A fost sintetizat în 1873 prin reducerea p-nitrofenolului în mediu de acid
acetic. Acetanilida (antifebrina) fusese deja descoperită în 1866, iar fenacetina în 1877 și se foloseau ca antipiretice și analgezice. Eventualele proprietăți terapeutice ale paracetamolului au fost ignorate la data descoperirii sale. În 1893 paracetamolul a fost decelat în urina pacienților cărora li se administrase fenacetină, iar în 1899 în cea a pacienților care luaseră acetanilidă. În ambele cazuri a fost considerat un metabolitneimportant din punct de vedere farmacologic al acestor medicamente. În 1946, Bernard Brodie și Julius Axelrodcercetau legăturile cauzale dintre analgezicele de tipul fenacetinei și acetanilidei și methemoblobinemie. Ei au descoperit că de fapt efectul analgezic al acetanilidei se datora metabolitului său, paracetamolul, și că la administrarea acestuia methemoglobinemia este mult redusă ca incidență și amploare.