico que puede propagarse y perpetuarse [5,19].
La presencia de calcio en la célula resulta necesaria para una
serie de funciones, aunque cantidades excesivas activan enzi-
mas como las fosfolipasas, proteincinasa C, proteasas, protein-
fosfatasas, endonucleasas y la sintetasa de óxido nítrico (NO-
sintetasa).
La activación de la fosfolipasa A2 genera ácido araquidóni-
co y factor activador de las plaquetas; el primero favorece las
corrientes a través de los NMDAR e inhibe la recaptación de
glutamato, y el segundo aumenta la liberación de glutamato;
todo esto hace que aumente el nivel de calcio en la célula. Asi-
mismo, se producen radicales libres de oxígeno en el metabolis-
mo del ácido araquidónico, los cuales promueven de nuevo ese
enzima y ponen en marcha un proceso de retroalimentación po-
sitiva.
El enzima NO-sintetasa se estimula en las condiciones refe-
ridas. El NO reacciona con otras moléculas (aniones superóxi-
do, entre otras) y da lugar a compuestos de oxígeno letales para
la célula, como los peroxinitritos. Se ha documentado la presen-
cia de 8-hidroxi-2’-desoxiguanosina en el ácido desoxirribonu-
cleico (ADN) nuclear y mitocondrial de la corteza cerebral,
dato que refrenda el daño oxidativo en la EA [20].
Contrariamente, NO puede ceder electrones a moléculas de
ascorbato o cisteína y, en ese estado (ión nitrosonio), disminuir
la actividad de los NMDAR actuando en su lugar redox, y ejer-
cer un efecto protector. En la EA, no se ha demostrado reduc-
ción del contenido de glutatión, ni de la actividad del enzima
glutatión transferasa en la corteza cerebral, que justifique la pér-
dida de neuronas [21].
Además, el calcio excita endonucleasas capaces de fragmen-
tar el ADN, condensar la cromatina y dar lugar a rotura nuclear,
proceso conocido como apoptosis. Los radicales libres de oxí-
geno pueden contribuir a la fragmentación del ADN [19,22,23].
Estos procesos pueden concluir fácilmente en la digestión
de la neurona, a través de catabolismo proteico, peroxidación de
lípidos, formación de radicales libres de oxígeno y ataque a los
ácidos nucleicos.
Se han identificado dos componentes en la toxicidad induci-
da por glutamato. El efecto más precoz, reversible, es el edema
celular, resultante de la acumulación de sodio, cloro y agua, y el
segundo, más tardío, la degeneración y muerte neuronal causa-
das por sobrecarga de calcio intracelular, secundaria a la activa-
ción de receptores ionotrópicos, principalmente NMDAR.
La estimulación excesiva de los receptores AMPA y KA pue-
de también producir muerte neuronal, aunque no tan rápidamen-
te como la de los NMDAR. Existe evidencia de que la excitoto-
xicidad puede causar necrosis neuronal además de apoptosis. In
vitro, el componente excitotóxico diferido puede prevenirse con
antagonistas de los NMDAR, aunque existe controversia sobre
la eficacia de esos agentes ante agresiones in vivo como isque-
mia cerebral, hipoglucemia, traumatismo o epilepsia [5,19].
430
Formas de excitotoxicidad más lentas o débiles que las refe-
ridas, denominadas indirectas, podrían fundamentar la patogé-
nesis de enfermedades neurodegenerativas como las de Hun-
tington y Parkinson [19,22]. En la EA, la afectación energética
neuronal [19,22,23], exacerbada por la edad [5], la falta de inhi-
bición por pérdida de interneuronas gabérgicas [1,21], la hiper-
homocisteinemia [24], y otros factores adicionales, podrían ori-
ginar la toxicidad causante de muerte neuronal.
En EA esporádica, se han demostrado alteraciones en el cata-
bolismo de la glucosa, la oxidación de piruvato, en la formación
de adenosín trifosfato (ATP), acetil-coenzima A y acetilcolina,
que podrían finalmente interferir con el procesamiento normal de
APP [25]. Las medidas de la actividad de los enzimas de la cade-
na respiratoria en EA, sin embargo, no han resultado uniformes,
estando alteradas en unos casos [23], y normales en otros [26].
Los mecanismos causantes de muerte neuronal permanecen,
pues, inciertos, ya que se han descrito hallazgos microscópicos
sugestivos tanto de apoptosis, como de necrosis, en esta enfer-
medad. La excitotoxicidad indirecta probablemente ocupa un
lugar destacado entre ellos, aunque puede resultar difícil distin-
guir entre muerte neuronal causada por apoptosis o por necro-
sis, sobre la base de criterios histológicos únicamente [5].
RELACIÓN ENTRE ESTRUCTURAS
GLUTAMATÉRGICAS Y HALLAZGOS
PATOLÓGICOS EN LA EA
Tal y como se ha expuesto anteriormente, la pérdida de densi-
dad de NMDAR y receptores AMPA en la formación hipocám-
pica se ha atribuido a despoblación neuronal y se apunta que
este déficit dependería únicamente de la intensidad de la carga
patológica. No obstante, la existencia de algunos factores mu-
dables, como la expresión de receptores glutamatérgicos en
neuronas y astrocitos, y los cambios en la densidad sináptica o
en la ramificación dendrítica en EA, podrían objetar en parte tal
interpretación [5].
El metabolismo energético se considera afectado en la EA,
aunque no se ha determinado si ello es causa o consecuencia de
las alteraciones histológicas. Al mismo tiempo, el deterioro
metabólico debido a la edad complementaría ese déficit, facili-
tando la activación de los receptores de glutamato, la entrada de
calcio en la célula, el arranque de mecanismos de excitotoxici-
dad indirecta, y la muerte neuronal. Así, un trastorno ligero y
prolongado del metabolismo energético neuronal favorecería la
neurotoxicidad por glutamato. La importancia de la activación
glutamatérgica en la EA se ha demostrado en la práctica clínica,
ya que el fármaco memantina, antagonista no competitivo de
los NMDAR, se ha mostrado capaz de reducir el deterioro clíni-
co de pacientes con EA moderada o grave [27].
La proteína amiloide β, asociada a las placas seniles, ejerce
efectos desiguales sobre células neuronales in vitro. Añadida en
disolución a cultivos de neuronas jóvenes, induce ramificación
neurítica sin toxicidad neuronal; por el contrario, la proteína en
forma agregada puede ocasionar muerte celular en cultivos de
neuronas maduras. La adición de glutamato a cultivos de neuro-
nas maduras preincubadas con proteína amiloide β provocó una
despoblación celular casi completa, mientras que los cultivos
control, sin esa proteína, experimentaron una pérdida celular
mucho menor. Idénticos resultados se obtuvieron al agregar los
agentes NMDA y KA, en lugar de glutamato [28]. Este aumen-
to de toxicidad podría deberse a interferencia con el metabolis-
REV NEUROL 2006; 42 (7): 427-432

mo energético, el aporte de glucosa o la eliminación de radica-
les libres en la célula [5].
La exposición a la proteína amiloide β puede reducir la
resistencia de las neuronas ante la excitotoxicidad indirecta, y
contribuir al proceso de ramificación neurítica y pérdida neuro-
nal, característico de EA. La presencia de homocisteína puede
incrementar la toxicidad causada por amiloide [24].
Aun así, la distribución de lesiones en EA es difícil de expli-
car exclusivamente con base en la localización de la proteína
amiloide β, por lo que el daño excitotóxico en EA probable-
mente resulte secundario a factores distintos, o adjuntos, a la de-
posición de esa proteína.
Las neuronas piramidales glutamatérgicas de la formación
hipocámpica desarrollan husos neurofibrilares en EA, cuya pre-
sencia guarda relación con la intensidad del deterioro cognosci-
tivo [29]. El número de husos neurofibrilares aumenta desde las
áreas sensoriales primarias a las áreas asociativas de segundo y
tercer orden. Estas vías córticocorticales utilizan glutamato, por
lo que la presencia de proteína amiloide β las volvería más sus-
ceptibles a mecanismos excitotóxicos, y se favorecería la dege-
neración neuronal.
En presencia de glutamato, las neuronas cultivadas pueden
formar filamentos helicoidales apareados y fosforilar la proteí-
na tau, aunque otros estudios hayan hallado defosforilación de
esta proteína en las mismas condiciones [5]: el exceso de gluta-
mato es capaz de originar alteraciones citoesqueléticas que ase-
mejan ciertos aspectos de la patología neurofibrilar de EA.
Aparte de lo expuesto, se ha demostrado un decremento en
la actividad de los transportadores astrocitarios de glutamato en la
EA, que podría estar relacionado con la deposición de proteína
amiloide β. Al estar la molécula de APP fisiológicamente impli-
cada en la protección frente a la excitotoxicidad, entre otras fun-
ciones, su procesamiento anormal podría corresponderse con el
funcionamiento defectuoso de esos transportadores, que aumen-
taría la exposición al neurotransmisor [30]. La merma en el trans-
porte de glutamato podría desempeñar, por tanto, un papel des-
tacado en la patogénesis de la EA.
BIBLIOGRAFÍA
1. Olney JW, Wozniak DF, Farber NB. Excitotoxic neurodegeneration in
Alzheimer’s disease. New hypothesis and new therapeutic strategies.
Arch Neurol 1997; 54: 1234-40.
2. Ottersen OP, Storm-Mathisen J. Glutamate. Handbook of chemical
neuroanatomy. Vol. 18. Amsterdam: Elsevier; 2002.
3. Broman J, Hassel B, Rinvik E, Ottersen OP. Biochemistry and anato-
my of transmitter glutamate. In Ottersen OP, Storm-Mathisen J, eds.
Glutamate. Handbook of chemical neuroanatomy. Vol. 18. Amsterdam:
Elsevier; 2002. p. 1-44.
4. Vickers JC, Huntley GW, Hof PR, Bederson J, DeFelipe J, Morrison
JH. Inmunocytochemical localization of non-NMDA ionotropic exci-
tatory amino acid receptor subunits in human neocortex. Brain Res
1995; 671: 175-80.
5. Geddes JW. Glutamate receptors and excitotoxic mechanisms in
Alzheimer’s disease. In Peters A, Morrison JH, eds. Neurodegenerative
and age-related changes in structure and function of cerebral cortex.
Cerebral cortex. Vol. 14. New York: Kluver Academic/Plenum Publi-
shers; 1999. p. 655-79.
6. Dingledine R, McBain CJ. Glutamate and aspartate. In Siegel GJ,
Agranoff BW, Albers RW, Fisher SK, Uhler MD, eds. Basic neuro-
chemistry. Molecular, cellular and medical aspects. Philadelphia: Lip-
pincott, Williams & Wilkins; 1999. p. 315-33.
7. Cowburn RF, Fowler CJ, O’Neill C. Neurotransmitters, signal trans-
duction and second-messengers in Alzheimer’s disease. Acta Neurol
Scand 1996; 93 (Suppl 165): S25-32.
8. Ferrer I. Morfopatología de la enfermedad de Alzheimer. In Alberca R,
López-Pousa S, eds. Enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Ma-
drid: Médica Panamericana; 2002. p. 179-97.
REV NEUROL 2006; 42 (7): 427-432
GLUTAMATO Y ALZHEIMER
CONCLUSIONES
En la EA, el contenido de glutamato se halla reducido en las
áreas asociativas del neocórtex y en la formación hipocámpica;
también, en menor medida, en otras regiones corticales y es-
tructuras subcorticales.
La pérdida neuronal y la patología neurofibrilar afectan prin-
cipalmente a las grandes células piramidales del neocórtex y de
la formación hipocámpica en la EA, que reciben y emiten im-
pulsos glutamatérgicos.
La pérdida de receptores glutamatérgicos ionotrópicos en
regiones concretas responde únicamente a la despoblación neu-
ronal y no resulta causal en la EA; la importancia de los recep-
tores metabotrópicos en la génesis de esta enfermedad no se
conoce suficientemente y está por determinar con exactitud.
La alteración glutamatérgica más importante hallada en la EA
es la reducción del transporte de glutamato en regiones vulne-
rables del neocórtex, ya sea por toxicidad de la proteína amiloide
β sobre el transportador EAAT2, o por menor expresión de estas
moléculas como consecuencia de la desaferenciación neuronal,
además de potenciales alteraciones en otros transportadores.
La hipótesis de que la mengua en el metabolismo energético
asociada a la edad propicia la toxicidad por glutamato y contri-
buye a la neurodegeneración en la senectud resulta convincente.
No está aclarado si la insuficiencia metabólica observada en la
EA es causa o resultado de las alteraciones histológicas de la en-
fermedad. Tanto el transtorno metabólico como la agresión exci-
totóxica son capaces de ocasionar lesiones citoesqueléticas pare-
cidas a la patología neurofibrilar de EA en condiciones experi-
mentales. Factores adicionales de tipo genético son fundamenta-
les, por otra parte, en los casos familiares de esta enfermedad.
No se dispone, por tanto, de evidencia irrefutable de que los
sistemas glutamatérgicos posean un papel causal en la patogé-
nesis de la EA, aunque parece claro que la disfunción de éstos
contribuye de forma importante al desarrollo de la enfermedad.
Desde un punto de vista clínico, la eficacia del fármaco meman-
tina apoyaría la importancia de la disfunción glutamatérgica en
el curso de la EA.
9. Hyman BT, Van Hoesen GW, Damasio AR, Barnes CL. Alzheimer’s
disease: cell-specific pathology isolates the hippocampal formation.
Science 1984; 225: 1168-70.
10. Hof PR, Bouras C, Morrison JH. Cortical neuropathology in aging and
dementing disorders. In Peters A, Morrison JH, eds. Neurodegenera-
tive and age-related changes in structure and function of cerebral cor-
tex. Cerebral cortex. Vol. 14. New York: Kluver Academic/Plenum Pu-
blishers; 1999. p. 175-311.
11. Sasaki H, Muramoto O, Kanazawa I, Arai H, Kosaka K, Iizuka R.
Regional distribution of amino acid transmitters in postmortem brains
of presenile and senile dementia of Alzheimer type. Ann Neurol 1986;
19: 263-9.
12. Hyman BT, Van Hoesen GW, Damasio AR. Alzheimer’s disease: gluta-
mate depletion in the hippocampal perforant pathway zone. Ann Neu-
rol 1987; 22: 37-40.
13. Geddes JW, Chang-Chui H, Cooper SM, Lott IT, Cotman CW. Density
and distribution of NMDA receptors in the human hippocampus in
Alzheimer’s disease. Brain Res 1986; 399: 156-61.
14. Penney JB, Maragos WF, Greenamyre JT, Debowey DL, Hollings-
worth Z, Young AB. Excitatory amino acid binding sites in the hip-
pocampal region of Alzheimer’s disease and other dementias. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 314-20.
15. Ulas J, Cotman CW. NMDAR1 gene expression in Alzheimer’s dis-
ease. Neuroscience 1997; 79: 973-82.
16. Ikonomovic MD, Mizukami K, Davies P, Hamilton R, Sheffield R,
Armstrong DM. The loss of GluR2(3) immunoreactivity precedes neu-
rofibrillary tangle formation in the entorhinal cortex and hippocampus
of Alzheimer brains. J Neuropathol Exp Neurol 1997; 56: 1018-27.
431
J. GAZULLA, ET AL
17. Dewar D, Chalmers DT, Graham DI, McCulloch J. Glutamate meta-
botropic and AMPA binding sites are reduced in Alzheimer’s disease:
an autoradiographic study of the hippocampus. Brain Res 1991; 553:
58-64.
18. Scott HL, Tannenberg AE, Dodd PR. Variant forms of neuronal gluta-
mate transporter sites in Alzheimer’s disease cerebral cortex. J Neuro-
chem 1995; 64: 2193-202.
19. Lipton SA, Rosenberg PA. Excitatory amino acids as a final common
pathway for neurological disorders. N Engl J Med 1994; 330: 613-22.
20. Mecocci P, MacGarvey U, Beal MF. Oxidative damage to mitochon-
drial DNA is increased in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1994; 36:
747-51.
21. Perry TL, Wee Yong V, Bergeron C, Hansen S, Jones K. Amino acids,
glutathione, and glutathione transferase activity in the brains of pa-
tients with Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1987; 21: 331-6.
22. Albin RL, Greenamyre JT. Alternative excitotoxic hypotheses. Neuro-
logy 1992, 42: 733-8.
23. Beal MF. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative dis-
eases. Ann Neurol 1995; 38: 357-66.
24. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D’Agostino
GLUTAMATO Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen. Objetivo. Se analiza la importancia del neurotransmisor
glutamato en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Desarrollo. Se revisan aspectos de la fisiología de la neurotransmi-
sión glutamatérgica, entre los que figuran tipos de células que la
utilizan, los receptores existentes y sus características, y los trans-
portadores de glutamato, cuya misión es retirar el neurotransmisor
de la hendidura sináptica. Se examinan después elementos de la
neuropatología de EA, y posteriormente, las alteraciones en el con-
tenido cerebral de glutamato, de sus receptores y transportadores.
Se analizan igualmente mecanismos de lesión nerviosa derivados
de la exposición prolongada al glutamato, conocidos como ‘excito-
toxicidad lenta o indirecta’, que son característicos de ciertas en-
fermedades neurodegenerativas, y se estudian las causas que los
propician en EA. Se intenta relacionar, finalmente, algunas de las
alteraciones neuropatológicas de la enfermedad con la disfunción
glutamatérgica descrita. Conclusión. La disfunción glutamatérgica
desempeña un papel trascendental en la patogénesis de EA, aun-
que probablemente resulte secundaria a otros cambios de tipo neu-
roquímico, genético o metabólico, necesarios para su desarrollo.
[REV NEUROL 2006; 42: 427-32]
Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Excitotoxicidad. Gluta-
mato. Proteína β-amiloide. Receptores de glutamato. Transporta-
dores de glutamato.
432
RB, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Al-
zheimer’s disease. N Engl J Med 2002; 346: 476-83.
25. Hoyer S. Oxidative metabolism deficiencies in brains of patients with
Alzheimer’s disease. Acta Neurol Scand 1996; 93 (Suppl 165): S18-24.
26. Molina JA, De Bustos F, Jiménez-Jiménez FJ, Benito-León J, Gasalla
T, Ortí-Pareja M, et al. Respiratory chain enzyme activities in isolated
mitochondria of lymphocytes from patients with Alzheimer’s disease.
Neurology 1997; 48: 636-8.
27. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ, et al.
Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med
2003; 348: 1333-41.
28. Pike CJ, Walencewicz AJ, Glabe CG, Cotman CW. In vitro aging of β-
amyloid protein causes peptide aggregation and neurotoxicity. Brain Res
1991; 563: 311-4.
29. Kowall NW, Beal MF. Glutamate, glutaminase and taurine immunore-
active neurons develop neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease.
Ann Neurol 1991; 29: 162-7.
30. Masliah E, Alford M, De Teresa R, Mallory M, Hansen L. Deficient
glutamate transport is associated with neurodegeneration in Alzhei-
mer’s disease. Ann Neurol 1996; 40: 759-66.
GLUTAMATO E DOENÇA DE ALZHEIMER
Resumo. Objectivo. É analisada a importância do neurotransmis-
sor glutamato na patogenia da doença de Alzheimer (DA). Desen-
volvimento. São revistos os aspectos da fisiologia da neurotrans-
missão glutamatérgica, entre os quais figuram tipos de células que
a utilizam, os receptores existentes e as suas características, e os
transportadores de glutamato, cuja missão é retirar o neurotrans-
missor da fenda sináptica. Estudam-se posteriormente elementos
da neuropatologia da DA, bem como, as alterações no conteúdo
cerebral do glutamato, dos seus receptores e transportadores. São
analisados igualmente os mecanismos de lesão nervosa derivados
da exposição prolongada ao glutamato, conhecidos como ‘excito-
toxicidade lenta ou indirecta’, que são característicos de certas
doenças neurodegenerativas, e estudam-se as causas que os propi-
ciam na DA. Tentam relacionar-se, finalmente, algumas das altera-
ções neuropatológicas da doença com a disfunção glutamatérgica
descrita. Conclusão. A disfunção glutamatérgica desempenha um
papel transcendental na patogénese da DA, embora provavelmente
resulte secundariamente noutras alterações do tipo neuroquímico,
genético ou metabólico, necessários para o seu desenvolvimento.
[REV NEUROL 2006; 42: 427-32]
Palavras chave. Doença de Alzheimer. Excitotoxicidade. Glutama-
to. Proteína β-amilóide. Receptores de glutamato. Transportadores
de glutamato.
REV NEUROL 2006; 42 (7): 427-432