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El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y

la división en dos células hijas. Las etapas, son G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir «GAP 1»
(Intervalo 1). El estado S representa la «síntesis», en el que ocurre la replicación del ADN. El
estado G2 representa «GAP 2» (Intervalo 2). El estado M representa «la fase M», y agrupa a
la mitosis o meiosis (reparto de material genético nuclear) y la citocinesis (división del citoplasma).
Las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se
encuentran en fase G0 se llaman células «quiescentes».1 Todas las células se originan únicamente
de otra existente con anterioridad.2 El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una
nueva célula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula, por
división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.
Fases del ciclo celular
La célula puede encontrarse en dos estados muy diferenciados:3
 El estado de no división o interfase. La célula realiza sus funciones específicas y, si está
destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN.
 El estado de división, llamado fase M.
Interfase
Es el período comprendido entre mitosis. Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando casi el
90 % del ciclo, transcurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:4
 Fase G1 (del inglés Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que existe
crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que trascurre entre el fin
de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración de entre 6 y 12 horas, y
durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos
sus componentes, como resultado de la expresión de los genes que codifican las proteínas
responsables de su fenotipo particular. En cuanto a carga genética, en humanos (diploides)
son 2n 2c.
 Fase S (del inglés Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación
o síntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por
dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas
nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duración de unas 10-12 horas y ocupa
alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una célula de mamífero típica.
 Fase G2 (del inglés Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular en la
que continúa la síntesis de proteínas y ARN. Al final de este período se observa al microscopio
cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división celular. Tiene una
duración entre 3 y 4 horas. Termina cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la
mitosis. La carga genética de humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado el material genético,
teniendo ahora dos cromátidas cada uno.
Fase M (mitosis y citocinesis)
Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas -
células comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a
su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la
telofase mitótica. Si el ciclo completo durara 24 horas, la fase M duraría alrededor de 30 minutos.1

Esquema global de los elementos más relevantes implicados en la regulación del ciclo celular.
La regulación del ciclo celular, explicada en el año 2001 en organismos eucariotas,5 puede
contemplarse desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos críticos, especialmente en
la mitosis.6 De este modo, se plantean algunas preguntas:1
 ¿Cómo se replica el ADN una única vez? Una pregunta interesante es cómo se mantiene
la euploidía celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(ciclina) promueve la adición al complejo
de reconocimiento del origen de replicación del ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los
cuales reclutan a Mcm, formando un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la
maquinaria de replicación genética. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la
disociación de Cdc6 y su posterior proteólisis, así como la exportación al citosol de Mcm, con
lo que el origen de replicación no puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un complejo
prerreplicativo (las degradaciones proteolíticas siempre conllevan irreversibilidad, hasta que el
ciclo gire). Durante G2 y M se mantiene la unicidad de la estructura de prerreplicación, hasta
que, tras la mitosis, el nivel de actividad Cdk caiga y se permita la adición de Cdc6 y Mdm para
el ciclo siguiente.
 ¿Cómo se entra en mitosis? La ciclina B, típica en la Cdk-M, existe en todo el ciclo celular.
Sucede que la Cdk (ciclina) está habitualmente inhibida por fosforilación mediante la
proteína Wee, pero, a finales de G2, se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el
fosfato inhibidor y permite el aumento de su actividad. Cdc25 inhibe a Wee y activa a Cdk-M, lo
que produce una retroalimentación positiva que permite la acumulación de Cdk-M.
 ¿Cómo se separan las cromátidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formación del huso
acromático y superación del punto de restricción de unión a cinetocoros, las cromátidas han de
eliminar su esqueleto de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M favorece la activación
de APC, una ligasa de ubiquitina, por unión a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la
ulterior degradación en el proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima separasa que debe
escindir las cohesinas.

Metafase tardía: placa metafásica previa a la separación de las cromátidas.

 ¿Cómo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece difícil detener
la dinámica de mitosis y entrar en citocinesis: pues bien, esto ocurre porque la APC activada
por la Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo de control es aún desconocido, ubiquitiniza a la
ciclina B, produciendo el cese absoluto de actividad Cdk-M.
 ¿Como se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk está muy disminuida porque:
APC-Hct1 (Cdc20 sólo actúa en mitosis) elimina toda ciclina B; se acumulan inhibidores de
Cdk; la transcripción de ciclinas se ve disminuida. Para escapar de este reposo, se deben
acumular ciclinas de G1. Esto se controla mediante factores de proliferación celular, señales
externas. Los mecanismos moleculares de activación de transcripción de genes de las fases S
y G2 necesarios para proseguir el ciclo son apasionantes: éstos genes están regulados por la
proteína reguladora E2F, la cual se une a promotores de ciclinas G1/S y S. E2F está
controlada por la proteína del retinoblastoma (Rb), la cual, en ausencia de factores tróficos,
inhibe la actividad promotora de la transcripción de E2F. Cuando existen señales de
proliferación, Cdk-G1 fosforila Rb, que pierde afinidad por E2F, se disocia de éste y permite
que se expresen los genes de la fase S. Además, como E2F acelera la transcripción de su
propio gen, las Cdk-S y G1/S fosforilan también a Rb y a Hct1 (activador de APC, que
degradaría estas ciclinas), se produce una retroalimentación positiva.
Componentes reguladores[editar]
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas
del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de
este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene.1 Existen cuatro transiciones
principales:
 Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferación.
 Transición de G1 a S: iniciación de la replicación.
 Paso de G2 a M: iniciación de la mitosis.
 Avance de metafase a anafase.
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos: 7
1. Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de ADN,
enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: también
llamados protooncogenes.8 Las proteínas que codifican activan la proliferación celular,
para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos
genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina.
Pueden ser:
 Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con
factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis proteica;
 Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del tratamiento con
factores de crecimiento, su inducción parece estar causada por las proteínas
producidas por los genes de respuesta temprana.
3. Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo:También
llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de
protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente.
Fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden estimular el
desarrollo de cáncer. cuando se activan exageradamente en las células normales provocan que
ellas pierdan el control de la división y se mantengan proliferando sin control.

Expresión diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.

Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen
según el momento del ciclo en el que actúan.1 Las ciclinas son proteínas de vida muy corta: tras
disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en inglés) son moléculas de
mediano peso molecular que presentan una estructura proteica característica, consistente en dos
lóbulos entre los cuales está el centro catalítico, donde se inserta el ATP (que será el donador
de grupos fosfato.9 En el canal de la entrada al centro catalítico existe una treonina que debe estar
fosforilada para que la quinasa actúe. No obstante, en el propio centro hay dos treoninas que, al
ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una región de unión a la ciclina llamada PSTAIRE.4 Existe
una tercera región en las CDK, alejada del centro catalítico, a la que se une la proteína CKS, que
regula la actividad kinasa de la CDK.
Regulación de los complejos ciclina/CDK[editar]
Existen multitud de proteínas que modulan la actividad del complejo ciclina/CDK. 4 Como vías de
activación, se conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la proteína CAK, quinasa activadora
de CDK, y la proteína CAK fosforila a la CDK, activándola. En cambio, la fosfatasa PP2a
desfosforila a la CDK, inactivándola. A su vez, hay descritos complejos inhibidores CKI como
la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio activo.
Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la ubiquitinación de las ciclinas, lo que las marca
para su degradación en el proteasoma y, por tanto, destruye la funcionalidad del complejo con la
CDK. Una enzima ligasa de ubiquitina implicada en este proceso de regulación del ciclo celular es
el complejo SCF, que actúa sobre las ciclinas G1/S. Otro complejo denominado APC (del
inglés anaphase promoting complex) actúa sobre ciclinas M.1
 Ciclinas G1 y G1/S: Durante G1,la proteína Rb (retinoblastoma) está unida a la proteína E2F,
que a su vez está unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en S. Al
acumularse ciclinas de G1, los complejos ciclina G1/CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja
de inactivar a E2F. La actividad de E2F permite la transcripción de genes para la fase S. Se
forman entonces complejos ciclina G1S/CDK y ciclina S/CDK, que inactivan más unidades de
Rb, favoreciendo todavía más la actividad de E2F.
 Ciclinas S: El complejo ciclina S/CDK promueve la actividad de la ADN polimerasa y de otras
proteínas de la replicación. EL complejo multiproteico ORC (del
inglés origin recognition complex) está asociado al origen de replicación del ADN. En G1 forma
el complejo prerreplicativo al asociarse a la proteína CDC6 y al anillo proteico MCM. Las MCM
actúan como helicasas promoviendo la replicación. El complejo ciclina S/CDK también fosforila
la CDC6, dejándola accesible para la ubiquitinación por SCF. Así evita una nueva replicación.
 Ciclinas M: El complejo ciclina M/CDK activado por CAK está presente en todo el ciclo, pero
está inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila. Al final de G 2 la fosfatasa CDC25
desfosforila la CDK y activa el complejo ciclina M/CDK.El complejo ciclina M/CDK fosforila
varias proteínas durante la mitosis:
 laminas, componentes de la lámina nuclear, al final de la profase, para desestructurar
la envoltura nuclear
 proteína condensina que condensa los cromosomas
 proteínas reguladoras del huso mitótico
 complejo APC que separa las cromátidas hermanas
El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M.
 Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores regulan negativamente
el ciclo. Se encargan de que la mitosis no continúe si se ha producido una alteración del
proceso normal. Entre estos genes, también llamados 'de verificación', se encuentran los
que codifican:
 productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
 proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/desfosforilación
(ej. quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)
 proteínas CKI inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53,10 p21, p16)
 proteína Rb (proteína del retinoblastoma), cuya alteración génica recesiva causa el
cáncer de retina con ese nombre.
 proteínas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o
hacia apoptosis (p. ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando de Fas)
La verificación se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la
replicación y segregación del genoma. Algunos componentes, además de detectar fallos,
pueden poner en marcha la reparación.
El proceso de síntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK está regulado por tres tipos de
factores: mitógenos, que estimulan la división celular; factores de crecimiento (GFs), que
producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis proteica; y factores de
supervivencia, que suprimen la apoptosis.
Puntos de control[editar]
Véanse también: Punto de control y Checkpoint de mitosis.
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de éste,
evaluando el correcto avance de procesos críticos en el ciclo, como son la replicación del
ADN o la segregación de cromosomas.11 Estas rutas de verificación presentan dos
características, y es que son transitorias (desaparecen una vez resuelto el problema que
las puso en marcha) y que pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un
tiempo. Dichos puntos de control son:1
 Punto de control de ADN no replicado, ubicado al final de G1 antes de iniciar la fase
S. Actúa inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1.
 Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes de la anafase.
Se activa una proteína Mad2 que impide la degradación de la segurina, lo que impide
la segregación de las cromátidas hermanas hasta que todas se hayan unido al huso.
Es pues el punto de control de la separación de cromosomas, al final de la mitosis. En
caso de que fuera incorrecto, se impediría la degradación de la ciclina B por parte de
APC.
 Punto de control del daño del ADN, en G1, S o G2. El daño celular activa a p53,
proteína que favorece la reparación del ADN, detiene el ciclo promoviendo la
transcripción de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula
la apoptosis.10
Ciclo celular y cáncer[editar]

Cuando las células normales se lesionan o envejecen, mueren por apoptosis, pero las
células cancerosas la evitan.

Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una
alteración mutagénica no reparada del ADN podría ser el primer paso. Las alteraciones
resultantes hacen que las células inicien un proceso de proliferación descontrolada e
invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno requiere de muchas
transformaciones genéticas. La alteración genética progresa, reduciendo cada vez más la
capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del ciclo. 8
Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de la transformación de los genes
normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN y
la adherencia entre células vecinas. Para que la célula se transforme en neoplásica se
requieren, al menos, dos mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un
protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.
Ciclo celular en plantas[editar]
Los programas de desarrollo en plantas, a diferencia de lo que ocurre en animales,
suceden tras la embriogénesis. La proliferación y división celular está circunscrita a
los meristemos, zonas en las cuales se producen abundantes divisiones celulares que dan
lugar a la aparición de nuevos órganos. Las hojas y las flores derivan del meristemo apical
del tallo y del meristemo floral, respectivamente, mientras que el meristemo radicular da
lugar a la raíz. La regulación, por tanto, de los programas de desarrollo se basa en buena
medida en la expresión génica particular de los meristemos y de la pauta concomitante de
división celular; en plantas no existe la migración celular como mecanismo de desarrollo.
La interacción antagonística entre las hormonas auxina y citoquinina parece ser el
mecanismo clave para el establecimiento de identidades y pautas de proliferación durante
la embriogénesis12 y durante el desarrollo de los meristemos caulinar y radicular. 13
El ciclo celular de plantas comparte elementos comunes con el de animales, así como
ciertas particularidades. Las kinasas dependientes de ciclina (CDK) regulan, en buena
medida, las características del ciclo celular. De este modo, CDKA (un equivalente a
PSTAIRE CDK de animales), interviene en las transiciones G1/S y G2/M. No obstante,
existen unas CDKB, únicas de plantas, que se acumulan en las fases G2 y M e intervienen
en la transición G2/M.
En cuanto a ciclinas, las plantas poseen una diversidad mayor que los
animales: Arabidopsis thaliana contiene como mínimo 32 cilinas, quizá debido a los
eventos de duplicación de su genoma.14 La expresión de las diferentes ciclinas parece
estar regulada por diversas fitohormonas.15
 Ciclinas D: regulan la transición G1/S
 Ciclinas A: intervienen en el control de la fases S y M
 Ciclinas B: implicadas en las transiciones G2/M y en el control dentro de la fase M
 Ciclina H: parte de la kinasa activadora de CDKs