CURS 1-saptamana 1 28.02.

2018

ROLUL FACTORILOR GENETICI IN PRODUCEREA BOLILOR

-starea de sanatate= nu se defineste ca mentinerea tuturor parametrilor in valori normale

-starea de bine a omului care consta intr-un echilibru intre confortul fizic si psiho-social-emotional, in
prezenta sau absent unor infirmitati care sunt prezente

-starea fiziologica= a indivi este cea care poate infulenta dif param fara ca indiv sa putem sai indemtif
o boala,

-factorii exo/endogeni care induc alterari majore structurale sau fiziologice ale organismului sunt
considerati factori etiopatogeni, care conduc la boala.

-la test ! daca factorii endogeni au polimorfism mare=variabili si pot fi evitati ,evitand boala

-factorii endogeni intotdeauna declanseaza o stare de boala

-unele boli se pot manifesta dupa zeci de ani de la momentul initiat de factorii endogeni:
schizofrenia- varste peste 40 ani, avand componenta genetica familiala./ diabetul zaharat tip 2-
neinsulino independent, insulino necesitant tardiv, debut dupa 40 ani.

-de obicei, factorii etiopatogeni exo/endo pot coexista si atunci induc

1)modificari structurale

-anomalii de formare, lipsa unui viscer partial sau total, 2 subtipuri: geneza prenatala=congenital, sau
geneza postpartum, accidental sau chirurgical.

2)functionale duc la dezechilibre ale homeostaziei: ionograma serica, concentratiile plasmatice ale
unor hormoni, anomalii in secretiile enzimatice, capacitatea de adaptabilitate la frig si caldura, stari
de anxietate depresie, variatii ale curbei temperaturii, ale tensiunii arteriale, alurii ventriculare, etc.

Homeostazia:

-caracteristicile comune ale bolilor: exista boli care sunt determinate monofactoriale : genetice,
ecologice-adica influentate de factorii de mediu

-bolile multifactoriale , care de obicei sunt poligenice, adica sunt mai multe, anomalii genetice care
coexista, plus minus, factori de mediu, trigger, adica factori declansatori.

Anemia hemolitica-structura anormala a hb,

*reactivitatea !! individuala presipune ca fiecare haplotip in parte, reactioneaza diferit la factorii de

agresiune ce actioneaza si declanseaza la praguri diferite starea de boala.

-nutritia precara si oboseala cronica, marcata, sau anumite stari fiziologice-la ciclu, e expusa la o
boala inflamatorie pervina, contacte sexuale. 64%fac o boala genitala, pt ca prin contacte sexuale,
capace de wc, iau de la purtatorul lor. Toti avem bioritmuri.

-scaderea capacitatii de adaptare a organismului, poate constitui un factor trigger pt o stare de boala,
un om cu psihic labil, poate sa dezvolte o depresie grava.

-depresii grave
-exista multe boli genetice, care se manifesta cu o mare variabilitate chiar si in aceeasi familie, in
sensul in care exista forme usoare de boala, sau forme grave de boala, cu aceeasi anomalie
genotipica, exista mai multe conceptii clasice despre maladii despre boli, conceptia esentialista a lui
William Osler-exista noduli Osler, la nivelul coastelor.

Concenptul sau este ca bolile apar populatie generala palmitica in mod constant, si aproximativ sub
aceeasi forma, la toti indivizii, are cauza specifica, apare intamplator la o pers anterior sanatoasa, ex
bolibe monogenetice, dar si infectioase.

Concept nevalidat in med moderna, deoarece practic numeroasele structuri biochim ce infl
imunitatea individului, el dezvolta o anumita patologie, ex pacientii cu o bolaa infectioasa in pop
restransa, forme grave, medii, usoare, sau letale.

Astfel doar aparitia bolii in mod intamplator in cadrul unei populatii este validat de concenptele
moderne, un alt concept:

2) nominal, mult mai obiectiv, deoarece sustine, un principiu unanim acceptat, nu exista boli, ci doar
bolnavi.

-exista variatii foarte mari, si ai parametrilor de laborator si paraclinici in diagnostic de boaal, dar si in
vulnerabilitatea fata de o boala a unui individ.

ECOGENETICA: studiul variabilitatii codate genetic, la actiunea unor factori exogeni de mediu,

*exista doua aspecte importante, variatia anumitor locusuri alelice, polimorfism genetic al locusului,
locilor , sau pe de alta parte, existenta ereditatii poligenice cu prag, in care trebuie sa existe o
cantitate de factori care prin sumatie, induc aparatia sau nu a unei boli, ex: ai o gena pt HTA, de la un
parinte, si ca sa fii bolnav trebuie sa fii homozigot, cresti lipidele, VLDL, va creste rezistenta vasculara,
creste tensiunea arteriala. Daca in schimb ai o boala in stare heterozigota dominanta, sau
homozigota recesiva, poti face orice iar boala se va manifesta.

Boline mistenite genetic familial, de obicei se manifesta la varste mai tinere. Sunt mai grave in
evolutie,

Se observa ca varsta individului care presupune odata cu senescenta scaderea turn-overului celular,
reprezinta un factor etiologic mai putin grav, mai ales in cazul bolilor incurabile ce presupun diviziune
celulara necontrolata prin pierderea controlului apoptotic, adica moartea celulara programata. Cu
cat o structura este mai bine diferentiata cu atat afectarea individuala este doar pe un anumit tesut,
avand gravitate redusa, fata de bolile ce afecteaza structuri nediferentiate. Astfel se explica pe de-o
parte, formele clinice variate, usoare medii, sau severe de boala, la persoanele cu predispozitie la
TBC sau care dezvolta o infecte HIV, sau care dezvolta o infectie tip Sifilis=Lues, rezistenta
persoanelor grup 0 in america centrala.

Exista fenotipuri particulare Bombay cu falsi indivizi de grup O care n-au Ag A si care nu pot primi
sange decat de la izogrup izoRH sau anemie trepanocitara=siclemie, trepanocitoza care nu pot face
infectie care sa induca malaria datorita formei hematiei.

Intolerantele alimentare la lactoza galactoza fructoza, dar si la gluten, sunt codate genetic, si obliga la
suplimentarea in dieta cu enzime respective.

Bolile metabolice, tip ATS si HTA sau diabetului tip 2 zaharat. Sunt declansate, fie de factori genetici,
cum ar fi hipercolesterolemia, fie datorita unor factori nutritionali prin aport crescut de lipide sare
precum si expunerea la stres prelungit.
Variatia in sinteza unei anumite cantitati de alcool dehidrogenaza duce la capacit inascuta metabolica
diferita, de metabolizare a alcooluilui.

Ecogenetica fizica, radiatiile ultraviolete nefiltrate, reprez cea mai imp factori pt melanom, dar au si
efect mutagen pe ADN, cei mai afectati cei cu diabet bronzat, sau xeroderma pigmentosum

-expunerea la solar este ft nasoala.

-ecogenetica chimica, este mai ales responsabila de boli genetice, prin factori exogeni, la persoanele
care locuiesc in medii poluate, sau care lucreaza in medii cu factor de risc crescut, datorita
poluantilor si toxinelor inhalate.

-la angazatii comb chimice unce prod anilina incidenta cancerelor de vezica de 480%

-sub 10 tigari pe zi/importanta cantitatea/ dozarea cantitativa a unui agent etiologic mutagen vis-a-
vis de riscul de aparitie al unei boli, de obicei, factorii fizici si chimici actioneaza impreuna inducand
forme agresive de boala, cu debut precoce, se manifesta diferit riscul de melanom maligm la
diferitele tipuri rasiale umane, crescute la cei cu sinteza scazuta de melanina. Blonzi si roscati. La
populatiile nordice, fata de cele cu ten inchis/sau areal geografic ecuatorial.

Una dintre cele 2 variante de BPOC datorata emfizem pulmonar=ruperea tesutului fibroelastic
pulmonar, cu alterarea testelor ventilatorii, respectiv a indicicelui Tiffneau.

Acesti indivizi roz pufaitori/ voinic si pufaitor

Bronsita cronica tabacica- induc BPOC TIP 2 BRONSITIC, care care fac cianoza in timp de la hipoxie,
albastru tusitori. !!!!

Exista alele manif rar, si doar daca sunt activate si alte mecanisme genetice precursoare. Ex: alelei Z,
la care starea de zomozigotie este extrem de rara, datorita frecventei foarte mici a indivizilor care
prezinta aceasta anomalie.

FARMACOGENETICA: VARIATIILE HAPLOTIPICE INDIVIDUALE la actiunile medicamentelor, de

exemplu, pt anumiti indivizi un antibiotic reactie alergica usoara, sau grava tip anafilactic, cu posib
exitus, la altii efectele antibioticului sunt benefice si rezolvand o infectie bacteriana metabolizarea
medicamentelor este reporez prin 2 parametrii utizlizati in farmacodinamie: biodisponibilitatea
medicamentului si pe de alta parte timpul de injumatatire, in mod normal, timpul de injumatatire
este unul standardizat, in care concentratia plasmatica trebuie sa ramana la ½ din cea maxima, de
exemplu dupa 4 ore. Prezenta anumitor gene, sau asocierea altor medicamente, pot induce cresterea
sau scaderea biodisponibilitatii, si pot favoriza o metabolizare mai rapida, sau pot induce dimpotriva
o metabilizare mai lenta a acelui medicament. De obicei, medicamentele conduc la aparitia unor
metaboliti care pot fi decelati in produse biologice, cum ar fi urina sau materiile fecale dp o perioada
de timp, iar titrarea lor atesta cat de bun sau nu a fost efectul terapeutic al drogului respectiv.

Metabolizarea enzimatica este preponderenta pentru medicamente si variaza in functie de

concentratiile enzimatice individuale.

Daca exista o sinteza redusa, insuficienta enzimatica, metabolismul este unul lent, cu o
biodisponibilitate scazuta, si cu efecte terapeutice scazute, o alta varianta e sinteza unei enzime
atipice, care nu permite catalizarea metabolica a unei degradari proteice lipidice sau glucidice
normale. Exista si varianta unei sinteze enzimatice in exces, cum ar fi in fibroza chistica de pancreas,
denumita si mucoviscidoza, in care cresc foarte mult secretiile bronhice, si cele pancreatice exocrine,
factori care duc la exitus, foarte multe dintre cauzele efectelor nedorite ale medicamentelor sunt
datorate, afectarii !!!! receptorilor !!!, fie ca vorbim de internalizarea lor, fie ca vorbim de saturatia
lor, fapt ce explica, rezistenta la tratament.

Un exemplu clasic: rezistenta la insulina, care face imposibila scaderea glicemiei.

Modern pt cresterea compliantei-usurinta luarii unui medic, se utilizeaza preparate retard= adica
preparate cu eliberare prelungita lenta, si acopera 24h deci iei o data si ajunge, nu trebuie 3 prize/zi.

Consumul de alcool scade disponibilitatea !!! adica medicamentul se metabolizareaza in timp cand iei
alcool ii grabesti absorbtia, asadar ii scurtezi actiunea, si infectia vrei sa fie combatuta constant, peste
100ml de alcool pur.

Infectie fruscă?

CURS 2- 14.03.2018

*bolile X recesive !- sarcina cu o fetite, daca e baiat e direct bolnav.

Conteaza nu doar riscul mamei/tatalui de a transmite o boala, ci si probabilitatea cuplului. Ex: tatal
hemizigot daca are baieti daca sotia e sanatoasa este 0. Daca o fata e purtatoare, riscul de fata
bolnava e mica, si presupune ca mama sa fie bolnava. Ameliorarea bolii genetice nu exista, calculam
risc de aparitie al ei, cu tehnici ultramoderne sa se realizeze prin inginerie genetica bombardarea
lantului cu ADN, si pur si simplu schimbarea unor gene cu alte alele clonate in laborator, adica practic
schimbi softul.

O alta strategie, este terapia cu celule stem, care au un potential foarte mare de restartare pe
anumite zone tisulare, de ex leucemia pot fi tratate daca exista in prealabil celule stem incubate.

350.000 euro- operatia de schimbare a softului cu celule stem.

*Nu se infl aparitia bolii, ea oricum se va manifesta dar poti urmari si reduce la minimum
complicatiile bolii. (premarital)

DEBUTUL VIETII SEXUALE TIMPURIU, BLOCHEAZA CRESTEREA.-INHIBA GRH.

-sfatul premarital= discutia unui cuplu cu geneticianul, referitor la riscurile ca unul din mb sa aiba o
boala genetica, daca exista comorbiditati in arborele genealogic, sau daca are o ruda apropiata
afectata, sau consangvin sau vin din mediu izolat, sau religios. Familiile princiare.

*orice individ are dreptul la confidentialitate.

Discutia preconceptuala, are un rol major la persoanele cu grad de risc pentru a avea copii bolnavi.
Tulburari de reproducere !!!! toate femeile 98% care au cel putin un avort spontan/ sau o sarcina
oprita in evolutie fara un mecanism mecanic postconceptual, are o problema genetica importanta,
serioasa, de foalte multe ori echivalenta cu infertilitatea.
*anticonceptionale orale ! cu un an de zile inainte , sau daca ramai cu anticonceptionale e grav, risc
!!!

*daca 6-1 an amenoreica riscul ca femeile sa fie infertile e ft crescut, diete nenorocite, amenoreea la
6 luni- ratatinarea ovarelor.

Daca exista semne de alarma ecografice, ele trebuie investigate inainte de concenptie.
Hipotiroidismul matern trebuie substituit prin analize ct, cretinism gusogen. Trebuie sa evite agentii
teratogeni, adica cu 6 luni inainte de sarcina, fara raze, tratam hormonale, chimioterapie etc.
medicamente si altele. Sa se evite contactul cu boli precum rubeola, rujeola, virus Einstein Bar,
herpes labial, herpes simplex tip 1, 2, sa nu consume alcool, marijuana, cocaina, amfetamina,
metaamfetamina, si riscuri ce consuma corticosteroizi.

*sfatul genetic se face nu doar cand a aparut un copil cu o boala genetica, ci si daca in familie au
existat boli tardive.

*dpn-diagnostic prenatal e un act complex, principala arma terapeutica profilactica pt aparitia bolilor
genetice sau o situatie mai putin grava, a dismorfismelor izolate.

Dpn- data preconizata a nasterii, daca se impune cezariana ea trebuei cu cel putin 10-14 zile inainte
pt a nu intra in travaliu.

Indicatii majore importante cifrele.

Varsta sub 20 ani a mamei impune riscuri majore, de cam peste 30% fatga de una 20-35

Screeningul serului, semnele ecografice de alarma, parametrii asociati cu riscul de aparitie a unui
sindrom.

Posibiltatea existentei unei anomalii cromozomiale la unul dintre parinti.

*orice persoana trebuie intrebata de avorturi, sau daca cumva e rH negativ si sotul e pozitiv.

*din pacate timpii necesari tehnicilor de laborator pt un diagn genetic sunt de ordinul saptamanilor
de zile, si trebuie sa se realizeze cu tot cu raspunsul diagnostic ideal pana in 14 saptamani de sarcina,
altfel avortul terapeutic devine o problema medicala. Nu doar intentia medicului poate fi tardiva, ci
si faptul ca anumite tehnici nu se realizeaza mai devreme de S10-14. Datorita nedezvoltarii anumitor
structuri embriologice.

Costurile tehnicilor sunt mari, exista o baterie de teste prenatale triplu test, cu screening, la pers cu
risc sa fie gratuit, in rest ele costa cel putin a catorva mii de lei. (optional)

Ecografia morfofetala care dp 20 saptamani de sarcina, in care se vede cum sunt dezvoltate
segmentele corp, membrele si diametrele standardizate pt varsta si unele modif sunt asociate
aparitiei unor sindroame. Se calc cantit lq. Si de certitudine care sunt de obicei nonenvazive, prin
recoltarea de celule fetale, si tehnici speciale complementare.

Tehnici nonenvazive au anumite implicatii in functie de riscul de boala. Se folosesc frecvent de

screening, concentratiile unor markeri biochimici fetali. Se calculeaza riscul aparitiei bolilor. Aceste
analize nu dau procentaj de 100% ci 50-80

*alfafetoproteina- AFP- se dozeaza S10-32 , PREFERABIL S16, practic daca se face dp 12 saptamani
deja e asociata anomaliilor fetale , cresterea valorii e asociata defecte deschise de tub neural !
anencefalie, spina bificada, 80-90%
*sa nu fie gresit calculul saptamanilor de sarcina, daca exista sarcina gemelara, sau alte anomalii
viscerale asociate, scaderea AFP e asociata cu riscul de trisomia 21-Down, monosomiei x=turner, nu e
de ajuns sa fie doar afp scazut ci si o crestere a beta hcg gonadotrofinei corionice uman, si scaderea
estrionului neconjugat uE3

Testul inhibinei A creste detectarea down prin triplu test la 90% veridicitate.

Ecografia fetala se face si pt evaluarea viabilitatii sarcinii, si a dezvoltarii normale prin masuratorile
diametrelor in raport cu saptamana de sarcina, dar si dupa aceea, in cadrul nivelului 2 pt depistarea
anomaliilor morfologice.

Holoprozencefalie- emisfere neseptate.

*lq amniotic nu trebuie sa fie tulbure.

Afectiunile nediagnosticate duc la diagnosticul prenatal si presupun si alte teste metabolice, dar si
teste hematologice, !* dozarea genei MTHFR pentru riscul de trombofilie la manopera de
amniocenteza, risc de 1-2% pentru viitoarea sarcina.

Cele 3 criterii pt eliminarea, sau diagnosticarea bolilor genetice: dpm, dpn, dpnatal.