Actas Urol Esp.

2014;38(4):263---269

Actas Urológicas Españolas

www.elsevier.es/actasuro

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Factores que predicen el desarrollo de metástasis óseas por

cáncer de próstata: recomendaciones de seguimiento y opciones
terapéuticas
A. Rodríguez-Antolín a,∗ , F. Gómez-Veiga b , J.K. Álvarez-Osorio c ,
J. Carballido-Rodriguez d , J. Palou-Redorta e , E. Solsona-Narbón f ,
E. Sánchez-Sánchez g y M. Unda h

a
Departamento de Urología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
b
Departamento de Urología, Complexo Hospitalario Hospital A Coruña Juan Canalejo, A Coruña, España
c
Departamento de Urología, Hospital Puerta del Mar, Cádiz, España
d
Departamento de Urología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid, España
e
Departamento de Urología, Fundació Puigvert, Barcelona, España
f
Departamento de Urología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
g
Departamento de Urología, Hospital Virgen de la Macarena, Sevilla, España
h
Departamento de Urología, Hospital de Basurto, Bilbao, España

Recibido el 3 de septiembre de 2013; aceptado el 7 de septiembre de 2013

Disponible en Internet el 21 de octubre de 2013

PALABRAS CLAVE Resumen

Cáncer de próstata;
Metástasis óseas;
Factores pronósticos;
Enfermedad local;
Seguimiento;
Hormonoterapia
Contexto: El cáncer de próstata representa un problema de salud pública en España y en el
mundo occidental. En las fases avanzadas de la enfermedad la afectación ósea es práctica-
mente constante, asociada a una notable morbilidad. El objetivo de este trabajo es realizar una
revisión de los factores pronósticos utilizados en la práctica clínica habitual que predicen el
desarrollo de metástasis óseas y analizar las opciones de seguimiento y tratamiento en estos
perfiles de pacientes.
Adquisición de evidencia: Realizamos una revisión de la literatura sobre los factores útiles en el
contexto de terapia de intención curativa; incluimos los valores clínicos clásicos al diagnóstico
(PSA, estadio clínico, Gleason de la biopsia) factores patológicos (estadio pT, márgenes, invasión
de vesículas, volumen tumoral, afectación ganglionar) y la cinética de PSA en sus diferentes
contextos, así como parámetros histológicos y moleculares.
Síntesis de evidencia: El grado de diferenciación tumoral «Gleason» y el PSA son los factores
predictivos más importantes en la predicción de metástasis óseas en pacientes con intención
curativa. Factores cinéticos como TDPSA < 8 meses o PSA > 10 ng/ml en la situación de CPRC
son factores predictivos de desarrollo de metástasis. El ácido zoledrónico y el denosumab han
demostrado su efectividad para el tratamiento de la enfermedad ósea en estudios aleatorizados.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: arantolin@yahoo.es (A. Rodríguez-Antolín).

0210-4806/$ – see front matter © 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2013.09.002
264 A. Rodríguez-Antolín et al

Conclusiones: Existen factores predictivos dentro de la práctica clínica habitual que permi-
ten reconocer el «paciente riesgo» para el desarrollo de enfermedad metastásica ósea. Los
tratamientos actualmente disponibles, ácido zoledrónico o denosumab, pueden ayudarnos en
el manejo de paciente con riesgo de desarrollo de metástasis o metastásico, aumentando la
calidad de vida y disminuyendo los eventos esqueléticos.
© 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Factors that predict the development of bone metastases due to prostate cancer:
Prostate cancer; Recommendations for follow-up and therapeutic options
Bone metastasis;
Prognostic factors; Abstract
Local disease; Context: Prostate cancer is a public health problem in Spain and in the Western world. Bone
Follow-up; involvement, associated to significant morbidity, is practically constant in the advanced stages
Hormone therapy of the disease. This work aims to review the prognostic factors used in the usual clinical practice
that predict the development of bone metastases and to analyze the follow-up and treatment
option in these patient profiles.
Acquiring of evidence: We performed a review of the literature on the useful factors in the
context of therapy with intention to cure. We included the classical clinical values in the dia-
gnosis (PSA, clinical stage, Gleason score on the biopsy) pathological factors (pT stage, margins,
bladder invasion, tumor volume, lymph node involvement) and PSA kinetics in their different
contexts and the histological and molecular parameters.
Synthesis of evidence: The tumor differentiation «Gleason» score and PSA are the most impor-
tant predictive factors in the prediction of bone metastases in patients with intention to
cure. Kinetic factors such as PSA doubling time (TDPSA) < 8 months or PSA > 10 ng/ml in the
case of castration-resistant prostate cancer (CPRC), are predictive factors for the development
of metastasis. Zoledronic acid and denosumab have demonstrated their effectiveness for the
treatment of bone disease in randomized studies.
Conclusions: There are predictive factors within the usual clinical practice that make it possible
to recognize the «patient at risk» to develop bone metastatic disease. The currently available
treatments, zoledronic acid or denosumab, can help us in the management of the patient at
risk of developing metastasis or metastatic patient, increasing the quality of life and decreasing
skeletal events.
© 2013 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción de metástasis óseas tras una terapia de intención cura-

La importancia sociosanitaria del cáncer de próstata (CP) es
incuestionable. Con un 12% de los nuevos diagnósticos de
cáncer realizados en Europa1 , datos de 2010 en nuestro país
del Registro Español de Cáncer de Próstata muestran una
incidencia estandarizada a la población española de 82,27
por 100.000 varones, con un 90% de tumores diagnosticados
en estadio localizado (28,6% de alto riesgo según criterios
de D’Amico)2 y solamente un 3,8% en fase metastásica3 .
La presencia de afectación ósea es, no obstante, prác-
ticamente constante; un 70% de la enfermedad en fases
avanzadas desarrollará metástasis óseas4 .
El desarrollo de metástasis óseas se asocia a una mor-
bilidad muy significativa que incluye dolor intermitente o
continuo en zonas óseas, incremento del riesgo de fractu-
ras, necesidad de radioterapia (RT) o de cirugía ortopédica
e hipercalcemia5 . Está ampliamente demostrada también la
asociación entre estos eventos y el importante deterioro de
parámetros de calidad de vida, así como un aumento del
coste económico y un incremento significativo de la morta-
lidad asociado a las fracturas patológicas6 .
La determinación de factores pronósticos que ayu-
den al clínico a determinar qué pacientes tienen riesgo
tiva o tras un bloqueo hormonal es de gran valor a
la hora de establecer diferentes protocolos de trata-
miento y de seguimiento, posibles esquemas multimodales
de tratamiento, o para la selección de los pacientes
para los que es apropiada la inclusión en un ensayo clí-
nico.
Este trabajo supone una revisión bibliográfica de
los artículos registrados en Medline durante los últi-
mos 10 años sobre los factores pronósticos clínicos, pato-
lógicos y de laboratorio utilizados en la práctica clínica
habitual, que predicen la progresión de la enfermedad y en
muchos casos se asocian al desarrollo de metástasis óseas.
Los términos de búsqueda fueron: prostatic neoplasm, neo-
plasm metastases, bone neoplasm, disease progression,
prognosis, hormonal antineoplastic agents, zoledronic acid,
denosumab, and radiopharmaceuticals. Los factores pro-
nósticos se analizan en 2 escenarios: pacientes con terapia
radical de intención curativa y pacientes bajo terapia de
deprivación hormonal. Como objetivo secundario de esta
revisión se pretende resumir las indicaciones diagnósticas,
de seguimiento y terapéuticas de estos pacientes según
lo establecido en las principales guías de práctica clí-
nica.
Predicción de metástasis óseas en el cáncer de próstata
Factores que predicen la aparición
de metástasis óseas en pacientes tratados
con intención curativa
La progresión biológica de la enfermedad se produce en
aproximadamente un 30% de los pacientes en el seguimiento
a largo plazo después de prostatectomía radical (PR)7 . La
RT externa y la braquiterapia muestran similares o supe-
riores parámetros de recidiva en casos seleccionados8,9 . El
desarrollo de metástasis óseas una vez realizado el trata-
miento radical con intención curativa (tanto con PR como
mediante RT) es poco frecuente. Datos recientes del estu-
dio PIVOT han demostrado una disminución significativa de
la incidencia de metástasis óseas (4,7 frente a 10,6; razón
de riesgos [HR] 0,40; intervalo de confianza [IC] del 95%:
0,22-0,70) en los pacientes prostatectomizados en compa-
ración con el grupo de observación, a pesar de no existir
diferencias en la mortalidad específica por cáncer en el
grupo de bajo riesgo10 .
Clásicamente se ha cifrado en 8 años la mediana de
tiempo para la aparición de metástasis desde la aparición
de la recurrencia bioquímica, y el tiempo hasta la muerte
en 5 años más. Una puntuación de Gleason ≥ 8, un tiempo de
duplicación del antígeno prostático específico (PSA) (TDPSA)
≤ 10 meses y la recidiva precoz (≤ 2 años) se asocian signi-
ficativamente con la aparición de metástasis óseas y una
menor supervivencia específica para el cáncer11 .
Los factores pronósticos de progresión más analizados
en la literatura incluyen los valores clásicos clínicos al
diagnóstico (PSA, estadio clínico, puntuación de Gleason
de la biopsia), factores patológicos (estadio pT, márgenes,
afectación ganglionar, invasión de vesículas) y la cinética
de PSA en sus diferentes contextos. Otros parámetros his-
tológicos y moleculares, con menor peso de evidencia,
incluyen el subtipo histológico, la ploidía, el IPN, la invasión
linfovascular, la densidad microvascular, la diferenciación
neuroendocrina, los marcadores de proliferación celular y
los marcadores genéticos12 .
La importancia del PSA como un importante predictor
de fracaso biológico es bien conocida desde hace más de
15 años en las series de PR o de RT13 . Más recientemente se
ha confirmado también que es un predictor independiente,
aunque no el más importante, del desarrollo de metásta-
sis y de la supervivencia en el análisis multivariante, cuando
su valor pretratamiento es ≥ 20 ng/ml en pacientes tratados
con RT14 . El estadio clínico y la puntuación de Gleason de
la biopsia muestran una buena correlación con el desarrollo
de metástasis óseas. Los pacientes con tumores en estadios
T1/T2 y T3/T4 desarrollan metástasis a 10 años en un 3-
41% y 12-55% de los casos, respectivamente. Los pacientes
con tumores bien diferenciados, moderadamente diferen-
ciados o mal diferenciados desarrollan metástasis óseas a
10 años en el 2,7-10%, 13-57% y 42-80% de los casos, respec-
tivamente.
Por lo que respecta a los parámetros histológicos de la
pieza quirúrgica los grados primario y secundario de Gleason
y la invasión de vesículas seminales son los 2 principa-
les determinantes pronósticos de la mortalidad específica
por cáncer a 15 años, según una serie multicéntrica de
23.910 prostatectomías radicales de tumores localizados
realizadas entre 1987 y 2005. La mortalidad específica a
265
15 años mostró una correlación significativa con el grado
de Gleason (0,2-1,2%, 4,2-6,5%, 6,6-11% y 26-37% para pun-
tuaciones de ≤ 6, 3 + 4, 4 + 3 y 8-10 respectivamente). La
mortalidad específica a 15 años fue del 0,8-1,5%, 2,9-10%,
15-27% y 22-30% para los pacientes con tumores limitados
al órgano, extensión extraprostática, invasión de vesículas
e infiltración linfática respectivamente15 .
La aparición de metástasis óseas después de RT se docu-
mentó en un 6% de los casos en el estudio de Zagars, con
14.938 pacientes y una mediana de seguimiento de cerca
de 4 años. Los factores de riesgo para el desarrollo de
estas metástasis fueron la puntuación de Gleason ≥ 8, el PSA
pretratamiento > 20 ng/ml, el estadio T3/T4, N+ o un valor
mínimo del PSA nadir tras terapia > 4 ng/ml16 .
La asociación entre la velocidad de PSA (VPSA) durante
el año previo al diagnóstico y el riesgo de mortalidad especí-
fica por cáncer (MEC) ha sido examinada por D’Amico et al.17
en una cohorte de 1.095 pacientes tratados con PR por CP
T1c-T2. En el análisis multivariante una VPSA >2 ng/ml/año
previa a la cirugía se asociaba a un incremento de la MEC
(riesgo relativo [RR] 9,8, p < 0,001) y a un estadio patológico
y una puntuación de Gleason más elevados17 . Este mismo
autor examinó esta asociación en 358 pacientes tratados con
RT conformada por CP localizado, con un seguimiento medio
de 4 años. Los pacientes con una VPSA > 2 ng/ml/año presen-
taron una MEC significativamente mayor (HR 12; p = 0,001)18 .
De estos estudios se deduce que los pacientes de bajo riesgo
(grado de Gleason ≤ 6, PSA ≤ 10 ng/ml y T1c-2a) y una
VPSA > 2 ng/ml/año se comportan más como pacientes de
alto que de bajo riesgo, lo que sugiere la posible presencia
de micrometástasis al diagnóstico.
El significado pronóstico de la VPSA prediagnóstica en
relación con la supervivencia libre de enfermedad bioquí-
mica (SLEB) ha sido validado en otras cohortes de pacientes
con radio o braquiterapia, aunque no todos los estudios
concluyen que sea un factor pronóstico de la respuesta al
tratamiento19 . La VPSA no se considera aún estándar en la
toma de decisiones terapéuticas y precisará una validación
futura20 . El TDPSA antes del tratamiento primario, al igual
que la VPSA, ha sido estudiado como factor predictivo de
progresión en el CP, y ha mostrado una asociación significa-
tiva con la MEC21 .
El conocimiento del TDPSA en el seguimiento del paciente
tras tratamiento radical se ha asociado significativamente
al riesgo de progresión, metástasis y muerte. Un TDPSA
< 3 meses es el mayor predictor de MEC. La presencia de un
TDPSA < 3 meses, junto con una puntuación de Gleason > 8 y
aparición de recidiva biológica en un plazo < 3 años, se aso-
cian a una supervivencia media del paciente de solamente
3 años22 . La serie de D’Amico de 8.699 pacientes (5.918 PR y
2.751 RT) confirma que los pacientes con un TDPSA < 3 meses
tienen una mediana de supervivencia de 6 años, y que su
riesgo de fallecer por CP se multiplica por 2019 .
Tanto en pacientes tratados con cirugía como en los tra-
tados con RT se ha observado que la información sobre el
número de cilindros afectos en la biopsia constituye un fac-
tor pronóstico de SLEB. Los pacientes de los grupos de riesgo
intermedio y alto con < 34% de los cilindros positivos tienen
una probabilidad de control bioquímico a 4 años del 86%
frente al 11% de los pacientes con > 50% de cilindros afec-
tos. No parece, sin embargo, que en el grupo de bajo riesgo
tenga valor pronóstico23,24 . Por lo que respecta al volumen
266
tumoral de la pieza de prostatectomía la información es
controvertida y algunos autores consideran innecesaria su
cuantificación exacta.
Se dispone de nomogramas de predicción del fallo bioquí-
mico tras cirugía y RT, aunque el PSA no es un buen marcador
subrogado de las metástasis ni de la mortalidad específica.
El único nomograma que predice la MEC a 15 años, basán-
dose en información clínica, aporta información de escaso
valor en este escenario25 .
Un paso más en la predicción consiste en la estimación
del riesgo de metástasis óseas y MEC en tumores de próstata
localizados. El test Cancer of the Prostate Risk Assessment
(CAPRA), que utiliza la base de datos de CaPSURE con un
total de 1.0627 pacientes, combinó el valor de PSA, la
puntuación de Gleason de la biopsia, la edad, el estadio
clínico y el porcentaje de cilindros positivos de la biopsia
en pacientes que habían recibido como opciones terapéu-
ticas el tratamiento radical (PR o RT), la monoterapia con
deprivación hormonal o una conducta expectante/vigilancia
activa. El 2,9% desarrolló metástasis óseas. El aumento de
un solo punto en el índice CAPRA se asoció a un incremento
de las metástasis óseas (HR de metástasis óseas = 1,47, IC
95% = 1,39 a 1,56). Los niveles basales de PSA > 10 ng/ml y
la VPSA elevada también se asociaron a un mayor riesgo de
metástasis26 .
Factores que predicen la aparición de
metástasis óseas en pacientes con tratamiento
hormonal y en fase de resistencia a la
castración
Las indicaciones actuales del tratamiento hormonal en el CP
incluyen las de los pacientes metastáticos, con afectación
ganglionar, determinados pacientes con tumores localmente
avanzados M0 y un contingente progresivamente creciente
de pacientes con recidiva biológica tras terapia curativa
que ha determinado un lead time bias en la historia natural
de este estadio. Como es conocido, la historia natural de la
enfermedad terminará en una fase de resistencia a castra-
ción, el desarrollo de metástasis, óseas mayoritariamente,
y finalmente la muerte tras una mediana aproximada de 40-
68 meses desde el inicio de la resistencia hormonal27 .
Pocos estudios aportan información precisa sobre la his-
toria natural hasta la aparición de metástasis en esta fase
de resistencia a la castración. Un ensayo clínico, concluido
prematuramente, de ácido zoledrónico frente a placebo en
pacientes con CP resistente a castración (CPRC), que pre-
tendía evaluar la eficacia del fármaco para prolongar el
tiempo hasta la primera metástasis, constituyó la primera
aportación sobre la historia natural evolutiva en este sen-
tido. El estudio determinó una mediana de 30 meses para el
tiempo de supervivencia libre de metástasis. A los 2 años
el 33% de los pacientes desarrollan una o más metástasis
óseas. Un PSA superior a 10 ng/ml (RR: 3,18) y la VPSA (RR:
4,34 para cada incremento de 0,01) predijeron de manera
independiente la aparición precoz de depósitos óseos, así
como la supervivencia global y libre de metástasis28 . En el
análisis univariante una puntuación de Gleason > 7 se asoció
a menor supervivencia libre de metástasis (RR: 1,62; IC 95%:
0,96-2,75; p = 0,07). Las curvas de Kaplan-Meier de estima-
ción del tiempo hasta la metástasis o la muerte demostraron
A. Rodríguez-Antolín et al
que un PSA > 24 ng/ml y un TDPSA < 6,3 meses también se
asociaban a una menor supervivencia libre de metástasis.
Una vez aparecidas las metástasis los parámetros de PSA
parecen tener una utilidad limitada en la predicción del
riesgo de eventos relacionados con el esqueleto (ERE).
Otra aportación reciente en relación con la historia natu-
ral en este estadio M0 de la enfermedad es la que deriva
del grupo de placebo de un estudio clínico realizado en
1.432 varones con CPRC no metastásico, aunque con un
alto riesgo de progresión definido por un PSA > 10 ng/ml y/o
un TDPSA < 8 meses en los 3 meses previos a la asignación
aleatoria. La mediana de supervivencia libre de metásta-
sis óseas fue de 25,2 meses con placebo. El tiempo medio
hasta la aparición de la primera metástasis fue de 29,5 meses
(22,4-33,1). El TDPSA se comportó como un potente predic-
tor de enfermedad ósea, de tal manera que la mediana de
tiempo fue de 22,4 meses en los pacientes con un TDPSA ≤ 10
meses (≈ 80% de la población), de 18,7 meses en los pacien-
tes con un TDPSA ≤ 6 meses (≈ 60% de la población) y de
18,3 meses en los pacientes con un TDPSA ≤ 4 meses (≈ 40%
de la población)29 .
Datos de estudios poblacionales, como la serie de
CaPSURE, con más de 4.000 pacientes en deprivación andro-
génica y sin metástasis, indican una aparición de metástasis
óseas en el 4,8% de los pacientes tras una mediana de
18 meses (1-139) después de iniciado el bloqueo. En el aná-
lisis multivariante los factores de riesgo para la aparición
de metástasis fueron el porcentaje de biopsias positivas al
diagnóstico (> 33% frente a < 33%) con una HR de 3,36 (1,53-
7,38; p < 0,001), la categoría de riesgo (alto frente a bajo
o intermedio) con una HR de 2,57 (1,60-4,15; p < 0,0001),
la edad al diagnóstico (< 65 frente a > 65 años) con una HR
de 2,11 (1,36-3,28, p < 0,001) y la VPSA con una HR de 1,04
(1,02-1,06, p < 0,0001)30 .
Por lo que respecta a si el inicio precoz del tratamiento
hormonal en pacientes con recidiva biológica después de PR
puede retrasar la aparición de metástasis óseas, parece que
solamente los pacientes con una puntuación de Gleason > 7
y un TDPSA < 12 meses se beneficiarían de ello31 .
La concentración sérica de fosfatasa ácida resistente a
tartrato (TRAP) puede considerarse un predictor útil de las
metástasis óseas en el CP. Se ha indicado que una combina-
ción de los niveles de TRAP, fosfatasa alcalina (ALP) y PSA
puede obviar la necesidad de realizar una gammagrafía ósea
(GO) en el 70% de los casos. Los efectos de las metástasis
óseas pueden inferirse indirectamente a través de las medi-
ciones de marcadores de recambio óseo, principalmente el
N-telopéptido-Ntx (marcador de osteólisis junto al telopép-
tido carboxiterminal del colágeno tipo 1 [1 CTP] y la TRAP
tipo 5b) y la ALP ósea (marcador de formación). A pesar
de los datos citados que indican la utilidad de la combina-
ción de ALP, PSA y TRAP para la predicción de metástasis,
su utilización clínica como sustitutoria de la GO no está
suficientemente avalada32 .
Si bien los marcadores no se utilizan como predictores
de la aparición de metástasis óseas, estudios preclínicos y
clínicos en pacientes resistentes a la castración, realiza-
dos con docetaxel, bisfosfonatos, denosumab, inhibidores
de endotelinas, inhibidores Src (dasatinib) y el radio-223
han mostrado una modulación de los marcadores óseos
en alguno de los casos con una proyección pronóstica
asociada33 .
Predicción de metástasis óseas en el cáncer de próstata
Recomendaciones de seguimiento en
pacientes con alto riesgo de desarrollar
metástasis óseas
El seguimiento general de los pacientes sometidos a cirugía
radical o técnicas de RT está adecuadamente definido tanto
en las guías europeas como en las guías americanas NCCN,
y se basa en el empleo de PSA, tacto rectal y una adecuada
historia clínica34,35 . La GO es la técnica diagnóstica de elec-
ción para la determinación de la presencia y distribución de
metástasis óseas. La GO no se recomienda de manera siste-
mática en el seguimiento de los pacientes asintomáticos, y
puede omitirse cuando hay un PSA < 20 ng/ml, aunque puede
estar indicada en pacientes con elevación de PSA cuyo resul-
tado pudiera afectar al tratamiento36 . Asimismo, en caso de
dolor óseo debe realizarse una GO independientemente del
valor de PSA, ya que las metástasis pueden existir incluso
con valores indetectables (nivel de recomendación B)35 . En
el seguimiento de los pacientes asintomáticos con PSA esta-
ble tampoco está recomendada la realización rutinaria de
GO35 .
No está claramente definido ningún esquema diagnóstico
o de seguimiento concreto en los pacientes en fase de resis-
tencia a la castración34,35,37,38 . El Prostate Cancer Working
Group (PCGW2) define la progresión ósea ante la aparición
de 2 nuevos depósitos en la GO. Las recomendaciones del
Grupo para el desarrollo de ensayos clínicos con fármacos
en esta fase de la enfermedad sugieren la realización de
una GO al inicio y cada 12 semanas.
En los casos de predominio osteolítico, como sucede en
tumores muy indiferenciados o con diferenciación neuro-
endocrina, esta técnica es bastante insensible y se hace
necesario recurrir a otras técnicas como la tomografía com-
putarizada (TC) o la resonancia magnética (RM). La RM
presenta mayor sensibilidad y especificidad que la GO, aun-
que su limitada disponibilidad y su alto coste limitan su
uso, y no ha desplazado a la GO como primer escalón
diagnóstico39 . El uso de la tomografía de emisión de posi-
trones (PET) con el empleo de 18-fluoro-2-desoxiglucosa
(FDG) parece tener una utilidad limitada, dada la escasa
captación de la glucosa por parte de las células prostáti-
cas. Su utilidad es mayor en la detección de la recidiva
local35 .
Opciones terapéuticas de manejo de las
metástasis óseas
El tratamiento de las metástasis óseas en varones con CP es
paliativo. Los objetivos del tratamiento son el control del
dolor, la mejoría de la movilidad y la prevención de compli-
caciones como fracturas patológicas, compresión medular
o necesidad de RT. Las opciones de tratamiento aproba-
das incluyen bisfosfonatos, denosumab, RT, radiofármacos,
tratamiento con cirugía, uso de analgésicos y medidas de
soporte.
Ácido zoledrónico
El ácido zoledrónico (el bisfosfonato más potente disponible
en la actualidad) es un potente inhibidor de los osteoclastos
267
mediante la inhibición de las enzimas del ciclo del mevalo-
nato. Este fármaco, cuya primera indicación aprobada fue
la de la hipercalcemia tumoral, ha mostrado efectos bene-
ficiosos en lo relativo a las complicaciones esqueléticas y en
el control del dolor en tumores de mama, mieloma, pulmón
y otras neoplasias sólidas36,40 . A dosis de 4 mg i.v./4 sem,
junto con la administración de calcio y vitamina D oral,
ha sido autorizado por la Food and Drug Administration
(FDA) de Estados Unidos y por la Agencia Europea del Medi-
camento (EMA) para el tratamiento de pacientes con CP
resistente a la castración y metástasis óseas, puesto que,
en comparación con el placebo, mostró una disminución
del 36% en los ERE, un concepto que incluía la hipercal-
cemia, las fracturas patológicas, la compresión medular y
la necesidad de cirugía o de RT. Con el empleo de ácido
zoledrónico se demostró en el estudio una demora de más
de 5 meses hasta la aparición del primer evento óseo41,42 .
Esta reducción de los eventos esqueléticos se ha determi-
nado también, al margen de ensayos clínicos, en grandes
estudios de población33 , habiéndose determinado un mayor
beneficio potencial en pacientes sin dolor, lo cual sugiere
la conveniencia de un inicio precoz de la terapia en este
escenario43 .
Con ácido zoledrónico también se ha demostrado una
disminución de la excreción urinaria de marcadores de reab-
sorción ósea, así como de los parámetros de dolor, limitación
de movilidad y consumo de analgésicos, y no se han obser-
vado diferencias significativas en cuanto a la progresión de la
enfermedad44 . El tratamiento con ácido zoledrónico a dosis
única anual ha producido un beneficio significativo en cuanto
a la reducción de fracturas en pacientes con osteoporosis
primarias o asociadas a hipogonadismo45 .
Las Guías europeas de la EUA recomiendan su utilización
(grado A) y alertan del posible riesgo de osteonecrosis de
mandíbula descrito en el 1,3% de los pacientes en estudios
combinados35 .
Denosumab
Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente
humano, obtenido mediante ingeniería genética, que inhibe
la actividad del RANK-L, una citocina liberada por las
células T activadas que estimula la formación, activa-
ción, adherencia y supervivencia de los osteoclastos. Se
ha demostrado que retrasa el primer y posteriores ERE,
y también que reduce la morbilidad ósea en estudios
comparativos con placebo en CP, mama y otros tumores
sólidos46 . La FDA y la EMA han aprobado su uso en esta
indicación47 .
La administración s.c. de denosumab 120 mg cada 4 se-
manas en pacientes con CPRC y metástasis óseas en
comparación con ácido zoledrónico i.v. 4 mg/mes ha mos-
trado una reducción relativa del 18% en el tiempo hasta
el primer ERE (20,7 frente a 17,1 meses) y una menor
evidencia de nuevos eventos óseos. No se apreciaron dife-
rencias en la supervivencia global ni en tiempo a la
progresión48 .
El empleo de denosumab está recomendado en las guías
europeas de urología (grado A) en CPRC metastático, y se
aconseja la valoración de los efectos secundarios fundamen-
talmente de osteonecrosis de mandíbula (2,3%)35 .
268
Radiofármacos
El empleo de radiofármacos i.v. ha mostrado utilidad clínica
en el manejo de los pacientes con metástasis múltiples dolo-
rosas y con dolor persistente a pesar del tratamiento con
RT, y se considera recomendable su utilización antes de que
el dolor sea intratable. Agentes como samario-153 (153 Sm),
estroncio-89 (89 Sr), renio-186 (186 Re) y radio-223 (223 Ra) son
capaces de fijarse a áreas de actividad osteoblástica, irra-
diando las células tumorales y las células secretoras de
citocinas mediadoras del dolor óseo con porcentajes de res-
puesta antiálgica variables. La mielosupresión es su efecto
tóxico más importante, y más prominente con estroncio que
con samario. Una revisión sistemática realizada respecto al
89
Sr demuestra una respuesta completa al 89 Sr en el 32% de
los pacientes, y la obtención de algún grado de respuesta en
el 44% de los casos49 . El 223 Ra ha mostrado, en un estudio
recientemente publicado, una disminución de la mortali-
dad del 30% respecto a placebo en pacientes previamente
tratados con docetaxel o no subsidiarios a este fármaco50 .
Conclusión
El PSA y la puntuación de Gleason de la biopsia son los 2 fac-
tores predictivos más importantes respecto a la aparición de
metástasis óseas y respecto a la supervivencia específica en
cuanto al cáncer en los pacientes con CP localizado a los que
se aplica una terapia radical con cirugía o RT, mientras que el
TDPSA después del tratamiento constituye el marcador más
desfavorable indicativo de progresión metastásica y muerte
en un escenario en el que, herramientas como el CAPRA,
pueden ser útiles al urólogo para determinar el riesgo de
metástasis óseas.
En pacientes en fase de resistencia a la castración un
PSA > 10 ng/ml y un TDPSA < 8 meses se comportan como pre-
dictores adecuados de enfermedad ósea. El empleo de ácido
zoledrónico y de denosumab ha resultado eficaz y estos fár-
macos están autorizados para reducir los ERE. Con ácido
zoledrónico se ha evidenciado una mejora en cuanto al dolor
y la movilidad funcional, con disminución de los marcadores
de resorción ósea.
Financiación
Este trabajo ha sido posible gracias al apoyo no condicionado
de Novartis, que no ha intervenido en modo alguno en las
decisiones relativas al contenido del artículo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de inte-
reses.
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