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Lipoproteínas plasmáticas. Su relación con la Aterotrombosis

Chapter · September 2005

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Laura Schreier Fernando D Brites

University of Buenos Aires University of Buenos Aires
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Trombosis. Ed R. Altman y cols. Tomo 1 311-329

Capítulo 13
Lipoproteínas Plasmáticas. Su Relación con la Aterotrombosis.

Laura E. Schreier, Fernando D. Brites, Gabriela A. Berg, Regina L. W. Wikinski.

Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y

Bioquímica - Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires.

Las lipoproteínas circulantes, el endotelio vascular y el espacio subendotelial se relacionan entre sí en una
trama compleja que se pone en juego en los procesos aterogénicos. La aterosclerosis es una enfermedad
degenerativa crónica y multifactorial que se caracteriza por la acumulación intra- y extra-celular de
lípidos, la infiltración de monocitos-macrófagos, la proliferación de células musculares lisas y la
acumulación de componentes del tejido conectivo en la pared de las arterias (1). La historia natural de la
aterosclerosis se inicia en la infancia pero son los factores de riesgo los que aceleran significativamente el
desarrollo de la enfermedad. Por lo tanto, la aterosclerosis evoluciona lenta y silenciosamente durante
varias décadas antes de manifestarse con eventos agudos característicos como el infarto de miocardio y el
accidente cerebrovascular.
En base a numerosos estudios experimentales, epidemiológicos y de intervención con fármacos, se pudo
establecer que la elevación de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en plasma y/o de
triglicéridos, y la disminución del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), predisponen al
desarrollo de la aterosclerosis y constituyen unos de los principales factores de riesgo de enfermedad
coronaria (2-5). El pasaje de lipoproteínas desde el plasma hacia el espacio subendotelial depende
fundamentalmente de su tamaño y concentración (6). La LDL posee un tamaño lo suficientemente
reducido como para filtrar libremente, por lo tanto, cuanto mayor es la concentración plasmática mayor es
la tasa de filtración. Este evento constituye el inicio de una serie de diversas alteraciones bioquímicas y
celulares interrelacionadas que culminan en la formación de la placa de ateroma.
Las dislipemias o dislipoproteinemias son trastornos en el metabolismo lipoproteico que pueden tener
causas primarias o secundarias a otras patologías. Existen varias clasificaciones pero ninguna es
totalmente satisfactoria. La clasificación de Fredrickson, dada a conocer en 1965 (7) y modificada en
1967 (8), constituyó un avance muy importante en el estudio de las hiperlipemias, aunque con el paso del
tiempo se observó que esta clasificación no contemplaba otras alteraciones aterogénicas como el descenso
del colesterol-HDL o el aumento de subclases lipoproteicas, como la LDL pequeña y densa. Es de notar
que las lipoproteínas circulantes son más aterogénicas cuanto más alterada se encuentra su estructura y su
composición química. El aumento de las lipoproteínas modificadas puede ocurrir aún cuando se
encuentren normales los valores plasmáticos que se miden como parte del perfil lipídico-lipoproteico.
En el presente capítulo se presentará una clasificación de las lipoproteínas, su función y metabolismo, una
descripción de las principales lipoproteínas aterogénicas y de las dislipemias secundarias más frecuentes
asociadas con el riesgo cardiovascular, y finalmente, se intentará dilucidar los mecanismos de acción de
las diferentes lipoproteínas sobre la pared arterial.

Características de las Lipoproteínas Plasmáticas.

Las lipoproteínas son complejos micelares macromoleculares constituidos por lípidos y proteínas. De esta
manera, los lípidos, compuestos hidrofóbicos, pueden ser vehiculizados a través de fluidos acuosos como
aquellos que bañan los compartimientos intra y extravasculares.
La estructura general de las lipoproteínas maduras es globular. En esta configuración, los lípidos
no polares (colesterol esterificado y triglicéridos) se sitúan en el centro de la lipoproteína, mientras que
los lípidos más polares (colesterol libre y fosfolípidos) se encuentran en la superficie, exponiendo los
grupos cargados hacia el medio acuoso. Desde el punto de vista fisicoquímico, la estabilidad de esta capa
lipídica superficial está garantizada por la presencia de proteínas específicas, denominadas
apolipoproteínas o apoproteínas
Asociadas a las lipoproteínas existen además, enzimas y proteínas transportadoras de lípidos, que
intervienen en su transformación a lo largo del metabolismo lipídico y en el cumplimiento de las
diferentes actividades fisiológicas.
Las lipoproteínas presentan una gran diversidad en su composición química y en sus propiedades
fisicoquímicas, lo cual hace que su clasificación sea relativamente compleja. Las mismas pueden ser
clasificadas de acuerdo a su densidad hidratada, movilidad electroforética, tamaño o contenido de
apoproteínas. La clasificación más utilizada es la relacionada con la densidad de las lipoproteínas (alta,
 2

intermedia, baja y muy baja), excepto para los quilomicrones y la Lp(a) (Tabla 1). En general, cuanto
mayor es el contenido lipídico, menor es la densidad, mayor es el tamaño de la lipoproteína y menor la
movilidad electroforética.
En la tabla I, se resumen las características más relevantes de las lipoproteínas.
 3

TABLA I: CARACTERISTICAS PRINCIPALES DE LAS LIPOPROTEINAS

Lipoproteína Densidad Movilidad Tamaño Lípido Apoliproteínas

(g/mL) electroforética (nm) mayoritario principales

QuilomIcrón <0,95 Origen 100-1000 TG B48,C-II,C-III,E

VLDL 0,95-1,006 pre-β 30-70 TG B100,C-II,C-III,E

IDL 1,006-1,019 β 25 TG / COL B100,E

Los quilomicrones
LDL se sintetizan en el intestino con
1,019-1,063 β la función de 20
transportar los lípidos
COL dietarios haciaB100el
hígado, estando constituidos en un 90 % por triglicéridos. Son las lipoproteínas menos densas y más
grandes, lo cual determina que en la electroforesis
1,063-1,210 α en gel de agarosa
9 no adquieranCOL movilidad.
/ FL SiA-I,A-II,C,E
bien los
HDL
quilomicrones recién sintetizados contienen apo B-48, apo A-I, A-II y A-IV, en el proceso de maduración
que ocurre en la circulación plasmática, pierden las apo A y reciben
1,055-1,120 25
apo C-I, C-IICOL
y E de las HDL.(a),B
En
Lp(a) pre-β1 100
ausencia de apo B-48, la síntesis de quilomicrones no se produce, generándose el síndrome de
malabsorción conocido como abetalipoproteinemia. En condiciones normales no persisten quilomicrones
en el plasma después de un ayuno de 12 horas.
TG, Triglicéridos; COL, Colesterol; FL, Fosfolípidos.
Las VLDL se sintetizan en el hígado. También son consideradas lipoproteínas poco densas, grandes y en
la electroforesis tienen movilidad de pre-beta, coincidente con las alfa-2-globulinas. Junto con los
quilomicrones, se las denomina lipoproteínas ricas en triglicéridos. Cabe destacar que existe un solo mol
de apo B-100 por mol de VLDL. Estas lipoproteínas tienen la función de transportar los triglicéridos de
síntesis endógena, que son secretados a la circulación, impidiendo así la esteatosis hepática, además de
redistribuir ácidos grasos a diferentes tejidos que los requieran.
Las IDL son el producto del catabolismo parcial de las VLDL. Estas lipoproteínas son más pequeñas y
más densas que las VLDL. Su movilidad electroforética coincide con las beta globulinas. Las IDL
transportan aproximadamente igual proporción de colesterol y triglicéridos. En condiciones normales, la
concentración de IDL después de un ayuno de 12 horas es prácticamente indetectable. En estado
postprandial aumenta progresivamente su concentración plasmática, alcanzando su pico máximo a las seis
horas después de la ingesta. Estas lipoproteínas poseen un elevado potencial aterogénico (9).
Las LDL se originan a partir de las IDL. Son lipoproteínas más densas, de menor tamaño y ricas en
colesterol esterificado. En la electroforesis en gel de agarosa migran en posición de beta globulinas, junto
a las IDL. Su función es la de distribuir colesterol a los tejidos que lo requieren, para la reposición de sus
componentes de membranas celulares o para la síntesis de hormonas esteroideas. Cabe destacar la
participación de esta lipoproteína en la regulación de la biosíntesis del colesterol a través de su unión a
receptores específicos. Son susceptibles a sufrir modificaciones como consecuencia de alteraciones del
medio o de origen genético. Estas lipoproteínas modificadas poseen mayor capacidad aterogénica que las
nativas.
Las Lp(a) están constituidas por una especie de LDL con una glicoproteína denominada apo (a) unida
mediante un puente disulfuro a la apo B100. Mientras que la apo B100 rodea y penetra el núcleo lipídico
de la lipoproteína, la apo (a) está desplegada hacia el medio acuoso circundante. La apo (a) y el
plasminógeno derivan de un gen ancestral común y presentan importantes homologías estructurales. Por
tal motivo, la Lp(a) no sólo es aterogéncia, sino también trombogénica. El papel fisiológico de la Lp(a)
aún no se conoce.
Las HDL recién sintetizadas o nacientes son discoidales y se las conoce como pre-beta HDL. Estas
partículas nacientes migran en posición pre-β, mientras que el resto de las HDL migran en posición de α-
1-globulinas. Las pre-β HDL están constituídas por apo A-I, fosfolípidos y colesterol libre. En el plasma
estas partículas maduran adquiriendo forma esférica (HDL3 y HDL2). Son las lipoproteínas más densas y
de menor tamaño que cumplen un papel antiaterogénico. Su función más conocida es la de vehiculizar el
colesterol en exceso desde los tejidos periféricos hacia el hígado, para su posterior reciclaje o
catabolismo a ácidos biliares. Otras funciones de las HDL se encuentran relacionadas con la inhibición de
la oxidación de las LDL en la pared arterial y la inhibición de la expresión de moléculas de adhesión
endotelial (10).
 4

Generalidades del Metabolismo lípidico-lipoproteico

En el estado postprandial, los triglicéridos dietarios se absorben en el intestino, conformando los

quilomicrones que pasan hacia la circulación y constituyen el sustrato de la enzima lipolítica
lipoproteinlipasa (LPL). Esta enzima se encuentra localizada en la superficie endotelial de los tejidos
adiposo y muscular. La insulina estimula la síntesis de la LPL, principalmente del tejido adiposo. La LPL
hidroliza rápidamente a los triglicéridos, a la vez que se desprenden de la superficie del quilomicrón
moléculas de colesterol, fosfolípidos y apoproteínas que son transferidas a la familia de las HDL. De esta
manera, el quilomicrón se transforma en un remanente que es finalmente tomado por el hígado. Los
ácidos grasos libres (productos de hidrólisis de triglicéridos), ingresan principalmente en los tejidos
adiposo y muscular. Si por algún motivo se encuentra alterado o demorado el catabolismo de los
quilomicrones, se origina una hipertrigliceridemia con acumulación de remanentes, acompañada de
disminución de HDL (Figura1).
En el estado de ayuno, la principal lipoproteína secretada desde el hígado es la VLDL, rica en
triglicéridos. La VLDL también es sustrato de la LPL que hidroliza sus triglicéridos generando IDL. La
IDL es a su vez hidrolizada por la enzima lipasa hepática formándose la LDL. La lipasa hepática, al igual
que la LPL, se encuentra bajo regulación hormonal. Estimulan su síntesis la insulina, los andrógenos, los
progestágenos con actividad androgénica y la hormona tiroidea, en tanto que los estrógenos la inhiben
(11).
Tanto IDL como LDL distribuyen el colesterol a los tejidos, a través de su unión con los receptores-LDL,
ubicados en las membranas celulares de tejidos hepáticos y extrahepáticos. Cuando los receptores-LDL se
encuentran disminuidos o estas lipoproteínas están modificadas (glicosiladas, oxidadas, etc.) los
receptores no las reconocen y las lipoproteínas permanecen más tiempo en circulación, siendo su destino
final los macrófagos de la pared arterial. Es por este motivo que las modificaciones en la estructura y
composición de las lipoproteínas aumentan su aterogenicidad.
Simultáneamente en la circulación plasmática se realizan intercambios de moléculas de lípidos y
apoproteínas entre una lipoproteína y otra, a través de la proteína transportadora de colesterol esterificado
(CETP). Estos intercambios generan modificaciones en las lipoproteínas contribuyendo a su
remodelamiento intravascular. En situaciones de hipertrigliceridemia, por ejemplo cuando aumenta
VLDL, los intercambios se van a producir en forma más prolongada y en consecuencia LDL y HDL se
enriquecen en triglicéridos.
Como ya se ha mencionado, las HDL, cuya principal apoproteína es la apo A-I, tienen un papel
antiaterogénico. Las HDL provienen de la síntesis hepática e intestinal o resultan del catabolismo de las
lipoproteínas ricas en triglicéridos. Pueden distinguirse por lo menos dos subfracciones de HDL esféricas
y maduras, HDL2 y HDL3, que varían en su densidad, tamaño y composición. La HDL2 es sustrato de
lipasa hepática que hidroliza los triglicéridos y fosfolípidos de esta lipoproteína, favoreciendo su
catabolismo a través de su ingreso al hígado. El nivel de HDL2 depende de variables fisiológicas como
las hormonas sexuales, insulina, ejercicio físico y dieta. El transporte inverso del colesterol constituye el
proceso por el cual el colesterol excedente de los tejidos periféricos se transporta hacia el hígado. Esta
ruta metabólica llevada a cabo por las HDL incluye varios pasos (12,13): a) eflujo del colesterol libre
desde los tejidos periféricos, por ejemplo a través del transportador ABCA1 y su captación por la
subfracción preß-HDL (discoidal e inmadura); b) esterificación del colesterol libre de las preß-HDL por
acción de la lecitina:colesterol aciltransferasa, crucial en el proceso de maduración de las HDL; c)
intercambio de colesterol esterificado y triglicéridos entre HDL y lipoproteínas con apo B por acción de
la CETP; y d) depuración hepática del colesterol esterificado a través de la intervención de receptores
scavenger denominados SR-BI. Otra vía de conducción del colesterol hasta el hígado es mediante las
lipoproteínas con apo B, que por acción de la CETP se sobrecargaron de colesterol y, por lo tanto,
cumplen de manera indirecta con la finalidad del transporte inverso del colesterol.
Todas las lipoproteínas están presentes en el plasma, pero su pasaje al subendotelio y retención dependen
de su tamaño, su composición química y el estado del endotelio que puede estar alterado. El subendotelio
es el escenario donde las lipoproteínas pueden unirse a proteoglicanos, sufrir procesos oxidativos,
depositarse en macrófagos e inducir la producción de radicales libres, citoquinas proinflamatorias y otros
factores de crecimiento que influyen decisivamente en la formación de diversos tipos de placas
ateromatosas.

Lipoproteínas modificadas

La acción pro-aterogénica de las LDL no solamente depende de su concentración plasmática sino también
de su heterogeneidad, dado que cada familia de lipoproteínas esta conformada por un conjunto de
partículas que varían en su tamaño, densidad y composición y que pueden tener diferente distribución
 5

entre los individuos. El predominio de ciertas subfracciones de LDL favorece el desarrollo de

aterosclerosis (14). Entre las subfracciones de mayor importancia fisiopatológica se destacan: la LDL
pequeña y densa, la LDL rica en triglicéridos, la LDL glicosilada, la LDL oxidada y la lipoproteína (a).
Todas estas especies de LDL pueden ser denominadas genéricamente como LDL modificadas, o LDL con
alteraciones cualitativas, puesto que tienen en común alguna alteración estructural que a su vez
determinará el destino metabólico de la lipoproteína. Las LDL modificadas no son bien reconocidas por
sus receptores fisiológicos en los tejidos, lo cual resulta en un metabolismo incrementado a través de vías
metabólicas alternativas que aceleran el proceso aterogénico.
En condiciones metabólicas normales, el hígado genera partículas de VLDL con un determinado tamaño
promedio. Las VLDL son precursoras de las LDL a través de diversos pasos de lipólisis, mediados por las
enzimas lipoproteína lipasa y lipasa hepática. Por otra parte, existe la vía de remodelación mediada por la
proteína transportadora de colesterol esterificado (CETP), a través de la cual VLDL cede triglicéridos a
las LDL, a cambio de colesterol esterificado, que se transporta en sentido contrario, es decir hacia las
VLDL. La mayor o menor actividad de las enzimas lipolíticas y de la CETP, y la calidad de las
lipoproteínas precursoras, son los principales determinantes metabólicos de las alteraciones estructurales
o de composición de las lipoproteínas. Por otro lado, la concentración de glucosa en plasma, la tasa de
síntesis de apo (a) y la producción celular de radicales libres son otros factores importantes que inducen
modificaciones en las lipoproteínas.
LDL pequeña y densa: Su incremento se encuentra fuertemente asociado con la hipertrigliceridemia y con
la insulino-resistencia, ambas situaciones asociadas a la sobreproducción hepática de apo B y de
triglicéridos, y por ende, de VLDL. Ya a partir de niveles de triglicéridos plasmáticos mayores a 130
mg/dl (aún por debajo del valor recomendado <150mg/dl), se favorece la formación de partículas de LDL
pequeñas y densas a partir de precursores de VLDL de un tamaño anormalmente grande (15). La
actividad incrementada de la enzima lipasa hepática promueve la formación de LDL pequeñas y densas.
Además, el remodelamiento que se produce como consecuencia del intercambio de lípidos entre
lipoproteínas con participación de la CETP, también contribuye a la formación de estas partículas (16). La
importancia de la LDL pequeña y densa reside en su mayor carácter aterogénico, el cual se explica no
sólo por su menor tamaño y, por lo tanto, mayor facilidad de pasaje hacia el subendotelio, sino también
por disponer de una conformación anómala de la apo B, impidiendo el normal reconocimiento por los
receptores fisiológicos, y por presentar mayor capacidad de unión a los proteoglicanos favoreciendo su
retención en la pared arterial (17). Finalmente, estas partículas son más susceptibles a la oxidación por su
menor contenido en antioxidantes liposolubles (18). A pesar de ser considerado un marcador de insulino-
resistencia, su medida está reservada a laboratorios especializados (19).
LDL rica en triglicéridos Se denomina así a las partículas de LDL con un ligero aumento en la
proporción de triglicéridos. Este mayor contenido de triglicéridos no es considerable desde el punto de
vista cuantitativo pero sí como una alteración cualitativa que distorsiona el reconocimiento de la
lipoproteína por el receptor fisiológico. El predominio de estas partículas se asocia, principalmente, a la
disminución o ausencia de la actividad de la lipasa hepática (20,21), en situaciones como la diabetes tipo
1 o la insuficiencia renal crónica (22,23). La formación de LDL rica en triglicéridos depende también del
tipo de partícula precursora de VLDL y de la mayor actividad de CETP intercambiando colesterol y
triglicéridos entre lipoproteínas.
LDL glicosilada: Otra de las modificaciones que puede sufrir la LDL es su glicosilación en exceso. La
LDL glicosilada se forma de manera proporcional a la magnitud de la hiperglucemia, por unión covalente
de la glucosa con la apo B de la LDL, como parte del proceso de glicosilación no-enzimática de las
proteínas estructurales y circulantes. Los pacientes diabéticos pobremente controlados, presentan mayor
proporción de glicosilación en la LDL (24), aún cuando no es frecuente la elevación del colesterol-LDL.
La LDL glicosilada se caracteriza por ser una partícula funcionalmente anormal, con disminución de la
afinidad por el receptor fisiológico, causado por la modificación que sufre la apo B, y originando un
aumento en la captación y degradación por el macrófago. Otro mecanismo aterogénico importante en la
diabetes es la glicoxidación de LDL, término que hace referencia al incremento del estrés oxidativo que
se genera por la autoxidación de la glucosa o de productos tempranos de glicosilación, promoviendo la
formación de radicales libres del oxígeno y daño oxidativo. Por lo tanto, la glicoxidación constituiría un
mecanismo propio de la diabetes capaz de iniciar y promover la oxidación de las LDL (25).
Cabe agregar que la LDL glicosilada interacciona con las plaquetas, modificando sus propiedades y
promoviendo la agregación plaquetaria (26). Finalmente, la LDL glicosilada presenta también alta
capacidad inmunogénica, determinando la formación de complejos inmunes en la pared arterial, que
posteriormente conducen al depósito de ésteres de colesterol dentro de los macrófagos (27).
-LDL oxidada: Proviene de la modificación más común e inevitable que puede sufrir la LDL, su
oxidación. Si bien la producción de especies reactivas del oxígeno es inherente al metabolismo celular
normal, los diversos factores de riesgo cardiovascular producen un incremento del estrés oxidativo que
 6

acelera marcadamente el proceso aterosclerótico (28). Existen numerosas evidencias que apoyan
fuertemente la hipótesis oxidativa de la aterosclerosis como la extracción de LDL de la placa ateromatosa
con las mismas propiedades físicas, químicas e inmunológicas que las LDL oxidadas in vitro (29); la
presencia de autoanticuerpos contra LDL oxidadas en la placa (30), o el hecho de que el tratamiento con
antioxidantes en modelos animales hipercolesterolémicos conduce a la supresión de la aterogénesis (31).
Por otro lado, varios estudios en humanos han demostrado el incremento en la susceptibilidad de LDL a
la oxidación en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (18).
La oxidación de LDL ocurre en el subendotelio, por lo tanto su medida en plasma no expresaría lo que
realmente ocurre en la pared arterial. La susceptibilidad de la lipoproteína a la oxidación depende, por un
lado, de su contenido en ácidos grasos poliinsaturados que constituyen el sustrato oxidable inicial, y por
otro, de la defensa antioxidante de la lipoproteína y del medio, como las vitaminas E y C o la enzima
superóxido dismutasa. Otros factores como la presencia de metales de transición (cobre, hierro, selenio),
la producción de óxido nítrico (32) y la capacidad antioxidante de HDL (33), determinan el grado de
oxidación de la LDL. Más adelante se detallará el papel de las LDL oxidadas sobre la pared arterial.
Cabe destacar, además, que las LDL modificadas previamente descriptas, como la LDL pequeña y densa,
la LDL rica en triglicéridos y la LDL glicosilada, presentarían, a su vez, una mayor propensión a la
oxidación.
Lipoproteína (a): Además de las lipoproteínas modificadas que se mencionaron, existen otras como la
Lp(a) cuyo aumento constituye un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la enfermedad
cardiovascular. Esta lipoproteína cobra importancia después de 1980 cuando se demostraron elevadas
concentraciones en pacientes que habían sufrido infarto agudo de miocardio (34). Esta partícula de
estructura compleja, ya descripta previamente, tiene una acción aterotrombótica, no sólo por depósito de
su colesterol en las placas de ateromas, sino también por interferencia con el sistema de la coagulación
por su similitud con el plasminógeno. La Lp(a) inhibe los activadores fisiológicos del plasminógeno, t-PA
o uroquinasa, inhibiendo a su vez, la estimulación del plasminógeno e impidiendo la formación de
plasmina (35). Por otra parte, la Lp(a) puede atravesar la pared arterial y tener funciones semejantes a la
LDL como la función quimiotáctica para los monocitos circulantes o la interacción con varios
componentes de la matriz extracelular (36). La síntesis de Lp(a) está en gran parte regulada
genéticamente, controlada por un gen único con multiples alelos, el gen de la apo (a), aunque también
participan en su síntesis factores ambientales y determinadas enfermedades. Con el avance de la
metodología se han identificado más de 35 isoformas diferentes, y cada individuo puede tener hasta 2
isoformas. Si bien esto dificulta la medida de esta lipoproteína, se ha establecido un valor de corte de 30
mg/l por encima del cual la Lp(a) se asocia con enfermedad cardiovascular.

La medida de estas subclases de LDL en plasma sería de utilidad para conocer en mayor profundidad el
riesgo total de un individuo, lo cual puede resultar útil para guiar al médico respecto del abordaje
terapéutico a implementar, según la necesidad de cada paciente en particular.

Acción de las lipoproteínas sobre la pared arterial:

La aterosclerosis comienza con la formación de estrías grasas, subyacentes en el endotelio de las grandes
arterias. Estas estrías grasas que contienen acúmulos característicos de lípidos, productos de
lipoperoxidación lipídica y monocitos/macrófagos, se han detectado ya desde la etapa intrauterina, en la
aorta de fetos humanos prematuros (37). De hecho, la hipercolesterolemia materna, se asocia con
incremento en la formación de estrías grasas en arterias de fetos humanos y en la progresión acelerada de
aterosclerosis durante la infancia (38).

Papel de la LDL:
La principal lipoproteína involucrada en el depósito de lípidos en el subendotelio es la LDL. Esta puede
penetrar dentro de la pared arterial pasando entre ó a través de las células endoteliales con una velocidad
dependiente de su concentración plasmática. La LDL nativa estaría en condiciones de retornar al lumen,
sin embargo, numerosas líneas de evidencia sugieren que esta lipoproteína es rápidamente modificada en
el subendotelio, lo que genera su retención. La oxidación, lipólisis, proteólisis y agregación son los
procesos más frecuentemente descritos que sufre la LDL, y contribuyen al proceso inflamatorio que se
desencadena consecuentemente.
La modificación oxidativa de la LDL es una de las modificaciones más significativas para el desarrollo de
la lesión aterosclerótica temprana. Numerosos sistemas oxidantes se han descrito en la matriz
extracelular, que podrían directa o indirectamente afectar a la LDL (39):
 7

-Especies Reactivas del Oxígeno: cuando las defensas antioxidantes se consumen, o la

producción de oxidantes está aumentada en los tejidos, el oxido nítrico genera especies oxidantes
secundarias, que incrementan la oxidación de la LDL en la pared arterial.
-15 lipo-oxigenasa: producida por las células endoteliales, monocitos y macrófagos convierten los ácidos
grasos poliinsaturados en hidroperóxidos lipídicos y provocan la oxidación de la LDL.
-Mieloperoxidasa: es secretada por los macrófagos activados y genera especies reactivas del oxígeno
como ácido hipocloroso, cloraminas y dióxido de nitrógeno. Estas especies oxidan a los antioxidantes,
lípidos y proteínas de la LDL.
En primera instancia se forma la llamada mmLDL (LDL mínimamente modificada), cuyos principales
componentes activos son los fosfolípidos oxidados. Posteriormente, la mmLDL continúa oxidándose por
la acción de otras enzimas como la esfingomielinasa, mieloperoxidasa y la fosfolipasa A2, que la
transforman finalmente en la LDL oxidada.
La LDL oxidada favorece un proceso inflamatorio, que tendría la función protectora de remover a la LDL
modificada, sin embargo la acumulación progresiva de LDL oxidada en macrófagos promueve la
apoptosis y necrosis en la lesión y genera respuestas que modifican la matriz extracelular y magnifican el
proceso aterogénico (1).

Efecto sobre las células endoteliales:

Como evidencia del efecto del aumento de LDL sobre el endotelio, estudios en conejos demostraron que,
al poco tiempo de iniciar una dieta rica en colesterol, el análisis microscópico del endotelio de aorta
reveló unión de leucocitos circulantes. Estudios in vitro e in vivo, han demostrado que la LDL oxidada
estimula:
-la síntesis de moléculas de adhesión, que expresadas en la superficie endotelial favorecen la migración
de monocitos hacia el subendotelio (40).
-la secreción de la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1) (41).
-la secreción del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), que promueve la transformación
de monocitos en macrófagos (42).
Por otro lado, la LDL oxidada también favorece un mayor estrés oxidativo, al disminuir la disponibilidad
de oxido nítrico a través de la reducción de la actividad de la enzima que lo genera en el endotelio
(eNOS). Este efecto a su vez disminuye la vasoditalatación (43).
El reconocimiento de la LDL oxidada por la célula endotelial se lleva a cabo a través del receptor simil-
lectin (LOX-1), cuya síntesis se ha visto que es inducida por el TNF-α y el shear stress (44).

Efecto sobre monocitos/macrófagos:

Los monocitos reclutados e inmovilizados en pared arterial generan receptores con afinidad para
lipoproteínas modificadas, convirtiéndose así en macrófagos. Entre los receptores más estudiados se
encuentran el SR-A y el CD-36 (45). Estos receptores permiten incorporar LDL alteradas, sin mecanismo
de regulación, de manera que el citoplasma de los macrófagos se carga excesivamente de colesterol,
tranformándose en células espumosas que componen la estría grasa. Los macrófagos secretan el M-CSF
estimulando su proliferación y se inicia una serie de eventos intracelulares que incluyen la inducción de
factores de crecimiento y citoquinas pro-inflamatorias. Se establece así un círculo vicioso de inflamación-
modificación de lipoproteínas- mayor inflamación (1). Finalmente resulta en un macrófago apoptótico
que contribuye a la formación de la placa aterosclerótica y a la trombosis.

Efecto sobre las células musculares lisas:

Otro efecto de la LDL oxidada es el de promover la diferenciación y migración de las células musculares
lisas desde la media hacia la íntima, donde proliferan y segregan factores de crecimiento y
metaloproteasas, contribuyendo al engrosamiento de la íntima (1,46). Esta acción de la LDL oxidada se
produce al estimular, en las células de la pared arterial, la expresión del factor de crecimiento derivado de
las plaquetas (PDGF) y del factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF) (39). La LDL oxidada también
induce la síntesis de metaloproteasas por las diferentes células vasculares (47). Las metaloproteasas 1,3 y
9 tienen capacidad de degradar colágeno y otros componentes de la matriz extracelular, de la lámina
elástica y de la membrana basal de las células musculares lisas, además de promover la migración de
estas células desde la media hacia la íntima.

Acción de LDL oxidada sobre la trombosis:

Las LDL oxidadas también promueven una serie de acciones que tienen efecto sobre la trombosis (39).
Entre esas acciones se encuentra:
 8

-estimulación de la adhesión y agregación plaquetaria por disminución de la producción de oxido nítrico,

incremento de la producción de la prostaciclina PGI2, y estimulación de la síntesis de prostaglandinas y
sus precursores.
-aumento de la actividad pro-coagulante del endotelio por inducción de la liberación del factor tisular por
las células endoteliales y células musculares lisas.
-disminución de la actividad fibrinolítica del endotelio por disminución de la secreción del activador
tisular del plasminógeno (tPA) y aumento de la liberación del inhibidor del activador del plasminógeno
(PAI-1).

Efectos de la HDL en la pared arterial:

En la pared arterial, la acción antiaterogénica de HDL se manifiesta no sólo por el transporte reverso del
colesterol, sino a través de otras acciones importantes en el subendotelio como su papel antioxidante. En
la última década ya ha sido bien probado el papel protector de HDL sobre la oxidación de LDL (48).
Varias enzimas y proteínas vinculadas a la HDL participan en esta función antioxidante. Entre ellas se
destaca la paraoxonasa, de la cual no se conoce su sustrato natural y tendría una función general
detoxificante. Previene la formación de LDL oxidadas inactivando los lipoperóxidos generados (49). La
enzima presenta un polimorfismo de sustrato y determinados genotipos presentan una eficiente inhibición
de la oxidación (50). La apoproteína A-I, la enzima PAF-acetilhidrolasa y la lecitina colesterol acil
transferasa (LCAT), también contribuyen al efecto antioxidante de las HDL a través de diversos
mecanismos.
Otra función protectora de HDL en el subendotelio se refiere a la inhibición de la adhesión endotelial,
inhibiendo la expresión de moléculas de adhesión (51).
Finalmente, cabe agregar a las funciones mencionadas, la inhibición de la trombosis que podrían ejercer
las HDL en el endotelio, estimulando la producción de prostaciclinas, específicamente PGI2 (52) e
inhibiendo la formación de tromboxano A2 (53). Por otro lado, se ha demostrado que HDL puede inhibir
la síntesis del factor activador de plaquetas (PAF) (54), de hecho, en humanos se ha demostrado que los
niveles de colesterol de HDL se correlacionan inversamente con la formación de trombos plaquetarios
(55).

Dislipemias secundarias más frecuentes

Las dislipemias secundarias a otras patologías son las más frecuentes. Es de esperar que tratando la
enfermedad de base se corrija la dislipemia, aunque muchas veces estas se asocian con enfermedades
crónicas difícil de revertir, por lo tanto, la dislipemia merece tratarse por sí misma. Se comentará
brevemente los mecanismos que producen dislipemias secundarias en las patologías más frecuentes
asociadas con riesgo cardiovascular incrementado.

Diabetes Mellitus (tipo 1 y 2)

El Panel de Expertos para el Tratamiento del Colesterol en Adultos (ATPIII), del National Cholesterol
Education Program (EE UU), estableció claramente que la presencia de diabetes es equivalente a la
preexistencia de enfermedad coronaria y aconseja tratar a quienes la padecen como si fueran coronarios
(56).
La hiperlipemia es un hallazgo muy frecuente en pacientes con diabetes mellitus pobremente controlada.
Es difícil establecer la incidencia de hiperlipemia en esta población. Aunque la prevalencia oscila entre el
30 y el 60 %, éstas dependen del tipo de diabetes, del grado de control y del tratamiento.
Si bien es posible encontrar valores de lípidos basales normales, se puede afirmar la existencia de
alteraciones en el metabolismo intermedio de las lipoproteínas, que se traducen en disminución de los
niveles de HDL, persistencia de IDL en el plasma y/o formación de LDL de composición alterada. Más
aún, con valores basales normales, suele encontrarse niveles postprandiales de lipoproteínas más elevados
que lo esperado (57,58). Estas situaciones contribuyen, junto a otros factores de riesgo, a que los
pacientes presenten una aterosclerosis acelerada y una morbi-mortalidad cardiovascular de dos a tres
veces mayor que la población normal (59).
Los mecanismos que producen las alteraciones lipoproteicas van a diferir según el tipo de diabetes. En la
diabetes tipo 1, la dislipoproteinemia ocurre como consecuencia de la deficiencia de insulina. La
actividad de la lipoproteína lipasa está disminuida, por lo tanto el catabolismo de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos, quilomicrones y/o VLDL, se encuentra reducido y como consecuencia, estas lipoproteínas se
acumulan y los niveles de HDL descienden. La hipertrigliceridemia que se produce depende del grado de
control del paciente diabético (60). La administración adecuada de insulina corrige el cuadro.
 9

En la diabetes tipo 2 existe un aumento de síntesis endógena de triglicéridos y de secreción hepática de

VLDL. Este tipo de diabetes se halla frecuentemente asociada a la obesidad y a la hiperinsulinemia. Los
niveles elevados de insulina, en respuesta a un estado de insulino-resistencia, son los responsables de la
mayor producción de precursores para la síntesis de triglicéridos y la formación de VLDL en el hígado
(61). Cuando la remoción de VLDL es incompleta, se acumulan remanentes, persistiendo IDL aumentada
en el plasma de pacientes diabéticos tipo 2, en ayunas (9).
Es frecuente encontrar niveles elevados de LDL, debidos principalmente al aumento de su precursora, la
VLDL, que se cataboliza por la lipoproteina lipasa, cuya actividad es normal en los primeros estadios de
la enfermedad. Otra razón que contribuye a elevar los niveles de LDL, consiste en la disminución de la
capacidad de interacción con los receptores LDL, determinado por alteraciones en su estructura como la
glicosilación de la LDL (62).
Por otro lado, como se mencionó más arriba, la diabetes tipo 2 y otros estados de insulino-resistencia, se
asocian con el predominio del subtipo de LDL, pequeña y densa, con elevada capacidad aterogénica
(19,63).
Los niveles de HDL en la diabetes tipo 2 se encuentran disminuidos, en estrecha relación con la
hipertrigliceridemia, la obesidad asociada y el grado de control de la diabetes. Además, la buena actividad
de la lipasa hepática acelera la remoción de la subfracción HDL2.

Síndrome Metabólico

El síndrome metabólico es una constelación de signos y síntomas que se presentan simultáneamente, y

que se encuentra asociado a un aumento de morbi-mortalidad de enfermedad cardiovascular (64).
También se lo ha relacionado con otros desórdenes como la diabetes tipo 2, el síndrome poliquístico
ovárico, el hígado graso y la litiasis (64).
Entre los componentes clásicamente considerados como constitutivos del síndrome metabólico, se podría
destacar a los siguientes: resistencia insulínica e hiperinsulinemia, intolerancia a los hidratos de carbono,
obesidad abdominal, hipertensión arterial y dislipemia (65). No obstante el análisis de esta entidad
patológica no es tan sencillo, ya que se trata de un síndrome sumamente heterogéneo representado por
una red de alteraciones endocrino-metabólicas y pro-trombóticas que conducen a la aterogénesis.
La dislipemia del síndrome metabólico constituye el conocido fenotipo lipoproteico aterogénico,
representado por hipertrigliceridemia (Triglicéridos ≥ 150 mg/dl), disminución del C-HDL (< 40 mg/dl),
aumento de la apo B y predominio de LDL pequeñas y densas (66).

Insuficiencia renal crónica

La insuficiencia renal crónica está íntimamente asociada a un mayor riesgo de aterosclerosis acelerada.
Más del 50 % de los pacientes afectados mueren por complicaciones cardio o cerebrovasculares (67). Es
frecuente observar alteraciones en el metabolismo lipoproteico que conducen a un perfil plasmático
aterogénico representado por hipertrigliceridemia, con aumento de VLDL e IDL, y disminución de HDL
(68). Aún bajo tratamiento de hemodiálisis, los pacientes presentan alteraciones lipoproteicas que, en
general, parecen ser independientes de la presencia de diabetes tipo 2 (23).
El aumento de triglicéridos se asocia, en gran parte, con el incremento de la apo C-III que es inhibidora
de la enzima LPL (68). Por otro lado, la actividad de la lipasa hepática también se encuentra disminuída,
lo cual determina un aumento en la concentración de IDL y la formación de LDL ricas en triglicéridos,
reconocidas como aterogénicas (23). También se ha demostrado predominio de subfracciones de LDL
pequeñas y densas, probablemente asociado al aumento de triglicéridos (69).

Hipotiroidismo:

Las hormonas tiroideas participan en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas y la

movilización de lípidos. De hecho, la hipercolesterolemia es un hallazgo muy frecuente en el
hipotiroidismo, tanto el colesterol de LDL como apo B y la Lp(a), se encuentran incrementados (70).
Si bien la hipofunción tiroidea puede cursar con trigliceridemia normal, también se han encontrado
valores de triglicéridos moderadamente elevados.
El aumento del colesterol se debe a una disminución de su catabolismo, debido a una reducción en el
número de receptores LDL (71). Por otro lado, ante los niveles bajos de hormona tiroidea, la actividad de
las enzimas intervinientes en el metabolismo lipoproteico se encuentra alterada, principalmente la lipasa
hepática se halla disminuida (72). Como resultado de esta alteración se acumularían lipoproteínas
intermedias (73), que a su vez tienen reducida su captación por los receptores hepáticos y extrahepáticos.
 10

Los niveles de HDL pueden estar normales o algo elevados en el hipotiroidismo severo, asociado a la
disminución de la actividad de CETP y de lipasa hepática, ambas reguladas por las hormonas tiroideas
(72). Las alteraciones lipoproteicas revierten, en la mayoría de los casos, con la terapia hormonal de
reemplazo correspondiente.

Postmenopausia

Las mujeres postmenopáusicas presentan un aumento en la incidencia de enfermedad cardiovascular que

supera a la de los hombres de la misma edad (74,75). Como consecuencia de la disminución estrogénica
en la postmenopausia (ya sea natural o quirúrgica), se produce un deterioro del perfil lipídico y
lipoproteico a través de la disminución de la síntesis de los receptores LDL, por lo tanto aumenta la
concentración plasmática de IDL y LDL (76-78). Por otro lado, aumenta la actividad de la enzima lipasa
hepática (78) lo cual influirá en la formación de un perfil más aterogénico favoreciendo la formación de
LDL pequeña y densa (19). A pesar del incremento en la actividad de la enzima, no se observan grandes
variaciones en la concentración plasmática de HDL (78-80), pero la función protectora de esta partícula,
con respecto a su papel antioxidante, estaría deteriorada (81).
Cabe destacar que estas alteraciones en el perfil lipídico y lipoproteico comienzan a manifestarse en la
mujer desde la transición a la menopausia, con las primeras alteraciones hormonales (82). La dislipemia
en la posmenopausia se suma a otros cambios considerados factores de riesgo aterogénicos, como la
elevada incidencia de síndrome metabólico, el aumento de la homocisteína y de factores pro-trombóticos.
Todo este conjunto de factores explica el aumento de enfermedad cardiovascular en este grupo etario de
mujeres.
 11

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 16

Leyenda
Figura 1
Esquema de parte del metabolismo de las lipoproteínas. Los quilomicrones se absorben en el intestino, en
el plasma se convierten en remanentes de quilomicrones por acción de la lipoproteína lipasa (LPL) que
hidroliza sus triglicéridos. La enzima es activada por la insulina y la apoproteína C-II (Apo C-II). Los
remanentes son captados por los receptores específicos hepáticos (LRP). Por otra parte, en el hígado se
sintetizan triglicéridos endógenos (TG) y apoproteína B100 (ApoB), para conformar las VLDL. Una vez
secretada, esta lipoproteína se degrada en el plasma por acciones sucesivas de la LPL y de la lipasa
hepática (LH), conduciendo a la formación de lipoproteína intermedia y LDL, las cuales pueden ser
captadas por los receptores de LDL (R-LDL) hepáticos o extrahepáticos. Existe interacción entre las
lipoproteínas con Apo B (VLDL, IDL y LDL) y las HDL, intercambiando moléculas de colesterol (col) y
TG. En este proceso interviene la proteína de transferencia de colesterol esterificado (CETP),
contribuyendo al remodelamiento de las lipoproteínas. En el esquema se representa este intercambio
solamente con VLDL.

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