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ACTUALIZACIÓN
Glomerulonefritis
agudas y
rápidamente
progresivas
J. Egido , J. Rojas-Rivera , A. Barat
a a
y F. Rivera Hernándezb
Servicio de Nefrología e Hipertensión. aFundación Jiménez Díaz.
Madrid. España. bHospital General de Ciudad Real. Ciudad Real. España.
Glomerulonefritis endocapilar aguda
Introducción
En este capítulo vamos a tratar una serie de enfermedades
glomerulares caracterizadas por un patrón morfológico y
una presentación clínica bastante similar pero con una etio-
logía muy diferente ligada a infecciones. Algunos autores
prefieren titular el capítulo como glomerulonefritis postesp-
treptocócica, centrándose en la clínica y el patrón histológico
en los casos excepcionales en los que se biopsian. Por man-
tener una terminología más próxima a la histología (y al res-
to de los artículos de esta serie) hemos decidido englobar
todas ellas en el concepto de glomerulonefritis endocapilar
aguda, aunque posteriormente nos centraremos en la postes-
treptocócica como paradigma.
La glomerulonefritis endocapilar aguda se caracteriza
por un aumento del número de células del ovillo glomerular
sin cambios en la membrana basal. La hipercelularidad se
debe a la proliferación de células residentes, particularmente,
mesangiales, y por grados variables de infiltración de células
inflamatorias en gran medida polimorfonucleares, lo que da
lugar a una obliteración de las luces de los capilares (fig. 1).
En casos graves existe una proliferación de células epiteliales
y formación de semilunas. La técnica de Masson permite ver
depósitos fucsinófilos en la vertiente epitelial de la membra-
na basal (fig. 2). Existe un edema intersticial con infiltrado
inflamatorio y cilindros hemáticos en la luz tubular. La in-
munofluorescencia demuestra la presencia de IgG y C’3 en
forma de depósitos granulares a lo largo de la membrana
basal, en forma de depósitos subepiteliales (fig. 3) y mesan-
giales. Con menor frecuencia hay IgM, IgA, C1q y C’4. Hay
tres patrones de inmunofluorescencia, en guirnalda (en for-
mas graves), cielo estrellado (fase inicial) y mesangial.
La microscopia electrónica muestra depósitos densos de pe-
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PUNTOS CLAVE
Glomerulonefritis rápidamente progresiva
(GNRP). Es un síndrome clínico-patológico,
caracterizado por un deterioro rápido de la
función renal (semanas a meses), proteinuria en
rango generalmente sub-nefrótico y la presencia
de semilunas o crescientes fibrosas y celulares a
nivel glomerular.
Causas. Pueden ser primarias y secundarias,
pero la clasificación depende de hallazgos
a
clínicos, serológicos e histológicos, dividiéndose
en 3 tipos: 1 o asociada a anticuerpos anti-MBG,
2 o asociada a complejos inmunes, 3 o pauci-
inmune (asociada a ANCA) y 4 (combinación de
tipo 1 y 3).
Diagnóstico y tratamiento: (generalmente con
inmunosupresores a dosis altas y a veces
plasmaféresis) deben ser precoces, para
recuperar la función renal y evitar la rápida
progresión a ERC avanzada o terminal.
En casos de muy alta sospecha clínica, la
realización de la biopsia renal no debe retrasar el
inicio del tratamiento inmunosupresor.
queño tamaño denominados “jorobas” (fig. 4). Puede haber
escasos depósitos a nivel subendotelial y mesangial en rela-
ción con los casos más evolucionados. La glomerulonefritis
aguda no estreptocócica, asociada a enfermedades bacteria-
nas, víricas y parasitarias muestran una imagen similar a la
postestreptocócica. Se describe una recurrencia de glomeru-
lonefritis aguda en deficiencia selectiva de IgA.
Estas características histológicas no establecen un diag-
nóstico etiológico. La entidad clínica tradicionalmente aso-
ciada con esta apariencia histopatológica es la glomerulone-
fritis aguda postestreptocócica, pero puede igualmente ser
debida a una variedad de infecciones bacterianas, víricas y
otras (tabla 1). La enfermedad es causada por complejos an-
tígeno-anticuerpo de capacidad nefritogénica y se presume
que la variabilidad histopatológica puede depender de la car-
ga antigénica, del tamaño y de la carga del antígeno. La pre-
sentación clínica de las glomerulonefritis endocapilares es
también variable. La sintomatología inicial clásica en la glo-
merulonefritis endocapilar aguda es el síndrome nefrítico
agudo, pero en algunos casos y en otras entidades clínicas
puede manifestarse con hematuria microscópica y grados va-
riables de proteinuria o, más raramente, puede cursar con
síndrome nefrótico.
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Glomerulonefritis agudas y rápidamente progresivas

Fig. 4. Depósitos electrón densos subepiteliales en forma de “jorobas”. ME.

TABLA 1
Fig. 1. Glomérulo con ovillo lobulado e hipercelular. H&E.
Agentes bacteriológicos y virales asociados con glomerulonefritis post
infecciosa

Infecciones bacterianas
Garganta (estreptococo grupo A) o piel
Endocarditis (Stafilococcus aureus, Streptococcus viridans)
Abscesos viscerales (Stafilococcus aureus, Elicobacter coli, Pseudomonas, Proteus
mirabilis)
Nefritis por shunt (Stafilococcus aureus, Stafilococcus albus, Streptococcus viridans)
Neumonía (Diplococcus pneumoniae, Mycoplasma)
Fiebre tifoidea (Salmonella typhi)

Infecciones virales
Virus de Epstein Barr
Parvovirus B19
Varicella
Infección por citomegalovirus
Coxsackie
Rubeola
Parotiditis
Hepatitis B

Fig. 2. Depósitos fucsinófilos subepiteliales de color rojo (flecha) y neutrófilos en Infecciones parasitarias
la luz. Tricrómico de Masson. Schistosoma mansoni
Plasmodium falciparum
Toxoplasma gondii
Filaria

Glomerulonefritis aguda postinfecciosa

Fig. 3. Glomérulo con fijación granular del suero anti-C’3. IF directa C’3.
Aspectos generales
La infección por el estreptococo β-hemolítico del grupo A es
común en niños y causa un gran número de enfermedades,
desde infecciones ligeras a otras más importantes en las que
se incluyen la glomerulonefritis. La incidencia de la glomeru-
lonefritis postestreptocócica aguda ha disminuido de manera
importante en la mayoría de los países industrializados. En
algunos países como Venezuela, Trinidad y Singapur la etio-
logía postestreptocócica es la causa más importante de ingre-
sos hospitalarios de niños con glomerulonefritis. Es probable
que el acceso temprano al tratamiento médico y a los antibió-
ticos, así como una mejora de las condiciones de vida, pudie-
ran ser las razones de este descenso. La glomerulonefritis
aguda postestreptocócica se presenta de manera esporádica o

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Enfermedades del sistema nefrourinario
epidémica tras infecciones postestreptocócicas de la garganta
o de la piel. Recientemente se han descrito algunos brotes
debidos al consumo de leche no pasteurizada o queso de va-
cas con mastitis causadas por Streptococcus zooepidemicus.
La glomerulonefritis aguda postestreptocócica es una en-
fermedad por inmunocomplejos formados en la circulación
o in situ que inducen la activación local del complemento
(preferentemente por la vía alterna) y la acumulación de cé-
lulas inflamatorias. La naturaleza del antígeno estreptocóci-
co nefritogénico no está completamente aclarado. Esta en-
fermedad produce una inmunidad protectora a largo plazo
como se demuestra con el hecho de que los ataques repetidos
son extremadamente raros.
Aspectos clínicos
Esta enfermedad aparece fundamentalmente en niños y ado-
lescentes, con un pico de incidencia entre los 4 y 15 años.
Alrededor de un 40% son mayores de 40 años. La nefritis
aparece tras un periodo de 7 a 15 días después de una infla-
mación faringoamigdalar por estreptococo y 4-6 semanas
después de una infección cutánea (impétigo).
El síndrome nefrítico agudo se caracteriza por hematuria
macroscópica o microscópica, edema, hipertensión y fre-
cuentemente oliguria. La hematuria es un signo clave y está
siempre presente. El edema se produce alrededor del 80-
90% de los pacientes y oscila desde hinchazón alrededor de
los ojos hasta anasarca.
La hipertensión se observa en el 80% de los pacientes y
se correlaciona con el grado de retención de sal y agua debi-
do a la expansión del volumen extracelular. Esto conlleva una
supresión del sistema renina angiotensina aldosterona y una
secreción aumentada del péptido natriurético atrial. Las ma-
nifestaciones clínicas del síndrome nefrítico agudo usual-
mente duran menos de 2 semanas.
Existen casos asintomáticos manifestados por hematuria
microscópica, disminución de los niveles del complemento
sérico y, a veces, hipertensión, apareciendo el cuadro tras una
infección estreptocócica reciente. Los casos asintomáticos
suelen ser 4 o 5 veces más frecuentes que los casos clínicos
llamativos.
Los pacientes adultos suelen tener un curso más prolon-
gado que los niños y adolescentes, y presentan una mayor
incidencia de complicaciones y un peor pronóstico.
Hallazgos de laboratorio
A nivel serológico, suele observarse un aumento del título de los
anticuerpos antiestreptolisina O (ASLO), que suelen encon-
trarse en el 30-80% de los casos de nefritis tras una infección
faringoamigdalar. Los niveles de complemento total (CH50) y
C3 están disminuidos en más del 90% de los casos, retornando
a la normalidad en menos de un mes. Un complemento sérico nor-
mal en la fase aguda de la enfermedad, así como una hipocomplemen-
temia que dura más de un mes debería hacer sospechar un diagnóstico
diferente del de nefritis aguda postestreptocócica. El sedimento uri-
nario muestra cilindros hemáticos (en orina recién emitida y
fundamentalmente matutina) y eritrocitos dismórficos, caracte-
rísticos de hematuria glomerular. La proteinuria suele ser infe-
rior a 1 g cada 24 horas, aunque hasta un 10% de los pacientes
puede presentar proteinuria en el rango nefrótico.
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Diagnóstico diferencial
En un paciente con un síndrome nefrítico agudo, la ausencia de
fiebre, manifestaciones pulmonares y gastriointestinales, artralgias
o lesiones vasculiticas de la piel sugieren una enfermedad renal
primaria. La determinación de los niveles del complemento
sérico es crucial, puesto que menos de un 10% de los pacien-
tes con glomerulonefritis aguda postestreptocócica tienen un
complemento normal. En este caso, deberían sospecharse
otras enfermedades, fundamentalmente, la nefropatía IgA.
Puesto que el complemento sérico se normaliza en menos de
un mes, en el paciente con nefritis postestreptocócica, la per-
sistencia de valores bajos de C3 más allá de 8 semanas suge-
riría una glomerulonefritis mesangiocapilar (también llama-
da membranoproliferativa) tipo 1 o 2, o un lupus eritematoso
sistémico. Los pacientes con nefropatía IgA también pueden
presentar hematuria macroscópica después de una infección
respiratoria del tracto superior, similar a la de los pacientes
con glomerulonefritis postestreptocócica. Sin embargo, el
intervalo entre la infección y la hematuria es menor de 5 días en
la nefropatía IgA y más de 10 días en la postestreptocócica. La
historia de hematuria macroscópica recidivante ocurre rara-
mente en la postestreptocócica, y suele ser común en la ne-
fropatía IgA.
La biopsia renal no está indicada en la mayoría de los
casos, salvo que el diagnóstico sea dudoso o pudiera tener
implicaciones terapéuticas o pronósticas.
Complicaciones
La mayoría de los niños con esta entidad tienen una evolu-
ción benigna, con una recuperación completa del cuadro. En
algunos casos de oliguria intensa puede aparecer edema pul-
monar e hipercalemia. En contraste con la evolución benigna
en los niños, hasta el 40% de los pacientes adultos con este
tipo de nefritis presentan insuficiencia cardiaca congestiva.
La proteinuria masiva y la insuficiencia renal, rara en niños,
puede ocurrir hasta en un 20-40% de los adultos. Excepcio-
nalmente, esta nefritis se complica con una encefalopatía hi-
pertensiva o un curso rápidamente progresivo con la apari-
ción de semilunas glomerulares.
Tratamiento
El tratamiento de la nefritis es fundamentalmente de sopor-
te. La retención de líquidos (edema) usualmente responde a
la restricción de sal y a diuréticos. El control de la hiperten-
sión es esencial para reducir la morbilidad y puede requerir,
además de los diuréticos, del asa. Aunque los fármacos inhi-
bidores del sistema renina angiotensina también pueden ser
de utilidad, hay que manejarlos con mucho cuidado debido a
la posible inducción de insuficiencia renal o hiperpotasemia.
La infección estreptocócica debería tratarse con penicilina, o
si el paciente es alérgico con eritromicina
Glomerulonefritis extracapilares
Introducción
Un grupo de glomerulonefritis que tienen que ser bien dife-
renciadas y diagnosticadas por el clínico son las llamadas
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Glomerulonefritis agudas y rápidamente progresivas
glomerulonefritis rápidamente progresivas (GNRP), que
constituyen un síndrome clínico manifestado por datos de
enfermedad glomerular en la orina y por la pérdida progre-
siva de la función renal en un periodo relativamente corto de
tiempo (días, semanas o meses). Morfológicamente se carac-
terizan por la presencia de semilunas (crescents) extensas, de
ahí que algunos autores denominen a este tipo de entidades
como glomerulonefritis extracapilares. Por el contrario,
otros, para remarcar la importancia de la entidad y su pronto
diagnóstico y tratamiento, prefieren llamarlas GNRP. En
nuestro caso por mantener una clasificación histológica a lo
largo de esta serie hemos mantenido el término morfológi-
co.
Las glomerulonefritis con proliferación extracapilar
(GNEXTRA) se caracterizan por la acumulación en forma
circular de células en forma de semilunas que desplazan y
ocupan las estructuras normales del ovillo glomerular. Esta
proliferación agrupa varias células de aspecto epitelial, situa-
das en la zona central del ovillo glomerular, motivo que jus-
tifica el nombre de proliferación extracapilar (fig. 5), en con-
traposición a la proliferación endocapilar compuesta por
células mesangiales y endoteliales. Así, las semilunas están
formadas por varios tipos de células, entre las que destacan
los macrófagos procedentes de los monocitos circulantes,
que han pasado al espacio de Bowman a través de la pared
capilar glomerular rota, y las células epiteliales de la capa
parietal de la cápsula de Bowman. La lesión inicial que des-
encadena la formación de semilunas radica en la rotura de la
membrana basal glomerular (MBG). Esta rotura permite el
paso de fibrina y de monocitos al espacio de Bowman. Las
semilunas aparecen cuando hay una rotura de la pared capi-
lar y de la capa parietal de la cápsula de Bowman que permi-
te la entrada de proteínas plasmáticas, material inflamatorio
y fibroblastos en el interior del espacio de Bowman. Esta
solución de continuidad de la pared de los capilares hace po-
sible el paso de ciertos elementos del plasma al espacio de
Bowman y, en concreto, de fibrinógeno, que es esencial para
la formación de las semilunas. En estadios iniciales, varias
citocinas (interleucina 1 [IL-1]) y factores de crecimiento
(factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) también atravie-
san la MBG estimulando la proliferación celular y la inflama-
ción. Por otro lado, se han implicado alteraciones de la in-
munidad celular. Las semilunas evolucionan hacia la fibrosis,
causando la pérdida irreversible de la función renal. Los di-
ferentes tipos de semilunas observados en la histología con-
vencional (segmentarias o circunferenciales y celulares, fi-
brocelulares o fibrosas) no son sino diferentes estadios
evolutivos de la secuencia patogénica descrita y que, lógica-
mente, constituyen un marcador pronóstico de primer or-
den. Las GNEXTRA están formadas por un amplio grupo
de enfermedades glomerulares con diferente etiopatogenia,
con el denominador común morfológico que es la presencia
de las llamadas semilunas que representan el acontecimiento
final de la agresión sufrida en la pared capilar glomerular.
Las GNRP definen, en términos clínicos, un grupo de
enfermedades glomerulares caracterizadas por: a) la presen-
cia de semilunas en más del 50% de los glomérulos, sin con-
tar los completamente esclerosados y b) un curso clínico ca-
racterizado por deterioro progresivo y rápido de la función
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Fig. 5. Glomérulo con proliferación extracapilar, que ocupa el espacio urinario.
Tricrómico de Masson. Cortesía Dr. Antonio Barat. Fundación Jiménez Díaz.
renal con signos de lesión glomerular de tal manera que, de-
jado a su evolución natural, alrededor del 85% de los pacien-
tes alcanzan la insuficiencia renal terminal en días, semanas
o algunos meses. Cuando el porcentaje de semilunas es infe-
rior al 50%, la evolución suele ser más favorable, por lo tan-
to, no hay que asociar siempre la proliferación extracapilar a
una evolución rápidamente progresiva. En este capítulo de-
tallaremos las GNEXTRA de curso rápidamente progresivo.
Se trata de un término clínico muy amplio que agrupa a un
buen número de enfermedades glomerulares que comparten
una respuesta inespecífica frente a una agresión importante a
la pared capilar glomerular, consistente en la proliferación de
células epiteliales intrínsecas y de macrófagos que proceden
de la circulación sanguínea. Cuando la proliferación extraca-
pilar está presente en más del 50% de los glomérulos obte-
nidos en la biopsia renal, el curso clínico suele ser muy malo,
definido con el término GNRP que cursa con un fracaso
renal agudo o subagudo que, en poco tiempo, provoca la pér-
dida irreversible de la función renal.
Clasificación
Las GNEXTRA pueden aparecer de novo o bien complican-
do otras enfermedades glomerulares, tanto primarias como
secundarias. La clasificación más aceptada tiene en cuenta
datos clínicos, serológicos e histológicos con estudio de in-
munofluorescencia directa. Entre los datos serológicos no
pueden faltar: anticuerpos anti-MBG, complejos inmunes
circulantes, anticuerpos antinucleares (ANA), antiADN,
complemento, crioglobulinas y anticuerpos frente a antíge-
nos del citoplasma de los neutrófilos (ANCA). En la tabla 2
se indican los cuatro tipos de GNEXTRA, que son:
1. Tipo 1. Asociadas con anticuerpos antiMBG.
2. Tipo 2. Asociadas con complejos immunes.
3. Tipo 3. Sin depósitos inmunes, con lesiones necroti-
zantes glomerulares, muchas de ellas son formas de vasculitis
limitadas al riñón (también llamadas pauci-immunes), con
presencia de ANCA circulantes. Forman parte, junto con la
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Enfermedades del sistema nefrourinario

granulomatosis de Wegener y la panarteritis microscópica de TABLA 2

Clasificación de las glomerulonefritis extracapilares
las vasculitis de vaso pequeño de la clasificación de Chapell
Hill. Recientemente se ha sugerido una nueva clasificación Tipo 1 (por anticuerpos α-MBG)
de las glomerulonefritis asociadas con ANCA que incluyen Sin hemorragia pulmonar
criterios como porcentaje (mayor o menor del 50%) de glo- Con hemorragia pulmonar (enfermedad de Goodpasture)
mérulos con lesiones focales o semilunas, asociando varias Asociada a nefropatía membranosa
formas y la esclerosis glomerular. Los autores sugieren que De novo en trasplante renal (enfermedad de Alport)
esta clasificación basada en un estudio cuidadoso de 100 Tipo 2 (por depósito de complejos inmunes)
biopsias con esta entidad permite establecer un valor pronós- Aislada o idiopática
tico entre 1 y 5 años (tabla 3). Asociada a procesos infecciosos
4. Tipo 4. Combinación del tipo 1 y tipo 3.   Post-infecciosa
En todos ellos existen rasgos comunes como la estructu-   Endocarditis infecciosa
ra de las semilunas, la rotura de la pared capilar y el depósito   Abscesos viscerales
de fibrinógeno/fibrina. No obstante, cada tipo de GNEXTRA Añadida a otras glomerulonefritis primarias
tiene mecanismos patogénicos diferentes y algunas caracte-   Membranoproliferativa
rísticas clínicas propias.   Nefropatía IgA
  Fibrilar o inmunotactoide
Asociada a enfermedades sistémicas
Epidemiología   Nefropatía lúpica
  Púrpura de Schönlein-Henoch

Las GNEXTRA constituyen, en nuestro país, según los da-   Artritis reumatoide

tos del Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Espa-   Vasculitis

  Crioglobulinemia mixta-i
ñola de Nefrología, que recoge un total de 14.190 biopsias
  Tumores sólidos (pulmón, vejiga, próstata)
durante los años 1994-2006, el 5% del total de biopsias re-
  Linfoma
nales. El tipo más frecuente es el 3, que constituye alrededor
  Hipertensión acelerada
del 67% del total, seguido por el tipo 2 (20,6%) y por el tipo
  Déficit de α1-antitripsina
1 (12,3%). La distribución por edades es claramente diferen-
  Síndrome de Alport
te, ya que mientras entre los niños (menores de 15 años) esta
glomerulonefritis representa el 1,4% del total, en adultos Tipo 3 (ausencia de depósitos inmunes: pauci-inmune)

(15-65 años) aumenta al 3,5% y en ancianos (mayores de 65 Idiopáticas (no asociadas a autoanticuerpos)
Asociadas a ANCA
años) es el 10,8%. De hecho, el 50,1% de los casos son diag-
  Panarteritis nodosa microscópica (p-ANCA)
nosticados en edades superiores a los 65 años, mientras que
  Síndrome de Churg-Strauss (p-ANCA)
entre los 15-65 años este porcentaje es algo inferior (48,4%)
  Granulomatosis de Wegener (c-ANCA)
y en edades inferiores a los 15 años desciende al 1,6%. Cu-
riosamente, en pacientes de edad superior a 65 años, las Tipo 4 (asociadas a α-MBG y ANCA)
GNRP junto a las vasculitis sistémicas son la primera causa, Otras
alrededor del 41%, de todos los fracasos renales agudos atí- Asociada a fármacos (alopurinol, rifampicina, D-penicilamina, hidralazina)
picos diagnosticados mediante biopsia renal. La mediana de Silicosis
edad es de 65 años. Respecto al género, más de la mitad α-MBG: anti-membrana basal glomerular; ANCA: anticuerpos contra antígenos del
citoplasma de los neutrófilos.
(58,1%) son varones (V/H 1.3). No obstante, estos datos
pueden estar sesgados, ya que algunas vasculitis con prolife-
ración extracapilar no se han incluido en la estadística. TABLA 3
Clasificación de las glomerulonefritis asociadas a ANCA
Anatomía patológica
Clase Criterio de inclusión*
Los hallazgos en el estudio con microscopía óptica, inmu-
Focal
nofluorescencia y electrónica, permiten la clasificación histo- ≥ 50% glomérulos normales
lógica. La información que proporciona la biopsia renal es Semilunas ≥ 50% glomérulos con semilunas celulares
crucial, tanto para el diagnóstico como para el pronóstico. Mixta < 50% normal, 50% semilunas, < 50% glomérulos
escleróticos globales
Esclerótica ≥ 50% glomérulos escleróticos globales
Microscopía óptica
ANCA: anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos.
Las semilunas son la expresión morfológica de la prolifera- *Patrón pauci-inmune a la inmunofluorescencia y ≥ de 1 glomérulo con glomerulonefritis
ción de células parietales de la cápsula de Bowman, junto a necrotizante o con semilunas a la microscopía óptica.
Fuente: Berden AE, et al.
la infiltración de monocitos circulantes, que han atravesado
la pared de los capilares glomerulares. A esta proliferación
se le denomina extracapilar. Todas las células implicadas ro- agudo de macrófagos y linfocitos hasta una lesión crónica
dean y desplazan el ovillo capilar del glomérulo, con com- con fibrosis y atrofia tubular. Este daño en el túbulo es is-
presión de las estructuras glomerulares (fig. 5). Estas se- quémico y lo produce la compresión de los capilares glo-
milunas son celulares en su inicio, y al final acaban siendo merulares y de la arteriola eferente por la semiluna. Es ca-
fibrosas. En el intersticio puede haber desde un infiltrado racterístico de la GNEXTRA tipo 1 que las semilunas se

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Glomerulonefritis agudas y rápidamente progresivas

Fig. 6. Ovillo con lesiones necrotizantes y pequeño foco de proliferación extra- Fig. 7. Vasculitis necrotizante, necrosis fibrinoide rodeada de células inflamato-
capilar. Glomerulonefritis pauci-inmune, caso de granulomatosis de Churg- rias. Glomerulonefritis pauci-inmune, caso Wegener. H&E.
Strauss. Tricrómico de Masson.

encuentren en el mismo estadio evolutivo indicando una

agresión glomerular aguda simultánea. En la GNEXTRA
tipo 2 se puede observar la proliferación mesangial y endo-
telial con depósitos de material proteico en diferentes loca-
lizaciones. Si existen depósitos sub-epiteliales en el área
subepitelial en forma de jorobas (humps) hay que sospechar
glomerulonefritis post-infecciosa; sin embargo, los depósi-
tos subendoteliales orientan hacia una nefropatía lúpica,
crioglobulinemia o glomerulonefritis membranoproliferati-
va. En la GNEXTRA tipo 3, podemos encontrar lesiones en
diferente estadio evolutivo, con semilunas que tienen lesio-
nes focales de necrosis segmentaria fibrinoide (figs. 6 y 7).
También es típico que aparezcan lesiones de de vasculitis,
sobre todo en arterias interlobulares y de los vasa recta a
nivel medular. En aquellos pacientes con granulomatosis de
Wegener o Churgg-Strauss, además aparecen granulomas Fig. 8. Fijación “lineal” del suero anti-IgG. Glomerulonefritis extracapilar anti-
necrotizantes en los que participan neutrófilos, linfocitos, membrana basal. IF IgG.
monocitos y macrófagos, incluyendo células gigantes multi-
nucleadas. La presencia de eosinófilos es típica del síndrome
de Churg-Strauss, aunque también aparece en el resto de las granulares. Contienen inmunoglobulinas y complemento.
vasculitis de vaso pequeño. Suele asociarse a otras nefropatías como glomerulonefritis
post-infecciosa, lupus (donde hay depósitos de C3 y C1q), ne-
Inmunofluorescencia fropatía IgA o púrpura de Schönlein-Henoch y glomerulo-
Los hallazgos de la inmunofluorescencia son esenciales para nefritis membrano-proliferativa. En la GNEXTRA tipo 3, o
la clasificación morfológica, y tienen implicaciones en la pa- pauci inmune no se observan depósitos. Algunos autores
togenia y en el tratamiento. Nos permiten clasificar las identifican la tipo 4 que es una mezcla de tipo 1 (depósitos
GNEXTRA en los 4 tipos comentados anteriormente. lineales) y tipo 3 (pauci inmune). En todos los tipos hay de-
La GNEXTRA tipo 1 muestra como rasgo característico de- pósitos de fibrina en el espacio de Bowman.
pósitos lineales de IgG, ocasionalmente también IgA o IgM
(10-15%), a lo largo de la membrana basal de todos los glo- Microscopio electrónico
mérulos (fig. 8). También se observan depósitos a lo largo de En la GNEXTRA tipo 1 se aprecian auténticas perforacio-
la cápsula de Bowman y de la membrana basal tubular. Este nes en la membrana basal de 5-10 μm de diámetro, despega-
depósito, en el que se nos muestra la MBG dibujada con ti- miento de células endoteliales y presencia de material fibri-
ralíneas, se describe en otras enfermedades generalmente sin noso entre las células de las semilunas y en las luces capilares.
inflamación glomerular como son la nefropatía diabética, la En la tipo 2, las áreas electrón densas (que representan los
glomerulonefritis fibrilar, la nefritis lúpica, el riñón de mie- inmunocomplejos depositados) se distribuyen en el área
loma y los injertos renales, pero sin la presencia de anticuer- subepitelial o mesangial. En la tipo 3 apenas hay depósitos
pos circulantes anti-membrana basal, por lo que se trata de electrón densos. Es típica la rotura de la MBG y la presencia
otras entidades. En la GNEXTRA tipo 2, los depósitos son de monocitos con mayor o menor grado de fibrosis.

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Enfermedades del sistema nefrourinario
Manifestaciones clínicas
La GNEXTRA tiene una forma de presentación subaguda,
aunque con variaciones según el subtipo analizado. La velo-
cidad de progresión hacia la insuficiencia renal es variable,
desde días (tipo 1) a meses (tipo 2). En cuanto al grupo de
edad y sexo, la tipo 1 es más frecuente en hombres jóvenes y
mujeres de edad avanzada, las tipos 2 y 3 aparecen en todas
las edades, pero con un claro predominio en varones adultos,
especialmente ancianos. La tipo 4 es más frecuente en muje-
res de edad avanzada. Las formas secundarias, como por
ejemplo el lupus eritematoso sistémico (LES) es típico de
mujeres jóvenes. El comienzo del cuadro clínico puede venir
precedido de una infección viral, seguido de sintomatología
sistémica pseudogripal con artralgias, mialgias y febrícula.
Algunos síntomas y signos sugestivos de enfermedad renal
como astenia, pérdida de peso, edemas, proteinuria y hema-
turia macro o microscópica son comunes a todas ellas. En
ocasiones puede presentarse con un síndrome nefrítico agu-
do, como ocurre en la glomerulonefritis aguda, con hematu-
ria macroscópica, disminución de la diuresis y edemas. Los
síntomas propios de la uremia pueden estar presentes en for-
ma de náuseas, vómitos y astenia. La hipertensión arterial es
poco frecuente. La hemoptisis puede aparecer en todos los
tipos, bien sea por edema secundario a retención hidrosalina,
infección pulmonar o por afectación sistémica pulmón-riñón:
enfermedad de Goodpasture, Wegener y otras vasculitis. La
hemorragia pulmonar subclínica se debe sospechar ante la
aparición de anemia e infiltrados radiológicos, y se puede
confirmar con el test de difusión de CO, o bien la demostra-
ción en el esputo de macrófagos cargados con hemosiderina
o por visión directa por broncoscopia. En la GNEXTRA
tipo 1, la hemorragia pulmonar tiene una prevalencia en tor-
no al 50%, formando parte del síndrome de Goodpasture; en
este caso se ha señalado que la afectación pulmonar está fa-
vorecida por el consumo de tabaco u otros factores que pue-
den dañar la membrana alveolar como la inhalación de hi-
drocarburos, las infecciones o la sobrecarga de volumen.
La función renal está alterada en el momento del diag-
nóstico, y suele empeorar rápidamente. En nuestra serie del
Registro de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de
Nefrología, la mediana de creatinina es 5 mg al día y el acla-
ramiento de creatinina (Ccr) de 15 ml/min. En el análisis de
orina es constante la presencia de hematíes dismórficos, leu-
cocitos y cilindros hemáticos, leucocitarios y granulares. Ge-
neralmente la proteinuria es moderada y no suele alcanzar el
rango nefrótico, aunque hay excepciones; de hecho, en el Re-
gistro comentado la mediana de proteinuria es de 2 g al día y
el 80% de los casos tienen hematuria. Aparecen datos de in-
flamación aguda como anemia, leucocitosis, aumento de la
velocidad de sedimentación globular (VSG), fibrinógeno y
de proteína C reactiva. El estudio de autoanticuerpos, junto
con los datos señalados anteriormente en la inmunofluores-
cencia, son esenciales para su clasificación clínica, así como
para comprender su patogenia y deducir el pronóstico y el
tratamiento. En la tipo 1 el 95% de los pacientes tienen ni-
veles elevados de anticuerpos de tipo IgG antiMBG detecta-
dos por RIA o ELISA, dirigidos contra el primer dominio
globular del colágeno tipo IV. En la de tipo 2 se pueden de-
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tectar complejos inmunes circulantes, complemento dismi-
nuido y crioglobulinas circulantes. En la GNEXTRA tipo 3,
entre un 75 y un 90% asocian la presencia en suero de anti-
cuerpos de tipo ANCA. Las pruebas utilizadas convencional-
mente utilizan la inmunofluorescencia indirecta (IFI), técnica
más sensible y útil como despistaje, con la que se describen
dos patrones; uno en el que el citoplasma se tiñe difusamente
y que recibe el nombre de c-ANCA, y otro en el que la tin-
ción se distribuye alrededor del núcleo, o perinuclear, cono-
cido por p-ANCA. Es obligada la confirmación posterior con
una técnica más específica como ELISA frente a antígenos
específicos ANCA-MPO (mieloperoxidasa) y ANCA-PR-3
(proteinasa 3). Cuando la IFI muestra un patrón c-ANCA en
la mayoría de los casos, los anticuerpos van dirigidos frente a
proteinasa-3, mientras que en el patrón p-ANCA son anti-
mieloperoxidasa. El diagnóstico secuencial aumenta el valor
predictivo positivo del test de un 45% hasta un 83%.
Evolución
Aunque la información acerca de la historia natural es limi-
tada, las GNEXTRA no remiten de forma espontánea, salvo
algunos casos que complican a las glomerulonefritis post-
infecciosas, con porcentaje de semilunas inferior al 50%. Por
el contrario, cuando ese porcentaje es inferior al 50%, la evo-
lución es más favorable, y en caso contrario no atribuible a la
proliferación extracapilar. La supervivencia renal más allá de
los 6-12 meses sin tratamiento es excepcional. El retraso en
el diagnóstico y en el inicio del tratamiento aumenta el ries-
go de enfermedad renal irreversible. No obstante, cada tipo
puede tener una evolución natural diferente. Así, la GNRP
tipo 1 desarrolla una insuficiencia renal irreversible en días o
semanas. En la tipo 2 el deterioro renal es parcialmente re-
cuperable, y puede mejorar en los casos juveniles y en los
asociados a infecciones con proliferación endocapilar, datos
típicos de la GNA. En la tipo 3, el pronóstico es malo. Los
factores pronósticos son: tipo de semiluna (celular o fibrosa,
circunferencial o segmentaria), edad, oligoanuria, creatinina
superior a 6 mg/dl en el momento del diagnóstico, tamaño
de los riñones por ecografía y grado, y cronicidad de lesiones
tubulointersticiales. Finalmente existe una clara relación en-
tre el grado de extensión de éstas y el pronóstico renal.
Diagnóstico
Hay que sospechar una GNEXTRA ante la aparición de in-
suficiencia renal aguda o subaguda de causa oscura, signos de
afectación glomerular como proteinuria, sedimento urinario
nefrítico (hematíes deformados, cilindros granulosos y he-
máticos) y riñones de tamaño conservado en la ecografía,
hiperecogénicos y con pérdida de la diferenciación córtico-
medular. Si a este cuadro clínico se añaden signos de sangra-
do pulmonar más o menos evidente con anemia microcítica
e infiltrados alveolares las posibilidades de GNEXTRA son
muy elevadas. Ante la sospecha de GNEXTRA con prolife-
ración extracapilar, es obligada la realización de una biopsia
renal urgente. Dado el carácter inespecífico de la prolifera-
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Glomerulonefritis agudas y rápidamente progresivas
ción extracapilar, es imprescindible el estudio de anticuerpos
y de la histología con inmunofluorescencia, como ya se ha
comentado. Hay que evitar el retraso a la hora de determinar
el tipo de patología por la trascendencia que tiene. El diag-
nóstico diferencial se debe hacer con algunas formas de ne-
crosis tubular aguda, glomerulonefritis aguda sin prolifera-
ción extracapilar, nefritis intersticial aguda inmunoalérgica,
síndrome hemolítico-urémico, ateroembolismo renal y ri-
ñón de mieloma.
Tratamiento
El tratamiento de las GNEXTRA depende del tipo y de cier-
tos marcadores pronósticos como función renal en el mo-
mento del diagnóstico y datos histológicos. En los casos de
daño renal irreversible (semilunas fibrocelulares o fibrosas)
no hay que insistir en el tratamiento inmunosupresor por los
riesgos que conlleva, especialmente infecciones y la inefica-
cia para recuperar función renal. La diálisis está indicada
cuando existe marcada insuficien­cia renal, retención hidro-
salina o alteraciones electrolíticas. Por otro lado, si no se tra-
tan evolucionan de forma irreversible hacia la insuficiencia
renal crónica que requiere diálisis; además los tratamientos
que indicaremos a continuación pueden evitar complicacio-
nes derivadas de la hemorragia pulmonar o de la afectación
de otros órganos. Como en otras enfermedades autoinmunes
el tratamiento tiene dos fases: de inducción de remisión en el
episodio agudo y de mantenimiento en la fase posterior para
evitar recaídas. Desgraciadamente, los tratamientos actuales
se basan en una inmunosupresión inespecífica basada en el
uso combinado de esteroides, ciclofosfamida y plasmaféresis. Es-
tos tratamientos han reducido de forma notable la morbi-
mortalidad y se deben utilizar de forma empírica ante una
sospecha diagnóstica fundamentada cuando la biopsia renal
no se puede realizar o no se puede hacer de forma inmediata.
Se están empezando a desarrollar tratamientos más selecti-
vos, que no han encontrado posibilidad de aplicación en la
práctica clínica.
Glomerulonefritis con proliferación extracapilar tipo 1
El tratamiento de la GNEXTRA tipo 1 se basa en el uso
combinado de plasmaféresis, esteroides y ciclofosfamida, con
la doble finalidad de eliminar de la circulación los anticuer-
pos nefrotóxicos antiMBG y frenar su síntesis evitando su
contribución patogénica en la rápida destrucción glomerular
descrita. La plasmaféresis se realiza a diario o en días alternos
con un número total de 7 a 14 sesiones, según la gravedad o
hasta la desaparición de los anticuerpos anti-membrana ba-
sal. La reposición se hace con albúmina humana al 5%, y en
presencia de hemorragia pulmonar o tras un procedimiento
invasivo se utiliza plasma fresco (300-400 ml) al final de cada
sesión o en función del control de la coagulación en caso de
coagulopatía. Los esteroides se utilizan por vía intravenosa
en dosis elevadas, 6-metil-prednisolona (500-1.000 mg/día)
durante 3-5 días consecutivos, seguido de una pauta oral de
prednisona en dosis de 1 mg/kg al día durante 8 semanas,
para posteriormente ir reduciendo la dosis durante otras 6-8
semanas hasta una dosis de 10 mg/día, con una pauta descen-
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dente posterior hasta la suspensión durante los 4 meses si-
guientes, cumpliendo un tiempo global de tratamiento
aproximado de 1 año. La ciclofosfamida se puede administrar
en forma de pulsos intravenosos (bolus) en dosis de 0,5-0,75
g/m2 durante al menos 3-6 meses, o bien oral en dosis de 1-3
mg/kg/día según el grado de función renal y la edad, con
reducción en la insuficiencia renal o en pacientes por encima
de los 55 años. En un reciente estudio publicado por Levy y
sus colaboradores, se observa que cuando el paciente precisa
diálisis en el comienzo, menos del 10% permanecen libres de
diálisis al año de seguimiento, lo que apoya evitar el trata-
miento inmunosupresor agresivo en estos pacientes por un
riesgo inaceptable, salvo en el caso de asociar hemorragia
pulmonar. El tratamiento de soporte va dirigido a reducir el
riesgo de sangrado pulmonar que es la causa más frecuente
de muerte de manera precoz por el fallo respiratorio, con
estas medidas hay que evitar sobrecarga de volumen, admi-
nistrar la mínima concentración de oxígeno necesaria, redu-
cir el uso de anticoagulación durante la diálisis y monitorizar
las alteraciones de la coagulación derivadas de la plasmafére-
sis y, si aparecen, corregirlas con plasma fresco o con concen-
trado de factores. Es recomendable la profilaxis frente a hon-
gos e infecciones oportunistas (Pneumocistis), así como la
estrecha monitorización de la cifra de leucocitos. La procal-
citonina no es válida para discriminar infección de actividad
inmunológica. La monitorización de los anticuerpos anti-
membrana basal ayuda a conocer el grado de control de la
enfermedad, ya que desaparecen a las 8 semanas de trata-
miento, mientras que sin él pueden permanecer detectables
una media de 14 meses.
Glomerulonefritis con proliferación extracapilar tipo 2
El tratamiento de la GNEXTRA tipo 2 se basa en el uso de
esteroides y, en ocasiones, de inmunosupresores de forma
similar a la descrita en el tipo 1, mientras que las indicaciones
de la plasmaféresis son menos claras, excepto si hay hemorra-
gia pulmonar. Lógicamente, hay que conocer la causa subya-
cente, puesto que no todas tienen el mismo tratamiento. En
general, se recomienda el empleo de 6-metilprednisolona
parenteral en dosis elevadas, complementadas con predniso-
na en dosis de 1 mg/kg/día durante 8 semanas, con reducción
progresiva hasta completar un ciclo de 6-12 meses y ciclofos-
famida oral en dosis de 2 mg/kg/día durante 8-16 semanas.
En la glomerulonefritis post-estreptocócica infantil compli-
cada con proliferación extracapilar no se ha demostrado un
beneficio del tratamiento inmunosupresor, y en ocasiones
sólo hay que controlar el proceso infeccioso. En los adultos,
dado el peor pronóstico, se puede intentar un tratamiento
con prednisona en la pauta descrita, seguido de un curso de
6 meses de prednisona oral. En la nefropatía lúpica, el trata-
miento se basa en esteroides y ciclofosfamida, como se indica
en otro capítulo de este libro. La plasmaféresis sólo está in-
dicada en casos de hemorragia pulmonar. En la púrpura de
Schönlein-Henoch con proliferación extracapilar masiva o
con sintomatología abdominal relevante se recomienda una
pauta semejante a la referida con 6-metilprednisolona en do-
sis masiva los primeros 3-5 días, y completar con prednisona
oral con una dosis inicial de 1 mg/kg en pauta descendente
hasta los 6 meses.
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Enfermedades del sistema nefrourinario
Glomerulonefritis con proliferación extracapilar tipo 3
El tratamiento de la GNEXTRA tipo 3 mantiene los mismos
esquemas. El uso de esteroides en pulsos intravenosos de 7
mg/kg/día, durante los 3 primeros días, seguido de una dosis
oral de 1 mg/kg/día en una pauta descendente durante los
3-4 meses siguientes en combinación con ciclofosfamida oral
en dosis de 2 mg/kg/día o intravenosa mensualmente en una
dosis inicial de 0,5 g/m2 para intentar mantener una cifra de
leucocitos de 3.000/mm3 induce una remisión en el 75% de
los pacientes a los 3 meses y en el 90% a los 6 meses como
ha demostrado el ensayo CYCAZAREM del Grupo Euro-
peo para el Estudio de las Vasculitis (EUVAS). La sustitución
de azatioprina por ciclofosfamida en la fase de mantenimien-
to es eficaz para evitar recaídas con menos efectos secunda-
rios. La plasmaféresis es útil en los casos con una marcada
insuficiencia renal en el momento del diagnóstico (creatinina
sérica superior a 5 mg/dl) o cuando, como en otros casos de
GNEXTRA, aparece una hemorragia alveolar, según los da-
tos del ensayo MEPEX. La duración de los ciclos de ciclo-
fosfamida no debe ser inferior a 12 meses, al menos en los
casos asociados a panarteritis microscópica.
Glomerulonefritis con proliferación extracapilar tipo 4
El tratamiento de la GNEXTRA tipo 4 es similar a del tipo
1. Ante el mismo grado de pérdida de la función renal, su
evolución parece ser más benigna que el tipo 1 aislado, aun-
que recientes publicaciones no confirman este hecho. En la
fase de mantenimiento, el uso de azatioprina o micofenolato
es muy eficaz. En los casos refractarios o recidivantes se han
ensayado con éxito otros tratamientos que incluyen inmuno-
globulinas intravenosas en dosis altas, anticuerpos anti-
TNF-alfa (infliximab, etanercept), anticuerpos anti-CD20
(rituximab), abatacept, ciclosporina, leflunomida, metrotexa-
to y micofenolato.
A pesar de una buena respuesta inicial, puede quedar
daño residual manifestado por proteinuria aislada e hiperten-
sión arterial. A largo plazo, puede aparecer una progresión
hacia la insuficiencia renal crónica mediada por hiperfiltra-
ción glomerular. El tratamiento en esta situación es el habi-
tual, con una reducción del aporte de proteínas en la dieta,
control de la presión arterial preferentemente con inhibido-
res de la enzima de convesión de la angiotensina (IECA) o
antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA-II) y
control de la anemia y del metabolismo calcio-fósforo. El
trasplante, cuando no existen contraindicaciones mayores
(edad, comorbilidad), se puede realizar con éxito, pero se
debe esperar un tiempo para evitar recidivas, tras inducir la
remisión clínica y con marcadores serológicos (anticuerpos
anti-membrana basal, ANCA) negativos al menos 6 meses.
Breves recomendaciones de las KDIGO 2011
Recientemente se han publicado las guías KDIGO (Kidney
Disease: Improving Global Outcomes) para el tratamiento de las
enfermedades glomerulares. En relación con los dos tipos
más específicos de las rápidamente progresivas, tipos 1 y 3
proponen lo siguiente: en el tipo 1 (glomerulonefritis anti-
membrana basal) recomiendan iniciar la inmunosupresión
utilizando plasmaféresis, ciclofosfamida y corticoesteroides
en todos lo pacientes con esta enfermedad, excepto en los que
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tienen un presentación muy grave con un 100% de semilunas
en una biopsia adecuada y están en diálisis y no tienen hemo-
rragia pulmonar. Si el diagnóstico es de alta sospecha pero no
completamente confirmado, es apropiado empezar con altas
dosis de esteroides hasta que llega la confirmación. En los
pacientes que han perdido la función renal, el trasplante no
debería realizarse hasta que los anticuerpos antimembrana
basal sean indetectables, al menos, durante seis meses.
Para los pacientes tipo 3 (glomerulonefritis pauci inmune),
los autores recomiendan administrar ciclofosfamida y corti-
coides como tratamiento inicial para la vasculitis por ANCA.
El rituximab y los corticoides también podrían ser utilizados
como tratamiento inicial alternativo. En aquellos pacientes
que requieren diálisis se recomienda la adición de plasmafé-
resis, así como para aquellos que presentan una hemorragia
pulmonar difusa. También debería utilizarse en los que tie-
nen el síndrome de solapamiento con anticuerpos antimem-
brana basal y ANCA (tipo 1 y 3). La ciclofosfamida se debe-
ría discontinuar en aquellos pacientes que están en diálisis
durante más de 3 meses y no presentan manifestaciones extra
renales de la enfermedad.
Conclusiones
1. La GNRP es un síndrome clínico cuyo sustrato es la for-
mación de semilunas (proliferación extracapilar).
2. Las semilunas son inespecíficas y se forman por la ro-
tura de la pared capilar con proliferación celular y depósitos
de fibrina en el espacio de Bowman.
3. La biopsia renal es clave para el diagnóstico, pronósti-
co y tratamiento.
4. Hay que clasificarla según la histología y el estudio de
autoinmunidad.
5. Es necesario cuantificar las lesiones agudas y las lesio-
nes irreversibles o crónicas.
6. El tratamiento se debe individualizar según tipo y pa-
ciente.
7. La colaboración entre nefrólogo y patólogo es esencial
para el manejo del paciente.
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