Click aquí para guardar como PDF | 

Una asociación prevalente y peligrosa | 18 JUN 18

Riesgo cardiovascular en pacientes con hígado graso

no alcohólico
Es imperativo buscar y tratar el riesgo de ECV ya que la mayoría de los pacientes
con HGNA morirán por ECV y no por las complicaciones directas de la
enfermedad hepática (38% versus 8%)
Autor: Anstee Q, Mantovani A, Tilg H Nature Reviews.Gastroenterology & Hepatology ­ 30 de abril de 2018

Página 1

IntraMed
Riesgo cardiovascular en pacientes con hígado graso no alcohólico Share

380
Cookie policy

Resumen:
El hígado graso no alcohólico (HGNA) es una enfermedad frecuente y progresiva. La carga médica y económica del
HGNA no se debe solo a la hepatopatía progresiva, sino al aumento del riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular,
nefropatía crónica y ciertos tipos de cáncer extrahepático, como cáncer colorrectal y otros.

El HGNA afecta adversamente no solo a las arterias coronarias sino también a todas las otras estructuras anatómicas
cardíacas, con el consiguiente aumento del riesgo de miocardiopatía, calcificación de las válvulas cardíacas, arritmias
(especialmente fibrilación auricular) y algunos defectos de la conducción cardíaca.

Introducción

El hígado graso no alcohólico (HGNA) ha llegado a proporciones epidémicas en los países de altos
ingresos, afectando hasta el 25% de los adultos en Europa y los E.E.U.U. y según las proyecciones
aumentará considerablemente en la próxima década. Su frecuencia es mayor aún (hasta el 70–80%)
entre las personas obesas o con diabetes tipo 2 (DT2).

Hay evidencia sólida de que la carga médica y económica del HGNA no se debe solo a la enfermedad
hepática progresiva (esteatohepatitis no alcohólica, EHNA,

que causa cirrosis, carcinoma hepatocelular o necesidad de un trasplante), sino también al mayor riesgo
de sufrir enfermedad cardiovascular (ECV) y otras importantes enfermedades extrahepáticas (como DT2,
nefropatía crónica, cáncer colorrectal y otros tumores malignos extrahepáticos). La ECV es la que
determina los resultados en los pacientes con HGNA con más frecuencia y en mayor grado que la
progresión de la enfermedad hepática.

La ECV es la principal causa de muerte en los pacientes con HGNA (~40–45% de las muertes), seguida
por los tumores malignos extrahepáticos (~20%) y las complicaciones relacionadas con el hígado (~10%
de las muertes, en su mayor parte debidas a várices gastroesofágicas o hemorragia, ascitis, enfermedad
hepática terminal y carcinoma hepatocelular).

El HGNA afecta no solo a las arterias coronarias sino también a todas las demás estructuras anatómicas
cardíacas. Evidencia sólida vincula la presencia y gravedad del HGNA con diversos marcadores de
aterosclerosis subclínica (aumento de la rigidez arterial, disfunción circulatoria endotelial o mayor
prevalencia de placas ateroscleróticas) y con mayor prevalencia e incidencia de ECV manifiesta.

En los últimos años también surgió evidencia de una fuerte asociación entre el HGNA y el riesgo de
miocardiopatía (disfunción ventricular izquierda e hipertrofia), calcificaciones valvulares (principalmente
esclerosis de la válvula aórtica), arritmias (principalmente fibrilación auricular) y ciertos tipos de defectosPage 1 / 17
miocardiopatía (disfunción ventricular izquierda e hipertrofia), calcificaciones valvulares (principalmente
esclerosis de la válvula aórtica), arritmias (principalmente fibrilación auricular) y ciertos tipos de defectos
de la conducción cardíaca.

Esta revisión se centra en el conjunto de datos en rápido crecimiento que avala la fuerte asociación entre
el HGNA y el riesgo de miocardiopatía, arritmias cardíacas o defectos de conducción.

Riesgo de miocardiopatía

> Alteraciones del metabolismo miocárdico. En un estudio en el que emplearon la resonancia
magnética cardíaca, la espectroscopía cardíaca por resonancia magnética y la espectroscopía hepática por
resonancia magnética para cuantificar el contenido de triglicéridos hepáticos.

Perseghin et al. informaron que hombres jóvenes que no eran diabéticos ni obesos con HGNA recién
diagnosticada tenían disminución del metabolismo energético miocárdico (medido por el índice
fosfocreatina: ATP, un marcador precoz de remodelado miocárdico funcional y estructural) en relación
con controles sin HGNA. Estas alteraciones metabólicas se detectaron a pesar de que la masa y la función
cardíaca eran normales.

Asimismo, en un estudio de personas con DT2 sin enfermedad cardíaca isquémica Rijzewijk et al.
hallaron que, en relación con aquellos con menor contenido de triglicéridos hepáticos, aquellos con
mayor contenido tenían disminución de la perfusión, miocárdica, menor captación de glucosa y
reducción del metabolismo energético miocárdico, pero valores similares de masa y función cardíaca.

Un trabajo de Lautamaki et al. tuvo resultados similares. Estos últimos también informaron que el
contenido de triglicéridos hepáticos fue un fuerte factor pronóstico de insuficiencia del metabolismo
miocárdico y disfunción coronaria, independientemente de los factores de riesgo cardiometabólico
coexistentes.

> Alteraciones de la función y la estructura miocárdica

Aumentos leves de la γ­ glutamiltransferasa plasmática en ausencia de consumo
excesivo de alcohol son factores pronósticos independientes de casos nuevos de
insuficiencia cardíaca

Evidencia convincente vincula el HGNA con alteraciones funcionales y estructurales del miocardio en
personas con síndrome metabólico coexistente o sin él. En la mayor parte de los estudios cardíacos por Page 2 / 17
Evidencia convincente vincula el HGNA con alteraciones funcionales y estructurales del miocardio en
personas con síndrome metabólico coexistente o sin él. En la mayor parte de los estudios cardíacos por
imágenes la asociación entre el HGNA y las alteraciones funcionales y estructurales del ventrículo
izquierdo continuó siendo estadísticamente significativa tras ajustar para factores de riesgo
cardiometabólico comunes, como en el estudio Coronary Artery Risk Development in Young Adults
(CARDIA) y varios otros.

Un metanálisis de 2005 de nueve estudios transversales con casi 2000 participantes confirmó que el
HGNA estaba fuertemente asociado con alteraciones tempranas de la estructura y la función cardíaca
tanto en adultos como en niños o adolescentes obesos.

Algunos estudios que emplearon la biopsia hepática para diagnosticar el HGNA también comprobaron
que existe relación entre las alteraciones miocárdicas funcionales y estructurales (es decir, disfunción
diastólica del ventrículo izquierdo, mayor masa cardíaca y mayor volumen de la aurícula izquierda) y la
gravedad de la histología del HGNA.

Este dato es de gran importancia porque estas alteraciones miocárdicas se producen mucho antes del
inicio de la cirrosis y la hipertensión portal, lo que sugiere que los cambios miocárdicos no son
consecuencia directa de cambios en las condiciones hemodinámicas intrahepáticas.

Por lo tanto es razonable suponer que los pacientes con HGNA tienen alteraciones en el metabolismo del
sustrato miocárdico (por ejemplo, resistencia miocárdica a la insulina, deficiencia del metabolismo del
fosfato de alta energía y disminución de la producción del ATP mitocondrial).

Estas alteraciones conducen a secuelas miocárdicas funcionales y estructurales que pueden favorecer con
el tiempo el desarrollo de casos nuevos de insuficiencia cardíaca congestiva.

Al respecto, algunos estudios demográficos mostraron que aumentos leves de la γ­ glutamiltransferasa
plasmática en ausencia de consumo excesivo de alcohol (marcador indirecto de HGNA) son factores
pronósticos independientes a largo plazo de casos nuevos de insuficiencia cardíaca.

> Calcificación valvular. La esclerosis de la válvula aórtica y la calcificación anular mitral se hallan
con frecuencia en el ecocardiograma de personas ancianas (hasta en el 20% de los adultos mayores de 65
años). Ambos trastornos son factores de riesgo de arritmias cardíacas y se asocian con malos resultados
cardiovasculares.

Algunos estudios sugirieron que el HGNA se asocia con calcificación en las válvulas mitral y aórtica en
personas con DT2 y sin ella. Aunque se necesitan estudios prospectivos, estos hallazgos sugieren que la
calcificación de las válvulas aórtica y mitral representa otro factor de riesgo que se suma al aumento del
riesgo de episodios cardiovasculares y arrítmicos observados entre pacientes con HGNA.

> Disfunción cardíaca neurovegetativa. Está surgiendo evidencia que sugiere la presencia de
disfunción cardíaca neurovegetativa (en sí misma reconocida como un fuerte factor de riesgo de
episodios cardíacos y muerte súbita en pacientes con HGNA).

En un estudio pequeño de casos y controles, los pacientes con HGNA no cirrótico demostrado
histológicamente, sin diabetes, tuvieron signos precoces de disfunción cardíaca neurovegetativa
manifestada como:

hipotensión ortostática
síncope vasovagal
hipotensión nocturna relativa en relación con controles emparejados para la edad, el sexo y el peso
corporal.

En un estudio de casi 500 pacientes sin diabetes y sin cardiopatía isquémica, Liu et al. informaron que los
pacientes con HGNA también tuvieron signos precoces de disfunción cardíaca neurovegetativa. En
algunos estudios también se halló la recuperación atenuada de la frecuencia cardíaca (otro índice no
invasivo de disfunción cardíaca neurovegetativa asociada con aumento de la mortalidad cardíaca) en Page 3 / 17
algunos estudios también se halló la recuperación atenuada de la frecuencia cardíaca (otro índice no
invasivo de disfunción cardíaca neurovegetativa asociada con aumento de la mortalidad cardíaca) en
pacientes con HGNA no cirrótico.

Arritmias cardíacas y defectos de conducción

La relación entre el HGNA y el riesgo de arritmias suscitó mucho interés en los últimos años.

> Fibrilación auricular. Algunos grandes estudios de cohortes documentaron que los pacientes con
HGNA tienen mayor prevalencia de fibrilación auricular permanente, así como mayor probabilidad de
fibrilación auricular con el tiempo.

Con respecto al HGNA diagnosticado por estudios por imágenes, Targher et al. mostraron que este
(diagnosticado por ecografía) se asociaba fuertemente con aumento de la prevalencia de fibrilación
auricular en una muestra tomada en el hospital de 702 pacientes con DT2, independiente de varios
factores de riesgo para fibrilación auricular.

En un estudio ulterior los mismos investigadores informaron que el HGNA diagnosticado por ecografía
se asociaba independientemente con cuatro veces más fibrilación auricular en una cohorte de pacientes
con DT2 que fueron controlados durante 10 años.

Un estudio de otros investigadores confirmó lo mismo, así como también un metanálisis de cinco
estudios de observación con 238.129 participantes.

> Taquiarritmias ventriculares. La prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia
cardíaca (QTc) en un ECG común de 12 derivaciones es un poderoso factor de riesgo de arritmias
ventriculares y muerte cardíaca súbita.

Evidencia acumulada sugiere que la presencia y gravedad del HGNA se asocia con aumento del riesgo de
prolongación del intervalo QTc tanto en pacientes con DT2 como en la población general. Hung et al. en
un estudio transversal de casi 30.000 participantes en Taiwan hallaron que el HGNA leve, moderado y
grave en la ecografía se asociaba con aumento del riesgo de prolongación del intervalo QTc incluso tras
ajustar para factores de riesgo de ECV que es sabido que se asocian con intervalos QTc más largos. Esta
asociación continuó siendo estadísticamente significativa entre subgrupos con DT2 o sin ella.

Otro trabajo (Mantovani et al) con una cohorte de pacientes con DT2 indicó que el HGNA diagnosticado
por ecografía se asoció con casi el triple de aumento del riesgo de arritmias ventriculares,
independientemente de múltiples factores de riesgo de ECV, enfermedades concomitantes y empleo de
diversos medicamentos.

> Defectos de la conducción cardíaca Cierta evidencia determina la existencia de un vínculo entre
el HGNA y los defectos de la conducción cardíaca, que son factores de riesgo ya conocidos de mortalidad
cardíaca y mortalidad por todas las causas.

En especial un estudio retrospectivo de casos y controles verificó la asociación entre el HGNA y el
bloqueo cardíaco, mostrando que el HGNA se asociaba independientemente con la presencia de defectos
de conducción cardíaca (en ECG de 12 derivaciones) en una muestra de 700 pacientes hospitalizados sin
enfermedades hepáticas ni cardíacas conocidas. Otro estudio con población hospitalizada mostró
resultados parecidos.

En conjunto, la evidencia disponible sugiere una asociación entre el HGNA y el aumento de riesgo de
arritmias cardíacas, especialmente fibrilación auricular.

No obstante, aún se necesitan más estudios para probar definitivamente si el HGNA aumenta el riesgo de
arritmias cardíacas y defectos de conducción y para determinar si la mejoría o la resolución del HGNA
puede prevenir o retardar la aparición y persistencia de la fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas
o defectos de conducción.

Mecanismos presuntos Page 4 / 17
o defectos de conducción.

Mecanismos presuntos

> Inflamación leve e HGNA. La inflamación sistémica leve caracteriza los trastornos metabólicos,
como el HGNA y la DT2 y podría contribuir significativamente al desarrollo de complicaciones
extrahepáticas relacionadas con el HGNA.

Los mecanismos subyacentes responsables de esta reacción inflamatoria sistémica son la lipotoxicidad, el
estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico y las alteraciones de la microbiota intestinal.

Las citocinas proinflamatorias, como IL­1, IL­6 o TNF, son las que lideran estos procesos patológicos, ya
que la inflamación hepática y la fibrosis relacionada con ella determinan el pronóstico alejado del HGNA.
La activación del factor nuclear de transcripción ­ κB (NF­ κB) y las vías de señales inflamatorias son
parte de la inflamación hepática por causas metabólicas y la resistencia hepática a la insulina.

Además de la obesidad abdominal en el HGNA a menudo hay también evidencia
de acumulación de grasa en depósitos miocárdicos, pericárdicos, epicárdicos y
perivasculares

El activador del receptor del ligando NF­ κB, un activador prototípico de NF­ κB, también regula la
sensibilidad hepática a la insulina, característica clave del HGNA. El aumento del tejido adiposo
(especialmente la acumulación de grasa visceral abdominal) es otro lugar importante de inflamación
sistémica leve en el HGNA, ya que la inflamación del tejido adiposo es frecuente en la obesidad
abdominal, la DT2 y el HGNA.

Además de la obesidad abdominal en el HGNA a menudo hay también evidencia de acumulación de grasa
en depósitos miocárdicos, pericárdicos, epicárdicos y perivasculares. Estos depósitos grasos podrían
actuar como un órgano endocrino y paracrino activo que libera diversos mediadores proinflamatorios y
vasoactivos y podría ejercer efectos locales adversos que producen alteraciones miocárdicas estructurales
y funcionales.

Los iniciadores de episodios inflamatorios en el HGNA también podrían ser factores alimentarios y la
alteración de la microbiota intestinal (disbiosis). La alimentación occidental puede inducir inflamación
sistémica leve a través de diversos mecanismos.

Los ácidos grasos de la alimentación pueden favorecer la inflamación a través de efectos directos sobre
las células inmunitarias, la activación de los receptores tipo toll y las cascadas de citocina.
Page 5 / 17
Los ácidos grasos de la alimentación pueden favorecer la inflamación a través de efectos directos sobre
las células inmunitarias, la activación de los receptores tipo toll y las cascadas de citocina.

Estudios asociaron el consumo alimentario de fosfatidilcolina y l­ carnitina y la generación de ciertos
metabolitos microbianos como trimetilamina (TMA) o TMA N­ óxido (TMAO) con la ECV. Los valores de
TMAO están aumentados en pacientes con HGNA y probablemente reflejan la naturaleza proinflamatoria
de esta enfermedad hepática.

La composición de la alimentación occidental podría contribuir al HGNA no solo a través de la generación
de sobrepeso u obesidad sino por afectar la composición de la microbiota intestinal.

El estudio de Loomba et al. mostró que la fibrosis hepática avanzada, que potencialmente refleja
inflamación hepática más sostenida, se acompañaba con un microbioma específico, caracterizado por
bacterias proinflamatorias como Escherichia coli y Proteobacterias, lo que sugiere que el tubo digestivo
contribuye a la inflamación sistémica leve observada en el HGNA. Otros estudios demostraron lo mismo.

>  Inflamación y complicaciones cardíacas. La presencia y la generación continua de citocinas
proinflamatorias como se observa en el HGNA podrían afectar los tejidos distales, como la vasculatura y
el corazón y contribuir a las patologías asociadas, como la aterogénesis, la miocardiopatía y las arritmias
cardíacas.

La inflamación leve participa en todas las etapas de la aterogénesis, y la activación de las células
endoteliales recluta leucocitos a través de la expresión de moléculas de adhesión reguladas por las
citocinas proinflamatorias.

Estas producen la migración de los leucocitos circulantes, especialmente los monocitos, para entrar a la
íntima vascular, donde maduran a macrófagos. El depósito excesivo de colesterol en la íntima vascular
podría precipitar los cristales de colesterol que activan los dominios NACHT, LRR y PYD que contienen
proteína 3 (NLRP3) inflamasoma y producen la liberación de IL­1.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 10.061 pacientes con infarto del
miocardio previo y proteína C reactiva plasmática de 2 mg/l o más, el tratamiento con canakinumab,
un anticuerpo anti­ IL­1β, en dosis de 150 mg cada 3 meses redujo los episodios recurrentes de ECV.

Debido a que las citocinas tipo IL­1 tienen un papel esencial en el HGNA y las patologías asociadas con
estas moléculas pueden contribuir a la disfunción, necrosis y apoptosis de los hepatocitos, y generación
de proteínas de la matriz extracelular que llevan a la fibrosis hepática, este estudio también brindará
nuevos conocimientos sobre el papel de IL­1β en esta enfermedad hepática.

La patogénesis de la miocardiopatía asociada al HGNA podría afectar también las vías inflamatorias. La
inflamasoma NLRP3 contribuye al desarrollo del a micocardiopatía diabética. El bloqueo de IL­1β
empleando un anticuerpo monoclonal en ratones con disfunción cardíaca tras un infarto agudo de
miocardio previene más deterioro de la función miocárdica y restablece la reserva contráctil.

Estudios en seres humanos están en marcha a fin de evaluar la importancia del bloqueo de IL­1 para
disminuir la inflamación, mejorar el remodelado cardíaco y la capacidad de ejercicio en pacientes con
insuficiencia cardíaca.

Se ha demostrado que valores circulantes aumentados de citocinas como IL­6 son factores pronósticos
independientes de fibrilación auricular en pacientes con enfermedad renal crónica, lo que respalda la
participación de las citocinas proinflamatorias como desencadenantes potenciales de arritmias. Lo mismo
se comprobó con el aumento de la proteína C reactiva.

Por lo tanto, bajar la carga inflamatoria crónica en el HGNA constituye una estrategia interesante para
reducir la enfermedad cardíaca en el paciente con HGNA.

Opciones terapéuticas para el HGNA.

Es imperativo buscar y tratar el riesgo de ECV ya que la mayoría de los pacientes
Page 6 / 17
con HGNA morirán por ECV y no por las complicaciones directas de la
 Es imperativo buscar y tratar el riesgo de ECV ya que la mayoría de los pacientes
con HGNA morirán por ECV y no por las complicaciones directas de la
enfermedad hepática (38% versus 8%)

Hasta ahora no existe ningún tratamiento farmacológico aprobado para el HGNA o su forma
necroinflamatoria la EHNA. Los objetivos del enfoque actual son:

1. cambios en el estilo de vida para reducir el sobrepeso y la obesidad,

2. control del síndrome metabólico,

3. disminución del riesgo de EHNA para prevenir la progresión de la fibrosis hepática a cirrosis y

4. prevención de complicaciones como el carcinoma hepatocelular.

Actualmente la piedra angular en el tratamiento del HGNA sigue siendo modificar el estilo de vida a fin de
inducir el adelgazamiento a través de la dieta y el ejercicio.

Estudios controlados mostraron que este enfoque reduce los triglicéridos hepáticos en pacientes con
HGNA y esto se debería en gran parte al descenso de peso.

Si es sostenido, el descenso de peso de ~5% puede disminuir la esteatosis hepática, pero se necesita un
descenso del 7–9% para aliviar la EHNA y de ≥10% para mejorar las características histológicas de esta y
reducir la fibrosis hepática. Mantener ≥1 año una dieta hipocalórica se asocia con reducción del
contenido graso hepático y del riesgo de ECV.

Sin embargo, una vez que la disfunción cardíaca progresó hasta evidenciarse clínicamente, se produce
una relación paradojal entre la obesidad y la supervivencia. En otros términos, los pacientes con
insuficiencia cardíaca establecida y aumento del índice de masa corporal tienen mejor supervivencia.

Esta paradoja no se aplica en pacientes en las etapas precoces de la enfermedad, donde sí es importante el
descenso de peso. Hasta el presente el enfoque óptimo es el ejercicio de moderado a intenso y la dieta
hipocalórica.

Es imperativo buscar y tratar el riesgo de ECV ya que la mayoría de los pacientes con HGNA morirán por
ECV y no por las complicaciones directas de la enfermedad hepática (38% versus 8%).

Entre los fármacos las estatinas figuran en primera línea porque reducen el riesgo de ECV y la mortalidad. En
determinados casos se pueden combinar con ezetimibe. Se desaconsejó el empleo de estatinas en pacientes con
enfermedad hepática debido a sus efectos tóxicos sobre el hígado, pero actualmente este concepto ha perdido
solidez.

La metformina, que es un fármaco de primera línea en la diabetes tipo 2, posee efectos pleiotrópicos
que pueden beneficiar a la enfermedad cardiovascular, pero un metanálisis no demostró beneficio en la
EHNA ni en la fibrosis hepática, pese a que la metformina mejoró el control de la glucemia y el peso
corporal.

Otros antidiabéticos como el receptor activado del proliferador del peroxisoma gama (PPARγ) o el péptido
1 tipo glucagón (GLP1), parecen ser más prometedores.

El estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome
Results), mostró que los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con liraglutida tienen menores tasas de
episodios cardiovasculares y muerte de cualquier causa comparados con el placebo.

Pero se debe tener en cuenta que tanto pioglitazona como liraglutida (especialmente en pacientes con
EHNA sin diabetes establecida) pueden causar, especialmente cuando se los administra por tiempo
prolongado, otras afecciones como osteoporosis, aumento de peso, cáncer de vesícula e insuficiencia
cardíaca congestiva.

Conclusiones
Page 7 / 17
Conclusiones

Esta revisión avala la existencia de una fuerte asociación entre la presencia y la gravedad del HDNA y el
riesgo de miocardiopatía (principalmente disfunción e hipertrofia ventricular izquierda, que pueden
generar insuficiencia cardíaca congestiva), arritmias cardíacas (sobre todo fibrilación auricular
persistente) y defectos de la conducción cardíaca (en especial bloqueo auriculoventricular de primer
grado persistente, bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo).

Estos datos refuerzan la idea de que el HGNA es una enfermedad multisistémica que afecta a muchos
sistemas orgánicos extrahepáticos, entre ellos el corazón y la vasculatura, al alterar la regulación de varias
vías inflamatorias y metabólicas. Este concepto también implica que todos los pacientes con HGNA
deberían ser sometidos a una cuidadosa vigilancia cardiovascular tal como lo recomiendan la mayoría de
las guías de Europa y E.E.U.U.

Por lo tanto, será necesario un enfoque más exacto, centrado en el paciente, con un equipo
multidisciplinario, para el tratamiento de los pacientes con HGNA, basado sobre la evaluación cuidadosa
de los factores de riesgo cardiometabólico relacionados y el control de las complicaciones CV y hepáticas.

Aunque hay innumerables mecanismos subyacentes posibles que vinculan el HGNA con el desarrollo y
la persistencia de aterosclerosis coronaria,

miocardiopatía, arritmias cardíacas y ciertos defectos de conducción cardíaca, ningún estudio determinó
definitivamente una relación de causa–efecto. Es necesario continuar las investigaciones a fin de conocer
la fisiopatología que vincula el HGNA con estas complicaciones cardiovasculares, cardíacas y arrítmicas.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Referencias bibliográficas

1. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of
Diabetes (EASD) & European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL­ EASD­EASO Clinical
Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 64,1388–1402
(2016).

2. Lonardo, A. et al. Epidemiological modifiers of nonalcoholic fatty liver disease: focus on high­ risk
groups. Dig. Liver Dis. 47, 997–1006 (2015).

3. Younossi, Z. M. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease­ Meta­analytic
assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 64, 73–84 (2016).

4. Tilg, H., Moschen, A. R. & Roden, M. NAFLD and diabetes mellitus. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
14, 32–42 (2017).

5. Targher, G., Day, C. P. & Bonora, E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty
liver disease. N. Engl. J. Med. 363, 1341–1350 (2010).

6. Byrne, C. D. & Targher, G. NAFLD: a multisystem disease. J. Hepatol. 62, S47–64 (2015).

7. Adams, L. A., Anstee, Q. M., Tilg, H. & Targher, G. Non­ alcoholic fatty liver disease and its relationship
with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut 66, 1138–1153 (2017).

8. Younossi, Z. M. et al. The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the
United States and Europe. Hepatology 64, 1577–1586 (2016).

9. Perseghin, G. et al. Increased mediastinal fat and impaired left ventricular energy metabolism in young
men with newly found fatty liver. Hepatology 47, 51–58 (2008).

10. Rijzewijk, L. J. et al. Effects of hepatic triglyceride content on myocardial metabolism in type 2
diabetes. J. Am. Coll. Cardiol. 56, 225–233 (2010).
Page 8 / 17
diabetes. J. Am. Coll. Cardiol. 56, 225–233 (2010).

11. Lautamaki, R. et al. Liver steatosis coexists with myocardial insulin resistance and coronary
dysfunction in patients with type 2 diabetes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291, E282–E290
(2006).

12. Goland, S. et al. Cardiac abnormalities as a new manifestation of nonalcoholic fatty liver disease:
echocardiographic and tissue Doppler imaging assessment. J. Clin. Gastroenterol. 40, 949–955 (2006).

13. Fallo, F. et al. Non­ alcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunction
in essential hypertension. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 19, 646–653 (2009).

14. Fotbolcu, H. et al. Impairment of the left ventricular systolic and diastolic function in patients with
non­ alcoholic fatty liver disease. Cardiol. J. 17, 457–463 (2010).

15. Mantovani, A., Zoppini, G., Targher, G., Golia, G. & Bonora, E. Non­ alcoholic fatty liver disease is
independently associated with left ventricular hypertrophy in hypertensive Type 2 diabetic individuals. J.
Endocrinol. Invest. 35, 215–218 (2012).

16. Bonapace, S. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic
dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 35, 389–395 (2012).

17. Hallsworth, K. et al. Cardiac structure and function are altered in adults with non­ alcoholic fatty liver
disease. J. Hepatol. 58, 757–762 (2013).

18. Kim, N. H. et al. Non­ alcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome and subclinical cardiovascular
changes in the general population. Heart 100, 938–943 (2014).

19. Karabay, C. Y. et al. Impaired left ventricular mechanics in nonalcoholic fatty liver disease: a speckle­
tracking echocardiography study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 26, 325–331 (2014).

20. VanWagner, L. B. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with subclinical myocardial
remodeling and dysfunction: a population­ based study. Hepatology 62, 773–783 (2015).

21. Cassidy, S. et al. Cardiac structure and function are altered in type 2 diabetes and non­ alcoholic fatty
liver disease and associate with glycemic control. Cardiovasc. Diabetol. 14, 23 (2015).

22. Kocabay, G. et al. Left atrial deformation parameters in patients with non­ alcoholic fatty liver
disease: a 2D speckle tracking imaging study. Clin. Sci. 126, 297–304 (2014).

23. Graner, M. et al. Ectopic fat depots and left ventricular function in nondiabetic men with nonalcoholic
fatty liver disease. Circ. Cardiovasc. Imag. 8, e001979 (2015).

24. Mantovani, A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with early left
ventricular diastolic dysfunction in patients with type 2 diabetes. PLoS ONE 10, e0135329 (2015).

25. Petta, S. et al. Epicardial fat, cardiac geometry and cardiac function in patients with non­ alcoholic
fatty liver disease: association with the severity of liver disease. J. Hepatol. 62, 928–933 (2015).

26. Sunbul, M. et al. Nonalcoholic steatohepatitis score is an independent predictor of right ventricular
dysfunction in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Cardiovasc. Ther. 33, 294–299 (2015).

27. Psychari, S. N. et al. Epicardial fat in nonalcoholic fatty liver disease: properties and relationships with
metabolic factors, cardiac structure, and cardiac function. Angiology 67, 41–48 (2016).

28. Ozveren, O. et al. Doppler tissue evaluation of atrial conduction properties in patients with non­
alcoholic fatty­ liver disease. Ultrason. Imag. 38, 225–235 (2016).

29. Widya, R. L. et al. Association between hepatic triglyceride content and left ventricular diastolic
function in a population­ based cohort: the Netherlands epidemiology of obesity study. Radiology 279,
Page 9 / 17
29. Widya, R. L. et al. Association between hepatic triglyceride content and left ventricular diastolic
function in a population­ based cohort: the Netherlands epidemiology of obesity study. Radiology 279,
443–450 (2016).

30. Trovato, F. M. et al. Echocardiography and NAFLD (non­ alcoholic fatty liver disease). Int. J. Cardiol.
221, 275–279 (2016).

31. Jung, J. Y. et al. Effect of non­ alcoholic fatty liver disease on left ventricular diastolic function and
geometry in the Korean general population. Hepatol.Res. 47, 522–532 (2017).

32. Simon, T. G., Bamira, D. G., Chung, R. T., Weiner, R. B. & Corey, K. E. Nonalcoholic steatohepatitis is
associated with cardiac remodeling and dysfunction. Obesity 25, 1313–1316 (2017).

33. Lee, Y. H. et al. Association of nonalcoholic steatohepatitis with subclinical myocardial dysfunction in
non­ cirrhotic patients. J. Hepatol. 68, 764–772 (2018).

34. Sert, A. et al. Left ventricular function by echocardiography, tissue Doppler imaging, and carotid
intima­ media thickness in obese adolescents with nonalcoholic fatty liver disease. Am. J. Cardiol.
112,436–443 (2013).

35. Alp, H. et al. Association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk in obese
children and adolescents. Can. J. Cardiol. 29, 1118–1125 (2013).

36. Singh, G. K. et al. Alterations in ventricular structure and function in obese adolescents with
nonalcoholic fatty liver disease. J. Pediatr. 162, 1160–1168.e1 (2013).

37. Pacifico, L. et al. Left ventricular dysfunction in obese children and adolescents with nonalcoholic
fatty liver disease. Hepatology 59, 461–470 (2014).

38. Bonci, E. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with subclinical cardiovascular changes:
a systematic review and meta­ analysis. Biomed. Res. Int.2015, 213737 (2015).

39. Dhingra, R. et al. Serum gamma­ glutamyl transferase and risk of heart failure in the community.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30, 1855–1860 (2010).

40. Wannamethee, S. G., Whincup, P. H., Shaper, A. G., Lennon, L. & Sattar, N. Gamma­
glutamyltransferase, hepatic enzymes, and risk of incident heart failure in older men. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 32,830–835 (2012).

41. Wang, Y. et al. Serum gamma­ glutamyltransferase and the risk of heart failure in men and women in
Finland. Heart 99, 163–167 (2013).

42. Valbusa, F. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with higher 1­year all­ cause
rehospitalization rates in patients admitted for acute heart failure. Medicine 95, e2760 (2016).

43. Valbusa, F. et al. Nonalcoholic fatty liver disease and increased risk of 1­year all­ cause and cardiac
hospital readmissions in elderly patients admitted for acute heart failure. PLoS ONE 12, e0173398
(2017).

44. Sato, Y. et al. Liver stiffness assessed by Fibrosis­4 index predicts mortality in patients with heart
failure. Open Heart 4, e000598 (2017).

45. Otto, C. M. & Prendergast, B. Aortic­ valve stenosis — from patients at risk to severe valve
obstruction. N. Engl. J. Med. 371, 744–756 (2014).

46. Volzke, H. et al. Heart valve sclerosis predicts all­ cause and cardiovascular mortality. Atherosclerosis
209,606–610 (2010).

47. Rossi, A. et al. Aortic and mitral annular calcifications are predictive of all­ cause and cardiovascular
mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 35,1781–1786 (2012). Page 10 / 17
47. Rossi, A. et al. Aortic and mitral annular calcifications are predictive of all­ cause and cardiovascular
mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 35,1781–1786 (2012).

48. O’Neal, W. T. et al. Mitral annular calcification and incident atrial fibrillation in the Multi­ Ethnic
Study of Atherosclerosis. Europace 17, 358–363 (2015).

49. Markus, M. R. et al. Hepatic steatosis is associated with aortic valve sclerosis in the general
population: the Study of Health in Pomerania (SHIP). Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 33, 1690–1695
(2013).

50. Bonapace, S. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with aortic valve sclerosis in patients
with type 2 diabetes mellitus. PLoS ONE 9, e88371 (2014).

51. Mantovani, A. et al. Heart valve calcification in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty
liver disease. Metabolism 64, 879–887 (2015).

52. Newton, J. L. et al. Fatigue in non­ alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is significant and associates
with inactivity and excessive daytime sleepiness but not with liver disease severity or insulin resistance.
Gut 57, 807–813 (2008).

53. Liu, Y. C. et al. Influence of non­ alcoholic fatty liver disease on autonomic changes evaluated by the
time domain, frequency domain, and symbolic dynamics of heart rate variability. PLoS ONE 8, e61803
(2013).

54. Kumar, M. S. et al. Cardiovascular autonomic dysfunction in patients of nonalcoholic fatty liver
disease. Int. J. Hepatol. 2016, 5160754 (2016).

55. Ozveren, O. et al. Deterioration of heart rate recovery index in patients with non­ alcoholic fatty liver
disease (NAFLD). Med. Sci. Monit. 20, 1539–1543 (2014).

56. Cho, K. I., Jo, E. A., Cho, S. H. & Kim, B. H. The influence of epicardial fat and nonalcoholic fatty liver
disease on heart rate recovery in metabolic syndrome. Metab. Syndr. Relat. Disord. 15, 226–232 (2017).

57. Targher, G. et al. Non­ alcoholic fatty liver disease is associated with an increased prevalence of atrial
fibrillation in hospitalized patients with type 2 diabetes. Clin. Sci. 125, 301–309 (2013).

58. Targher, G. et al. Non­ alcoholic fatty liver disease is associated with an increased incidence of atrial
fibrillation in patients with type 2 diabetes. PLoS ONE 8, e57183 (2013).

59. Sinner, M. F. et al. Relation of circulating liver transaminase concentrations to risk of new­ onset
atrial fibrillation. Am. J. Cardiol. 111, 219–224 (2013).

60. Iscen, S. RBBB is associated with an increased risk of NAFLD in young healthy individuals. Int. J.
Cardiol.168, 4056–4057 (2013).

61. Alonso, A. et al. Circulating levels of liver enzymes and incidence of atrial fibrillation: the
Atherosclerosis Risk in Communities cohort. Heart 100, 1511–1516 (2014).

62. Targher, G. et al. Association of nonalcoholic fatty liverdisease with QTc interval in patients with type
2 diabetes. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 24, 663–669 (2014).

63. Karajamaki, A. J. et al. Non­ alcoholic fatty liver disease as a predictor of atrial fibrillation in
middleaged population (OPERA Study). PLoS ONE 10,e0142937 (2015).

64. Hung, C. S. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with QT prolongation in the general
population. J. Am. Heart Assoc. 4, e001820 (2015).

65. Markus, M. R. et al. Association between hepatic steatosis and serum liver enzyme levels with atrial
fibrillation in the general population: the Study of Health in Pomerania (SHIP). Atherosclerosis
245,123–131 (2016). Page 11 / 17
fibrillation in the general population: the Study of Health in Pomerania (SHIP). Atherosclerosis
245,123–131 (2016).

66. Mantovani, A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with ventricular arrhythmias in
patients with type 2 diabetes referred for clinically indicated24­hour holter monitoring. Diabetes Care 39,
1416–1423 (2016).

67. Mangi, M. A. et al. Association of non­ alcoholic fatty liver disease with conduction defects on
electrocardiogram. Cureus 9, e1107 (2017).

68. Karajamaki, A. J. et al. Presence of atrial fibrillation is associated with liver stiffness in an elderly
Finnish population. PLoS ONE 12, e0173855 (2017).

69. Long, M. T. et al. Relations of liver fat with prevalent and incident atrial fibrillation in the
Framingham Heart Study. J. Am. Heart Assoc. 6, e005227 (2017).

70. Mantovani, A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an increased risk of heart block
in hospitalized patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS ONE 12, e0185459 (2017).

71. Lip, G. Y., Tse, H. F. & Lane, D. A. Atrial fibrillation. Lancet 379, 648–661 (2012).

72. Wijarnpreecha, K., Boonpheng, B., Thongprayoon, C., Jaruvongvanich, V. & Ungprasert, P. The
association between non­ alcoholic fatty liver disease and atrial fibrillation: a meta­ analysis. Clin. Res.
Hepatol. Gastroenterol. 41, 525–532 (2017).

73. Straus, S. M. et al. Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older
adults. J. Am. Coll. Cardiol. 47, 362–367 (2006).

74. Coumbe, A. G. et al. Long­ term follow­ up of older patients with Mobitz type I second degree
atrioventricular block. Heart 99, 334–338 (2013).

75. Kwok, C. S. et al. Prolonged PR interval, first­ degree heart block and adverse cardiovascular
outcomes: a systematic review and meta­ analysis. Heart 102,672–680 (2016).

76. Gregor, M. F. & Hotamisligil, G. S. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu. Rev. Immunol.
29,415–445 (2011).

77. Tilg, H. & Moschen, A. R. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple
parallel hits hypothesis. Hepatology 52, 1836–1846 (2010).

78. Liu, Y. L. et al. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with non­
alcoholic fatty liver disease. Nat. Commun. 5, 4309 (2014).

79. Anstee, Q. M. & Day, C. P. The genetics of nonalcoholic fatty liver disease: spotlight on PNPLA3 and
TM6SF2. Semin. Liver Dis. 35, 270–290 (2015).

80. Kahali, B. et al. TM6SF2: catch­22 in the fight against nonalcoholic fatty liver disease and
cardiovascular disease? Gastroenterology 148, 679–684 (2015).

81. Anstee, Q. M., Seth, D. & Day, C. P. Genetic factors that affect risk of alcoholic and nonalcoholic fatty
liver disease. Gastroenterology 150, 1728–1744.e7 (2016).

82. Tilg, H., Moschen, A. R. & Szabo, G. Interleukin­1 and inflammasomes in alcoholic liver
disease/acute alcoholic hepatitis and nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.
Hepatology 64, 955–965 (2016).

83. Cai, D. et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK­ beta and
NF­ kappaB. Nat. Med. 11, 183–190 (2005).

84. Arkan, M. C. et al. IKK­ beta links inflammation to obesity­ induced insulin resistance. Nat. Med. 11,
Page 12 / 17
84. Arkan, M. C. et al. IKK­ beta links inflammation to obesity­ induced insulin resistance. Nat. Med. 11,
191–198 (2005).

85. Kiechl, S. et al. Blockade of receptor activator of nuclear factor­ kappaB (RANKL) signaling improves
hepatic insulin resistance and prevents development of diabetes mellitus. Nat. Med. 19, 358–363 (2013).

86. Mohamed­ Ali, V. et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin­6, but not tumor necrosis
factoralpha, in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82,4196–4200 (1997).

87. Moschen, A. R. et al. Anti­ inflammatory effects of excessive weight loss: potent suppression of
adipose interleukin 6 and tumour necrosis factor alpha expression. Gut 59, 1259–1264 (2010).

88. Byrne, C. D. & Targher, G. Ectopic fat, insulin resistance, and nonalcoholic fatty liver disease:
implications for cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 34, 1155–1161 (2014).

89. Katsiki, N., Athyros, V. G. & Mikhailidis, D. P. Abnormal peri­ organ or intra­ organ fat (APIFat)
deposition: an underestimated predictor of vascular risk? Curr. Vasc. Pharmacol. 14, 432–441 (2016).

90. Kau, A. L., Ahern, P. P., Griffin, N. W., Goodman, A. L. & Gordon, J. I. Human nutrition, the gut
microbiome and the immune system. Nature 474, 327–336 (2011).

91. Tilg, H. & Moschen, A. R. Food, immunity, and the microbiome. Gastroenterology 148, 1107–1119
(2015).

92. Calder, P. C. Fatty acids and inflammation: the cutting edge between food and pharma. Eur. J.
Pharmacol.668 (Suppl. 1), S50–S58 (2011).

93. Pendyala, S., Walker, J. M. & Holt, P. R. A high­ fat diet is associated with endotoxemia that
originates from the gut. Gastroenterology 142, 1100–1101.e2 (2012).

94. Wang, Z. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature
472, 57–63 (2011).

95. Chen, Y. M. et al. Associations of gut­ flora­dependent metabolite trimethylamine­ N­oxide, betaine
and choline with non­ alcoholic fatty liver disease in adults. Sci. Rep. 6, 19076 (2016).

96. Loomba, R. et al. Gut microbiome­ based metagenomic signature for non­ invasive detection of
advanced fibrosis in human nonalcoholic fatty liver disease. Cell Metab. 25, 1054–1062.e5 (2017).

97. Moschen, A. R., Kaser, S. & Tilg, H. Non­ alcoholic steatohepatitis: a microbiota­ driven disease.
Trends Endocrinol. Metab. 24, 537–545 (2013).

98. Shanahan, F., van Sinderen, D., O’Toole, P. W. & Stanton, C. Feeding the microbiota: transducer of
nutrient signals for the host. Gut 66, 1709–1717 (2017).

99. Dusi, V., Ghidoni, A., Ravera, A., De Ferrari, G. M. & Calvillo, L. Chemokines and heart disease: a
network connecting cardiovascular biology to immune and autonomic nervous systems. Mediators
Inflamm.2016, 5902947 (2016).

100. Lazzerini, P. E., Capecchi, P. L. & Laghi­ Pasini, F. Systemic inflammation and arrhythmic risk:
lessons from rheumatoid arthritis. Eur. Heart J. 38,1717–1727 (2017).

101. Yalta, T. & Yalta, K. Systemic inflammation and arrhythmogenesis: a review of mechanistic and
clinical perspectives. Angiology 69, 288–296 (2017).

102. Duewell, P. et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol
crystals. Nature 464, 1357–1361 (2010).

103. Ridker, P. M. et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N. Engl.
J.Med. 377, 1119–1131 (2017). Page 13 / 17
103. Ridker, P. M. et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N. Engl.
J.Med. 377, 1119–1131 (2017).

104. Monnerat, G. et al. Macrophage­ dependent IL­1beta production induces cardiac arrhythmias in
diabetic mice. Nat. Commun. 7, 13344 (2016).

105. Aschar­ Sobbi, R. et al. Increased atrial arrhythmia susceptibility induced by intense endurance
exercise in mice requires TNFalpha. Nat. Commun. 6, 6018 (2015).

106. Abramochkin, D. V. et al. TNF­ alpha provokes electrical abnormalities in rat atrial myocardium via a
NO­ dependent mechanism. Pflugers Arch. 465, 1741–1752 (2013).

107. London, B. et al. Calcium­ dependent arrhythmias in transgenic mice with heart failure. Am. J.
Physiol.Heart Circ. Physiol. 284, H431–H441 (2003).

108. Kawada, H. et al. Tumor necrosis factor­ alpha downregulates the voltage gated outward K+ current
in cultured neonatal rat cardiomyocytes: a possible cause of electrical remodeling in diseased hearts. Circ.
J. 70, 605–609 (2006).

109. Panama, B. K. et al. Nuclear factor kappaB downregulates the transient outward potassium current
I(to,f) through control of KChIP2 expression. Circ. Res. 108, 537–543 (2011).

110. Fu, X. X. et al. Interleukin­17A contributes to the development of post­ operative atrial fibrillation by
regulating inflammation and fibrosis in rats with sterile pericarditis. Int. J. Mol. Med. 36, 83–92 (2015).

111. Takahashi, K. et al. High­ fat diet increases vulnerability to atrial arrhythmia by conduction
disturbance via miR­27b. J. Mol. Cell Cardiol. 90, 38–46 (2016).

112. Luo, B. et al. NLRP3 gene silencing ameliorates diabetic cardiomyopathy in a type 2 diabetes rat
model. PLoS ONE 9, e104771 (2014).

113. Toldo, S. et al. Interleukin­1beta blockade improves left ventricular systolic/diastolic function and
restores contractility reserve in severe ischemic cardiomyopathy in the mouse. J. Cardiovasc. Pharmacol.
64,1–6 (2014).

114. Van Tassell, B. W., Raleigh, J. M. & Abbate, A. Targeting interleukin­1 in heart failure and
inflammatory heart disease. Curr. Heart Fail. Rep. 12, 33–41 (2015).

115. Amdur, R. L. et al. Interleukin­6 is a risk factor for atrial fibrillation in chronic kidney disease:
findings from the CRIC study. PLoS ONE 11, e0148189 (2016).

116. Wu, N. et al. Association of inflammatory factors with occurrence and recurrence of atrial fibrillation:
a metaanalysis. Int. J. Cardiol. 169, 62–72 (2013).

117. Chalasani, N. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice
guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 67, 328–357
(2017).

118. Zhang, H. J. et al. Effects of moderate and vigorous exercise on nonalcoholic fatty liver disease: a
randomized clinical trial. JAMA Intern. Med. 176,1074–1082 (2016).

119. Promrat, K. et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic
steatohepatitis. Hepatology 51, 121–129 (2010).

120. Vilar­ Gomez, E. et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of
nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 149,367–378 (2015).

121. Fontana, L., Meyer, T. E., Klein, S. & Holloszy, J. O. Long­ term calorie restriction is highly effective
in reducing the risk for atherosclerosis in humans. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 6659–6663 (2004).
Page 14 / 17
in reducing the risk for atherosclerosis in humans. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 6659–6663 (2004).

122. Gupta, P. P., Fonarow, G. C. & Horwich, T. B. Obesity and the obesity paradox in heart failure. Can.
J. Cardiol. 31, 195–202 (2015).

123. Mantovani, A., Ballestri, S., Lonardo, A. & Targher, G. Cardiovascular disease and myocardial
abnormalities in nonalcoholic fatty liver disease. Dig. Dis. Sci. 61,1246–1267 (2016).

124. Karimian, S., Stein, J., Bauer, B. & Teupe, C. Improvement of impaired diastolic left ventricular
function after diet­ induced weight reduction in severe obesity. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 10, 19–25
(2017).

125. Mahajan, R., Lau, D. H. & Sanders, P. Impact of obesity on cardiac metabolism, fibrosis, and
function. Trends Cardiovasc. Med. 25, 119–126 (2015).

126. Heneghan, H. M., Meron­ Eldar, S., Brethauer, S. A., Schauer, P. R. & Young, J. B. Effect of bariatric
surgery on cardiovascular risk profile. Am. J. Cardiol. 108,1499–1507 (2011).

127. Poirier, P. et al. Bariatric surgery and cardiovascular risk factors: a scientific statement from the
American Heart Association. Circulation 123, 1683–1701 (2011).

128. de las Fuentes, L. et al. Effect of moderate dietinduced weight loss and weight regain on
cardiovascular structure and function. J. Am. Coll.Cardiol. 54, 2376–2381 (2009).

129. Lin, J. S. et al. Behavioral counseling to promote a healthy lifestyle in persons with cardiovascular
risk factors: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann. Intern. Med. 161, 568–
578 (2014).

130. Hallsworth, K. et al. Modified high­ intensity interval training reduces liver fat and improves cardiac
function in non­ alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Clin. Sci. 129, 1097–1105
(2015).

131. Horwich, T. B. et al. The relationship between obesity and mortality in patients with heart failure. J.
Am. Coll. Cardiol. 38, 789–795 (2001).

132. Bozkurt, B. & Deswal, A. Obesity as a prognostic factor in chronic symptomatic heart failure. Am.
Heart J. 150, 1233–1239 (2005).

133. Oreopoulos, A. et al. Body mass index and mortality in heart failure: a meta­ analysis. Am. Heart J.
156, 13–22 (2008).

134. Frith, J. et al. Potential strategies to improve uptake of exercise interventions in non­ alcoholic fatty
liver disease. J. Hepatol. 52, 112–116 (2010).

135. Centis, E. et al. Stage of change and motivation to healthier lifestyle in non­ alcoholic fatty liver
disease. J. Hepatol. 58, 771–777 (2013).

136. Angulo, P. et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long­ term
outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 149, 389–397.e10 (2015).

137. Taylor, F. et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database
Syst. Rev.1, CD004816 (2013).

138. Keene, D., Price, C., Shun­ Shin, M. J. & Francis, D. P. Effect on cardiovascular risk of high density
lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta­ analysis of randomised
controlled trials including 117,411 patients. BMJ 349, g4379 (2014).

139. Gudzune, K. A. et al. Effectiveness of combination therapy with statin and another lipid­ modifying
agent compared with intensified statin monotherapy: a systematic review.
Page 15 / 17
agent compared with intensified statin monotherapy: a systematic review.

Ann. Intern. Med. 160, 468–476 (2014).

140. Dongiovanni, P. et al. Statin use and non­ alcoholic steatohepatitis in at risk individuals. J. Hepatol.
63, 705–712 (2015).

141. Lonardo, A. & Loria, P. Potential for statins in the chemoprevention and management of
hepatocellular carcinoma. J. Gastroenterol. Hepatol. 27, 1654–1664 (2012).

142. Rzouq, F. S. et al. Hepatotoxicity fears contribute to underutilization of statin medications by
primary care physicians. Am. J. Med. Sci. 340, 89–93 (2010).

143. Bays, H., Cohen, D. E., Chalasani, N., Harrison, S. A. & The National Lipid Association’s Statin
Safety Task Force. An assessment by the statin liver safety task

force: 2014 update. J. Clin. Lipidol. 8, S47–S57 (2014).

144. Lewis, J. H. Clinical perspective: statins and the liver — harmful or helpful? Dig. Dis. Sci. 57, 1754–
1763 (2012).

145. Athyros, V. G. et al. Safety and efficacy of long­ term statin treatment for cardiovascular events in
patients with coronary heart disease and abnormal liver tests

in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post­ hoc analysis.
Lancet 376, 1916–1922 (2010).

146. Tikkanen, M. J. et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes
in coronary heart disease patients with mild­ to­moderate

baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int. J. Cardiol. 168, 3846–3852 (2013).

147. Musso, G., Gambino, R., Cassader, M. & Pagano, G. A meta­ analysis of randomized trials for the
treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 52, 79–104 (2010).

148. Hirose, A. et al. Angiotensin II type 1 receptor blocker inhibits fibrosis in rat nonalcoholic
steatohepatitis. Hepatology 45, 1375–1381 (2007).

149. Yokohama, S. et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with
nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 40, 1222–1225 (2004).

150. Georgescu, E. F., Ionescu, R., Niculescu, M, Mogoanta, L. & Vancica, L. Angiotensin­ receptor
blockers as therapy for mild­ to­moderate hypertension­ associated non­ alcoholic steatohepatitis. World
J. Gastroenterol. 15, 942–954 (2009).

151. McPherson, S. et al. A randomised controlled trial of losartan as an anti­ fibrotic agent in non­
alcoholic steatohepatitis. PLoS ONE 12, e0175717 (2017).

152. Sanyal, A. J. et al. No significant effects of ethyleicosapentanoic acid on histologic features of
nonalcoholic steatohepatitis in a phase 2 trial. Gastroenterology 147, 377–384.e1 (2014).

153. Argo, C. K. et al. Effects of n­3 fish oil on metabolic and histological parameters in NASH: a double­
blind, randomized, placebo­ controlled trial. J. Hepatol. 62, 190–197 (2015).

154. Foretz, M., Guigas, B., Bertrand, L., Pollak, M. & Viollet, B. Metformin: from mechanisms of action
to therapies. Cell Metab. 20, 953–966 (2014).

155. Chen, H. P. et al. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose­ dependent manner:
population­ based and in vitro studies. Gut 62, 606–615 (2013).

156. Zhang, Z. J. et al. Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic
Page 16 / 17
156. Zhang, Z. J. et al. Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic
review and meta­ analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 2347–2353 (2012).

157. Sanyal, A. J. et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J.
Med. 362, 1675–1685 (2010).

158. Cusi, K. et al. Long­ term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and
prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 165, 305–315 (2016).

159. Armstrong, M. J. et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non­ alcoholic steatohepatitis
(LEAN): a multicentre, double­ blind, randomised, placebocontrolled

phase 2 study. Lancet 387, 679–690 (2016).

160. Marso, S. P. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 375,
311–322 (2016).

161. Perazzo, H. & Dufour, J. F. The therapeutic landscape of non­ alcoholic steatohepatitis. Liver Int. 37,
634–647 (2017).

162. Neuschwander­ Tetri, B. A. et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non­
cirrhotic, non­ alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo­ controlled trial.
Lancet 385, 956–965 (2015).

163. Ratziu, V. et al. Elafibranor, an agonist of the peroxisome proliferator­ activated receptor­ alpha and
­delta, induces resolution of nonalcoholic steatohepatitis without fibrosis worsening. Gastroenterology
150, 1147–1159.e5 (2016).

164. Friedman, S. L. et al. A randomized, placebo­controlled trial of cenicriviroc for treatment of
nonalcoholic steatohepatitis with fibrosis. Hepatology

https://doi.org/10.1002/hep.29477 (2018).

165. Loomba, R. et al. The ASK1 inhibitor selonsertib in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a
randomized, phase 2 trial. Hepatology 67, 549–559 (2018).

Page 17 / 17