Viorel Serban - Tratat Vol1

Editat de
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
Brumar
Editor: Gabriel Timoceanu
Paginare: Tarka Zoltán
Tipar: BrumaR
Editura BrumaR
300050 Timişoara, str. A. Popovici 6
tel./fax: + 40 256 203 934; 293 441
e-mail: office@brumar.ro
www.brumar.ro
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

ŞERBAN, VIOREL
Tratat român de boli metabolice / Viorel Şerban
- Timişoara: Brumar, 2010
ISBN 978-973-602-527-3
821.135.1-1
Editat de
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
Brumar
Editor
Viorel Şerban
membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar
medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Autori
Alin Albai Dan Cheţa

asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far- membru titular al Academiei de Ştiinţe Medica-
macie „Victor Babeş”, medic specialist diabet, nutri- le din România, profesor universitar, Universi-
ţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi tatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”,
Boli Metabolice, Timişoara medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, In-
stitutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabo-
Oana Albai lice „N.C. Paulescu”, Bucureşti
doctor în medicină, asistent universitar, Univer-
sitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, Ciprian Constantin
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo- medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo-
lice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, lice, Spitalul Universitar de Urgenţă Militar Central
Timişoara „Carol Davila”, Bucureşti
Anca Crăciun
Andrei Anghel
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice,
profesor universitar, Catedra de Biochimie, Uni- Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
versitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, Cluj-Napoca
Timişoara
Laura Diaconu
Petru Aurel Babeş doctor în medicină, asistent universitar, Univer-
profesor universitar, medic primar diabet, nutriţie şi sitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”,
boli metabolice, medic primar medicină internă, Uni- medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo-
versitatea de Medicină şi Farmacie, Oradea lice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Timişoara
Veronica Botea
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo- Mihaela Eugenia Dincă
lice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Meta- profesor universitar, Universitatea de Medicină şi
bolice, Timişoara Farmacie, medic primar diabet, nutriţie şi boli meta-
bolice, medic primar medicină internă, Centrul Clinic
de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova
Daniela Mărioara Braicu
doctor în medicină, medic primar diabet, nutriţie şi
Flavia Cristina Dinu
boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi
Boli Metabolice, Craiova
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Craiova
Doina Catrinoiu
profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Ilie-Robert Dinu
Farmacie, medic primar diabet, nutriţie şi boli meta- medic rezident diabet, nutriţie şi boli metabolice,
bolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Constanţa Craiova
Gabriela Ghimpeţeanu Maria Moţa
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Farmacie, medic primar diabet, nutriţie, boli metabo-
Cluj-Napoca lice, medic primar medicină internă, Centrul Clinic
de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova
Mariana Graur
profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Anca Mureşan
Farmacie „Gr. T. Popa”, medic primar diabet, nutriţie conferenţiar universitar, Disciplina de Morfopatolo-
şi boli metabolice, medic primar medicină internă, gie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Babeş”, Timişoara
Iaşi
Cristina Niţă
Cristian Guja doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
doctor în medicină, cercetător ştiinţific grad III, Uni- de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic pri-
versitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, mar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic
medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Insti- de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
tutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice
„Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti Raluca Pais
asistent universitar, Université Pierre et Marie
Nicolae Hâncu Curie, Paris VI, Universitatea de Medicină şi Farma-
membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din
cie „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, medic specia-
România, profesor universitar, Universitatea de Me-
list, Service d’hépatogastroentérologie, Hôpital Pitié
dicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar
Salpêtrière, Paris
diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de
Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Nicolae Mircea Panduru
doctor în medicină, asistent universitar, Universita-
Constantin Ionescu-Tîrgovişte
membru corespondent al Academiei Române, mem- tea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic
bru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din Ro- specialist diabet, nutriţie, boli metabolice, Institutul
mânia, profesor universitar, Universitatea de Medici- Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „N.C.
nă şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar diabet, Paulescu”, Bucureşti
nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de
Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „N.C. Paulescu”, Alina Popa
Bucureşti asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far-
macie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie
Cristina Mihaela Lăcătuşu şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far- şi Boli Metabolice, Iaşi
macie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie
şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie Simona Georgiana Popa
şi Boli Metabolice, Iaşi doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie, medic primar diabet, nutri-
Andrada Mihai ţie, boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutri-
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi ţie şi Boli Metabolice, Craiova
Farmacie „Carol Davila”, medic specialist diabet,
nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Raluca Maria Popescu
Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „N.C. Paulescu”, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far-
Bucureşti macie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie
şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie
Bogdan Mihai şi Boli Metabolice, Iaşi
doctor în medicină, şef de lucrări universitar, Univer-
sitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic Vlad Ratziu
primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic pri- profesor universitar, Praticien Hospitalier, Group
mar medicină internă, Centrul Clinic de Diabet, Nu- Hospitalier Pitié Salpêtrière, Université de Médecine
triţie şi Boli Metabolice, Iaşi Pierre et Marie Curie, Paris, France
Gabriela Roman Iulian Velea
conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină
şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet, şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar pedia-
nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, trie, competenţă în diabet, nutriţie şi boli metabolice,
Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca Clinica II Pediatrie, Timişoara
Mihaela Roşu Ioan Andrei Vereşiu

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină
de Medicină şi Farmacie „V. Babeş”, medic primar şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet,
diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet,
Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Alexandra Sima Adrian Vlad

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină
de Medicină şi Farmacie „V. Babeş”, medic primar şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină
medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli internă, medic specialist diabet, nutriţie şi boli meta-
Metabolice, Timişoara bolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Timişoara
Liviu Tămaş
doctor în medicină, şef de lucrări universitar, Catedra Mihaela Vlad
de Biochimie, Universitatea de Medicină şi Farmacie doctor în medicină, asistent universitar, Universita-
„Victor Babeş” Timişoara tea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic
primar endocrinolog, Clinica de Endocrinologie,
Romulus Timar Timişoara
conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nu- Ionela Mihaela Vladu
triţie şi boli metabolice, medic primar medicină in- asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far-
ternă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, macie, medic primar diabet, nutriţie, boli metabolice,
Timişoara Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Craiova
Adela Trăilescu
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Timişoara
Prefaţă
„Tratatul Român de Boli Metabolice” şcolii româneşti de boli metabolice, urmaşă

– volumul întâi –, pe care îl aveţi în faţă, s-a a şcolii iniţiale, fondată de personalităţi ex-
născut dintr-o necesitate, şi anume, din lipsa cepţionale, care au întrevăzut răspândirea, de
unei cărţi, recente şi unitare, pe care medicii neimaginat până atunci, a diabetului zaharat,
rezidenţi, aflaţi în faţa examenului de specia- devenit, în timp, o adevărată pandemie. Din
litate, o aşteaptă de mai mult timp. Aceasta fericire, în fiecare etapă de dezvoltare a dia-
este menirea mărturisită a Tratatului şi moti- betologiei româneşti, mulţi dintre slujitorii
vaţia tuturor autorilor, care au răspuns pozi- ei şi-au îndeplinit şi menirea de dascăli – pe
tiv şi, pe alocuri, chiar entuziast, la apelul de lângă cea de medici de elită –, scriind cărţi,
a participa la elaborarea lui. unele dintre ele, excelente, după care au în-
Aşa cum a fost conceput, Tratatul este o văţat şi s-au specializat generaţii întregi de
carte de învăţătură şi mai puţin una de con- discipoli.
sultat, deoarece conţinutul său este dens şi Poate că o asemenea lucrare ar fi trebuit
cuprinde noţiuni teoretice şi practice absolut să apară mai demult, dar această idee îşi va
necesare unui specialist, scrise într-o manie- dovedi valabilitatea numai dacă va primi va-
ră unitară, didactică şi inteligibilă, destul de lidarea cititorilor. În orice caz, este un lucru
uşor de asimilat, dar departe de a fi una sim- lăudabil că Tratatul a fost elaborat, cât timp,
plistă. Cei ce doresc să afle mai multe date încă, generaţia de diabetologi, aflată în re-
– mai ales de cercetare – pot consulta şi tra- tragere, a mai putut să-şi aducă o valoroasă
tatele internaţionale celebre, ca şi pe cele ro- contribuţie, generaţiilor viitoare revenindu-le
mâneşti, apărute sau pe cale de apariţie. Ori, sarcina să-l perpetueze şi să-l perfecţioneze.
pur şi simplu, pot să înveţe din orice carte, Fiindcă este şi va fi necesar, să existe o carte,
care li se pare mai accesibilă, mai utilă, mai de o calitate cât se poate de bună, actualizată
eficientă, sau din toate, la un loc. periodic – aşa cum se întâmplă şi cu tratatele
Iniţiatorii proiectului au preconizat ca internaţionale –, valabilă pentru toată ţara, la
Tratatul să cuprindă principalele capitole de care să participe cei ce, atunci, vor reprezen-
patologie metabolică, în frunte cu diabetul ta crema specialităţii noastre.
zaharat, abordate într-o astfel de manieră, „Tratatul Român de Boli Metabolice”
încât să ofere un volum suficient de bogat de apare într-o perioadă marcată de extraordi-
cunoştinţe, necesare pentru adoptarea celor nara răspândire a informaţiilor prin internet,
mai bune soluţii practice, la vremea întâlni- iar această realitate poate stimula întrebarea:
rii cu pacienţii. mai este vremea cărţilor sau ele au devenit
Acest Tratat nu este o apariţie tip gene- un mijloc vetust de învăţare şi de informare?
raţie spontanee, ci este rezultatul eforturilor După părerea noastră, cărţile nu pot fi înlo-
cuite, deocamdată, şi nici în viitorul apro- Acest volum al Tratatului a fost elaborat
piat, căci numai după materiale „filtrate” şi într-un timp record şi pentru aceasta le sun-
sistematizate, se pot forma temeinic medici tem recunoscători tuturor celor 40 de autori.
tineri, pregătiţi pentru profesia lor şi se pot Editorul şi echipa de redacţie a intervenit în
perfecţiona specialişti, indiferent de expe- text numai cât a fost necesar, atât pentru uni-
rienţa însuşită deja. formizarea modului de prezentare a temelor,
Mai mult, Tratatul apare într-o etapă în cât şi pentru clarificarea unor aspecte aflate
care cercetarea ştiinţifică în domeniul boli- în penumbră. A fost o muncă deloc uşoară,
lor metabolice se află în impas. Diabetologii pe care editorul a dus-o alături de Alexandra
ştiu că, de multă vreme, nu au mai fost lan- Sima, cea care, cu perseverenţă şi cu devota-
sate idei teoretice noi, iar achiziţiile tehnice ment, a pus cartea în pagină, de repetate ori,
şi farmacologice din ultimul timp, deşi uşu- până la forma ei finală.
rează existenţa pacienţilor cu diabet zaharat, Volumul doi va începe cu complica-
nu oferă soluţii valabile la problema esen- ţiile diabetului zaharat şi va continua cu res-
ţială: prevenţia primară şi secundară a aces- tul bolilor metabolice, în frunte cu obezita-
tei boli. tea şi dislipidemiile, asociate cu creşterea
Poate a fost bine că s-a întâmplat aşa, mortalităţii generale şi cardiovasculare, de
deoarece autorii au avut posibilitatea să cân- natură aterosclerotică, vedete incontesta-
tărească temeinic atât vechiul – şi să preia bile, alături de diabet zaharat şi de cancer,
din acesta doar cunoştinţele validate de pro- ale patologiei lumii moderne. La acestea se
ba timpului –, cât şi noutăţile, folosind din vor adăuga noţiunile de bază privind nu-
ele date certe şi interesante şi lăsând în aş- triţia umană, proces indispensabil vieţii şi
teptare pe cele discutabile, ce mai au nevoie factor indiscutabil de sanogeneză sau de
de confirmare. îmbolnăviri.
Volumul întâi al Tratatului este dedicat Responsabilitatea cărţii revine atât auto-
celei mai mari părţi din diabetul zaharat, rilor capitolelor, cât şi, mai ales, editorului,
ceea ce este firesc, având în vedere înalta care, ca orice editor, îşi asumă răspunderea
prevalenţă a acestui sindrom, definit de hi- pentru calitatea întregii cărţi.
perglicemia cronică, posibila lui severitate Nădăjduim ca ecoul de după apariţia
– impusă de complicaţiile cronice specifice, acestei prime părţi să confirme nu doar opor-
de mortalitatea prin boli cardiovasculare, tunitatea iniţiativei, ci şi speranţa că întreaga
care i se asociază foarte frecvent – şi imensa echipă de autori şi-a îndeplinit cu succes o
gamă a mijloacelor terapeutice. misiune dificilă.
Viorel Şerban
Foreword
„The Romanian Textbook of Metabo- Romanian school of metabolic diseases, the

lic Diseases” – first volume –, that you have follower of the initial school founded by
in your hands, has been born from the neces- exceptional personalities who foresaw the
sity deriving from the lack of a recent and development, inconceivable until then, of
uniform book that resident physicians soon diabetes mellitus, that has become in time
to take the specialty exam are awaiting for a a true pandemic. Fortunately, in each deve-
long time. This is the confessed purpose of lopment stage of the Romanian diabetology,
the textbook and also the motivation of all besides being top physicians, many diabeto-
the authors, who responded positively and logists have fulfilled their teaching mission
sometimes enthusiastically at the call to par- and have written books, some of them excel-
ticipate in its writing.
lent, that served to train and specialize entire
The textbook has been conceived as a
generations of disciples.
tool for learning rather than one for refe-
Maybe such a work should have been
rence, as its content is rich and comprises
published long ago, but this idea will be va-
theoretical and practical notions absolutely
lidated by the readers. Regardless, it is com-
necessary for a specialist, written in a uni-
mendable the fact the textbook has been put
form, didactical, comprehensive, however
together while the current leading generation
far from simplistic manner. Those who want
of diabetologists, on the verge of retirement,
to learn more, especially research data, can
could still bring their valuable contribution,
look up renown international textbooks as
well as Romanian books, already or soon to while the future generations will have task
be published. Or, they can simply learn from to continue and improve it. A it is and will
any other book that seems more accessible, be necessary for such a textbook to exist and
more useful or more effective, or from all to be periodically updated, in a manner simi-
together. lar to international textbooks, a book used in
The creators of this project have envisa- the entire country and that will have as con-
ged that the textbook contain the main chap- tributors those who will represent the top of
ters of metabolic pathology, with diabetes our specialty.
mellitus as the front runner, approached in a The Romanian Textbook of Metabolic
manner that will offer a volume of knowled- Diseases is published in a time characteri-
ge large enough, required for adopting the zed by an extraordinary development of in-
best practical solutions when the time comes formation network through the World Wide
for consulting patients. Web and this can raise the question whether
This textbook is not a chance appari- there is still a place for books or they are
tion but the result of sustained efforts of the an obsolete way to learn and disseminate in-
formation. In our opinion, books cannot yet This volume was elaborated in a re-
be replaced, not now, nor in the near future, cord time and for this we are grateful to all
as only filtered and systematic materials can 40 authors. The editor and his editorial team
serve as a true basis for formation of tho- intervened in the text only when necessary
roughly prepared young physicians and for to give unity to the manner the topics were
further improvement of young specialists, presented, as well as for clarification of some
regardless of their already acquired expe- shadowy aspects. It has been a difficult and
rience. exhausting work of the editor and of Alexan-
Furthermore, the treaty is published in dra Sima, the one who, with perseverance
a stage of stagnation for the research in field and hard labor, repeatedly arranged the text
of metabolic diseases. Diabetologists know until the book reached its final form.
that, for a long time, no new theoretical The second volume will commence with
ideas have been launched, while the latest the complications of diabetes mellitus and
technical and pharmacological develop- will continue with the rest of the metabolic
ments, although improving the life of the diseases, first of all obesity and lipid disor-
patients with diabetes mellitus, cannot ders, associated with the increased general
yet offer valid solutions to the essential and cardiovascular atherosclerotic mortali-
problem: primary and secondary prevention ty, the undeniable leaders, besides diabetes
of this disorder. and cancer, of the modern world pathology.
Maybe it was better this way, as the These are joined by basic notions regarding
authors had the possibility to thoroughly human nutrition, a process indispensable for
analyze both the old data, and to extract only life and an undisputed factor for health and
the time-validated information, as well as diseases.
the new one, taking from it clear and interes- The responsibility for the book goes
ting topics and leaving behind still disputed both to the authors of the chapters and more-
information that awaits confirmation. over to the editor, who, like any editor, takes
The first volume is dedicated to a large responsibility for the quality of the entire
part of the diabetes mellitus, a natural fact work.
given the high prevalence of this syndrome, We trust that the echo after the publica-
defined by chronic hyperglycemia, its seve- tion of the first volume to confirm not only
rity deriving from chronic specific compli- the opportunity of the initiative but also the
cations and cardiovascular mortality, as well hope of the whole team of authors to have
as to its wide range of therapeutic modali- successfully completed a difficult mission.
ties.
Viorel Şerban
Cuprins
1. Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor ..... 21

Andrei Anghel, Liviu Tămaş
2. Diabetul zaharat: istoric şi importanţă .................................................................. 63

Adela Trăilescu, Viorel Şerban
3. Diabetul zaharat: definiţie şi clasificare .................................................................. 69

Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Veronica Botea
4. Epidemiologia diabetului zaharat ........................................................................... 79

Veronica Botea, Viorel Şerban
5. Pancreasul endocrin: organizare şi structură ........................................................ 87

Viorel Şerban, Oana Albai, Alin Albai
6. Insulina: structură şi biosinteză .............................................................................. 95

Viorel Şerban
7. Insulina: mecanism de acţiune ................................................................................ 113

Viorel Şerban, Oana Albai
8. Proinsulina şi peptidul C .......................................................................................... 119

Ciprian Constantin, Dan Cheţa
9. Hormonii de contrareglare a insulinei .................................................................... 125

Flavia Cristina Dinu, Maria Moţa
10. Pancreasul: modificări morfopatologice în diabetul zaharat ............................... 133
Anca Mureşan, Viorel Şerban, Laura Diaconu
11. Etiopatogenia şi istoria naturală a diabetului zaharat .......................................... 143

Viorel Şerban, Adrian Vlad, Alexandra Sima
12. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1 ................................................................... 149
Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1 ......................................................... 149

Cristian Guja
Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1 .......................................................... 159

Adrian Vlad
Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1 ...................................................... 167

Viorel Şerban, Alexandra Sima
Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1 ........................................................ 173

Adrian Vlad
13. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2 ................................................................... 179
Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2 ................................................ 179

Cristian Guja
Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul zaharat tip 2 ................................ 185

Adrian Vlad
Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2 ............................................ 189

Viorel Şerban, Mihaela Roşu
Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul zaharat tip 2 ........................ 199

Romulus Timar, Viorel Şerban
14. Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea ........................................................................... 213

15. Diagnosticul diabetului zaharat .............................................................................. 219

Romulus Timar, Laura Diaconu
16. Anomalii intermediare ale homeostaziei glicemice ................................................ 229

Bogdan Mihai
17. Evaluarea controlului glicemic la adult .................................................................. 237
18. Optimizarea stilului de viaţă ................................................................................... 247

Raluca Maria Popescu, Mariana Graur, Viorel Şerban
19. Tratamentul cu insulină ........................................................................................... 263

Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu
Introducere şi istoric ............................................................................................ 263

Ioan Andrei Vereşiu
Farmacologia preparatelor comerciale de insulină .......................................... 264

Practica insulinoterapiei: regimuri şi module de insulinoterapie ................... 273

Nicolae Hâncu
Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1 ........................................................... 274

Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 2 ........................................................... 278

Nicolae Hâncu
20. Infuzia subcutanată continuă de insulină: pompa de insulină, pancreasul

artificial ...................................................................................................................... 299
Gabriela Roman, Gabriela Ghimpeţeanu
21. Metforminul .............................................................................................................. 309

Viorel Şerban, Alina Popa
22. Sulfonilureicele şi meglitinidele ............................................................................... 317

Simona Georgiana Popa, Maria Moţa
23. Tiazolidindionele ....................................................................................................... 329

Nicolae Mircea Panduru, Alin Albai, Maria Moţa
24. Terapia bazată pe acţiunea incretinelor ................................................................. 337

Adrian Vlad, Doina Catrinoiu
25. Inhibitorii de α-glucozidază ..................................................................................... 349

Mihaela Roşu
26. Algoritme terapeutice în diabetul zaharat tip 2 ..................................................... 353
Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
27. Autocontrolul glicemic ............................................................................................. 367

Ilie-Robert Dinu, Maria Moţa
28. Educaţia în diabetul zaharat ................................................................................... 377

Alexandra Sima, Viorel Şerban
29. Transplantul de pancreas, de insule pancreatice şi de celule stem ....................... 383

Viorel Şerban, Alin Albai
30. Terapii noi în diabetul zaharat ................................................................................ 391

Cristina Mihaela Lăcătuşu
31. Tipuri rare de diabet zaharat .................................................................................. 397

Oana Albai, Alexandra Sima
32. Diabetul zaharat latent autoimun al adultului ....................................................... 405

Mihaela Roşu, Alexandra Sima
33. Diabetul zaharat tip 1 la copil şi adolescent ........................................................... 409

Iulian Velea, Viorel Şerban
34. Diabetul zaharat tip 2 la copil şi tânăr ................................................................... 425

Mihaela Roşu, Viorel Şerban
35. Diabetul zaharat monogenic .................................................................................... 439

Adrian Vlad, Viorel Şerban
36. Diabetul zaharat tip 1 instabil (brittle diabetes) .................................................... 455

37. Diabetul zaharat al vârstnicului .............................................................................. 461

Veronica Botea, Alexandra Sima, Viorel Şerban
38. Diabetul zaharat şi hipertensiunea arterială .......................................................... 473

39. Diabetul zaharat şi dislipidemiile ............................................................................ 489

Daniela Mărioara Braicu, Maria Moţa
40. Diabetul zaharat în situaţii speciale ........................................................................ 495
Ionela Mihaela Vladu, Mihaela Eugenia Dincă
41. Ficatul gras nonalcoolic ............................................................................................ 505

Raluca Pais, Vlad Ratziu
42. Diabetul zaharat şi bolile autoimune ...................................................................... 519

Mihaela Vlad, Adrian Vlad
43. Diabetul zaharat şi sarcina ...................................................................................... 527

Gabriela Roman, Anca Crăciun
44. Prevenţia diabetului zaharat tip 1 ........................................................................... 545

45. Screeningul, predicţia şi prevenţia diabetului zaharat tip 2 ................................. 551

Andrada Mihai, Dan Cheţa
46. Managementul pacientului cu diabet zaharat, în România .................................. 559

Petru Aurel Babeş, Viorel Şerban
Abrevieri
ADA = American Diabetes Association

AGJ = alterarea glicemiei à jeun
AGL = acizi graşi liberi
DG = diabet zaharat gestaţional
DLP = dislipidemie
DZ = diabet zaharat
EASD = European Society for the Study of Diabetes
GAJ = glicemie à jeun
GPP = glicemie postprandială
HbA1c = hemoglobină glicozilată
HDL = high density cholesterol
HTA = hipertensiune arterială
IB = insulină bazală
IDF = International Diabetes Federation
IFG = impaired fasting glucose
IGT = impaired glucose tolerance
IMC = indice de masă corporală
IP = insulină prandială
IR = insulinorezistenţă
ISPAD = International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes
LADA = latent autoimmune diabetes of the adult
LDL = low density cholesterol
LP = lipoproteine
LPL = lipoproteinlipază
MODY = maturity onset diabetes in the young
OB = obezitate
NPH = neutral protamin Hagedorn
RI = receptor de insulină
STG = scăderea toleranţei la glucoză
SU = sulfonilureice
TG = trigliceride
TTGO = test de toleranţă la glucoză oral
TZD = tiazolidindione
Metabolismul intermediar şi energetic
al glucidelor, lipidelor şi proteinelor
Andrei Anghel, Liviu Tămaş
1. Metabolismul energetic
2. Metabolismul glucidic
3. Metabolismul lipidic
4. Metabolismul proteic
5. Elemente de metabolism integrativ
Totalitatea transformărilor de substanţă, permanentă cu mediul înconjurător, reprezen-

energie şi informaţie din materia vie constituie tând un sistem deschis ce realizează schimburi
metabolismul. Organismul nostru se transformă de materie şi energie cu acesta, schimburi ce per-
permanent, dar în acelaşi timp îşi păstrează carac- mit existenţa celulei într-o stare dinamică staţio-
teristicile, într-o stare staţionară dinamică. În ca- nară, stare în care constituenţii celulei se menţin
drul acestui proces de menţinere pe termen lung
constanţi.
a homeostaziei organismului, metabolismul este
manifestarea principală şi indispensabilă a vieţii. Astfel, deşi, în decursul vieţii, omul con-
Unitatea morfofuncţională a materiei este sumă tone de alimente şi zeci de m3 de lichide,
celula, ea reprezentând nivelul de bază al orga- el nu-şi modifică substanţial masa şi compoziţia
nismului. Celula se găseşte într-o comunicare materiei vii din care este alcătuit.
1. Metabolismul energetic
1.1. Procese capabile să furnizeze energie celulei

1.2. Transferul energiei în metabolism
1.3. Mecanismele formării compuşilor macroergici
1.3.1. Oxidarea biologică
1.3.2. Utilizarea energiei rezultate din oxidarea biologică
1.4. Ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul citric sau ciclul lui Krebs)
1.4.1. Etapele ciclului citric
1.4.2. Reglarea ciclului citric
1.5. Fosforilarea oxidativă de lanţ respirator
1.5.1. Cuplarea lanţului respirator cu fosforilarea ADP
1.5.2. Reglarea fosforilării de lanţ respirator
Menţinerea organizării materiei vii se re- 1.1. Procese capabile să furnizeze ener-
alizează numai prin consum de energie. Astfel, gie celulei
organismul trebuie să obţină energie din mediul Organismul heterotrof preia continuu din
înconjurator (catabolism), pe care să o utilizeze mediul înconjurător biomolecule complexe (pro-
la construcţia structurilor proprii şi pentru asigu- teine, glucide, lipide), pe care le descompune
rarea funcţiilor biologice (anabolism). în compuşi simpli, în reacţii exergonice, proces
22 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
numit catabolism. Catabolismul utilizează de - reacţiile de hidroliză:

asemenea şi propriile structuri organice ale or- • Zaharoză + H2O → glucoză + fructoză
ganismului, ce suferă un proces permanent de ΔG0 = -5,5 kcal/mol
reînnoire. • ATP + H2O → ADP + Pi
Energia rezultată, precum şi compuşii ΔG0= -7,3 kcal/mol
simpli, rezultaţi în catabolism, sunt folosiţi pen- Astfel de reacţii sunt utilizate în căile
tru susţinerea funcţiilor organismului, la con- catabolice.
strucţia şi reînnoirea structurilor organismului, Reacţiile consumatoare de energie sunt
proces numit anabolism. reacţiile endergonice, în care ΔG0>0. Aceste
Cele două procese, anabolismul si catabo- reacţii sunt utilizate de căile anabolice şi sunt
lismul, sunt interdependente şi în echilibru, iar reacţii de sinteză a unor compuşi de construcţie
intermediarii extremi ai celor două procese sunt ai organismului.
comuni şi în concentraţie constantă (glicemia, • Acid glutamic + NH3 → Glutamină + H2O
uremia etc.). ΔG0 = +3,4 kcal/mol
În metabolism, procesele catabolice şi ana- • Glicină + Glicină → Glicin-Glicină + H2O
bolice au loc prin intermediul unor succesiuni de ΔG0 = +2,2 kcal/mol
reacţii chimice, numite căi metabolice. Acestea
sunt reglate prin mecanisme proprii (pH, con- 1.2. Transferul energiei în metabolism
centraţie de substrat sau de produs final, reglare Energia reprezintă factorul de legătură între
enzimatică) sau prin mecanisme de control (ner- procesele catabolice, producătoare de energie şi
vos sau hormonal). anabolice, consumatoare de energie (Figura 1).
Reacţiile producătoare de energie sunt Această energie este stocată, tranzitoriu, în com-
reacţii exergonice, în care ΔG0 (energia liberă de puşi intermediari, bogaţi în energie, ce reprezintă
reacţie standard, la 25 °C şi 1 M) trebuie să fie legătura între cele două laturi ale metabolismu-
negativă. Principalele tipuri de reacţii exoterme lui. Compuşii intermediari pot fi în relaţie struc-
sunt: turală cu cele două procese (intermediar comun),
- reacţiile de oxidare: sau independenţi structural de acestea, cazul cel
• oxidarea glucozei: mai răspândit.
C6H12O6 + 6O2 → 6CO2 + 6H2O Intermediarul energizat este un compus ce
ΔG0 = -686 kcal/mol conţine legături chimice cu potenţial energe-
• oxidarea acidului palmitic tic ridicat, numite „macroergice”. Sunt legături
C16H32O2 + 23O2 → 16CO2 + 16H2O covalente, ce hidrolizează într-o reacţie puter-
ΔG0 = -2338 kcal/mol nic exergonică, în care se degajă mai mult de
A D
I
(A DP + P)
DG ' > 0
DG ' < 0
R eacþii catabolice R eacþii anabolice

exergonice
de oxidare
I* endergonice
utilizate în sinteze, contracþie,
(A TP)
travaliu osmotic, etc.
B C
I - intermediar
I* - intermediar energizat
Figura 1. Transferul energiei de la procesele catabolice la cele anabolice
Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor • 23
NH2
N
N
N N
O O O
O O O CH2 O
HO P P P
O O O
OH OH
Figura 2. Structura ATP
7 kcal/mol. Simbolul legăturii macroergice • creatinfosfat (∆G0’= -10,3 kcal/mol),
este ~, iar compuşii ce le conţin se numesc com- • acetil-CoA (∆G0’= -7,7 kcal/mol),
puşi macroergici. • UDP-glucoză,
În cazul în care, la hidroliza lor, se degajă • CDP-colină (∆G0’= -7,3 kcal/mol).
mai puţin de 7 kcal/mol, se vorbeşte despre le- Energia conţinută în molecula ATP poate fi
utilizată:
gături microergice, iar compuşii ce le conţin sunt a) ca donator de energie, în reacţii
compuşi microergici. Principalul compus macro- endergonice:
ergic este ATP-ul (acidul adenozintrifosforic), a Acid glutamic + NH3 + ATP → Glutamina
cărui structură este redată în Figura 2. + ADP + Pi
ATP + H2O → ADP + H3PO4 b) ca donator de energie, în reacţii de forma-
ΔG0 = -7,3 kcal/mol re de compuşi activaţi energetic (energizaţi):
ATP + H2O → AMP + PP (pirofosfat) R-COOH + ATP + CoA-SH →
ΔG0 = -7,3 kcal/mol R-CO~ScoA + AMP + PPi
AMP + H2O → Adenozina+ H3PO4 PPi (pirofosfat) + HOH → 2Pi
ΔG0 = -4,6 kcal/mol
ΔG0 = -3,4 kcal/mol
c) ca donator de energie şi componentă chi-
Aceste reacţii demonstrează că ATP conţine mică
două legături macroergice (2 şi 3) şi o legătură Glucoză + ATP → Glucoza-6-P + ADP
microergică. ΔG0 = -4 kcal/mol
Principala reacţie de formare a ATP este
reacţia: Compuşii formaţi, activi energetic, vor
ADP + Pi → ATP + H2O înmagazina o cantitate de energie, sub for-
ΔG0 >9,2 kcal/mol ma unei legături macro- sau microergice, a că-
Principala reacţie de descompunere a ATP rei valoare se poate calcula din diferenţa din-
este reacţia: tre valoarea energiei eliberate la hidroliza ATP
ATP + H2O → ADP+ Pi (-7,3 kcal/mol) şi energia eliberată în reacţie, în
ΔG0 = -7,3 kcal/mol cazul de faţă ΔG0’ = -4 kcal/mol. Ca urmare, com-
Aceste reacţii fac din ATP principalul inter- pusul microergic glucozo-6-fosfat va înmagazina
mediar energetic ce cuplează procesele cataboli- o cantitate de energie egală cu -7,3 kcal/mol –
ce cu cele anabolice. (-4 kcal/mol) = -3,3 kcal/mol.
În afara ATP, în celulă există şi alţi compuşi
Ceilalţi compuşi macroergici eliberează, de
macroergici, şi anume:
• fosfoenolpiruvat – PEP (∆G0’= asemenea, energia conţinută prin reacţiile de hi-
-14,8 kcal/mol), droliză, dar, spre deosebire de ATP, ce reprezintă
• carbamoil fosfat (∆G0’= -12,3 kcal/mol), intermediarul energetic universal, sunt utilizaţi
• acid 1,3 bisfosfo-gliceric – DPG (∆G0’= în anumite procese metabolice: fosfoenolpiru-
-11,8 kcal/mol), vatul şi acidul 1,3-bisfosfo-gliceric în glicoliză,
carbamoil fosfatul în ureogeneză şi în sinteza mobilizează H de pe diferite substraturi, pe care

bazelor pirimidinice, UTP în metabolismul glu- apoi îl transferă etapei aerobe, unde reacţionează
cidic, CTP în metabolismul fosfolipidic, iar GTP cu oxigenul, formând apa şi degajând energie.
în metabolismul proteic. Energia se eliberează şi în faza anaero-
Unii dintre compuşii macroergici trans- bă, dar contribuţia energogenă este inegală. De
feră energia, prin intermediul ATP, conform exemplu, în cazul oxidării glucozei:
reacţiilor: a) etapa anaerobă ΔG0’ = -78 kcal/mol
GTP + ADP → GDP + ATP b) etapa aerobă ΔG0’ = -608 kcal/mol
PEP + ADP → Acid piruvic + ATP În organismul uman, majoritatea celulelor
1,3 DPG + ADP → Acid 3-fosfogliceric + ATP este aerobă, realizând oxidarea biologică, în care
oxigenul este acceptorul final al echivalenţilor
1.3. Mecanismele formării compuşilor reducători, de pe diferitele substraturi oxidate.
macroergici Excepţie fac eritrocitele (nu au mitocondrii) şi
Energia necesară formării compuşilor ţesutul muscular în efort intens (anaerobioza par-
macroergici este asigurată, în primul rând, de ţială şi temporară), care obţin energia în condiţii
reacţiile de oxidare şi, din acest motiv, acestea anaerobe.
sunt incluse în termenul generic de „oxidare
biologică”. 1.3.2. Utilizarea energiei rezultate din oxi-
Încă în 1780, Lavoisier a demonstrat că darea biologică
energia obţinută din ardere sau oxidare biolo- Reacţia endergonică de fosforilare
gică este aceeaşi, dar mecanismul şi etapele de ADP + Pi → ATP + HOH
desfăşurare sunt diferite. Deosebirea fundamen- utilizează energia provenită din oxidarea biolo-
tală dintre cele două tipuri de oxidări este dată gică, fiind numită reacţie de fosforilare oxida-
de reacţia ce produce energie. În ardere, energia tivă.
(căldura) rezultă din reacţia C + O2 → CO2, în Reacţia fiind puternic endotermă (sunt ne-
timp ce în cazul oxidării biologice, energia rezul- cesare >9 kcal/mol), se va cupla cu acele etape
tă din reacţia 2H + ½ O2 → H2O (CO2 provenind ale oxidării biologice în care se degajă această
din reacţii de decarboxilare secundare, fără aport energie. Ca urmare a diferenţei energetice între
energetic). În ambele cazuri, cantitatea de ener- cele două etape ale oxidării, ATP se va forma în
gie a fost aceeaşi: ΔG0’= -52,7 kcal/mol. cantităţi mici, în etapa anaerobă, şi în cantităţi
mari, în etapa aerobă.
Cuplarea reacţiei de fosforilare a ADP cu
1.3.1. Oxidarea biologică cuprinde două
procese generatoare de energie se realizează în
etape.
două moduri diferite:
a. Etapa anaerobă (se desfăşoară în absenţa
I. Cuplare cu reacţii de oxidare specifice a
oxigenului), în care are loc preluarea hidroge-
unor substraturi – fosforilare oxidativă de sub-
nului de pe diferite substrate (dehidrogenare) şi
strat. Este un proces cu pondere mică în energe-
transferul acestuia în mitocondrie, în etape suc-
tica celulară aerobă, dar care devine important în
cesive, la care participă, ca transportori de hidro-
condiţii anaerobe. Reacţiile ce se pot cupla di-
gen, coenzime piridinice (NAD+, NADP+) sau
rect cu reacţia de fosforilare a ADP sunt puţine,
flavinice (FAD, FMN). deoarece este obligatorie existenţa unei relaţii
b. Etapa aerobă, ce se desfăşoară în mito- structurale a reactanţilor, pe lângă cea energeti-
condrie, unde are loc reacţia: că. Acestea sunt:
2H + ½ O2→ H2O ΔG0’ = -52,7 kcal/mol a. Oxidarea gliceraldehidei-3-fosfat la acid
Hidrogenul necesar reacţiei este transpor- 3-fosfogliceric (reacţie din calea glicolizei);
tat în mitocondrie de diferiţi cofactori enzima- b. Transformarea acidului 2-fosfogliceric în
tici, care, cedând hidrogenul transportat, se re- acid piruvic (reacţie din calea glicolizei);
generează, putând participa la un nou ciclu de c. Decarboxilarea oxidativă a acidului α-ce-
dehidrogenare. toglutaric (reacţie din ciclul Krebs).
Cele două etape, aerobă şi anaerobă, sunt II. Cuplare cu lanţul respirator, etapa finală
succesive şi interdependente. Etapa anaerobă comună a oxidării majorităţii substratelor – fos-
Digestie úi Citoplasmă Mitocondrie

absorbĠie
NADH2
Gr simi Acizi gra i

oxidare O2
oxidare H
Glucide Glucoz Acetil CoA Ciclul citric H2O
Decarboxilare ADP+Pi ATP

Proteine Aminoacizi oxidare CO2
LanĠ respirator
Figura 3. Schema utilizării principalilor compuşi alimentari în obţinerea energiei celulare

forilare oxidativă de lanţ respirator. Este prin- căruia îi transferă, astfel, direct, echivalenţii re-
cipala cale de obţinere a energiei în celulă, fiind ducători produşi.
un proces strict aerob, localizat în mitocondrie. Ciclul citric realizează decarboxilarea oxi-
Participarea obligatorie a oxigenului a făcut ca dativă a acetil-CoA, la CO2, H şi energie. Hidro-
procesul să fie denumit şi respiraţie celulară, prin genul, legat de coenzime NAD+ sau FAD, este
respiraţie înţelegându-se procesul ce transformă imediat transferat lanţului respirator vecin, iar o
în energie ATP energia produsă în reacţiile con- parte din energie este cuplată direct cu reacţia de
trolate ale hidrogenului cu oxigenul, cu formare fosforilare a GDP, cu formare de GTP.
de apă (Figura 3). Molecula precursor acetil-CoA este produ-
Mitocondria constituie astfel un sistem sul final comun al metabolismelor glucidic, lipi-
în care diverşi catalizatori colectează şi trans- dic şi proteic, dar şi locul de întâlnire a acestora.
portă echivalenţi reducători la reacţia finală cu Acest fapt face din calea ciclului citric intersec-
oxigenul, cu formare de apă. Aceşti echivalenţi ţia principalelor căi metabolice, el fiind numit,
reducători provin din citoplasmă, de unde sunt din acest motiv, placa turnantă a metabolismului
transferaţi, utilizând diferite sisteme de navetare, intermediar (Figura 4).
sau din căi metabolice ce se desfăşoară chiar în
mitocondrie, cum sunt β-oxidarea acizilor graşi 1.4.1. Etapele ciclului citric (Figura 5)
şi ciclul citric. 1. Formarea acidului citric.
Principala sursă de hidrogen a lanţului res- Are loc prin reacţia de condensare, la nive-
pirator o constituie ciclul citric sau ciclul Krebs, lul atomului de carbon metilenic (acetil-CoA),
în cadrul căruia are loc decarboxilarea oxidati- cu atomul de carbon carbonilic al acidului oxalo-
vă a acetil-CoA, metabolit comun al celor trei acetic. Este o reacţie ireversibilă, în care se hi-
metabolisme principale: glucidic, lipidic şi pro- drolizează o legătură tioester macroergică şi, de
teic. Din acest motiv, cele două sisteme (lanţul aceea, poate fi considerată reacţia de ritm a între-
respirator şi ciclul Krebs) sunt situate unul lân- gului ciclu citric. Reacţia este catalizată de citrat
gă altul, pe faţa internă a membranei interne a sintetază, enzimă reglată de acţiunea inhibitoare
mitocondriei. a ATP, acil-CoA şi succinil-CoA.
2. Izomerizarea acidului citric la acid
1.4. Ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul izocitric.
citric sau ciclul lui Krebs) 3. Oxidarea acidului izocitric la acid
Este localizat în mitocondrie, în matrix şi pe α-cetoglutaric.
faţa internă a membranei interne a mitocondriei, 4. Decarboxilarea oxidativă a acidului
în apropierea componentelor lanţului respirator, α-cetoglutaric.
Proteine Glucoz Fructoz Galactoz
Glucozo-6-P
Trigliceride
Glicogen
Piruvat Acizi gra i
Aminoacizi
Acetil Co-A Corpi cetonici
Produ i de acilare Colesterol

(de exemplu, acetilcolin ) CO2
Ciclul NADH+H+
citric FADH2 LanĠ respirator
GTP
Figura 4. Sursele de acetil-CoA ce alimentează ciclul citric
Figura 5. Ciclul citric (ciclul Krebs)

În această reacţie, eliminarea unei grupări 6. Hidratarea acidului fumaric.

carboxil este însoţită de oxidarea atomului de 7. Oxidarea acidului malic la acid
carbon vecin. Reprezintă o reacţie de fosforilare oxaloacetic.
de substrat, în care energia de reacţie este cuplată Reacţia globală (primele două molecule de
direct cu formarea, prin fosforilare, a unui com- CO2, ce rezultă din primul tur al ciclului, nu pro-
pus nucleotidic trifosforilat GTP. vin din acetil-CoA, ci din oxaloacetat) este ex-
5. Oxidarea acidului succinic la acid fumaric. pusă mai jos:
+
CH3 C ~SCoA + 3NAD + FAD + GDP + Pi + 2H2O
O
2CO2 + 3NADH + 3H++ FADH2 + GTP + CoA-SH
Total ATP = 1ATP + 3 X 2,5 ATP + 1X 1,5 ATP = 10 ATP
Funcţionarea ciclului citric depinde strict de 2. Reglarea enzimatică

prezenţa O2. Enzimele cu rol reglator ce caracterizează
Ciclul citric are un caracter amfibolic: atât etapele ireversibile ale ciclului Krebs sunt citrat
catabolic (energogen), cât şi anabolic. sintetaza, izocitrat dehidrogenaza şi α-cetogluta-
rat dehidrogenaza. Ele sunt inhibate alosteric de
1.4.2. Reglarea ciclului citric creşterea concentraţiei de ATP.
Ciclul citric poate fi reglat pe două căi: re- Deoarece ciclul citric are, mai ales, un rol
glare de substrat şi reglare enzimatică. energogen, iar ATP reprezintă produsul final al
1. Reglarea de substrat constă în: căilor metabolice energogene, reglarea prin ATP
- disponibilul de acetil-CoA, dependent de reprezintă un proces de retroreglare negativă
contribuţia catabolică a glucozei (acid piruvic), a (feedback) a enzimelor de ritm prin produsul
aminoacizilor sau a acizilor graşi; final.
- disponibilul de vitamine B, ce asigură sin- Prin acest mod de reglare, viteza de reali-
teza coenzimelor: TPP, acid lipoic, NAD+, FAD; zare a ciclului este corelată cu nevoia de ATP a
- disponibil de coenzime, sub formă oxida- celulei, deci cu nevoile energetice ale celulei.
tă NAD+ şi FAD;
- concentraţia şi durata de existenţă a tu- 1.5. Fosforilarea oxidativă de lanţ
turor intermediarilor ciclului. S-a constatat că, respirator
exceptând acidul oxalacetic, toţi intermediarii au Comparativ cu fosforilarea oxidativă de
o concentraţie relativ constantă de 10-4 mol/l şi substrat, fosforilarea oxidativă de lanţ respirator
o durată de viaţă de câteva secunde. În schimb, este o variantă mai simplă, universală şi mult mai
acidul oxaloacetic are o concentraţie şi o durată eficientă. Ea cuprinde următoarele etape:
de viaţă mult mai mici, ceea ce face din aces- 1. În citoplasmă, sub acţiunea dehidrogena-
ta principalul reactant cu rol reglator. Din acest zelor piridinice şi flavinice, are loc mobilizarea
motiv, mecanismele ce reglează concentraţia aci- H de pe substraturi, H ce este transferat cofacto-
dului oxaloacetat vor regla automat şi viteza de rilor enzimatici specifici NAD+ sau FAD.
desfăşurare a ciclului citric. Astfel, în cazul unei 2. Protonii mobilizaţi în citoplasmă sunt
nevoi energetice crescute, o parte din acidul pi- transferaţi în matricea mitocondrială, prin siste-
ruvic în exces se transformă în acid oxaloacetic, mele de navetare de hidrogen, între citoplasmă şi
prin reacţia de anapleroză: mitocondrie.
piruvat carboxilază (biotină)

acid piruvic + CO2 + ATP acid oxaloacetic + ADP + Pi
3. În mitocondrie, reacţia de oxidare a hidro- tocromul c şi CoQ (ubiquinona) şi 5 componente

genului 2H + ½ O2 → H2O are loc în mai multe insolubile numite complexe I-V.
trepte (catena respiratorie), fiecare treaptă fiind Punerea împreună a acestora asigură oxida-
reprezentată de un sistem redox. rea completă a NADH+H+ sau a succinatului, în
4. Componentele catenei respiratorii gene- prezenţa O2, până la H2O, proces însoţit de for-
rează un transfer de H+ în spaţiul mitocondrial marea de ATP.
intermembranar, care generează un potenţial
electrochimic, ce constituie forţa motoare a sin- 1.5.1. Cuplarea lanţului respirator cu
tezei ATP, prin fosforilarea ADP. fosforilarea ADP
5. Oxidarea hidrogenului, transferat prin Reprezintă procesul prin care energia rezul-
NADH+H+ şi FADH2, în reacţia cu oxigenul pro- tată din oxidarea hidrogenului în catena respi-
duce, prin cuplare cu fosforilarea ADP+Pi, circa ratorie este utilizată ca suport energetic pentru
2,5 molecule ATP în cazul NADH+H+ şi respec- reacţia de fosforilarea a ADP, cu formare de ATP.
tiv 1,5 molecule ATP pentru FADH2. Conform acesteia, energia eliberată în cursul
Lanţul respirator este faza finală aerobă a reacţiilor redox din lanţul respirator este utilizată
oxidării biologice, în care atomii de hidrogen, pentru transportul activ de H+ din matricea mito-
condrială în spaţiul intermembranar (membrana
mobilizaţi de pe diferite substraturi şi transpor-
internă a mitocondriei fiind impermeabilă pentru
taţi de coenzime reduse (NADH+H+ sau FADH2),
H+). Se creează astfel un gradient de pH, ce gene-
în mitocondrie, se combină cu O2:
rează un potenţial electrochimic între matricea şi
spaţiul intermebranar al mitocondriei, potenţial
CoH2 + ½ O2 → H2O +Coox
al cărei forţă electromotoare se va descărca prin
intermediul unor canale specifice de protoni, F0.
Reacţia are loc prin intermediul mai multor
Energia transmisă la nivel F0 va modifica con-
etape succesive, în cursul cărora energia reacţiei
formaţia unui factor de cuplare F1, eveniment
2H + ½ O2 se degajă treptat. Posibilitatea seg- cuplat cu reacţia de fosforilare ADP+Pi → ATP şi
mentării reacţiei se face pe baza legii: eliberarea de ATP.
Cele două componente, F0 şi F1, sunt com-
∆G = -nF∆E ponentele complexului V, numit ATP sintetază
(Paul Boyer, laureat al premiului Nobel).
Aceasta stipulează că, la trecerea unor echi- ATP şi ADP nu pot traversa liber membra-
valenţi reducători (electroni), de la un donor de na mitocondrială, ele fiind translocate de o pro-
electroni (agent reducător) la un acceptor de teină specială: ATP-ADP translocază. Cele două
electroni (agent oxidant), se produce o energie molecule sunt cuplate, astfel încât ADP intră în
utilă, ∆G, direct proporţională cu diferenţa de matricea mitocondrială numai dacă ATP iese şi
potenţial între donor şi acceptor. viceversa. În acest mod, se reglează automat ne-
Substanţele participante la acest transfer de voia de energie a celulei, cu producerea de ener-
electroni sunt sisteme redox. gie. Se vor forma atâtea molecule de ATP câte
Lanţul respirator este constituit dintr-un molecule de ADP vor intra în mitocondrie.
şir de sisteme redox, aranjate în ordinea afini- Oxidarea unei molecule de NADH+H+ pro-
tăţii pentru e–, care asigură desfăşurarea reacţiei duce trecerea a 10H+ din matrice în spaţiul inter-
globale: 2H + ½ O2 → H2O membranar, în timp ce oxidarea unei molecule
Lanţul respirator este localizat în mitocon- de FADH2 produce trecerea a doar 6H+.
drii, la nivelul membranei lor interne. Încercarea Excesul de H+ din spaţiul intermembranar,
de izolare a componentelor lanţului respirator a obţinut în urma transportului activ, generează un
dus la separarea a două componente solubile: ci- potenţial asemănător celui existent într-o baterie.
Descărcarea acestuia se realizează la nivelul ATP Deoarece ADP este substratul formării
sintetazei, ce reprezintă un canal ionic în mem- ATP, iar această transformare este cuplată cu
brana internă a mitocondriei, care se deschide lanţul respirator, rezultă că ADP reglează
la o anumită valoare a potentialului ionilor H+, intensitatea de funcţionare a respiraţiei
valoare ce conţine suficientă energie pentru a celulare.
susţine energetic reacţia de fosforilare a ADP, cu
formare de ATP. Semnificaţia ADP ca reglator al respiraţiei
Pentru sinteza unei molecule de ATP este celulare
necesară descărcarea a 4H+ prin membrana inter- 1. Satisfacerea nevoilor energetice nu
nă mitocondrială, din care un H+ pentru translo- se face prin stocaj de ATP, ci prin mobilizarea
carea unei molecule H2PO4– şi 3H+ pentru reacţia energiei chimice din substraturi (glucide, lipide,
de fosforilare a ADP în ATP. proteine).
Deci, la oxidarea unei molecule NADH+H+ 2. Cantitatea de ATP, ADP, AMP de aproxi-
în lanţul respirator, se obţin 2,5 molecule ATP, iar mativ 50 grame (1-10 mmol/l) din organism con-
la oxidarea uneia de FADH2, 1,5 molecule ATP. stituie cureaua de legătură, prin care se transmite
NADH+H+ + ½ O2 + 2,5 ADP + 2,5 Pi NAD+ + 2,5ATP + H2O
transfer 10H+ 2,5 X 4H+
FADH2 + ½ O2 + 1,5 ADP + 1,5 Pi FAD + 1,5ATP + H2O
transfer 6 H+ 1,5 X 4H+
În concluzie, fluxul de e– din catena respi- energia, de la reacţiile catabolice, producătoare

ratorie generează energie; aceasta produce un de energie (2H + ½ O2 → H2O, de exemplu), la
flux de protoni de-a lungul membranei interne a reacţiile anabolice de sinteză, consumatoare de
mitocondriei, ce generează un potenţial electro- energie. Astfel, în repaus, se sintetizează/hidroli-
chimic, a cărui descărcare se materializează în zează 40 kg ATP/24 de ore, în timp ce în efort se
energia reacţiei de fosforilare a ADP, cu produ- ajunge la 0,5 kg ATP/minut.
cerea ATP. Consumul de O2 din mitocondrie, în Diferenţa de energie dintre cea rezultată din
procesul de oxidare a hidrogenului, cu formare oxidarea în lanţul respirator şi cea înmagazinată
de energie, se numeşte respiraţie celulară. în legăturile macroergice din ATP (randamentul
de recuperare este de aproximativ 40%) se elibe-
1.5.2. Reglarea fosforilării de lanţ rează sub formă de căldură, permiţând lanţului
respirator respirator să fie suficient de exergonic încât pro-
Se numeşte „control respirator” al eliberării cesul să devină ireversibil. De asemenea, căldu-
de energie, reglarea intensităţii respiraţiei celula- ra degajată contribuie la menţinerea temperaturii
re (cuplată cu formare ATP), în funcţie de nece- corpului.
sarul celular de energie. ATP nu este depozit sau sursă de energie,
Faptele experimentale arată că, în condiţiile ci doar element de transfer a energiei, de la pro-
asigurării necesarului de O2, intensitatea respi- cesele generatoare de energie (reacţii de oxidare
raţiei celulare (cuantificată prin consum de O2) ale diferitelor substraturi), la procesele consuma-
variază în funcţie de starea funcţională şi este toare de energie (mişcare, transport, sinteze etc.).
corelată cu nevoia de energie a celulei. Din acest motiv, cantitatea de ATP existentă în
organism este foarte mică, putând susţine ener-
SH2 + ½ O2 +2,5 ADP+ 2,5 Pi → S + 2,5 ATP + 3,5 H2O getic organismul doar câteva secunde.
2. Metabolismul glucidic
2.1. Digestia şi absorbţia glucidelor

2.2. Metabolismul glucozei
2.2.1. Activarea glucozei
2.2.2. Catabolismul oxidativ complet al glucozei
2.2.3. Glicoliza anaerobă a glucozei
2.2.4. Gluconeogeneza
2.2.5. Metabolismul glicogenului
2.2.6. Calea pentozofosfaţilor
2.3. Metabolismul fructozei
2.4. Glicemia şi reglarea ei
2.1. Digestia şi absorbţia glucidelor Limitarea activităţii beta-galactozidazei

● Digestia poate duce la o situaţie patologică, intoleranţa la
Glucidele alimentare (300-350 grame pe zi) lapte.
sunt reprezentate, în special, de amidon (50%), ● Absorbţia
zaharoză (40%), lactoză (5-10%) şi alte zahari- Monozaharidele, fiind compuşi hidrofili, nu
de, în cantităţi minore. În procesul de digestie, pot traversa membranele celulare hidrofobe şi
oligo- şi polizaharidele sunt hidrolizate enzima- necesită sisteme specifice de transport. În cazul
tic la glucoză, fructoză şi galactoză, monozaha- glucozei, principalul monozaharid din organism,
ride ce au capacitatea de a traversa membrana avem mai multe situaţii ce implică transport
celulelor enterocitare. transmembranar:
Hidroliza este realizată de enzime din clasa - trecerea din lumenul intestinal în
hidrolazelor, numite amilaze. Există două tipuri enterocit;
de amilaze: salivară (secretată de glandele sa- - trecerea din enterocit în circulaţia
livare) şi pancreatică (secretată de componenta sangvină;
exocrină a pancreasului). - trecerea din circulaţia sangvină în
Procesul de digestie începe în cavitatea bu- ţesuturi;
cală, unde amilaza salivară hidrolizează o par- - reabsorbţia glucozei din urina primară, în
te din legăturile glicozidice ale polizaharidelor celulele tubulare proximale.
(de exemplu, legături alfa-1,4 glicozidice din Pentru realizarea acestor procese există
amidon). Timpul scurt petrecut de alimente în două tipuri de transportori de glucoză:
cavitatea bucală limitează acţiunea amilazei, ast- a) Transportorul sinport sodiu – glucoză
fel că produşii de hidroliză sunt dextrine limită, (SGL), ce transportă glucoza împotriva gra-
dientului de concentraţie, transport cuplat cu un
maltotrioză, maltoză. În stomac, datorită pH-ului
cotransport de sodiu. Acest sistem este utilizat
puternic acid, acţiunea amilazei salivare este
în absorbţia intestinală şi reabsorbţia renală a
inhibată. glucozei.
În intestin, sub acţiunea amilazei pancrea- b) Transportorul specific de glucoză
tice, se continuă hidroliza legăturilor alfa-1,4 (GLUT), ce transportă glucoza în sensul gra-
glicozidice, iar la nivelul vilozităţilor intestinale, dientului de concentraţie. Există cinci transpor-
enzimele intestinale hidrolizează ultimele legă- tori de glucoză ce diferă prin localizare, expresie
turi glicozidice: alfa-1,6 glucozidaza şi maltaza, şi afinitate faţă de glucoză (Tabelul 1).
din dextrine, zaharaza, din zaharoză şi beta-ga- Proprietăţile principalilor transportori de
lactozidaza sau lactaza, din lactoză, obţinându-se glucoză sunt prezentate în Tabelul 1.
principalele monozaharide de digestie: glucoza, Principalele două tipuri de GLUT sunt:
fructoza şi galactoza. GLUT 4 (muşchi) cu afinitate mare pentru glu-
Tabelul 1. Proprietăţile transportorilor de glucoză
Monozaharid KM (mmol/l) Sensibilitate

Tip Distribuţie tisulară transportat pentru glucoză la insulină
Glucoză
GLUT 1 majoritatea ţesuturilor 1 -
Galactoză
Glucoză
hepatocite, celule β
GLUT 2 Galactoză 15-20 -
pancreatice Fructoză
majoritatea ţesuturilor, Glucoză
GLUT 3 1 -
neuroni Galactoză
muşchi striat, muşchi
GLUT 4 Glucoză 5 +
cardiac, ţesut adipos
GLUT 5 intestin subţire Fructoză - -
coză (KM = 5) şi GLUT 2 (ficat, intestin, rinichi) Principala utilizare a glucozei este cea de
cu afinitate mică pentru glucoză (KM = 15-20). substrat energetic. Ea poate fi utilizată direct în
Aceste diferenţe au importante repercu- obţinerea de energie sau poate fi stocată sub for-
siuni fiziologice. Astfel, concentraţia normală a mă de glicogen sau lipide, pentru ca energia să
glucozei din sânge (5 mmol/l) este egală cu KM poată fi utilizată ulterior. În condiţii de satisface-
pentru GLUT 4 şi de patru ori mai mică decât re a necesarului energetic, glucoza mai poate fi
KM pentru GLUT 2. Ca urmare, în celulele cu utilizată în procese de sinteză a altor compuşi.
GLUT 4, transportul se va desfăşura la capacitate Glucoza reprezintă sursa energetică pentru
maximă, depinzând doar de numărul molecule- toate ţesuturile, iar pentru unele dintre acestea,
precum eritrocitele sau neuronii, este substrat
lor de transportori şi fiind independent de glice-
energetic exclusiv. Energia se obţine din gluco-
mie. În schimb, în celulele cu GLUT 2, intrarea ză, prin reacţii de oxidare, cuplate cu reacţii de
glucozei va depinde de valoarea glicemiei, fiind fosforilare de lanţ respirator (în condiţii aerobe)
cu atât mai importantă cu cât glicemia este mai sau de fosforilare de substrat.
mare. Ca urmare, ficatul va absorbi glucoza doar
la valori ridicate ale glicemiei, în etapa postpran- 2.2.1. Activarea glucozei
dială precoce. Indiferent de calea metabolică urmată, pri-
ma transformare a glucozei în celulă este reacţia
2.2. Metabolismul glucozei de activare prin fosforilare la glucozo-6-fosfat.
Glucoza este cel mai important glucid din Hexokinazã ( Mg2+)
Glucozã + ATP Glucozã-6-fosfat + ADP
organism, fiind metabolizată în toate celulele.
Modul în care este metabolizată depinde de ti- Există patru izoenzime ale hexokinazei, no-
pul celulei şi de starea fiziologică a organismului tate I-IV, diferenţiate între ele în primul rând prin
(Figura 6). afinitatea pentru glucoză (Tabelul 2).
Glicogen Fructoz , Galactoz
Aport alimentar
Glucoza Glucozo-6-fosfat Mucopolizaharide, glicoproteine

Figura 6. Principalele
căi metabolice în care
este implicată glucoza Piruvat Riboz , NADPH+H+
Acizi gra i Acetil – CoA Ciclu citric Lan respirator
Trigliceride Energie
Tabelul 2. Tipuri de hexokinaze

Asociere cu transpor-
Tip hexokinază Localizare Specificitate Reglare
tori de glucoză
I, II, III în rinichi şi creier, pe lângă glucoză asociere cu GLUT 4, retroreglare negati-
în muşchi striat pot fosforila şi astfel că vor funcţiona vă prin produsul de
KM= 50 μM scheletic, ţesut alte monozaha- cu viteză maximă; toată reacţie glucozo-6-
adipos, miocard, ride ca manoza, glucoza intrată în fosfat
intestin glucozamina etc. muşchi va fi fosforilată;
nu va exista glucoză
liberă în muşchi
IV ficat, celule β specificitate asociere cu GLUT 2, dependentă de
Glucokinază pancreatice absolută pentru astfel că nu toată gluco- starea de nutriţie;
glucoză za ce va intra în hepa- sinteza enzimei
KM= 2,5 mM tocit va fi fosforilată, controlată pozitiv
o parte rămânând sub de insulină
formă liberă
Postprandial, prin vena portă, în ficat este 2.2.2.1. Oxidarea glucozei la acid piruvic
transportată o cantitate mare de glucoză, glice- în citoplasmă – calea Embden-Meyerhof
mia ajungând aici la 300-400 mg/dl. Aceste con- Este o cale metabolică, ce poate fi conside-
centraţii depăşesc KM a glucokinazei din ficat, rată suma a două procese:
care va începe fosforilarea glucozei până când - activarea glucozei la fructozo-
concentraţia acesteia se reduce sub valoarea KM 1,6-bifosfat;
a glucokinazei. Ficatul reprezintă, astfel, un fil- - oxidarea fructozo-1,6-bifosfat la acid
tru al glucozei de aport alimentar şi, prin faptul piruvic.
că glucokinaza nu este inhibată de produsul final,
glucozo-6-fosfat, ea va acţiona asupra glucozei a. Activarea glucozei
până la scăderea concentraţiei acesteia. Cuprinde următoarele reacţii:
2.2.2. Catabolismul oxidativ complet al • Fosforilarea glucozei

glucozei
În condiţii de aerobioză, glucoza este oxida- Glucoză + ATP Hexokinază (Mg ) Glucoză-6-
2+
tă total până la CO2 şi apă (Figura 7). fosfat + ADP

Δ G0 = -4 kcal/mol
C6H12O6+6 O2→ 6 CO2+6 H2O
• Izomerizarea glucozei-6-fosfat
∆ G0 = -686 kcal/mol
Glucoză- Fosfohexoizomerază Fructozo-
Oxidarea totală cuprinde patru etape:
6-fosfat 6-fosfat
1. Oxidarea glucozei la acid piruvic, în cito-
Δ G = +0,4 kcal/mol
0
plasmă (calea Embden-Meyerhof), etapă carac-
teristică metabolismului glucidic;
• Fosforilarea fructozo-6-fosfat
2. Oxidarea acidului piruvic la acetil-CoA,
în mitocondrie, etapă caracteristică metabolis-
mului glucidic; Fructozo- Fosfofructokinază I Fructozo-
3. Oxidarea acetil-CoA în ciclul citric (etapa 6-fosfat 1,6-bifosfat
comună metabolismului glucidic, lipidic şi pro- ATP-Mg2+ ADP-Mg2+
teic), cu obţinerea de CO2, NADH, H+, FADH2
şi GTP; Δ G0 = -3,4 kcal/mol
4. Oxidarea hidrogenului în lanţul respira-
tor, proces cuplat cu sinteza de ATP, etapă comu- Aceasta este reacţia ce controlează viteza
nă metabolismului energetic. de desfăşurare a căii Embden-Meyerhof. Asu-
Glucoz
ATP ADP - ATP
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
ATP ADP - ATP
Fructozo-1,6-bifosfat
DHAP
DHAP GA3P
2 NAD+ 2 NADH+H+ + 5 ATP
2 Acid 1,3-bisfosfogliceric
2 ADP 2 ATP + 2 ATP
2 Acid-3-fosfogliceric
2 Acid 2-fosfogliceric
2 Acid 2-fosfoenolpiruvic
2 ADP 2 ATP +2 ATP
2 Acid piruvic
+
2 NAD 2 NADH + + 5 ATP
+
2 Acetil-CoA
2 GTP + 2 ATP
CICLU 6 NADH + H+
CITRIC + 15 ATP
2 FADH2 + 3 ATP
4 CO2
TOTAL + 32 ATP
=32 x 7,3 x100 / 686= 34
Figura 7. Schema generală a oxidării aerobe a glucozei (catabolism complet)

pra substratului fructozo-6-fosfat acţionează şi piruvatkinaza

Acid fosfoenolpiruvic ( PEP ) + AD
enzima fosfofructokinaza II, ce transformă fruc-
acid enolpiruvic +ATP
tozo-6-fosfat în fructozo-2,6-bifosfat, substanţă
ce constituie un activator puternic al fosfofruc- Acidul enolpiruvic tautomerizează spontan
tokinazei I. în acid piruvic, reacţiile devenind ireversibile.
b. Oxidarea fructozo-1,6-bifosfat la acid Enzima enolază este inhibată specific de ionul
piruvic F–, acesta fiind utilizat la recoltarea sângelui, în
• Scindarea fructozo-1,6-bisfosfat în vederea dozării glicemiei. Ionul F– blochează
triozefosfat oxidarea glucozei din sânge în perioada dintre
recoltarea sângelui şi determinarea glicemiei,
Aldolază favorizând astfel exactitatea valorii glucozei din
Fructozo- Dihidroxiacetonfosfat
6-fosfat (DHAP) + momentul recoltării.
Gliceraldehidă-3-fosfat Reglarea căii Embden-Meyerhof
Δ G0 = +5,7 kcal/mol Funcţionarea căii este condiţionată, prin dis-
ponibilul de reactanţi, de funcţionarea enzimelor
Cei doi compuşi obţinuţi sunt izomeri ce se ce controlează etapele ireversibile ale căii şi de
găsesc într-o reacţie de echilibru: acţiunea hormonilor implicaţi în metabolismul
97% 3%
glucidic.
Dihidroaxiacetonfosfat Gliceral-
Din punctul de vedere al reactanţilor, calea
(DHAP) dehidă-3- fosfat
depinde, în primul rând, de cantitatea de glucoză,
apoi de disponibilul de oxigen şi NAD+.
Δ G0’ = +1,8 kcal/mol
Din punct de vedere enzimatic, fosfofruc-
Deşi echilibrul reacţiei este puternic depla- tokinaza este principala enzimă ce controlea-
sat spre stânga, în continuare se utilizează doar ză viteza de desfăşurare a căii. Ea este reglată
gliceraldehida-3-fosfat, practic întregul dihidro- alosteric, prin acţiunea efectorilor negativi (ATP
xiacetonfosfat transformându-se, în aceste con- – feedback prin produsul final al proceselor
diţii, în gliceraldehidă-3-fosfat. Se poate spune energetice, citrat) sau a celor pozitivi (ADP şi
că, în procesul de oxidare a glucozei dintr-o AMP, fructozo-1,6-bisfosfat, în ficat, şi glucozo-
moleculă de fructozo-1,6-bisfosfat, se formează 1,6-bisfosfat, în restul ţesuturilor). Din punct de
două molecule de gliceraldehidă-3-fosfat. vedere hormonal, hormonii hiperglicemici (glu-
• Oxidarea gliceraldehidei-3-fosfat la acid cagon, adrenalină, glucocorticoizi) vor inhiba
3-fosfogliceric. Reacţia constituie o posibilitate funcţionarea căii, în timp ce insulina (hormon
de sinteză a ATP, în condiţii anaerobe de oxidare hipoglicemiant) va stimula desfăşurarea căii.
a glucozei. Acţiunea hormonilor are loc la nivelul enzimelor
Gliceraldehida-3-fosfat+NAD++ADP+H3PO4↔ (fosfofructokinaza, hexokinaza, piruvatkinaza)
Acid 3-fosfogliceric+NAD++H++ATP ce catalizează etapele ireversibile şi controlează
viteza de desfăşurare a căii. Hormonii fie stimu-
• Izomerizarea acidului 3-fosfogliceric la lează, fie inhibă sinteza acestor enzime, ori inter-
acid 2-fosfogliceric vin, pozitiv sau negativ, în procese de reglaj, prin
Acid 3-fosfogliceric fosfoglicerat mutaza Acid 2- defosforilarea – fosforilarea lor.
fosfogliceric
• Transformarea acidului-2-fosfogliceric în 2.2.2.2. Oxidarea acidului piruvic la
acid piruvic acetil-CoA
Reacţia constituie o posibilitate de sinteză a Procesul are loc în mitocondrie şi, din acest
ATP în condiţii anaerobe ale oxidării glucozei şi motiv, este necesar ca acidul piruvic (format în
se desfăşoară în două etape: citoplasmă în calea Embden-Meyerhof) să tra-
enolaza
Acid 2-fosfogliceric Acid fosfoenol- verseze membrana mitocondrială. Transferul se
piruvic (PEP) realizează printr-un transport activ, de tip anti-
port, în care acidul piruvic pătrunde în mitocon- retină, cornee, piele, medulară internă a rinichiu-
drie, în timp ce un ion HO− o părăseşte. În mi- lui, celulele nervoase, fibrele musculare albe;
tocondrie, piruvatul este decarboxilat oxidativ, - mecanism parţial, în ţesuturi cu creştere
rezultând acetil-CoA, CO2 şi hidrogen, transferat rapidă, ca: ţesutul embrionar şi ţesutul canceros
coenzimei NADH,H+. Procesul este catalizat de (50% din metabolismul glucozei este anaerob);
un sistem multienzimatic, numit piruvat dehidro- - mecanism temporar, în condiţiile unui
genază. Acest complex cuprinde trei enzime de- deficit temporar al alimentării cu oxigen (de
hidrogenaze, fiecare având alt cofactor enzimatic exemplu, muşchiul scheletic, în efort intens şi
şi catalizând o etapă intermediară distinctă: E1 prelungit);
– TPP tiaminpirofosfat piruvat dehidrogenaza, În absenţa oxigenului, coenzimele ce preiau
E2 – lipoat dihidrolipoiltransacetilaza, E3 – FAD hidrogenul în cursul reacţiilor de oxidare nu pot
dihidrolipoil dehidrogenaza. fi reoxidate (regenerate), prin cedarea hidrogenu-
Reacţia globală a etapei, considerându-se că lui către oxigen. În aceste condiţii, oxidarea glu-
se formează două molecule de acid piruvic de la cozei se opreşte la acid piruvic, care devine ac-
o moleculă de glucoză, este următoarea: ceptorul de hidrogen de la coenzima NADH,H+,
Piruvat transformându-se în acid lactic, produsul final al
dehidrogenaza
2 Acid piruvic + 2NAD+ + 2CoA-SH catabolismului anaerob al glucozei – glicoliza
Acetil-CoA + CO2 + 2NADH,H+ anaerobă.
În condiţii anaerobe, doar o mică parte din
Reglarea catabolismului oxidativ complet potenţialul energetic al glucozei este eliberat,
al glucozei 47 kcal/mol dintr-un total de 686 kcal/mol. Din
Catabolismul glucozei depinde, în primul acest motiv şi randamentul procesului de înma-
rând, de starea fiziologică a organismului, fiind gazinare a energiei este mic: doar două molecule
intens în starea postprandială precoce, imediat de ATP rezultă din oxidarea anaerobă a unui mol
după masă, când există mari cantităţi de glucoză de glucoză.
de aport alimentar, şi redus postprandial tardiv Se constată că randamentul căii este foarte
(foame), când cantitatea de glucoză este redusă mic, obţinându-se doar două molecule de ATP
şi organismul utilizează surse energetice alterna- dintr-o moleculă de glucoză, în timp ce în cazul
tive, cum ar fi acizii graşi. oxidării aerobe se obţin 32 de molecule de ATP.
Controlul pe termen scurt al catabolismului Din acest motiv, oxidarea anaerobă este consi-
glucozei se face prin reglarea enzmatică a fosfo- derată un mecanism primitiv de obţinere a ener-
fructokinazei I, în primul rând. Activitatea aces- giei, utilizat de organism doar în anumite condi-
teia este influenţată astfel: ţii fiziologice.
- inhibată de: ATP, citrat, scăderea pH-ului Deoarece acidul lactic conţine, încă, o mare
sangvin (concentraţii mari de acid lactic şi piru- cantitate de energie, organismul o recuperează în
vic) şi hormoni hiperglicemianţi (glucagon, cor- ficat (organ mai bine oxigenat decât muşchiul),
tizol, adrenalină); printr-o cale metabolică specifică, numită ciclul
- activată de: ADP, AMP şi insulină (hor- Cori (Figura 9).
mon hipoglicemiant).
Reglarea glicolizei anaerobe
2.2.3. Glicoliza anaerobă a glucozei Glicoliza anaerobă, având aceleaşi reacţii
(Figura 8) ca şi calea Embden-Meyerhof, este reglată de
Deşi oxidarea aerobă a glucozei este meca- aceiaşi factori, cu excepţia oxigenului. În cazul
nismul major de oxidare a glucozei, într-o serie acestuia, se respectă efectul Pasteur, „oxidaţia
de ţesuturi oxidarea are loc în condiţii anaerobe. (prezenţa oxigenului) inhibă fermentaţia (glico-
Glicoliza anaerobă poate fi: liza anaerobă)“. De exemplu, în muşchi, insufi-
- mecanism unic de oxidare a glucozei, în cienta oxigenare, în efort, obligă muşchiul să uti-
eritrocite (lipsite de mitocondri) sau în ţesuturi lizeze glicoliza anaerobă pentru a obţine energia
cu oxigenare redusă, ca, de exemplu, celulele din necesară funcţionării. În ţesutul canceros, efectul
Glucoz
ATP
- ATP
ADP
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
ATP
ADP
Fructozo-1,6-bifosfat - ATP
DHAP
DHAP GA3P
2 NAD
2 NADH2
2 Acid 1,3-bifosfogliceric
ADP +2 ATP
ATP
2 Acid 2-fosfoenolpiruvic
2 ADP
2 ATP
2NAD 2 NADH2
+2 ATP
2 Acid lactic 2 Acid piruvic
+2 ATP
= 2 x 7,3 x 100 / 686 = 2
Figura 8. Bilanţul energetic al glicolizei anaerobe
MUª CHI
G licogen G lucozã Acid lactic
SÂNGE
FICAT Gluconeogenezã
+ O2
G licogen G lucozã Acid lactic
Figura 9. Ciclul Cori

Pasteur nu funcţionează, ţesutul folosind glicoli- ce cele ireversibile vor fi înlocuite de reacţii dis-
za anaerobă, indiferent de gradul de oxigenare. tincte. Etapele ireversibile ale glicolizei sunt:
I. Fosfoenolpiruvat → Piruvat
2.2.4. Gluconeogeneza II. Fructozo-6-fosfat → Fructozo-1,6-bis-
Majoritatea ţesuturilor din corpul uman obţin fosfat
energie din metabolizarea unor substanţe diverse: III. Glucoza → Glucozo-6-fosfat
glucoză, acizi graşi, aminoacizi, corpi cetonici.
Unele ţesuturi, cum sunt creierul şi eritro- Principalele substraturi ale gluconeogenezei
citele, utilizează numai glucoza: de exemplu, (Figura 10) sunt: lactatul (eritrocite, efort muscu-
creierul consumă 120 grame de glucoză/24 de lar), aminoacizi glucogenici (proteoliză muscu-
ore şi necesită, pentru o funcţionare optimă, un lară), glicerolul (hidroliză lipide), intermediari ai
nivel al glicemiei cuprins între 70 şi 100 mg/dl ciclului citric (oxaloacetat, α-cetoglutarat, succi-
(4-5,5 mmol/l). nil-CoA, fumarat). Atenţie! Acetil-CoA nu poa-
Glucidele alimentare menţin nivelul glice- te fi convertită în glucoză, deoarece nu există o
miei, timp de câteva ore de la masă, după care reacţie inversă piruvat → acetil-CoA. Din acest
glicemia va fi menţinută prin producţia de gluco- motiv substanţe ca acizii graşi, corpii cetonici şi
ză a ficatului, rezultată prin două mecanisme: etanolul, ce produc acetil-CoA, nu pot constitui
1. Hidroliza glicogenului. substraturi pentru gluconeogeneză.
2. Sinteza de novo a glucozei, utilizând
ca precursori acid lactic, aminoacizi şi glicerol. Reglarea gluconeogenezei
Această cale metabolică se numeşte gluconeo- 1. Reglarea metabolică. Gluconeogeneza
geneză şi reprezintă singura sursă de glucoză în se desfăşoară în perioda de foame (post), când
perioada de foame. este necesară sinteza endogenă de glucoză, în
Gluconeogeneza are loc în ficat şi în corte- scopul menţinerii glicemiei la nivel constant:
xul renal (celulele din tubul proximal renal). Pe
gram de ţesut intensitatea gluconeogenezei este 2 Piruvat + 6 ATP + 10 H2O → Glucoza + 6 ADP + 6 Pi
aceeaşi în ficat şi în rinichi, dar diferenţa de masă
a celor două ţesuturi face ca în cortexul renal să Se constată că desfăşurarea gluconeoge-
se producă doar 10% din glucoză, comparativ cu nezei depinde de disponibilul de substrat şi de
ficatul (recent, gluconeogeneza a fost demons- energie. Necesarul energetic (ATP) se obţine fie
trată şi în enterocit). prin oxidarea acizilor graşi în cursul lipolizei ce
Gluconeogeneza, proces opus catabolizării însoţeşte foamea, fie prin oxidarea aerobă a unei
glucozei, utilizează reacţiile glicolizei în sens părţi din acidul lactic şi piruvic, în ciclul citric şi
opus: vor fi folosite doar cele reversibile, în timp lanţul respirator.
Glucoz
Glicerol
Oxaloacetat
Intermediari Krebs
Lactat Piruvat Alanin
Aminoacizi glicogenici
Figura 10. Precursorii neglucidici ai gluconeogenezei
2. Reglarea enzimatică. Se disting două eta- Enzima de deramificare
pe în cursul acesteia: pe termen scurt şi pe ter-

men lung.
- Pe termen scurt, hormonii hiperglice- legãtura
α−1,6 Fosforilaza Transferaza Glucozidaza
mianţi hidrofili (adrenalină, glucagon) stimulea-

ză protein kinaza A, enzimă ce fosforilează enzi- capãt
Glucozã
1-Fosfat
Glucozã
reducãtor 8% Glucozã
mele cheie din metabolismul glucozei, formele P
fosforilate ale acestora având acţiune gluconeo-

genetică. În plus, există şi o reglare alosterică, 92% G-1-P
tip feedback, în care produşii intermediari (ace- Figura 12. Glicogenoliza

til-CoA, citrat) şi finali (ATP) ai glicolizei inhibă - În repaus, muşchii scheletici depozitea-
enzimele glicolizei şi le stimulează pe cele din ză glicogen şi îl utilizează în efort. Ca urmare a
gluconeogeneză. acestor procese, molecula de glicogen se găseşte
- Pe termen lung, hormonii hiperglicemianţi într-o stare dinamică, mărindu-se în stări anabo-
stimulează sinteza enzimelor cheie în gluconeo- lice şi micşorându-se în cele catabolice.
geneză: piruvat carboxilază, PEP carboxikinaza, 2.2.5.1. Glicogenogeneza
fructozo-1,6-bisfosfatfosfataza şi glucozo-6-fos- Se desfăşoară prin legarea unei molecule
fat fosfataza. de glucoză, activată în prealabil la UDP-gluco-
ză, la un capăt nereducător (C4) al moleculei de
2.2.5. Metabolismul glicogenului glicogen.
Glucoza în exces nu poate fi stocată, deoare- Atât sinteza, cât şi degradarea glicogenului
ce este solubilă în apă şi creşte presiunea osmo- se desfăşoară la suprafaţa unui suport proteic
tică. Din acest motiv, este depozitată sub forma numit glicogenină. Aceasta are proprietatea de a
unui polimer insolubil – glicogenul. Acesta este genera o amorsă de glicogen, prin sinteza unei
o macromoleculă, cu masa moleculară cuprinsă formaţiuni iniţiale de 8 molecule de glucoză,
între 106 şi 107 Da, formată din 10.000-40.000 de unite între ele prin legături alfa (1→4) glicozidi-
resturi de glucoză, legate alfa (1→4) glicozidic. ce (reacţie de autoglicozilare).
Molecula are o structură ramificată: la fiecare Principala enzimă a procesului este glicogen
segment liniar de catenă, format din 10-12 res- sintetaza, ce catalizează formarea de legături alfa
turi de alfa glucoza, apare o ramificaţie, dată (1→4) glicozidice, la legarea noilor resturi de
de o legătură alfa (1→6) glicozidică. Majorita- glucoză. Pentru ramificarea moleculei de glico-
tea capetelor ramurilor sunt nereducătoare, ter- gen acţionează o altă moleculă, numită enzima de
minându-se cu gruparea -OH, în poziţia 4. Cea ramificare. Aceasta transferă un şirag de 7 mole-
mai mare parte a glicogenului se găseşte în ficat cule de glucoză, de la capătul unei catene nerami-
ficate, la C6 al unui rest de glucoză, situat mai în
interiorul moleculei de glicogen şi unde formează
o legătură alfa-1,6-glicozidică (Figura 11).
2.2.5.2. Glicogenoliza (Figura 12)
Este calea metabolică de mobilizare a glu-
cozei din glicogen. Produsul final al căii diferă,
Figura 11. Sinteza glicogenului după tipul de ţesut, astfel:
- în ficat, produsul final este glucoza, care se
(până la 10%, din masa totală) şi în muşchi (ma- eliberează în circulaţie, de unde este utilizată de
ximum 1% din masa totală). Cele două ţesuturi ţesuturi, în special de cele insulinodependente;
stochează glicogen în scopuri diferite: - în muşchi, produsul final este glucozo-
- După o masă bogată în glucide, ficatul sin- 6-fosfat, deoarece la acest nivel lipseşte enzima
tetizează şi depozitează glicogen, ce va fi utilizat glucozo-6-fosfatază şi, astfel, produsul glicoge-
în obţinerea de glucoză pentru menţinerea glice- nolizei este utilizat doar în scopuri energetice
miei în perioadele de foame; proprii.
Glicogenoliza nu este calea inversă a sinte- Prin acest mecanism, insulina va stimula
zei glicogenului. Enzima cheie a procesului este glicogenogeneza şi va inhiba glicogenoliza, în
fosforilaza, care clivează legături alfa 1→4 gli- ficat şi muşchi, efectul produs fiind scăderea gli-
cozidice, la capetele nereducătoare şi, în acelaşi cemiei şi creşterea rezervelor de glicogen. Hor-
timp, fosforilează glucoza, cu formare de gluco- monii hiperglicemianţi vor promova acţiuni opu-
zo-1-fosfat. Acţiunea fosforilazei este continuă se insulinei, acţiunea lor fiind focalizată pe ficat
şi se opreşte la patru resturi de glucoză de prima şi miocard (glucagon), sau pe muşchi scheletici
ramificaţie, când va intra în acţiune o altă enzi- şi ficat (adrenalină).
mă, enzima de deramificare, ce posedă activitate
alfa 1→6 glicozidică. 2.2.6. Calea pentozofosfaţilor
Glucidele nu sunt doar substraturi energo-
2.2.5.3. Reglarea metabolismului gene, ci ele participă la sinteze de nucleotide,
glicogenului glicolipide şi glicoproteine. Calea pentozofosfa-
● Reglarea de substrat ţilor se desfăşoară în citoplasmă, utilizează ca
Glucozo-6-fosfat, moleculă precursor, va precursor glucoza-6-fosfat şi produce riboză-5-
stimula gluconeogeneza, în timp ce glucoza din fosfat şi NADPH,H+. Cei doi produşi sunt foarte
sânge, ca produs final, va inhiba glicogenoliza. importanţi: riboză-5-fosfat pentru sinteza de nu-
Practic, glicemia va controla metabolismul gli- cleotide, iar NADPH,H+, în reacţiile de sinteză,
cogenului din ficat. În timpul contracţiei muscu- ca sursă de hidrogen.
lare, creşterea concentraţiei calciului va stimula Sinteza de acizi graşi şi colesterol necesită
glicogenoliza, sincronizând astfel intensitatea NADPH,H+ şi, de aceea, ţesuturile în care se des-
făşoară mai intens aceste sinteze (ficat, suprare-
mobilizării glicogenului cu cea a contracţiei
nale, ţesut adipos, glande sexuale, glandă mamară
musculare.
în lactaţie) sunt şi sedii ale căii pentozofosfaţilor.
● Reglarea enzimatică
NADPH,H+ este, de asemenea, implicat în reacţii
Enzimele cheie ale metabolismului glico-
antioxidante şi, din acest motiv, ţesuturile expuse
genului, glicogen sintetaza şi glicogen fosfori-
la concentraţii mari de oxigen (eritrocite, cornee)
laza, sunt reglate prin fosforilare-defosforilare,
utilizează intens calea pentozofosfaţilor.
iar enzimele ce catalizează aceste transformări,
Calea pentozofosfaţilor cuprinde două eta-
protein kinaze şi protein fosforilaze, sunt, şi ele,
pe: oxidativă şi neoxidativă (de recuperare). În
reglate prin fosforilare-defosforilare. Cascade- faza oxidativă sunt generaţi produşii căii ribo-
le de fosforilări-defosforilări sunt declanşate de ză-5-fosfat şi NADPH,H+. În general, exceptând
acţiuni hormonale sau de acţiunea calciului. În etapa de diviziune celulară, necesarul celular de
timp ce glicogen sintetaza este activă sub formă NADPH,H+ este superior celui de riboză-5-fos-
defosforilată, fosforilaza este activă sub formă fat şi, ca atare, organismul, pentru a nu pierde un
fosforilată, astfel că acţiunea protein kinazei, ce potenţial energetic important, recuperează ribo-
le fosforilează pe amândouă, va produce inacti- ză-5-fosfat, prin reconversia acestuia în glucozo-
varea glicogen sintetazei – blocarea glicogenezei 6-fosfat, în cadrul fazei neoxidative.
şi activarea fosforilazei – activarea glicogenoli- Faza oxidativă
zei. În acest fel se obţine un efect unitar, mobili- %2#&%2#&
!&
zarea glicogenului. $3# 3*
+

( 3*
+

*+* 4
(
● Reglarea hormonală ,!-.,/"! 00
Metabolismul glicogenului va fi influenţat %2#& %2#&&

"!
de hormonii hiper- şi hipoglicemianţi. Aceştia, 3*

+

(6#
3*
+

după legarea de receptorii celulari specifici, de- 5

clanşează cascade de fosforilări-defosforilări,

ce vor afecta starea de fosforilare şi, implicit, Calea este activată după un aport alimentar,
funcţionarea enzimelor cheie din metabolismul excesul de glucoză permiţând desfăşurarea căii
glicogenului. pentozofosfaţilor. Enzimele cheie ale căii sunt
Glicogen Glucozã Fructoza Ca tratament, fructoza, administrată intra-

Pi ATP
FRUCTOKINAZÃ venos, a fost utilizată ca înlocuitor de glucoză, la
Glucozã-6-P
ADP
pacienţii cu diabet zaharat. S-a demonstrat, însă,
Fructozo-1-P
că excesul de fructoză produce hiperlactatemie,
ALDOLAZA B
hipertrigliceridemie şi hiperuricemie. Acest tra-
Fructozã-6-P
tament a fost rapid abandonat, deoarece, prin
Pi
Gliceraldehidã
intermediul triozelor fosfat, fructoza se transfor-
DHAP
Fructozã 1,6 P2 mă în glucoză, prin gluconeogeneză, accentuând
hiperglicemia.
Gliceraldehid-3-P
GLICOLIZÃ 2.4. Glicemia şi reglarea ei
Piruvat Lactat
În perioada à jeun, concentraţia normală a
glucozei este cuprinsă între 70 şi 110 mg/dl, în
Acetil-CoA Trigliceride cea postprandială creşte, până la 120-140 mg/dl, iar
Figura 13. Principalele căi metabolice în care în post scade (60-70 mg/dl). Menţinerea constan-
este implicată fructoza tă a glicemiei se numeşte homeostazie glucidică,
proces ce asigură, în mod permanent, glucoza
glucozo-6-fosfat dehidrogenaza şi 6-fosfoglu- necesară ţesuturilor glucozodependente, precum
conatdehidrogenaza, ele fiind activate de NADP şi producerea sau stocarea acesteia. Homeostazia
şi insulină şi inhibate de acil-CoA şi hormonii glucidică se realizează prin mecanisme fiziolo-
hiperglicemianţi. gice şi biochimice.
Dintre cele fiziologice amintim declanşarea
2.3. Metabolismul fructozei (Figura 13) senzaţiei de foame, în hipoglicemie, şi glucoz-
În sursele alimentare, fructoza se găseşte în uria, în hiperglicemie (>180 mg/dl).
miere, majoritatea fructelor, dar sursa predomi- În ceea ce priveşte mecanismele biochimice
nantă rămâne zahărul. Deşi fructoza este absor- implicate în reglarea glicemiei, acestea depind de
bită mai lent decât glucoza, la nivel intestinal, starea fiziologică, raportată la aportul alimentar:
ea se metabolizează mult mai rapid, preponde- postprandial precoce sau postprandial tardiv.
rent în ficat, rinichi, intestin, pe calea aldolazei şi Postprandial precoce, excesul de glucoză
fructokinazei (în timp ce, în veziculele seminale, din surse alimentare impune utilizarea ei şi sto-
retină, vase sangvine, nervi periferici, se utili- carea excesului, sub formă de glicogen sau de
zează calea poliol). lipide. Această etapă este dominată de acţiunea
În lichidul seminal, fructoza, în concentra- insulinei, care creşte permeabilitatea celulară
ţii de 200 mg/dl, este principalul monozaharid şi pentru glucoză şi stimulează metabolizarea glu-
reprezintă sursa energetică a spermatozoizilor, în cozei, pe căi metabolice, ca: glicoliza, glicoge-
drumul lor spre ovul. Avantajul utilizării fructo- nogeneza, calea pentozofosfaţilor, sinteza de
zei în acest caz este că bacteriile, ce ar putea con- acizi graşi şi trigliceride. În acelaşi timp, insulina
cura cu spermatozoizii pentru surse energetice, inhibă căile metabolice ce produc sau scot glu-
preferă glucoza în locul fructozei. coza din rezerve: gluconeogeneza, glicogenoli-
În veziculele seminale, fructoza se obţine za, lipoliza. Acţiunea insulinei se realizează prin
din glucoză pe calea poliol. reglarea activităţii fosforilare – defosforilare, sau
a sintezei enzimelor cheie ale căilor metabolice
NADPH,H+ NADP+ NAD+ NADH,H+
controlate.
Postprandial tardiv (stare de foame) apare
Glucoz Sorbitol Fructoz un deficit de glucoză, urmare a lipsei aportului
alimentar, fapt ce impune producerea de glucoză
Reductaza Sorbitol
aldolazei dehidrogenaza şi de surse energetice alternative. Această etapă
se caracterizează prin acţiunile hormonilor hiper-
glicemianţi (concomitent cu stoparea secreţiei de ză, în muşchi. În acelaşi timp, acizii graşi inhi-
insulină), ce exercită efecte opuse insulinei, sti- bă căile metabolice ce utilizează glucoza. Dintre
mulând atât căile metabolice ce produc glucoză: hormonii hiperglicemianţi, mai importanţi sunt:
gluconeogeneză hepatică şi renală, glicogenoliză glucagonul, cu acţiune hepatică preferenţială, ca-
hepatică şi musculară, cât şi pe cele ce produc tecolaminele (ce acţionează preferenţial la nivel
surse energetice alternative: lipoliză, în ţesutul muscular), glucocorticoizii, tiroxina şi hormonul
adipos, catabolismul acizilor graşi şi proteoli- de creştere.
3. Metabolismul lipidic
3.1. Digestia lipidelor

3.2. Absorbţia lipidelor
3.3. Catabolismul acizilor graşi
3.3.1. Activarea acizilor graşi
3.3.2. Transportul în mitocondrie
3.3.3. β-oxidarea
3.3.4. Bilanţul şi randamentul energetic al β-oxidării
3.4. Biosinteza acizilor graşi
3.5. Metabolismul glicerolului
3.6. Metabolismul trigliceridelor
3.6.1. Metabolismul trigliceridelor exogene
3.6.2. Metabolismul trigliceridelor din ţesutul adipos
3.6.3. Metabolismul trigliceridelor în ficat
3.7. Metabolismul colesterolului
3.7.1. Sinteza colesterolului
3.7.2. Reglarea sintezei colesterolului
3.7.3. Catabolismul şi eliminarea colesterolului
3.7.4. Căi de transformare a colesterolului
3.7.5. Reglarea sintezei receptorilor LDL
3.7.6. Reglarea sintezei hepatice a acizilor biliari primari
3.8. Metabolismul corpilor cetonici
3.8.1. Cetogeneza
3.8.2. Cetoliza
3.8.3. Reglarea metabolismului corpilor cetonici
3.8.4. Cetogeneza patologică
3.1. Digestia lipidelor absorb prin peretele intestinal, ajungând în vena

Trigliceridele. Aportul zilnic de lipide este portă. La nou-născut, lipaza bucală şi gastrică
de 100-150 g, din care 90-95% trigliceride, iar hidrolizează 30% dintre lipidele conţinute în
restul colesterol, fosfolipide şi vitamine liposo- laptele matern. Diacilglicerolii şi acizii graşi cu
lubile. În cavitatea bucală şi în stomac se secretă catena lungă trec în duoden, unde asupra lor vor
lipaze, active în domeniul de pH = 3-6. În timpul acţiona lipazele intestinale, pancreatice, sărurile
meselor, proteinele alimentare tamponează par- biliare şi pH-ul alcalin din intestin. Sărurile bi-
ţial pH-ul acid din stomac, permiţând acţiunea liare, compuşi puternic tensioactivi, joacă rol de
acestor lipaze. Acestea hidrolizează triacilgli- detergenţi, emulsionând picăturile lipidice mari,
cerolii, în diacilgliceroli şi acizi graşi cu cate- în particule mici, care permit accesul cât mai di-
nă medie şi scurtă. Ultimii, relativ hidrofili, se rect al lipazelor, iar pH-ul slab alcalin va modi-
fica, spre dreapta, echilibrul reacţiei de hidroliză Glicerolul, care este o moleculă hidrofilă, va
a acilglicerolilor, datorită transformării acizilor traversa peretele intestinal, folosind canale trans-
graşi (produşi de reacţie) în săpunuri, prin reac- membranare, numite aquagliceroporine. Deoare-
ţie cu mediul alcalin. În plus, săpunurile forma- ce acizii graşi liberi sunt toxici pentru celulă, în
te, compuşi tensioactivi şi ei, vor participa, de citoplasmă ei sunt ataşaţi de proteine specifice,
asemenea, la emulsionarea lipidelor în lumenul numite FABP (fatty acid binding proteins).
intestinal. În celula intestinală, pe seama lipidelor
Pentru ca lipaza pancreatică să poată acţiona absorbite, are loc resinteza de trigliceride şi de
asupra acilglicerolilor, aceştia formează, împreu- fosfolipide şi esterificarea colesterolului. Acizii
nă cu sărurile biliare, un miceliu, în care sărurile graşi sunt mai întâi activaţi la acil-CoA în reticu-
biliare, ce au grupările -OH orientate spre exte- lul endoplasmic.
rior, leagă lipaza. Acţiunea lipazei va fi favori- Prin fosforilare, glicerolul este activat la
zată de prezenţa colipazei pancreatice, proteină glicerol-3-fosfat. Utilizându-se, ca precursori,
care realizează asocierea dintre lipază şi miceliul 2-monoacilglicerol, glicerol-3-fosfat şi acil-
lipidic. În acest mod se realizează atât dispersia CoA, se vor resintetiza trigliceride. Colesterolul,
picăturilor lipidice, cât şi contactul lipid – lipază. sub acţiunea enzimei acil-CoA-colesterol-acil-
Acţiunea de dispersie a picăturilor lipidice este transferază (ACAT), este esterificat cu diverşi
accelerată de sărurile acizilor graşi, de lizoleciti- acizi. Trigliceridele resintetizate, împreună cu
ne şi de proteinele degradate. alte tipuri de lipide (fosfolipide, colesterol, es-
În cursul digestiei, lipaza pancreatică hidro- teri de colesterol, vitamine liposolubile) şi pro-
lizează specific legăturile esterice din poziţiile 1 teine (apo B-48 şi apo C-2), vor fi încapsulate
şi 3 din trigliceride, proces în urma căruia rezultă în particule lipoproteice specifice, numite chi-
două molecule de acizi graşi şi 2-monoacilgli- lomicroni. Acestea se prezintă ca picături gra-
cerol. Aproximativ 75% dintre trigliceridele di- se, cu un diametru de 1 micron şi densitatea de
gerate sunt transformate şi absorbite, sub formă 0,95 grame/cm3, ce conţin 2% proteine şi 98%
de 2-monoacilgliceroli, în timp ce restul de 25%, lipide, dintre care 88% trigliceride, 8% fosfoli-
deşi se transformă iniţial în 2-monoacilglicerol, pide, 3% colesterol esterificat şi 1% colesterol
izomerizează, apoi, la 1-monoacilglicerol, care, liber. Acizii graşi cu catenă scurtă şi glicerolul
sub acţiunea lipazei, hidrolizează la glicerol şi trec direct în vena portă.
acid gras. Chilomicronii sunt secretaţi extracelular,
În acest fel, digestia trigliceridelor produce colectaţi de vasele limfatice locale şi transportaţi
2-monoacilglicerol, acizi graşi şi glicerol. spre vena subclaviculară stângă, de unde vor in-
Fosfolipidele sunt hidrolizate de fosfoli- tra în circulaţia sanguină. Postprandial precoce,
pazele din sucul pancreatic, mai întâi în pozi- plasma are un conţinut ridicat de chilomicroni,
ţia 2, rezultând lizolecitine, apoi în restul pozi- ceea ce îi conferă un aspect albicios, opales-
ţiilor, cu producerea de acizi graşi, glicerol şi cent. La nivelul capilarelor tisulare, dar nu şi în
aminoalcooli. creier şi ficat, se găseşte enzima lipoproteinlipaza
Colesterolul se găseşte sub formă de coles- (LPL), ce se ataşează, printr-un braţ proteoglican
terol esterificat (alimente, bilă, celule descua- heparan-sulfat, de suprafaţa capilarului endote-
mate), care, sub acţiunea colesterol esterazei, se liului. La trecerea chilomicronilor, trigliceride-
transformă în colesterol liber şi acizi graşi. le din componenţa acestora sunt hidrolizate de
LPL, până la acizi graşi şi glicerol, din care ma-
3.2. Absorbţia lipidelor joritatea migrează în ţesut. Această enzimă poate
Miceliile, ce conţin acizii graşi şi colesterol, fi solubilizată, prin injectarea de heparină, astfel
fac contactul cu microvilii celulelor epiteliale, la că evaluarea activităţii sale în laborator se face
nivelul regiunii proximale a jejunului, permiţând prin analiza activităţii, înainte şi după adminis-
2-monoacilglicerolilor şi acizilor graşi să tra- trarea heparinei.
verseze peretele intestinal, utilizând transportori În urma acţiunii LPL, majoritatea compo-
specifici. nentelor din chilomicroni trec în ţesuturi, chi-
LIPIDE ALIMENTARE
Digestie, absorbþie, hidrolizã
Glicerol Acizi graº i
LIPIDE ENDOGENE
Steroizi
Glicerol -3P Acil- CoA
Colesterol
Trioze - P Piruvat Acetil-CoA
Corpi cetonici
Glucozã Ciclul citric
Energie
Figura 14. Principalele căi de metabolizare a lipidelor
lomicronii îşi reduc volumul cu 90% şi plasma 3.3.1. Activarea acizilor graşi
redevine limpede (clarificarea plasmei). Se desfăşoară în membrana mitocondrială
După hidroliza tisulară a trigliceridelor, chi- externă şi constă în reacţia:
lomicronii reziduali sunt captaţi de ficat, unde
restul componentelor – fosfolipide şi colesterol Acid gras + CoA-SH + ATP tiokinază
esterificat – sunt hidrolizate la componentele de acil~S-CoA + AMP + PPi
bază. Timpul de viaţă al chilomicronilor, de la
pirofosforilază
secreţie enterocitară, până la endocitoza hepati- PPi 2Pi
că, este de aproximativ o oră.
În continuare, metabolismul componentelor Hidroliza pirofosfatului asigură ireversibi-
lipidice se desfăşoară intracelular. litatea procesului, precum şi formarea legăturii
Căile de metabolizare a lipidelor pot fi rezu- macroergice acil ~S-CoA .
mate ca în Figura 14.
3.3.2. Transportul în mitocondrie
3.3. Catabolismul acizilor graşi Acil~S-CoA cu catenă scurtă pot traver-
Acizii graşi sunt constituenţi obligatorii ai sa direct membrana mitocondrială, în timp ce
tuturor categoriilor de lipide şi, de asemenea, acil~S-CoA cu catenă medie şi lungă utilizează
moleculele organice cu cel mai ridicat potenţial un transportor specific, numit carnitină.
energetic din organism, fapt ce explică şi utiliza-
rea trigliceridelor ca formă de depozitare a ener- 3.3.3. β-oxidarea
giei, în ţesutul adipos. Oxidarea totală a 1 mol Principala cale de catabolizare a acizilor
de acid palmitic eliberează 2338 kcal, în timp ce graşi este β-oxidarea, prin care acil-CoA se trans-
oxidarea a 1 mol de glucoză, numai 686 kcal. formă în acetil-CoA, iar echivalenţii reducători
Catabolismul acizilor graşi are loc în toate rezultaţi, transportaţi şi de NADH+H+ şi FADH2,
ţesuturile, cu excepţia creierului şi a eritrocitelor sunt transferaţi direct catenei respiratorii, situa-
– ţesuturi glucozo-dependente –, intramitocon- tă în imediata vecinătate a enzimelor β-oxidării.
drial, într-o zonă învecinată cu catena respirato- Succesiunea de reacţii, prin care se detaşează o
rie, fapt ce uşurează transferul de hidrogen, re- moleculă de acetil-CoA din acil-CoA cu n atomi
zultat din dehidrogenarea acizilor graşi, direct la de carbon, se repetă de n/2 – 1 ori, rezultatul final
catena respiratorie. Pentru a putea fi catabolizaţi fiind n/2 molecule de acetil-CoA. Calea metabo-
la nivel mitocondrial, acizii graşi din citoplasmă lică descrisă mai sus este valabilă pentru acizii
trebuie să parcurgă următoarele etape: graşi saturaţi cu număr par de atomi de carbon.
3.3.4. Bilanţul şi randamentul energetic al Procese premergătoare sintezei. Acetil-CoA

β-oxidării se consumă, în primul rând, în ciclul citric, unde,
Ecuaţia generală a β-oxidării acidului pal- în prima etapă (ireversibilă), condensează cu aci-
mitic este: dul oxalacetic, formând acidul citric. Asigurarea
necesarului de energie duce la saturarea ciclului
O citric, prin acţiunea inhibitoare a ATP asupra izo-
citratdehidrogenazei, fapt ce generează acumu-
H3C-(CH2)─C S-CoA + 7CoA - SH+7 NAD++ lare de acid citric.
+ 7FAD + 7H2O 8CH3─CO S-CoA + Acetil-CoA, formată în mitocondrie, nu poa-
+ FADH2 + 7(NADH+H+) te traversa membrana mitocondrială, astfel încât
excesul de acetil-CoA va trece în citoplasmă (se-
Moleculele de acetil-CoA vor fi oxidate în diul sintezei acizilor graşi), utilizând citratul ca
ciclul citric, conform ecuaţiei: sistem de navetare. Astfel, citratul poate traversa
O membrana mitocondrială, iar în citoplasmă se
scindează în acetil-CoA şi oxaloacetat. Acetil-
CH3─C S-CoA + 3NAD+ + FAD+ + ADP +Pa+ CoA va fi utilizat în sinteza de acizi graşi, în timp
+ 2H2O 2CO2 + 3(NADH+ H+) + FADH2+ ce oxaloacetatul va fi retransformat în piruvat şi
+ ATP + CoA - SH retrimis în mitocondrie, unde va forma o nouă
moleculă de acid citric.
Prin oxidarea a opt molecule de acetil-CoA Transportul, prin intermediul acidului ci-
în ciclul citric, urmată de fosforilarea oxidativă tric reprezintă legătura dintre ciclul citric şi bio-
de lanţ respirator, se vor produce aproximativ sinteza acizilor graşi, în ce priveşte asigurarea
108 molecule de ATP. necesarului de acetil-CoA şi a echivalenţilor
reducători.
3.4. Biosinteza acizilor graşi Astfel, în cazul sintezei unei molecu-
Excesul de calorii, de obicei de natură gluci- le de acid palmitic, vor fi necesare 8 molecule
dică, se stochează, prin convertire în acizi graşi, şi de acetil-CoA şi 14 de NADPH,H+, din care 8
se depozitează, sub formă de trigliceride, în toate de NADPH,H+ formate la transportul în cito-
ţesuturile, dar predominant în ţesutul adipos. plasmă a celor 8 molecule de acetil-CoA, res-
Precursorul sintezei este acetil-CoA, com- tul de 6 de NADPH,H+ fiind asigurate de calea
pus ce provine din catabolismul glucidic, în pri- pentozofosfaţilor.
mul rând, şi din cel proteic, în mod secundar.
Condiţiile necesare desfăşurării biosintezei Reglarea biosintezei acizilor graşi
sunt: Din punct de vedere metabolic, biosinteza
• saturarea ciclului citric (asigurarea nece- acizilor graşi este un proces caracteristic fazei
sarului energetic); anabolice şi depinde de disponibilul de ATP şi
• asigurarea necesarului de acetil-CoA la NADPH, H+. Enzima ce controlează calea meta-
locul sintezei; bolică este acetil-CoA-carboxilaza, reglată prin
• asigurarea necesarului de hidrogen, trans- procesul de fosforilare – defosforilare (forma ac-
portat de NADPH,H+; tivă – defosforilată) şi având ca efectori aloste-
• funcţionarea normală a enzimelor proce- rici pozitivi citratul şi glicerofosfatul, iar ca efec-
sului de biosinteză. tor alosteric negativ acil-CoA (reglare feedback
prin produs final).
Localizarea procesului depinde de tipul de Insulina stimulează procesul de sinteză a
biosinteză. Astfel, sinteza de novo are loc în ci- acizilor graşi, atât direct, favorizând activitatea
toplasmă, în timp ce alungirea catenei acizilor enzimelor acil-CoA-carboxilaza şi ATP-citrat-
existenţi se realizează în mitocondrii şi în reticu- liaza, cât şi indirect, prin stimularea căilor me-
lul endoplasmic (Figura 15). tabolice ce furnizează molecule precursori pen-
Acil - CoA
NADP+
Pentozo-fosfati
Glucozã
NADPH,H+
Malonil Co-A
NAD+
ATP Acetil - CoA

NADH,H+ carboxilaza
CO2
Acetil-CoA
NADPH,H+ NADP+ NAD+ NADH,H+
Piruvat Malat Malat

Oxaloacetat
Enzima malicã
CO2 dehidrogenaza
ADP+Pi Citrat
liaza
ATP
CoA
Citrat
citoplasma
mitocondrie
ATP exces
_
Piruvat piruvat
CO2 dehidrogenaza
ATP
piruvat
carboxilaza
Acetil-CoA Izocitrat
ADP+P dehidrogenaza
Oxaloacetat Citrat
Ciclul Krebs
Figura 15. Transformarea glucozei excedentare în acizi graşi, ce vor fi depozitaţi sub formă de trigliceride
tru sinteză: calea pentozofosfaţi → NADPH,H+ a) în ţesutul adipos

şi catabolismul oxidativ complet al glucozei → NADH+H+ NAD+
acetil-CoA. Dihidroxiacetonfosfat Glicerol-3-P
Glicerol-3-P dehidrogenaza
Hormonii hiperglicemianţi – adrenalină şi
glucagon – inhibă procesul, prin inhibarea acti- b) în ficat şi intestin
vităţii enzimei acil-CoA-carboxilaza.
Glicerol kinaza
Glicerol + ATP Glicerol-3-P + ADP
3.5. Metabolismul glicerolului
Sursele de glicerol din organism sunt: c) în celulele mucoasei intestinale, unde
• catabolismul triacilglicerolilor; 2-monoacilglicerolul este corespondentul formei
• catabolismul glucozei, cu formare de activate a glicerolului.
dihidroxiacetonfosfat;
• glicerol-3-fosfat Fosfatază glicerol + Pi. În ţesutul adipos nu funcţionează glicerolki-
naza, astfel că unica sursă de glicerol-3-P rămâne
Ca orice precursor al unei căi metabolice, dihidroxiacetonfosfatul, ceea ce explică depen-
glicerolul este transformat mai întâi în forma ac- denţa ţesutului adipos de metabolismul glucozei
tivă metabolic, glicerol-3-fosfat, ceea ce se poate şi de acţiunea insulinei. Sub forma activă, de
realiza în mai multe variante: glicerol-3-P, glicerolul este utilizat în sinteza de
)
Dihidroxiacetonfosfat Glucozã
NADH, H+
Glicerol-3-P
ğesut adipos dehidrogenaza Ficat, rinichi, glanda mamarã, bilã
NAD+ ADP ATP
Glicerol-3P Glicerol
Glicerol kinaza
Glicerol-3-P 2 acil-CoA
acil transferaza
2 CoASH
Acil Co-A CoASH
Pi
Acid fosfatidic Trigliceridã
Figura 16. Etapele sintezei trigliceridelor în ţesutul adipos
lipide (trigliceride, fosfolipide etc.), în gluconeo- 3.6.2. Metabolismul trigliceridelor din

geneză şi în glicoliză. ţesutul adipos
Sinteza trigliceridelor (lipogeneza) – se rea-
3.6. Metabolismul trigliceridelor lizează conform schemei următoare (Figura 16).
Metabolismul trigliceridelor se desfăşoară Trigliceridele sintetizate vor fi stocate în
preponderent în ficat, ţesut adipos şi intestin. adipocit, sub forma unor picături lipidice. Etapa
ce controlează această cale metabolică este cea
3.6.1. Metabolismul trigliceridelor a formării de glicerol-3-fosfat din dihidroxiace-
exogene tonfosfat. Deoarece dihidroxiacetonfosfatul este
Trigliceridele exogene sunt metabolizate de un produs intermediar al glicolizei, cale metabo-
către LPL din endoteliul vascular al ţesuturilor lică controlată de insulină, insulina va controla,
astfel, şi sinteza trigliceridelor, în ţesutul adipos.
(în ţesutul adipos, muşchi scheletici, miocard,
plămâni, rinichi, aortă, dar nu în ficat şi creier).
Catabolismul trigliceridelor (lipoliza) – are
Un procent de 90% dintre trigliceridele chi-
loc conform schemei:
lomicronilor sunt hidrolizate astfel. KM al LPL
din ţesutul adipos este de 10 ori mai mare decât Etapa limitativă a căii este cea catalizată de
în miocard, astfel încât, după prânz, perioadă cu lipaza hormon dependentă, în acest fel evitân-
un titru ridicat de trigliceride în sânge, acestea du-se acumularea de mono- şi diacilgliceroli în
sunt utilizate de ţesutul adipos. În perioada de celula adipoasă. Triglicerid (hormon) lipaza este
foame, trigliceridele, aflate într-o concentraţie reglată prin mecanismul de fosforilare – defosfo-
plasmatică mult mai mică, vor putea fi utilizate rilare, forma fosforilată fiind cea activă biologic.
numai de miocard şi muşchii scheletici. Enzima mai este reglată şi hormonal, fiind sti-
mulată de ACTH, TSH, catecolamine, glucagon, Acizii graşi şi glicerolul activat vor reac-
vasopresină şi inhibată de insulină, prostaglan- ţiona între ei, formând trigliceride, cantitatea
dine E, acid nicotinic. Acizii graşi şi glicerolul zilnică fiind cuprinsă între 25 şi 50 g. Spre deo-
trec în plasmă, unde acizii graşi hidrofobi se lea- sebire de ţesutul adipos, glicerolul-fosfat nu pro-
gă de albumină, constituind fracţiunea acizilor vine numai din dihidroxiacetonfosfat, ci şi din
graşi liberi (AGL) – valori normale 5-20 mg/dl. fosforilarea glicerolului. În paralel, în ficat se
Concentraţia AGL este minimă după prânz, dar mai sintetizează glicerofosfolipide, colesterol şi
creşte ulterior, în starea de foame ajungând la proteine. În cazul asigurării acestora în cantităţi
valori de 5 ori mai mari. AGL formaţi constituie îndestulătoare, are loc constituirea unui complex
alternativa energetică a ţesuturilor (cu excepţia lipoproteic, numit VLDL (lipoproteine de densi-
celor glucozo-dependente), în condiţiile scăde- tate foarte joasă), asemănător chilomicronilor, de
rii concentraţiei glucozei, în perioada de foame. care diferă, însă, în primul rând, prin tipul şi con-
În acest fel, se conservă glucoza rămasă, pentru centraţia apolipoproteinelor (apo B100 aici, sunt
creier şi eritrocite, în timp ce, pentru muşchi, majoritare, iar apoC şi apoE se găsesc în canti-
miocard, rinichi, AGL vor constitui substratul tăţi mai mici). VLDL are ρ = 0,97 grame/cm3 şi
energetic, preferat şi alternativ. În aceste ţesuturi, o compoziţie ce cuprinde 7% proteine şi restul
după activare şi transport în mitocondrie, AGL lipide, dintre care 57% trigliceride, 20% fosfoli-
vor fi supuşi β-oxidării, în scop energetic. pide, 15% colesterol esterificat şi 8% colesterol
Ţesutul adipos este considerat principalul liber. Particulele VLDL sunt secretate în exterio-
loc al acţiunii insulinei, el constituindu-se practic rul hepatocitelor, prin exocitoză, după care cir-
sub influenţa acesteia (ţesutul adipos are foarte culă, în plasmă, timpul de viaţă fiind de 15-60 de
puţini receptori pentru glucagon). Insulina favo- minute. Metabolizarea trigliceridelor din VLDL
rizează formarea precursorilor lipogenezei prin: are loc în capilarele tisulare, sub acţiunea LPL
● stimularea LPL, ce hidrolizează trigli- din endoteliul capilar, asemănător cu cataboliza-
ceridele din chilomicroni, cu formarea de acizi rea chilomicronilor.
graşi ce intră în adipocite;
● stimularea intrării glucozei în ţe- 3.7. Metabolismul colesterolului
sut, urmată de glicoliză, având ca rezultat Colesterolul, C27H45-OH, este o moleculă
dihidroxiacetonfosfat. lipidică (Figura 17) cu o importanţă aparte în
Insulina stimulează enzima cheie a sintezei organismul uman, fiind component esenţial al
trigliceridelor, glicerol-3-fosfat acil transferaza, membranelor celulare, al lipoproteinelor plas-
şi inhibă enzima cheie a hidrolizei trigliceride- matice, precursorul sintezei hormonilor steroizi,
lor: lipaza hormonsensibilă. În ţesutul adipos, li- al acizilor biliari şi al vitaminei D.
poliza materializată prin hidroliza trigliceridelor
debutează o dată cu diminuarea concentraţiei de
insulină în perioada de foame, când nu mai este
activată glicerol-3-fosfat acil transferaza şi se
dezinhibă, prin activarea fosforilării, lipaza hor-
mondependentă. În plus, în stres, efectele sunt
intensificate de acţiunea catecolaminelor. O
Figura 17. Structura colesterolului
3.6.3. Metabolismul trigliceridelor în ficat
Precursorul sintezei trigliceridelor în ficat Corpul uman conţine aproximativ 140 g de
îl constituie excesul de AGL din plasmă, care, colesterol, în cea mai mare parte sub formă liberă
ajungând în ţesutul hepatic, pot suferi două tipuri (neesterificat), localizat în membrane celulare, în
de transformări: special în ţesutul nervos. Colesterolul esterificat
- sinteza de trigliceride circulante endogene; se găseşte în cortexul suprarenal şi în lipoprotei-
- cetogeneza. nele plasmatice. El provine atât din alimentaţie
– ½ din necesar –, cât şi din sinteză endogenă,
în ficat şi intestin. Din colesterolul sintetizat în economisirea energiei, organismul preia coleste-
ficat, cantitatea cea mai importantă se exportă rol din alimentaţie, dar, şi în lipsa aportului, el
sub trei forme: colesterol biliar, acizi biliari şi şi-ar putea sintetiza, fără dificultate, tot necesarul
colesterol circulant (în lipoproteine). Colestero- de colesterol.
lul circulă în organism pe calea lipoproteinelor
plasmatice, între acestea şi ţesuturi existând un 3.7.2. Reglarea sintezei colesterolului
permanent transfer. Reglarea sintezei cuprinde trei laturi: meta-
Prin alimentaţie, aportul acestei substanţe bolică, enzimatică şi hormonală.
provine din alimentele bogate în colesterol: găl- În cadrul reglării metabolice, un rol impor-
benuş de ou, ficat, creier (cantitatea totală, zil- tant îl are asigurarea cu precursori, ca acetil-
nică, ce ajunge în intestin este de aproximativ CoA, ATP, NADPH+H+, ceea ce indică faptul că
1 g). sinteza colesterolului este componentă a fazei
Colesterolul alimentar, preponderent sub anabolice a metabolismului. În plus, cantitatea
formă esterificată, este hidrolizat de colesterol de colesterol de aport alimentar este un factor de
esteraza pancreatică, apoi trece în enterocite, reglaj negativ al sintezei endogene.
unde, sub acţiunea enzimei acil-CoA colesterol- Reglarea enzimatică este strâns legată de
aciltransferaza (ACAT), este din nou esterificat reglarea hormonală, practic, acţiunea hormona-
şi inclus în fracţiunea lipoproteică a chilomicro- lă constând în modularea activităţii enzimelor
nilor. După hidroliza endotelială a trigliceridelor, de ritm în procesul de sinteză a colesterolului.
chilomicronii reziduali, bogaţi în colesterol, sunt Astfel insulina, stimulator al sintezei colestero-
captaţi de ficat, unde o parte (colesterol liber şi lului, stimulează defosforilarea enzimei de ritm
esterificat) sunt incluşi în fracţiunea lipoproteică
HMG-reductaza, trecând enzima în formă acti-
a VLDL, ce transferă lipidele hepatice de sinteză
vă. Hormonii hiperglicemianţi (glucagon, corti-
spre restul ţesuturilor. După transferul trigliceri-
zol, estrogeni, tiroxină) stimulează fosforilarea
delor la nivel endotelial, VLDL reziduali revin
HMG-reductazei, inactivând enzima şi inhibând,
în ficat, se încarcă cu colesterol, transformân-
astfel, sinteza colesterolului. Statinele, inhibitori
du-se în fracţiunea LDL, ce devine principalul
ai HMG-reductazei, blochează sinteza celulară
distribuitor de colesterol tisular. Excesul tisular
de colesterol, favorizând preluarea unei cantităţi
de colesterol este colectat şi readus în ficat de un
sporite de LDL din plasmă, efectul fiind reduce-
alt tip de lipoproteină, HDL.
rea colesterolemiei.
3.7.1. Sinteza colesterolului
Biosinteza are loc în toate celulele nucleate, 3.7.3. Catabolismul şi eliminarea
dar mai ales în ficat (peste 50%) şi intestin (apro- colesterolului
ximativ 15%), restul, în tegumente şi ţesuturi en- În organismul uman nu există o cale meta-
docrine: cortex suprarenal, organe sexuale, corp bolică de degradare a nucleului steranic şi, ca ur-
galben. Acest proces depinde de aportul şi de ab- mare, formele sub care este eliminat colesterolul
sorbţia colesterolului alimentar, existând o rela- din organism sunt derivaţi ai nucleului steranic.
ţie invers proporţională între cele două procese. Căile de eliminare sunt:
Astfel, biosinteza hepatică este inhibată de con- 1. Cale biliară:
centraţia crescută a chilomicronilor reziduali, în • colesterol biliar → intestin → reducere la
timp ce biosinteza intestinală, de sărurile biliare. coprostanol sau colestanol → fecale;
La nivel celular, procesul are loc în microzomi • acizi biliari nereabsorbiţi (0,25 g/24 de
şi în citoplasmă şi cuprinde etapele expuse în ore) → fecale;
Figurile 18 şi 19. 2. Celule epiteliale intestinale descuamate
Sinteza unei molecule de colesterol este → fecale;
intens consumatoare de energie, pentru aceas- 3. Secreţia sebacee;
ta fiind necesare 16 molecule de NADPH+H+ şi 4. Cale urinară: metaboliţi ai hormonilor
36 de molecule de ATP. Din acest motiv, pentru steroizi şi ai vitaminelor D.
(2C) acetil CoA CH3─ C~SCoA
condensarea a 3 unităţi acetil CH3
(6C) acid mevalonic HOOC─CH2─C─CH2─CH2─OH
decarboxilare CH3
OH
(5C) unităţi izoprenice ─(CH2─C═CH─CH2)─
adiţie (polimerizare a 6 unităţi izoprenice)
(30C) squalen
(2x15)
ciclizare + demetilizare
(27C) COLESTEROL
Figura 18. Etapele sintezei colesterolului

2 Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
Acetil-CoA
3 Hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA)
2 NADPH,H
HMG-CoA reductaza
2 NADP+
Acid mevaloncic
Figura 19. Etapa ce controlează sinteza colesterolului
3.7.4. Căi de transformare a colesterolului 3.7.5. Reglarea sintezei receptorilor LDL

1. În tegumente: colesterol → colecalcife- Sinteza receptorilor LDL depinde de con-
rol (vitamină D3); centraţia intracelulară a colesterolului, ce con-
2. În suprarenale: colesterol → hormoni trolează transcripţia genei receptorului LDL. În
corticosteroizi; acest mod, celula va prelua colesterol, din LDL
3. În glande sexuale: colesterol → hormoni plasmatice, numai în funcţie de nevoi.
sexuali steranici;
4. În ficat: colesterol → acizi biliari 3.7.6. Reglarea sintezei hepatice a acizilor
primari; biliari primari
5. În ficat şi intestin: colesterol → lipopro- Ficatul este singurul organ capabil să elimi-
teine plasmatice. ne colesterol din organism, pe cale biliară, sub
Sinteza acizi gra i
_
+ +
Lipoliz Exces AGL oxidare Acetil-CoA Ciclu Krebs
_ _
insulin _
+ glucagon
Deficit de
oxaloacetat
Inani ie Colesterol CETOGENEZĂ
Diabet
glucoz piruvat
Figura 20. Mecanismul exacerbării cetogenezei
forma colesterolului şi a acizilor biliari. Sinteza excepţia celui hepatic. În cadrul cetolizei, acidul
de acizi biliari va fi reglată de cantitatea de acizi acetoacetic şi acidul β-hidroxibutiric se transfor-
biliari reabsorbiţi la nivel intestinal, care revin în mă în acetil-CoA, în timp ce al treilea reprezen-
ficat prin circuitul enterohepatic: scăderea aces- tant al clasei, acetona, fiind volatilă, se elimină
tora va stimula sinteza hepatică. În bilă, coles- prin respiraţie (sau, secundar, se poate transfor-
terolul reprezintă componentul cu cea mai mică ma în piruvat sau lactat).
solubilitate, ceea ce favorizează fenomenul de
precipitare şi litiaza biliară, proces ce afectează 3.8.3. Reglarea metabolismului corpilor
aproximativ 20% din populaţie. Componentele cetonici
ce precipită sunt colesterolul, în special, şi acizii În condiţii fiziologice, producţia de corpi
biliari, cu rol secundar. cetonici este redusă, concentraţia normală în
sânge fiind de 1 mg/dl, iar eliminarea zilnică uri-
3.8. Metabolismul corpilor cetonici nară de aproximativ 10 mg. Reglarea metabolică
În condiţii fiziologice, metabolismul cor- depinde de metabolismul lipidic normal, cetoge-
pilor cetonici (acid acetoacetic, acid β-hidroxi- neza fiind favorizată de creşterea concentraţiei
butiric, acetonă) are o pondere redusă, însă, în mitocondriale de acetil-CoA. Ambele procese
inaniţie şi în hipoglicemii, cetogeneza devine o sunt asociate stării catabolice a organismului,
cale tot mai intensă, cu o amplitudine crescută. caracterizată prin lipoliză accentuată şi scăderea
În aceste condiţii, corpii cetonici, în cantitate proceselor anabolice, de sinteză a acizilor graşi
mare, servesc ca înlocuitor de glucoză, pentru şi a colesterolului. Lipoliza generează cantităţi
majoritatea ţesuturilor, inclusiv pentru sistemul mari de AGL, care inhibă lipogeneza, stimulând
nervos central şi eritrocite. β-oxidarea AGL, la acetil-CoA. Utilizarea acetil-
CoA, în ciclul citric, este îngreunată de deficitul
3.8.1. Cetogeneza (Figura 20) de oxaloacetat (format pe relaţia glucoză → pi-
Corpii cetonici sunt sintetizaţi, exclusiv, în ruvat → oxaloacetat), astfel că, în mod compen-
mitocondriile hepatice, din excesul de acetil- sator, va fi amplificată sinteza de corpi cetonici
CoA, provenit din oxidarea acizilor graşi. Con- şi de colesterol.
diţia de bază a cetogenezei este existenţa aces-
tui disponibil de acetil-CoA, ce nu mai poate fi 3.8.4. Cetogeneza patologică
utilizat pe căile metabolice prioritare: sinteza de Starea cronică de foame (inaniţie) şi cetoa-
acizi graşi, de colesterol sau de trigliceride. cidoza diabetică au ca trăsături comune: absenţa
secreţiei de insulină, exces de hormoni hipergli-
3.8.2. Cetoliza cemianţi, deficit celular de glucoză şi oxaloace-
Cetoliza, sau catabolismul corpilor cetonici, tat, lipoliză accentuată. Acest complex de factori
are loc în mitocondriile tuturor ţesuturilor, cu exacerbează cetogeneza, concentraţia de corpi
cetonici depăşind 100 mg/dl. Aceştia devin o lor. Cetogeneza patologică este un proces evo-
sursă energetică de bază, chiar şi creierul asigu- lutiv, ce produce, succesiv: hipercetonemie →
rându-şi 75% din necesarul energetic pe seama cetonurie → acidoză.
4. Metabolismul proteic
4.1. Digestia şi absorbţia proteinelor

4.1.1. Digestia gastrică
4.1.2. Digestia intestinală
4.1.3. Enzimele sucului pancreatic
4.1.4. Sucul intestinal
4.1.5. Absorbţia aminoacizilor
4.2. Prelucrarea metabolică a aminoacizilor
4.2.1. Regenerarea proteinelor
4.2.2. Catabolismul aminoacizilor
4.3. Relaţii tisulare în metabolizarea aminoacizilor
Metabolismul proteinelor este o componen- ţie, proteine nedigerate, din fecale) dă măsura N
tă majoră în metabolismul general, deoarece ele excretat.
realizează structura de bază a materiei vii (rol Diferenţa dintre N de aport alimentar şi N
plastic), sunt principalele molecule ce contribuie excretat = bilanţ azotat.
la procesele biochimice şi fiziologice (rol func- Acesta poate avea următoarele valori:
ţional) şi, secundar, sunt utilizate şi în scop ener- • 0 (zero): organism adult, sănătos;
getic. Aproximativ 15-20% din necesarul zilnic • + (pozitiv): creştere, gestaţie, lactaţie,
de energie este realizat de proteine, catabolismul convalescenţă;
aminoacizilor producând 5,5 kcal/mol. • - (negativ): boli consumptive, hemoragii,
Din punct de vedere chimic, proteinele sunt nutriţie dezechilibrată.
macromolecule organice, rezultate prin policon- ● Din punct de vedere calitativ, necesarul
densarea unui mare număr de aminoacizi, într-o de proteine depinde de tipul de aminoacizi conţi-
catenă polipeptidică. În procesele metabolice, nut de acestea, din punct de vedere al posibilită-
sinteza proteinelor constă în condensarea ami- ţii organismului de a-i sintetiza. Astfel, dintre cei
noacizilor, în timp ce prin hidroliza lor se obţin 21 de aminoacizi proteinogeni (Tabelul 3):
aminoacizi. - 11 sunt biosintetizabili (pot fi sintetizaţi
Necesarul de proteine al organismului pe de către organism);
unitatea de timp trebuie apreciată din punct de - 2 sunt parţial biosintetizabili (aportul exo-
vedere cantitativ şi calitativ. gen este necesar doar în perioada de creştere, în
● Pe plan cantitativ prin cunoaşterea canti- stare adultă organismul sintetizându-şi, în între-
tăţii de aminoacizi ce se metabolizează, în unita- gime, necesarul de aminoacid);
tea de timp, pe calea unor procese biochimice de - 8 sunt nesintetizabili (esenţiali), aportul
transformare ireversibilă, cu pierderea din mo- lor exogen fiind obligatoriu.
leculă a azotului (ce reprezintă 16,5% din masa Dacă numai unul dintre aminoacizii nesin-
proteinelor). Proteinele se elimină în urină (95%, tetizabili este deficitar, unele proteine nu pot fi
ca uree), transpiraţie şi fecale. Prin măsurarea sintetizate şi, în aceste conditii, bilanţul azotat
conţinutului de azot al alimentelor ingerate, se se negativează, indiferent de conţinutul celorlalţi
obţine N de aport alimentar, în timp ce, dozarea aminoacizi. În acest tip de deficit, are loc hidro-
măsurarea conţinutului de azot al produşilor de liza proteinelor de structură, din muşchi, pentru
excreţie (uree şi amoniac, din urină şi transpira- a elibera aminoacidul esenţial deficitar, restul de
Tabelul 3. Aminoacizii
Aminoacizi esenĠiali Aminoacizi neesenĠiali Aminoacizi condiĠionat esenĠiali
Izoleucin Ile Alanin Ala Arginin Arg
Leucin Leu Acid aspartic Asp Histidin His
Lizin Liz Asparagin Asn
Metionin Met Cistein Cis
Fenilalanin Phe Glicin Gli
Treonin Tre Acid glutamic Glu
Triptofan Trp Glutamin Gln
Valin Val Prolin Pro
Selenocistein Sec
Serin Ser
Tirozin Tyr
aminoacizi rezultaţi prin hidroliză catabolizân- clorhidric din sucul gastric, fapt ce duce la de-
du-se, cu eliminarea azotului. naturarea lor, prin distrugerea structurii terţiare
şi deplierea catenelor polipeptidice; proteinele
4.1. Digestia şi absorbţia proteinelor denaturate devin accesibile atacului enzimatic al
Proteinele alimentare sunt hidrolizate enzi- endopeptidazelor din stomac.
matic în tubul digestiv, până la aminoacizi, care În sucul gastric se găsesc următoarele endo-
sunt absorbiţi prin mucoasa intestinală. peptidaze: pepsina, gastricsina şi chimozina.
Enzimele proteolitice (peptidaze) acţionea- a) Pepsina este secretată de mucoasa gas-
ză asupra legăturilor peptidice din proteine şi pot trică, sub formă inactivă de pepsinogen, care,
fi împărţite în: la contactul cu HCl, sau autocatalitic, pierde
- endopeptidaze, care scindează catena po- un fragment polipeptidic de 44 de aminoacizi
lipeptidică în interiorul acesteia; (N terminal), transformându-se în forma activă,
- exopeptidaze (aminopeptidaze şi carbo- pepsina. Acţiunea catalitică a pepsinei constă în
xipeptidaze), care scindează aminoacizii N- sau scindarea legăturilor peptidice, la nivelul grupă-
C- terminali. rii amino a aminoacizilor Phe sau Tyr.
Majoritatea acestor enzime se sintetizează b) Gastricsina reprezintă 1/3-1/2 din acţiu-
sub formă catalitic inactivă, numită proenzimă nea peptidică gastrică la adult, iar la sugar
sau zimogen, pentru a preveni hidroliza proprii- aproape 100%. Enzima acţionează la un pH optim
lor structuri. Din acest motiv, procesul de activare de 3.
are loc numai în cavitatea gastrică sau în lumenul c) Chimozina (labfermentul) este o enzimă
intestinal, pentru ca enzimele activate să acţione- specifică sugarului, acţionează la un pH de 4-5 şi
ze doar asupra proteinelor alimentare. Activarea are rolul de a coagula laptele matern, reţinându-l
proenzimelor este un proces de înlăturare a unor în stomac timp de aproximativ două ore, perioa-
capete polipeptidice, blocante sau care asigură dă în care are loc hidroliza parţială, sub acţiunea
plierea lanţului polipeptidic, proces în urma că- gastricsinei, a proteinelor din lapte, peptidele re-
ruia are loc demascarea centrului activ al enzi- zultate traversând peretele gastric şi ajungând în
mei proteolitice, ce devine activă catalitic. circulaţie.
Enzimele proteolitice (peptidazele) se gă- Enzimele sucului gastric, fiind endopepti-
sesc în cele trei sucuri digestive: gastric, pan- daze, scindează 1/10-1/5 din totalul legăturilor
creatic şi intestinal. peptidice din proteinele alimentare, rezultând
polipeptide scurte.
4.1.1. Digestia gastrică Polipeptidele, generate de acţiunea pepsinei,
Prima etapă în procesul de digestie a pro- stimulează secreţia colecistokinazei în duoden,
teinelor o constituie contactul acestora cu acidul proces ce induce secreţia biliară şi intestinală.
4.1.2. Digestia intestinală intestinale. S-a stabilit că o mare parte din pro-
În lumenul intestinal, produşii digestiei gas- teinele alimentare sunt absorbite sub forma unor
trice, polipeptidele, sunt supuşi acţiunii enzime- peptide mici, care, în interiorul enterocitelor,
lor din sucul pancreatic şi din mucoasa intestina- sunt hidrolizate la aminoacizi.
lă, ultimele acţionând în vilozităţile intestinale, Principalele peptidaze ce acţionează la acest
sau chiar în celulele mucoasei intestinale. nivel sunt:
● Aminopeptidazele, enzime ce hidrolizea-
4.1.3. Enzimele sucului pancreatic ză legătura peptidică a aminoacizilor N-termi-
● Tripsina, secretată în pancreas sub forma nali, detaşându-i de catena peptidică;
inactivă de tripsinogen, se activează în intestin, ● Dipeptidazele, peptidaze ce hidrolizează
pierzând un hexapeptid N terminal, sub acţiunea legătura peptidică din dipeptide, cu formarea a
unei enterokinaze intestinale şi, apoi, autocatali- doi aminoacizi.
tic. Ca acţiune catalitică, este o endopeptidază,
ce acţionează la nivelul grupărilor carboxil ale 4.1.5. Absorbţia aminoacizilor
aminoacizilor bazici, Liz şi Arg. Pentru a evita Absorbţia aminoacizilor se realizează în
leziunile ce pot fi produse de o eventuală activa- intestinul subţire, unde sunt absorbiţi numai
re a tripsinogenului pe traseul pancreas-intestin, L-aminoacizii. Procesul de absorbţie are loc prin
sucul pancreatic conţine inhibitori (antitripsina), transport activ, cu şapte sisteme (diferenţiate
care inactivează tripsina activată accidental, în după natura aminoacizilor), dependent de energie
pancreas sau în canalele pancreatice. şi temperatură (există şi un transport pasiv, prin
● Chimotripsina, produsă în pancreas, ca difuziune, dar acesta este secundar). Prin absorb-
ţie, aminoacizii ajung în vena portă, ficat, circu-
formă inactivă – chimiotripsinogen –, se acti-
laţia sistemică; concentraţia aminoacizilor liberi
vează în intestin sub acţiunea tripsinei, ce înde-
în sânge este cuprinsă între 20 şi 30 mg/dl.
părtează două dipeptide (patru aminoacizi) din
Din mediul extracelular, aminoacizii trec în
structura chimiotripsinogenului. Ca acţiune cata-
celule, printr-un proces de transport activ contra
lică este o endopeptidază, care acţionează la ni-
gradientului de concentaţie, deoarece concentra-
velul grupărilor carboxil ale aminoacizilor Phe,
ţia intracelulară a aminoacizilor este de 10 ori
Tyr, Trp.
mai mare decât în circulaţie.
● Elastaza, secretată ca proelastază, este Aminoacizii sunt reabsorbiţi activ, din urina
activată de tripsină, în intestin. Ca acţiune catali- primară, în tubul renal. La făt şi nou-născut pot
tică, este o endopeptidază, ce acţionează asupra fi absorbite peptide în stomac, iar în intestinul
elastinelor şi a proteinelor ce conţin aminoacizi subţire, proteine intacte. Acest proces este im-
neutri hidrofobi (Gli, Ala). portant pentru transferul anticorpilor din lapte,
● Carboxipeptidaza este o exopeptidază, de la mamă la făt, susţinând imunitatea nou-năs-
produsă prin activarea formei inactive, procar- cutului (0-6 luni).
boxipeptidaza, şi activată, intestinal, de tripsină.
Ca acţiune catalitică este o exopeptidază ce de- 4.2. Prelucrarea metabolică a
taşează aminoacidul de la capătul C-terminal al aminoacizilor
peptidelor. Rezerva totală de aminoacizi – care se gă-
Produşii finali ai acţiunii sucului pancreatic seşte sub formă liberă, în mediul intern şi intra-
sunt aminoacizi, di- şi tripeptide. celular – este de 50 g şi reprezintă fondul comun
al aminoacizilor. Un anumit aminoacid trece de
4.1.4. Sucul intestinal 5-6 ori prin fondul comun, până când este degra-
Aminoacizii, di- şi tripeptidele pot traver- dat ireversibil.
sa peretele intestinal, prin sistemul de transport Principalele surse de alimentare cu amino-
al aminoacizilor şi, din această cauză, acţiunea acizi a fondului comun sunt: aportul alimentar,
peptidazelor intestinale se desfăşoară atât la su- biosinteza endogenă şi catabolismul proteinelor
prafaţa, cât şi în interiorul celulelor mucoasei endogene.
Funcţiile aminoacizilor sunt: sinteza protei- acidoxidaze NAD+ dependente, prezente în

nelor şi peptidelor – proces prioritar –, sinteze toate celulele, cu excepţia celulei musculare.
de compuşi nonproteici importanţi: hem, baze Datorită faptului că glutamat dehidrogena-
purinice, baze pirimidinice, coenzime, amine za – cea mai importantă enzimă NAD+ depen-
biogene etc.; ca substrat energetic, rolul lor este dentă – este forma cea mai activă, dezaminarea
secundar. a 70% dintre aminoacizi se realizează printr-o
Astfel, sinteza zilnică de proteine este de acţiune cuplată a transaminazelor cu L-glutamat
200-400 g (o cantitate egală este degradată), în dehidrogenaza.
timp ce aportul alimentar necesar este <100 g. În celula musculară, ce nu conţine glutamat
Hormonii de stres (cortizolul, adrenalina) sau dehidrogenază, dezaminarea se realizează prin
citokinele (a căror concentraţie creşte în diferite ciclul „purin nucleotidelor”.
condiţii de stres) stimulează catabolismul pro-
teic, în dauna sintezei. 4.2.2.2. Catabolizarea scheletului
Aminoacizii sunt catabolizaţi în special prin hidrocarbonat
dezaminare şi, secundar, prin decarboxilare. În procesul de catabolizare a aminoacizilor,
fie prin dezaminare, fie prin decarboxilare, rezul-
4.2.1. Regenerarea proteinelor tă cetoacizi (schelet hidrocarbonat). Aceştia sunt
În cadrul procesului general de regenerare catabolizaţi, în mod specific pentru fiecare ami-
continuă a structurilor celulare, celulele mor prin noacid, cu formarea unor diferiţi compuşi. Cer-
apoptoză (moarte programată), iar moleculele cetările pe animale de experienţă, supuse unor
componente, inclusiv proteinele, sunt metaboli- diete restrictive, cu un singur tip de aminoacid,
zate. Moleculele proteice se reînnoiesc continuu, au constatat că aminoacizii investigaţi astfel au
în aşa-numita stare dinamică a proteinelor, sta- produs trei tipuri de efecte, toate prin cataboliza
bilită cu ajutorul izotopului 15N (N15 turnover). scheletului lor hidrocarbonat: 1. Hiperglicemie;
Timpul de reînnoire este diferit (4 zile – fibri- acest tip de aminoacizi a fost inclus în catego-
nogenul, 10 zile – proteinele din ficat, intestin, ria aminoacizilor glucoplastici puri, din care fac
pancreas, plasmă, 100 de zile – proteinele mus- parte Ala, Gli, Cis, Ser, His, Tre, Asp, Asn, Glu,
culare, Hb, citocromii, 300 de zile – colagenul). Gln, Met, Val, Arg, Pro. 2. Cetonemie, grup de
Regenerarea proteinelor se bazează pe un aminoacizi introdus în categoria aminoacizilor
proces de catabolism rapid al proteinelor, menit cetoplastici puri (Leu, Liz). 3. Hiperglicemie şi
cetonemie, grup de aminoacizi inclus în catego-
să le îndepărteze:
ria aminoacizi micşti = glucoplastici + cetoplas-
● pe acelea a căror structură a fost afectată,
tici (Trp, Ile, Phe, Tyr).
pe parcursul funcţionării lor normale;
● pe cele ce conţin, în structura primară,
4.2.2.3. Metabolismul amoniacului
aminoacizi incorect inseraţi;
Pe când catabolismul aminoacizilor are loc
● enzimele ce acţionează în punctele de
în toate ţesuturile, NH3 rezultat este transformat
control al căilor metabolice.
în uree (numai în ficat) sau eliminat ca NH4+, nu-
La eucariote, acest proces are la bază un
mai la nivelul rinichilor. Ştiind că NH3 este neu-
mecanism ATP-dependent, în care este impli-
rotoxic, se pune problema transportului NH3 din
cată o proteină mică (8,5 kd), globulară, numită
ţesuturi, la ficat şi rinichi, problemă rezolvată de
ubiquitină.
către Gln, formată din acid glutamic:
Glutamin
4.2.2. Catabolismul aminoacizilor Acid Glutamic + NH3
sintetaza
Glutamina
4.2.2.1. Dezaminarea
Este principala cale de metabolizare a ami- ATP ADP +Pi
noacizilor, ce are loc prin mai multe mecanisme
de dezaminare oxidativă, toate formând cetoacizi Această reacţie permite atât fixarea NH3 din
şi amoniac. Enzimele implicate sunt L-amino- celule (proces esenţial în ţesutul nervos), cât şi
transportul NH3, prin intermediul Gln din sânge, re, alte ţesuturi implicate fiind ţesutul renal (cu
de departe aminoacidul cu cea mai ridicată con- rol în amoniogeneză şi în metabolismul Gln) şi
centraţie plasmatică (8 mg/dl) dintre toţi amino- ţesutul intestinal, poarta de intrare a aminoaci-
acizii (0,2-0,3 mg/dl). zilor proveniţi din surse alimentare. Metaboliza-
NH3 transportat de Gln va fi pus la dispozi- rea aminoacizilor în organism depinde, ca şi în
ţia ţesuturilor pentru: cazul glucidelor şi lipidelor, de cele două etape
● ureogeneză (în ficat); fiziologice importante: postprandială precoce şi
● amoniogeneză (în rinichi); postprandială tardivă.
● sinteză de baze purinice şi pirimidinice, ● În perioada postprandială precoce, în
sinteze de aminoglucide şi aminoacizi, în toate vena portă creşte cantitatea de aminoacizi, dintre
ţesuturile. care aproximativ 20% sunt aminoacizi ramificaţi.
Gln este captată de ficat, în a cărui zonă pe- Pe această cale ei ajung în ficat, care acţionează
riportală sunt concentrate glutaminaza şi enzi- ca un filtru, reţinând cea mai mare parte şi lă-
mele ureogenezei. sând să treacă în circulaţie doar excesul. Ficatul
nu reţine aminoacizi ramificaţi, astfel că aceştia
Glutamina Acid Glutamic + NH3 vor reprezenta peste 60% dintre toţi aminoaci-
Glutaminaza
zii eliberaţi în circulaţie. Din sânge, aminoacizii
Cantitatea de NH3, ce va fi transformată în sunt captaţi de ţesuturi, dintre care cel mai ac-
uree, în ficat, depinde de echilibrul acido-bazic tiv este ţesutul muscular, care, într-o perioadă de
al organismului. În caz de acidoză, o mare parte 1-3 ore după masă, extrage întreaga cantitate de
de NH3 hepatic este fixat, din nou, ca Gln (zona aminoacizi excedentari. Aceştia sunt dezaminaţi
perivenoasă a ficatului este bogată în glutamin sau prelucraţi, pentru obţinerea de proteine mus-
sintetază), ce ajunge în rinichi, unde, sub acţiu- culare de depozit, specifice. Excepţie fac amino-
nea glutaminazei, se transformă în NH3; acesta acizii ramificaţi, al căror schelet hidrocarbonat
va fixa H+, generând NH4+, eliminat în urină, nu va fi modificat, din cauză că, indiferent de
substituind eliminarea de Na+ şi K+ şi cruţând, etapa fiziologică, ei trebuie să aibă o concentraţie
astfel, rezerva alcalină a organismului. constantă în sânge, deoarece constituie o sursă
În caz de acidoză, mai mult de 50% din to- energetică importantă a ţesutului cerebral.
talul NH3 ajunge în rinichi, ceea ce va duce la ● În perioada postprandială tardivă are
scăderea ureogenezei şi a consumului de HCO3-, loc metabolizarea rezervelor. Astfel, în muşchi
iar creşterea HCO3- va reduce, de asemenea, aci- se desfăşoară un proces de proteoliză intensă, în
doza. În concluzie, utilizarea NH3 în organism urma căruia rezultă aminoacizi (peste 50%, Gln
depinde în primul rând de echilibrul acido-bazic şi Ala), ce vor fi eliberaţi în circulaţie.
al organismului. Ala este captată, în special, de ţesutul hepa-
tic, întrucât constituie un precursor pentru glu-
4.3. Relaţii tisulare în metabolizarea coneogeneză, afinitatea ficatului pentru Ala fiind
aminoacizilor dată de faptul că nivelul de saturaţie al acestui
Ca şi în cazul altor metaboliţi, nivelul ami- aminoacid în ficat este de 20-30 de ori mai mare
noacizilor în sânge este menţinut la valori relativ decât nivelul alaninei în ser.
constante prin acţiunea conjugată a mai multor Gln, un transportor al grupărilor amino, re-
ţesuturi, dintre care ţesutul hepatic şi cel muscu- zultate din catabolismul muscular al altor ami-
lar joacă rolurile principale. Ficatul este organul noacizi, este captată de intestin şi rinichi, unde,
ce realizează toate operaţiunile de prelucrare a după dezaminare, se transformă în Ala şi Ser,
aminoacizilor, dintre care, ureogeneza şi glu- aminoacizi ce vor fi eliberaţi în circulaţie. De
coneogeneza sunt localizate exclusiv la nivelul aici, datorită afinităţii deosebite a ficatului pentru
lui. Muşchiul reprezintă ţesutul de depozit al aceştia, vor fi captaţi de acest organ şi utilizaţi în
aminoacizilor, sub forma proteinelor muscula- gluconeogeneză sau în ureogeneză.
5. Elemente de metabolism integrativ
5.1. Metabolismul energetic în principalele organe

5.5.1. Ficatul
5.1.2. Creierul
5.1.3. Muşchiul
5.1.4. Inima
5.1.5. Ţesutul adipos
În organism, deşi pot fi identificate căi me- prin produs final (reglare rapidă, de la milisecun-
tabolice distincte, acestea funcţionează simultan, de la secunde) sau prin fosforilare – defosforilare
interdependent şi coordonat. (reglare pe o perioadă mai lungă, de la secunde
Între cele două laturi generale ale metabo- la minute).
lismului, anabolism şi catabolism, este dificil de Căile de biosinteză şi cele de catabolism
făcut o demarcaţie. Astfel, deoarece catabolismul sunt aproape întotdeauna distincte, fenomen ex-
produce ATP, echivalenţi reducători şi precursori plicat atât prin utilizarea unor enzime diferite, în
simpli, pentru toate sintezele din anabolism, se cele două procese, cât şi prin localizarea lor dife-
poate afirma fie că anabolismul este o continua- rită (de exemplu, sinteza acizilor graşi are loc în
re a catabolismului, fie catabolismul este o etapă citoplasmă, iar oxidarea în mitocondrie).
iniţială a anabolismului. În ambele variante, este Există puncte cheie unde au loc joncţiuni
evidenţiată intricarea totală a metabolismului. între diferitele căi metabolice, ca de exemplu,
De exemplu, majoritatea căilor metabolice ce ca- la nivelul glucozo-6-fosfatului, acetil-CoA,
tabolizează compuşi alimentari de bază (glucide, acidului mevalonic, acidului arahidonic etc.),
lipide, proteine) generează acetil-CoA, dar acest ceea ce permite o creştere a eficienţei reglării
compus este, în acelaşi timp, şi precursorul sinte-
metabolismului.
zei de acizi graşi, colesterol sau prostaglandine.
Important este faptul că toate căile de sinteză
5.1. Metabolismul energetic în
se desfăşoară într-un singur sens, exergonic, prin
principalele organe
cuplarea hidrolitică a unui număr suficient de mo-
lecule ATP. În organismele multicelulare complexe, or-
În cadrul metabolismului integrativ, au ganele au evoluat, în scopul realizării unor func-
loc permanent procese de reglare şi de control ţii fiziologice specifice. Pentru aceasta, fiecare
metabolic. organ prezintă o serie de căi metabolice, în acord
Reglarea metabolică totalizează procesele cu destinaţia fiziologică. Specializarea aceasta
care au ca rezultat menţinerea homeostaziei, la este coordonată, astfel încât organismul să pros-
nivel celular, adică păstrarea parametrilor celu- pere ca un întreg, dezvoltând responsabilităţile
lari (de exemplu, concentraţia glucozei) la un ni- metabolice ale multiplelor organe.
vel constant în timp, deşi există o participare şi Rezerva energetică majoră la animale este
o transformare permanentă a acestora, în procese glicogenul, din ficat şi muşchi, triacilglicerolii
de sinteză şi, respectiv, de degradare. (grăsimile), din ţesutul adipos, şi proteinele, din
Controlul metabolic reprezintă procese- muşchii scheletici (Tabelul 4).
le care produc schimbări în funcţionarea căilor În general, ordinea de utilizare preferenţială
metabolice, ca răspuns la semnale externe sau la a depozitelor energetice este: glicogen > triacil-
modificări ale unor condiţii interne. gliceroli > proteine (Figura 21).
Controlul căilor metabolice se realizează, în
primul rând, prin reglarea activităţii enzimelor, 5.5.1. Ficatul
în special a celor care catalizează prima etapă, Ficatul constituie organul central de proce-
reversibilă, din cadrul căii metabolice. Procesul sare metabolică. Cu excepţia triacilglicerolilor,
de reglare este de tip alosteric, feedback negativ, care sunt metabolizaţi, în special, în ţesutul adi-
Tabelul 4. Rezerva energetică a diferitelor organe

Rezerva Sursa energetică
Organ Substratul de bază
energetică exportată
Creier Nu este cazul Glucoză (corpi cetonici Nu este cazul
în înfometare)
Muşchi scheletic Glicogen Acizi graşi Nu este cazul
(în repaus)
Muşchi scheletic Nu este cazul Glucoză Lactat
(în exerciţiu prelungit)
Muşchi cardiac Glicogen Acizi graşi Nu este cazul
Ţesut adipos Triacilgliceroli Acizi graşi Acizi graşi, glicerol
Ficat Glicogen, Aminoacizi, glucoză, Acizi graşi, glucoză,
triacilgliceroli acizi graşi corpi cetonici
INIMĂ Glucoză CREIER

Acizi graúi Corpi cetonici
Glucoză
Corpi cetonici
CO2 + H2O
CO2 + H2O
Corpi cetonici
Lactat
ğESUT Uree
ADIPOS Acetil-CoA Piruvat Aminoacizi
Acizi graúi Acizi graúi Glucoză

Triacil- Triacil- Proteine
gliceroli gliceroli Glicogen
Glicerol Glicerol FICAT
Glucoză Glucoză
Alanină +
Acizi graúi
glutamină Lactat
CO2 + H2O Aminoacizi Piruvat CO2 + H2O
Corpi cetonici Glucoză
Proteine
Glicogen
MUùCHI
Figura 21. Relaţiile metabolice între principalele organe:
creier, muşchi, inimă, ţesut adipos şi ficat sunt prezentate în schema de mai sus
(Cu săgeţile groase sunt indicate căile metabolice active postprandial precoce.)
pos, cea mai mare parte a nutrienţilor, proveniţi În cazul în care cererea energetică este scăzută,
din tractul intestinal, sunt transportaţi, prin cir- acizii graşi sunt încorporaţi în triacilgliceroli, ce
culaţia portală, în ficat, unde sunt procesaţi şi sunt transportaţi, prin intermediul lipoproteine-
distribuiţi. lor, la ţesutul adipos şi depozitaţi, ca substrat de
rezervă. Colesterolul, de asemenea, este sinteti-
5.5.1.1. Metabolismul glucidelor zat în ficat, pornind de la acetil-CoA în exces.
Ficatul deţine cel mai important rol în con-
trolul metabolismului glucidic, menţinând glice- 5.5.1.3. Metabolismul proteinelor
mia la valori constante, atât pe perioade de timp Ficatul poate utiliza şi aminoacizii ca sur-
scurte, cât şi lungi. În ficat acţionează zeci de en- să energetică, prin conversia acestora în α-ceto-
zime, activate sau represate, în funcţie de variaţia acizi, sub acţiunea aminotransferazelor. Grupa-
nivelului glucozei din sânge. rea amino este transformată în uree, prin ciclul
În perioada postprandială tardivă (foame), ureogenetic, scheletul hidrocarbonat al amino-
ficatul produce o cantitate de glucoză (prin acti- acizilor glucogenici poate fi utilizat pentru sin-
varea glicogenolizei şi a gluconeogenezei), su- teza glucozei, iar aminoacizii cetogenici produc
ficientă alimentării sistemului nervos şi reglării corpi cetonici.
glicemiei. În general, glicogenoliza are loc la
2-6 ore după masă, în timp ce gluconeogeneza se 5.5.1.4. Detoxifierea organismului
întinde pe o perioadă mai lungă. Ţesutul hepatic este, de asemenea, principa-
În etapa postprandială precoce, ficatul preia lul organ responsabil de detoxifierea organismu-
şi depozitează, sub formă de glicogen, o parte
lui. Reticulul endoplasmic al hepatocitului este
din glucoza excedentară, iar în caz de menţinere
bogat în enzime care convertesc, prin hidroxilare
a excesului, are capacitatea de a transforma glu-
şi conjugare cu acid glucuronic, substanţele exo-
coza pe calea glucoză → piruvat → acetil-CoA
gene, ca, de exemplu, medicamente, substanţe
→ citrat → malonil-CoA → acizi graşi →trigli-
toxice, în produşi mai puţin toxici, eliminaţi pe
ceride. Gliceridele formate sunt fie depozitate în
cale urinară sau biliară.
ficat, ca picături lipidice, fie încorporate în lipo-
● Un element definitoriu al metabolismului
proteine şi exportate în ţesutul adipos sau în alte
hepatic este integrarea metabolismului glucidic
ţesuturi. În aceeaşi etapă, are loc, în ficat, repre-
sia sintezei de glucoză, concomitent cu activarea cu cel lipidic (Figura 22), un fenomen complex.
căilor consumatoare de glucoză (glicoliza, calea În cadrul acestui proces, insulina controlează
pentozofosfaţilor, sinteza de colesterol), care, pe transcripţia a peste 170 de gene, în majoritate
ansamblu, vor restricţiona creşterea glicemiei. gene ce codifică sinteza enzimelor cheie, care
Un element esenţial în cadrul metabolismu- catalizează etape ireversibile din principalele căi
lui glucidic este glucozo-6-fosfatul, compus care
poate fi transformat în glicogen, eliberat sub for-
mă de glucoză în sânge, utilizat pentru generarea
de NADPH şi pentoză, prin calea pentozofosfaţi-
lor, catabolizat în acetil-CoA, necesară obţinerii
de energie prin fosforilare oxidativă sau sintezei
de acizi graşi.
5.5.1.2. Metabolismul lipidelor

Ficatul constituie elementul central şi în
metabolismul lipidic. Atunci când necesarul
energetic este crescut, triacilglicerolii din ficat
sunt scindaţi în acizi graşi, care sunt catabolizaţi
(tot în ficat) la acetil-CoA, pentru a forma corpi Figura 22. Integrarea metabolismului glucidic
cetonici, exportaţi la inimă, creier şi alte ţesuturi. cu cel lipidic
metabolice implicate în metabolismul lipidic şi sursă energetică (120 g zilnic), devenind, astfel,
glucidic (de exemplu, hexokinaza, fosfofructo- total dependent de asigurarea unui flux sangvin
kinaza, piruvatkinaza, glucozo-6-fosfat-dehidro- adecvat. Întreruperea alimentării cu glucoză,
genaza, acil-CoA-carboxilaza etc.). , chiar pentru o scurtă perioadă (de exemplu, în
+ +
+
+ Insulina SREBP SREB transcrip ie
Hipoglicemia + + +
+ + ChREBP Piruvatkinaza ChREB transcrip ie
+
Acizi gra i PPAR
Interacţiunea dintre aceste gene şi insuli- accident vascular cerebral), poate conduce la
nă se realizează prin activarea de către enzime pierderea ireversibilă a funcţiei creierului. Glu-
a unor fosfataze (de exemplu, PP2A-fosfopro- coza este utilizată de creier, pentru sinteza ATP,
teinfosfataza, care defosforilează factori de tran- prin respiraţie celulară. Cantitatea mare de ATP
scripţie implicaţi în activarea transcripţiei gene- este necesară pompei Na+/K+-ATPază, care asi-
lor de mai sus). În urma defosforilării, factorii gură potenţialul de membrană, indispensabil
de transcripţie îşi modifică activitatea biologică, transmiterii impulsului nervos.
devenind activi (stimulează transcripţia) sau in- În timpul înfometării prelungite, rezerve-
activi (reducând procesul de transcripţie). le energetice de glicogen ale organismului se
La nivel transcripţional, integrarea metabolis- epuizează, condiţie în care creierul începe să
mului glucidic cu cel lipidic, în ficat, este realizată utilizeze, ca sursă de energie, β-hidroxibutiratul
de trei mediatori: SREBP1, ChREBP şi PPAR. (corp cetonic), transformându-l în acetil-CoA,
Pentru diabetologi, cei mai interesanţi sunt transformată, mai departe, prin ciclul citric. Deşi
receptorii PPAR (peroxisome proliferator activa- creierul nu poate utiliza, direct, acizii graşi sau
tor receptor) (vezi capitolul „Tiazolidindionele”). lipidele din sânge, ca sursă de energie, conver-
Hiperglicemia (gradientul de glucoză) poate sia acestor substanţe în β-hidroxibutirat în ficat
acţiona direct asupra metabolismului glucidic şi asigură folosirea rezervelor de lipide, tocmai în
lipidic, prin intermediul factorilor de transcrip- acest scop.
ţie ChREBP şi SREBP (Figura 23). Acest lucru
permite abordarea dintr-un alt unghi, diferit de 5.1.3. Muşchiul
implicare a insulinei, a mecanismelor de reglare În repaus, muşchii scheletici sunt responsa-
metabolică a glicemiei. bili de consumul a 30% din cantitatea de oxigen
folosită de corpul uman, iar în timpul exerciţiu-
5.1.2. Creierul lui fizic intens, proporţia de oxigen utilizată se
Creierul prezintă două caracteristici meta- apropie de 90% din total. Metabolismul muscu-
bolice remarcabile. lar este, în special, dedicat producţiei de ATP,
Prima se referă la metabolismul respira- ca sursă de energie, pentru contracţie şi relaxare
tor foarte ridicat. În repaus, la adult, aproxima- musculară, însă cantitatea de ATP, consumată în
tiv 20% din oxigenul consumat este utilizat de timpul relaxării, este aproximativ egală cu cea
creier, deşi acesta constituie numai 2% din masa cheltuită în timpul contracţiei musculare.
organismului. Interesant este faptul că nivelul Deoarece contracţia musculară este un pro-
consumului de oxigen nu depinde de activitatea ces intermitent, ce apare la cerere, metabolismul
intelectuală, continuând şi în timpul somnului. muscular s-a adaptat pentru a răspunde solicită-
În al doilea rând, creierul este un organ care rilor tranzitorii. În repaus, muşchiul utilizează
nu prezintă rezerve energetice semnificative. AGL, glucoză sau corpi cetonici, ca sursă de
În mod normal, el utilizează numai glucoza, ca energie, producând ATP, prin fosforilare oxida-
Legendă: GLUT2 – transportor de glucoză, GK – glucokinază, X5P – xilulozo-5-fosfat, PP2A – protein fos-
fataza 2A, ChREBP – proteina de legare a elementului de fixare a carbohidraţilor (element reglator localizat în
promotorul genelor), SREBP – proteina de legare a elementului de fixare a sterolilor (element reglator localizat
în promotorul genelor)
Figura 23. Controlul hepatic la nivel transcripţional al genelor implicate

în glicoliză şi lipogeneză, realizat atât direct, de glucoză, cât şi indirect, prin intermediul insulinei,
cu implicarea factorilor de transcripţie ChREBP şi, respectiv, SREBP (după Postic C., Dentin R., Girard J.)
tivă; în această stare, el are o rezervă de glicogen la se instalează după aproximativ 20 de secun-
(aproximativ 2% din totalul cantităţii existente în de. Ea nu este consecinţa consumării rezervelor
organism) şi o cantitate de fosfocreatină, ceea ce de glicogen, sau a acumulării de lactat, ci este
asigură suficient ATP pentru 4 secunde de exer- cauzată de scăderea pH-ului tisular, pe măsură
ciţiu fizic. În timpul unei activităţi fizice exte- ce protonii sunt generaţi, prin glicoliză. Reduce-
nuante, ca, de exemplu, un sprint de 100 de rea pH-ului determină o scădere a activităţii fos-
metri, după ce fosfocreatina este consumată, fofructokinazei, deci o diminuare a fluxului de
muşchiul depinde numai de rezervele de glico- hexoze, în glicoliză, şi, în consecinţă, instalarea
gen, obţinând ATP prin glicoliză. Spre deosebire oboselii. Inhibiţia fosfofructokinazei are rolul
de ciclul citric şi de fosforilarea oxidativă, glico- de a salva rezervele de ATP şi de a evita, astfel,
liza este capabilă de o creştere explozivă a activi- consecinţele, mult mai grave, ale epuizării rezer-
tăţii, astfel încât fluxul de glucozo-6-fosfat, prin velor de ATP. În timpul exerciţiilor excesive, sau
această cale, poate creşte de 2000 de ori (practic, al postului, proteinele din muşchii scheletici se
instantaneu!). Declanşatorii acestei activări sunt hidrolizează în aminoacizi, al căror schelet hi-
Ca2+ şi adrenalina. drocarbonat este utilizat, ca sursă de energie.
Oboseala muşchilor reprezintă incapacitatea Cea mai mare parte din scheletele hidrocar-
lor de a menţine lucrul mecanic efectuat. În tim- bonate sunt convertite în piruvat, care este trans-
pul unei activităţi musculare extenuante, obosea- aminat, în alanină, ce este exportată în circula-
ţie. Alanina este transportată în ficat, unde este când concentraţia ei este scăzută, se reduce şi
transaminată, înapoi, în piruvat, ce va servi ca cantitatea de glicerol-3-fosfat şi, în acest caz,
substrat pentru gluconeogeneză. AGL sunt eliberaţi în circulaţia sangvină.
5.1.4. Inima
În contrast cu lucrul mecanic intermitent, Bibliografie selectivă
efectuat de muşchii scheletici, miocardul prezin-
tă o activitate constantă şi ritmică. Inima funcţio- 1. Anghel A, Şeclăman E, Tămaş L. Metabolism -
nează ca un organ exclusiv aerob, foarte bogat în Fundamente şi aplicaţii clinice - pentru studen-
mitocondrii. Aproximativ jumătate din volumul ţii facultăţilor de medicină, Editura Eurostampa,
citoplasmic al unei celule musculare este ocupat Timişoara, 2010, 177.
de mitocondrii. În condiţii normale, inima preferă 2. Berg JM, Tymoczo JL, Stryer L, Biochemistry,
6th edition, Ed.W. H. Freeman, 2006.
acizii graşi, ca sursă de energie, oxidând acetil-
3. Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR. Lippincott’s
CoA, în ciclul citric, şi producând ATP, necesar
Illustrated Reviews: Biochemistry, 4th Edition,
contracţiei musculare, prin fosforilare oxidativă. Ed. Lippincot Williams & Wilkins, 2007.
Ţesutul cardiac are rezerve energetice minime: o 4. Devlin TM. Textbook of Biochemistry with Cli-
cantitate redusă de fosfocreatină şi glicogen. În nical Correlations, 6th Edition, Ed. Wiley, John
consecinţă, miocardul trebuie hrănit continuu cu &Sons, 2005.
oxigen, AGL, glucoză sau corpi cetonici. 5. Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of
Biochemistry, 4th Edition, Ed. W. H. Freeman,
5.1.5. Ţesutul adipos 2004.
Aproximativ 65% din masa ţesutului adipos 6. Swaminathan R. Handbook of Clinical Chemistry,
este constituită din triacilgliceroli depozitaţi în Oxford University Press, 2004.
adipocite. Un adult normal, de 70 kg, prezintă
o rezervă energetică sub formă de grăsimi, sufi-
cientă pentru a asigura producţia energetică ne-
cesară unei perioade de trei luni, în condiţiile în
care nu apar deficienţe minerale sau vitaminice.
În ciuda rolului de rezervor energetic, adipoci-
tele prezintă o rată metabolică mare, sintetizând
şi degradând triacilglicerolii, astfel încât, în me-
die, timpul de viaţă pentru o moleculă este de
câteva zile. Adipocitele transformă glucoza în
energie, prin glicoliză, ciclul citric şi fosforilare
oxidativă. În cazul în care cantitatea de glucoză
este mare, aceasta este convertită în acetil-CoA,
necesară sintezei de acizi graşi. În mod normal,
însă, AGL necesari sintezei de triacilgliceroli
sunt obţinuţi din ficat. Deoarece adipocitelor le
lipseşte glicerolkinaza, ele nu pot recircula gli-
cerolul din triacilgliceroli şi depind de conversia
glicolitică a glucozei în dihidroxiacetonfosfat şi
de reducerea acestuia în glicerol-3-fosfat, nece-
sar biosintezei de triacilgliceroli. Glucoza joacă
un rol central în adipocite. Dacă nivelul glucozei
este adecvat, prin glicoliză se obţine glicerol-3-
fosfat, iar AGL, proveniţi din hidroliza triacilgli-
cerolilor, sunt reesterificaţi cu glicerolul, pentru
a forma noi cantităţi de triacilgliceroli. Atunci
Diabetul zaharat: istoric şi importanţă
1. Istoricul diabetului zaharat

1.1. Perioada „veche”
1.2. Perioada „de diagnostic”
1.3. Perioada „experimentală”
1.4. Era „insulinei şi postinsulinică”
2. Importanţa diabetului zaharat
2.1. Prevalenţa mare şi în continuă creştere
2.2. Impactul asupra duratei şi a calităţii vieţii
2.3. Impactul economic al diabetului zaharat
1. Istoricul diabetului zaharat a rinichilor, nediferenţiind poliuria din DZ, de

poliuria de alte cauze. În secolul II d.H., Galen
Diabetul zaharat (DZ) este o stare patolo- preia termenul de diabet de la Aretaeus conside-
gică descrisă încă din Antichitate, dar istoria rând, ca şi el, că principalul semn al bolii este
sa, caracterizată prin numeroase descoperiri şi poliuria şi localizând sediul ei tot în rinichi, con-
redescoperiri, precum şi prin perioade în care a cept ce va domina gândirea medicală timp de
fost neglijată, poate fi împărţită în patru mari pe- 1500 de ani, până când Lancereaux sugerează, în
rioade: anul 1877, că sediul bolii este în pancreas.
● „veche”, în cursul căreia au fost descrise Asocierea poliuriei cu prezenţa unei sub-
primele simptome clinice şi complicaţii; stanţe dulci în urină a fost prezentată pentru pri-
● „de diagnostic” cuprinsă între secolele al ma dată în literatura sanscrită datând din secolul
XVI-lea şi al XVIII-lea, în care DZ a fost identi- al V-lea, iar apoi acest gust a tot fost redescope-
ficat ca entitate distinctă; rit şi reconfirmat, între alţii, de medicii indieni
● „experimentală”, începând din secolul Sushruta şi Charak, apoi de cei chinezi şi japo-
al XIX-lea, în cursul căreia devine evident rolul nezi (Chen Chuan, Li Hsuan). Avicenna, în seco-
determinant al pancreasului în apariţia DZ şi în lul al X-lea, întocmeşte o enciclopedie medicală
homeostazia glucozei; în care descrie simptomele clinice ale DZ şi men-
● era „insulinei şi postinsulinică”, ce cores- ţionează două complicaţii specifice ale acestuia:
punde secolului al XX-lea, caracterizată printr-un gangrena şi colapsul funcţiei sexuale.
progres ştiinţific continuu, cu modificări specta-
culoase ale abordării clinice şi terapeutice. 1.2. Perioada „de diagnostic”
După aproximativ un mileniu, în 1674, Tho-
1.1. Perioada „veche” mas Willis, medic, anatomist şi profesor la Ox-
Papirusul Ebers (1550 î.H.), descoperit în ford, a recunoscut, tot prin degustare (dar nici el
1862, într-un mormânt din Teba, este primul n-a fost ultimul degustător), că urina pacienţilor
document care descrie simptomele DZ, inclu- cu DZ este dulce.
siv poliuria. În secolul II d.H., Aretaeus din În secolul al XVI-lea, medicul elveţian Von
Cappadocia (81-138 d.H.) foloseşte, cel dintâi, Hohenheim, cunoscut şi sub numele de Paracel-
termenul de diabet, provenit din cuvântul gre- sus, a comunicat că urina pacienţilor cu diabet
cesc „diabeiu” (a se scurge printr-un sifon), fă- conţine o substanţă anormală care, după evapo-
când referire la poliuria marcată a unor diabetici. rare, rămâne ca o pulbere albă. El a concluzionat
El considera că diabetul este consecinţa unei boli că această substanţă este sare şi că DZ este de-
64 • Adela Trăilescu, Viorel Şerban
terminat de depunerea ei în rinichi, determinând Cel care avea să facă legătura dintre DZ şi
poliurie şi sete. pancreas va fi Etienne Lancereaux, care, în anii
Prima descriere a hiperglicemiei a fost pu- 1877 şi 1878 aduce dovezi indubitabile privind
blicată în anul 1776 de Matthew Dobson din Li- relaţia cauzală dintre leziunile pancreatice şi o
verpool, care a constatat că atât serul, cât şi urina formă de boală, denumită de el diabet pancrea-
pacientului său, Peter Dickonson, sunt dulci. El a tic, care ulterior va fi cunoscută ca diabet in-
considerat că DZ este o afecţiune generală, şi nu sulinodependent, iar astăzi DZ tip 1. Cu aceeaşi
o simplă boală a rinichilor. precizie descrie şi simptomatologia a ceea ce în
În fine, în anul 1797, John Rollo, un chi- prezent este DZ tip 2, pe care îl numeşte diabet
rurg din Edinburgh, a fost cel dintâi care a adău- gras sau diabet constituţional. În următorii trei
gat termenului „diabetes” atributul „mellitus”, ani, Lancereaux face o serie de precizări, care
derivat din cuvintele din latinul mel („miere”) şi pot fi considerate ca prima descriere clară a celor
evocând gustul „ca mierea” al urinii. două forme principale de DZ, ce poartă, în zilele
noastre, numele de DZ tip 1 şi DZ tip 2.
1.3. Perioada „experimentală” Una din cele mai mari descoperiri a fost
În anul 1815, chimistul francez Michel realizată în septembrie 1889, când Oskar
Minkowski şi Joseph von Mering au stabilit
Chevreul a descoperit că zahărul din urina
legătura certă dintre DZ şi pancreas, dovedind
pacienţilor cu DZ este identic cu cel din struguri,
apariţia rapidă a hiperglicemiei după pancrea-
identificat ca glucoză.
tectomie totală la câine, confirmând, astfel, ex-
La mijlocul secolului al XIX-lea, degus-
perimental, constatarea făcută de Lancereaux şi
tarea urinii pentru stabilirea diagnosticului a
împrumutând de la acesta numele acestui tip de
fost înlocuită cu teste chimice: testul lui Trom- DZ: „diabet pancreatic”.
mer (1841), testul lui Moore (1844) şi, cel mai În anul 1894, Edouard Laguesse propune ca
cunoscut şi rezistent în timp, testul lui Fehling formaţiunile histologice descrise de Langerhans,
(1848). Cu aceste metode măsurarea glucozei ce ar putea fi sediul secreţiei endocrine pan-
era laborioasă, fiind necesar un volum mare de creatice, să fie denumite insulele Langerhans.
sânge, astfel încât ele erau rareori utilizate în Laguesse a observat că atrofia celulelor acinare,
clincă sau în cercetare. Dozarea glucozei a dece apare după ligatura ductului pancreatic ex-
venit curentă o dată cu introducerea micrometo- cretor, nu este umată de apariţia DZ şi, întrucât
dei lui Christian Bang (1913). insulele Langerhans rămâneau intacte, a emis
Metabolismul glucozei a fost studiat de ipoteza despre rolul lor în apariţia DZ, printr-o
Claude Bernard (1813-1878), care, la mijlocul posibilă secreţie internă. La sfârşitul secolului
secolului al XIX-lea, a descoperit stocarea glu- al XIX-lea, efectul de reducere a glicemiei, de
cozei în ficat, sub formă de glicogen. În anul către secreţia internă a acestor insule, era încă
1855, Claude Bernard introduce noţiunea de ipotetic.
secreţie internă, legată de constatarea că ficatul Cel care a utilizat, cel dintâi, numele de
(pe care îl studiase în funcţia sa glicogenică) „insulină” (după cuvântul latin insula, „insulă”),
eliberează glucoză, direct în sânge, indiferent pentru a desemna secreţia internă a insule-
dacă animalul era hrănit sau nu. lor Langerhans, a fost belgianul Jean de Meyer
În anul 1869, Paul Langherhans, student (1909) şi se pare că al doilea a fost britanicul
la medicină, în vârstă de 22 de ani, îşi publică Edward Sharpey-Schäfer (1913), independent de
teza de doctorat intitulată „Contribuţii la anato- Jean de Meyer.
mia microscopică a pancreasului”, semnalând,
în ţesutul pancreatic, dispersate printre acinii 1.4. Era „insulinei şi postinsulinică”
glandulari, nişte celule necunoscute până atunci, Între anii 1889 şi 1921 s-au făcut numeroase
care nu comunicau direct cu ductele excretorii încercări de a izola secreţia internă a pancreasu-
ale organului şi care erau dispuse în mici gru- lui, o provocare dificilă, deoarece insulina era
puri sau „insule”, fără însă să discute posibila lor rapid lizată de enzimele proteolitice ale pancrea-
funcţie. sului exocrin.
Diabetul zaharat: istoric şi importanţă • 65
Descoperirea insulinei a reprezentat unul pomenească de Jean de Meyer. Tot în 1922, deci,
dintre cele mai importante momente din isto- după Paulescu, Banting şi Best publică primul
ria medicinei. Prima etapă a fost desemnarea, lor articol referitor la acţiunea hipoglicemiantă
de către Lancereaux, a pancreasului, ca organ a extractului de pancreas. Banting şi J.J.R. Mac
cheie în DZ, cea de-a doua etapă i-a aparţinut Leod, şeful laboratorului unde a lucrat echipa
lui Laguesse, care a sugerat că insulele Langer- canadiană, au primit premiul Nobel, în 1923,
hans ar fi sediul de secreţie a unei substanţe an- pentru această descoperire, care, de fapt, aparţine
tidiabetice şi, în fine, a treia etapă a fost aceea savantului român Nicolae Paulescu.
a descoperirii propriu-zise a hormonului antidia- Iată cronologia celor mai importante eveni-
betic pancreatic şi a efectelor sale fiziologice, şi mente, ulterioare descoperirii insulinei:
ea îi aparţine savantului român Nicolae Paules- • mai 1922: este semnat un acord de co-
cu, adevăratul descoperitor al insulinei, în anul laborare între Universitatea din Toronto şi firma
1921. Eli Lilly, în vederea producerii extractului pan-
Încă din anul 1911, Paulescu, profesor la creatic utilizabil în clinică, pornind de la metoda
Catedra de Fiziologie a Facultăţii de Medicină de purificarea a lui Collip. Numele iniţial folosit
din Bucureşti, încearcă să extragă din pan- pentru extractul pancreatic a fost de „isletin”,
creas hormonul antidiabetic, pe care îl numeşte însă, în primăvara anului 1922, s-a convenit ca
„pancreină”. În anul 1916, Nicolae Paulescu denumirea produsului să fie „insulină”;
demonstrează experimental că extractul apos de • 1922: cu sprijinul lui August Kroch,
pancreas – pancreina –, administrat la câinele H.C. Hagedorn pune la punct, în Danemarca, o
pancreatectomizat, anulează hiperglicemia, glu- producţie eficientă de insulină, de bună calitate
cozuria şi cetonuria. El a concluzionat că pan- şi la jumătate de preţ faţă de insulina produsă în
creina este necesară metabolizării tuturor princi- SUA;
piilor nutritive (glucide, lipide, proteine), fiind un • 1925: este definită unitatea internaţională
hormon ce intervine în mod fiziologic, în regla- de insulină, egală cu 0,125 mg de material stan-
rea metabolismelor intermediare, şi nu unul care dard;
corectează doar tulburările patologice prezente • 1926: J.J. Abel obţine cristalele de in-
în DZ. sulină, sub formă romboidală (hexameri = 6 mo-
Rezultatele sale referitoare la descoperirea lecule);
insulinei au fost publicate în Archives Interna- • 1935: Dorothy Hodgkin descoperă structura
tridimensională a insulinei, folosind difracţia cu
tionales de Physiologie (31 august 1921), aceas-
raze X;
ta fiind prima şi cea mai completă referire asupra
• 1936: Harold Himsworth şi Wilhelm Fal-
acţiunii metabolice complexe a extractului apos
ta descriu diabetul „insulinorezistent” şi diabetul
de pancreas. În 10 aprilie 1922, Nicolae Pau-
„insulinosensibil”, iar H.C. Hagedorn obţine pri-
lescu obţine brevetul de invenţie pentru studiul
ma insulină cu acţiune prelungită, prin adăugare
pancreinei.
de zinc şi protamină (Protamin Zinc Insulin);
După aceste momente decisive în desco-
• 1942: Marcel Janbon observă efectul
perirea insulinei, Frederick Grant Banting, un
hipogliceminat al sulfonilureicelor, cu ocazia
tânăr chirurg, Charles Best, student la medicină,
utilizării sulfonamidelor în tratamentul febrei ti-
şi chimistul James B. Collip au reuşit purificarea
foide;
unui extract pancreatic, numită de ei iniţial „is-
• 1944-1956: cercetările efectuate de A.
letin”, pe care, în ianuarie 1922, medicul Camp-
Loubatieres au condus la dezvoltarea clasei sul-
bell a administrat-o unui copil de 14 ani, Leon- fonilureicelor;
ard Thompson, aflat în comă diabetică, şi devine • 1950: H.C. Hagedorn produce insulina
astfel primul pacient diabetic tratat cu insulină. neutră NPH;
Abia în 3 mai 1922, la Washington Meeting of • 1953: E.J. Bell demonstrează că insu-
the Association of American Physicians, Mac linodependenţa pacienţilor cu DZ este legată de
Leod menţionează termenul „insulină”, fără să degranularea celulelor β, din insulele Langerhans;
• 1955: Frederick Sanger descifrează sec- • 1985: este clonată gena receptorului de
venţa aminoacizilor din structura insulinei, insulină;
contribuţie pentru care va primi Premiul Nobel • 1995: Reaven şi Ferrannini descriu „sin-
în anul 1958; dromul insulinorezistenţei”;
• 1955: este introdus în practica clinică • 1996: înregistrarea primului analog de
primul sufonilureic (carbutamida), dezvoltat şi insulină cu acţiune – insulina Lispro (Humalog),
testat de Franke şi Fuchs în Germania; Eli Lilly;
• 1956: Arquilla şi Stavinski identifică anti- • 1997: înregistrarea insulinei premixate
corpii faţă de insulina exogenă; Lispro-NPL 25 (HumalogMix 25), Eli Lilly;
• 1957: este introdus în practica clinică fen- • 1998: sunt introduse în practica clinică
forminul, de către G. Ungar, în urma cercetărilor tiazolidindionele;
asupra efectelor derivaţilor de guanidină, bazate • 2001: înregistrarea primului analog de
pe studiile iniţiale ale lui Frank; insulină cu acţiune prelungită – insulina Glargin
• 1960: Solomon Berson şi Rosalyn Yallow (Lantus), Aventis Pharma;
introduc metoda radioimunologică de dozare a • 2005: este aprobat de către Food and
insulinei plasmatice; Drug Administration primul analog de GLP 1
• 1964: H. Zahn, Katsoyannis şi Niu Ching-I (Exenatide) – Byetta, Eli Lilly;
realizează sinteza chimică a insulinei; • 2006: este aprobată de Food and Drug
• 1965: Willy Gepts descrie insulita; Administration o nouă clasă de antidiabetice-in-
• 1967: D.F. Steiner şi P. Oyer descoperă hibitorii de dipeptidilpeptidaza IV (sitagliptina).
proinsulina;
• 1967: sunt introduse în practică insulinele Asociaţiile ştiinţifice naţionale şi inter-
monocomponent şi monospecie (bovine, por- naţionale (IDF, înfiinţată în anul 1950, şi EASD,
cine); în anul 1964) au jucat un rol important, asigu-
• 1971: Pierre Freychet descrie receptorul rând suportul ştiinţific şi cercetarea clinică în
de insulină, care a fost ulterior izolat de către P. diabetologie, coordonarea ţintelor terapeutice şi
Cuatrecasas; a strategiilor la nivel internaţional.
• 1974: Robert Tattersall recunoaşte dia-
betul de maturitate al tânărului (MODY); 2. Importanţa diabetului zaharat
• 1976: Rubenstein propune utilizarea
terapeutică a peptidului C; DZ este o stare patologică extrem de
• 1977: A. Ulrich, Rutter şi Goodman importantă, având în vedere prevalenţa sa, im-
clonează gena insulinei; pactul negativ pe care îl are asupra duratei de
• 1978: sunt introduse pe piaţă insulinele viaţă, asupra calităţii acesteia, precum şi costu-
monocomponent înalt purificate; rile extrem de ridicate pe care le implică.
• 1979: este lansată pentru, prima dată,
teoria autoimunităţii în DZ tip 1 de către 2.1. Prevalenţa mare şi în continuă creş-
Deborach Doniach şi Gianfranco Botazzo, iar tere
Ralph DeFronzo dezvoltă tehnica clampului, prima Datele din literatură evidenţiază o dinamică
metodă de măsurare riguroasă a acţiunii hipogli- impresionantă a creşterii prevalenţei DZ în în-
cemiante a insulinei şi a insulinorezistenţei; treaga lume. Dacă, în 1990, în lume erau înregis-
• 1979: sunt realizate primele pompe de trate 125 de milioane de persoane cu DZ, în anul
insulină (Tamborlane); 2006, numărul lor a ajuns la 246 de milioane, iar
• 1981: Kasagasi şi colaboratorii descriu în anul 2025 se prognozează peste 330 de mi-
activitatea kinazică a receptorului de insulină; lioane de pacienţi cu DZ. Creşterea va fi
• 1982: devin disponibile insulinele umane proporţional mai importantă în ţările subdez-
(obţinute prin recombinarea ADN – compania voltate şi în curs de dezvoltare (creştere de
Eli Lilly, sau prin conversie enzimatică a insuli- 170%), în care numărul pacienţilor cu DZ
nei de porc – compania Novo Nordisk); urmează să crească de la 84 de milioane la
Diabetul zaharat: istoric şi importanţă • 67
228 de milioane, faţă de ţările dezvoltate din în pericolul cecităţii, riscul de orbire al unui
punct de vedere economic, unde există un ritm diabetic fiind de 10 ori mai mare decât al unui
de creştere mai mic (aproximativ 42%), de la nediabetic. Nefropatia diabetică este principala
51 de milioane la 72 de milioane. În realitate, cauză de insuficienţă renală terminală, în ţările cu
incidenţa şi prevalenţa DZ depăşesc datele exis- standard de viaţă ridicat, la ora actuală aproape
tente în literatură, un mare număr (20-50%) din- jumătate din pacienţii aflaţi în programele de
tre diabetici rămânând diagnosticaţi, procentul dializă având DZ drept cauză a insuficienţei re-
fiind chiar mai mare la vârstnici (se afirmă că nale cronice avansate. Boala vasculară periferică
la fiecare pacient cunoscut cu DZ mai există cel este una dintre cele mai importante cauze de
puţin unul nediagnosticat). ulceraţii trenante, sindrom dureros şi amputaţii
în rândul diabeticilor. Neuropatiile se constituie
2.2. Impactul asupra duratei şi a calităţii în unele dintre cele mai frecvente şi supărătoare
vieţii complicaţii cronice ale DZ, cu impact major asu-
DZ reduce durata şi calitatea vieţii, repre- pra calităţii şi speranţei de viaţă şi cu imense
zentând a cincea cauză de deces la nivel mondial. cheltuieli pentru îngrijire.
Pacienţii cu DZ au un risc crescut al mortalităţii
generale, apreciat la 3,8, comparativ cu populaţia 2.3. Impactul economic al DZ
generală. Prezenţa acestei boli scade speranţa de Din cauza caracterului permanent şi
viaţă, în medie cu 12-14 ani, însă aceasta este cu complexităţii managementului DZ, a frecvenţei
atât mai redusă, cu cât vârsta la care a debutat complicaţiilor si comorbidităţilor, respectiv a
DZ este mai mică.
costurilor foarte mari, rezultate din screening,
DZ este un factor de risc independent pentru
diagnostic, prevenţie şi scăderea productivităţii,
patologia cardiovasculară, cu impact major asu-
cheltuielile impuse de această boală sunt foarte
pra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
mari.
Aproximativ 75-80% dintre pacienţii cu DZ
În ţările dezvoltate, europene şi nord-ameri-
decedează prin evenimente cardiovasculare, riscul
cane, pentru îngrijirea DZ se atribuie 5-10%
de mortalitate cardiovasculară fiind de 2-4 ori mai
din totalul bugetului pentru sănătate, fondurile
mare decât la nediabetici. Boala coronariană este
alocate fiind de 2-3 ori mai mari, decât în cazul
cauza principală de deces (peste 50%) la adulţii
pacienţilor fără DZ. Costul mediu per pacient
europeni cu DZ tip 1 şi DZ tip 2. Mortalitatea de
cauză coronariană este de 2 ori mai mare la bărbaţii creşte de 1,7 ori în prezenţa complicaţiilor mi-
cu DZ şi de 4-5 ori mai mare la femeile cu DZ, faţă crovasculare, de 2 ori în cazul celor macrovas-
de persoanele nediabetice de acelaşi sex. Mortali- culare şi de 3,5 ori dacă sunt prezente ambele
tatea pacienţilor cu DZ, fără infarct miocardic, se tipuri.
situează la acelaşi nivel cu cea a pacienţilor care În SUA, cheltuielile pentru DZ, în anul
au avut un infarct miocardic dar nu au DZ. DZ 2002, au fost estimate la 132 miliarde de dolari,
este un factor de risc independent şi pentru boala în 2007, la 174 miliarde de dolari, iar în 2020 vor
cerebrovasculară, asociat cu un risc de 1,8 până la fi de 192 miliarde de dolari.
6 ori mai mare, comparativ cu persoanele nedia- Toate aceste argumente impun adoptarea
betice. Atât DZ tip 1, cât şi DZ tip 2 sunt factori unei atitudini preventive pe tot parcursul isto-
de risc pentru boala cerebrovasculară, conferind riei naturale a DZ. În anul 2006, Organizaţia
şi un risc mai crescut pentru recurenţa unui ac- Mondială a Sănătăţii reia recomandările unui
cident vascular cerebral, comparativ cu nediabeti- Raport Tehnic asupra Prevenţiei DZ din anul
cii. Boala vasculară periferică are o incidenţă de 1994 şi defineşte prevenţia pe trei niveluri:
2 până la 4 ori mai mare la diabetici, comparativ 1) prevenţia apariţiei DZ la persoanele cu
cu persoanele fără DZ. risc (prevenţie primară);
În ţările dezvoltate, DZ reprezintă principala 2) identificarea precoce a persoanelor
cauză a cecităţii, a insuficienţei renale cronice şi a asimptomatice, care au DZ, dar nu sunt încă
amputaţiilor netraumatice. Gravitatea RD constă diagnosticate, şi aplicarea unor metode eficiente
de prevenire a apariţiei complicaţiilor cronice 13. Ionescu-Tîrgovişte C. Tratat de Diabet Paulescu.

(prevenţie secundară); Ed. Academiei Române, Bucureşti, 2004.
3) prevenţia consecinţelor complicaţiilor 14. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH, Toth
cronice (handicapurilor, dizabilităţilor), cum E. Decreased mortality. Diabetes Care 2002; 25:
sunt orbirea, amputaţiile şi complicaţiile sarcinii, 2244-2248.
15. Manuel D, Schultz S. Health-related quality of
la persoanele cu DZ (prevenţie terţiară).
life and health adjusted life expectancy of people
with diabetes mellitus in Ontario, Canada, 1996-
1997. Diabetes Care 2004; 27: 407-414.
Bibliografie selectivă 16. Molitch ME, De Fronzo RA, Frantz MJ, et al.
Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004; 27
1. American Diabetes Association. Economic costs (Suppl 1): S79-S83.
of diabetes in the U.S. in 2007. Diabetes Care 17. Narayan KVM, Boyle JP, Geiss LS, et al. Impact
2008; 31:596-615. of recent increase in incidence on future diabetes
2. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and burden. Diabetes Care 2006; 29: 2114-2116.
atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology 18. Paulescu CN. Recherches sur le role du pancrèas
and management. JAMA 2002; 287: 2570-2581. dans l’assimilation nutritive. Archives Interna-
3. Bliss M. The Discovery of Insulin. Edinburgh, tionales de Physiologie, 1921; 17 (Fascicule I):
Paul Harris, 1983. 85-109.
4. Bologa VL. Istoria medicinii universale. Ed. 19. Pickup J, Williams G. Textbook of Diabetes,
Medicală, Bucureşti, 1970. Third Edition. Blackwell Science Ltd, 2003.
5. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic 20. Roglic G, Unwin N, Benet P, et al. The Burden of
neuropathies: a statement by American Diabetes Mortality Attributable to Diabetes. Realistic esti-
Association. Diabetes Care 2005; 28: 956-962. mates for the year 2000. Diabetes Care 2005; 28:
6. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet 2130-2135.
P. International Textbook of Diabetes Mellitus. 21. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing
Third Edition. John Wiley& Sons, 2004. foot ulcers in patient with diabetes. JAMA, 2005;
7. Diabetes Atlas, 3rd edition. International Diabe- 293: 217-1-228.
tes Ferderation, 2006. 22. The DECODE Study Group. Gender difference
8. Fishwick S. Getting governments to listen to eco- in all cause and cardiovascular mortality related
nomic facts. Diab. Voice 2001; 46: 32-34. to hyperglycemia and newly diagnosed diabetes.
9. Folsom AR, Rasmussen ML, Chambless LE, Diabetologia 2003; 46: 608-617.
et al. Prospective association of fasting insu- 23. Tuomilehto J, Rastenyte D, Qiao Q, et al. Epi-
lin, body fat distribution, and diabetes with risk demiology of macrovascular disease and Hyper-
of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in tension in diabetes mellitus. In: De Fronzo RA,
Communities (ARIC) Study Investigators. Diabe- Ferrannini E, Zimmet P, eds. International Text-
tes Care 1999; 22: 1077-1083. book of Diabetes Mellitus, 3rd edition, John
10. Fong DS, Aiello L, Gardner TW, et al. Retinopa- Wiley & Sons, 2004, 1345-1370.
thy in diabetes. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl
1): S84-S87.
11. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Morta-
lity from coronary heart disease in subjects with
type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with
and without prior myocardial infarction. N Engl
J Med 1998; 339: 229-234.
12. Hiatt WR, Hoag S, Hamman RF. Effect of diag-
nostic criteria on the prevalence of peripheral
arterial disease. The San Luis Valley Diabetes
Study. Circulation 1995; 91: 1472-1479.
Diabetul zaharat: definiţie şi clasificare
Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Veronica Botea
1. Definiţia diabetului zaharat

2. Clasificarea diabetului zaharat
1. Definiţia diabetului zaharat trarea insulinei (cauzat de un deficit de insulină),

şi celălalt, insensibil la insulină. În cursul ulti-
Diabetul zaharat (DZ) este un sindrom hete- melor decenii ale secolului 20, cercetările au dus
rogen, din punct de vedere etiologic, patogenic, la concluzia că DZ este un sindrom ce cuprinde
clinic şi terapeutic, caracterizat prin hiperglice- o colecţie heterogenă de tulburări şi că diferite-
mie cronică, determinată de scăderea secreţiei le tipuri de DZ au etiologie diferită, cu toate că
de insulină şi/sau de reducerea sensibilităţii la efectul patologic, după apariţia hiperglicemiei,
insulină (insulinorezistenţă – IR) a diverselor este similar.
ţesuturi, în special a celui muscular, adipos şi În anul 1965, OMS a publicat primul raport
hepatic. Consecutiv hiperglicemiei, deficitului privind clasificarea DZ, în funcţie de vârsta la
de insulină şi hiperinsulinemiei, ca manifestare diagnostic şi caracteristicile sale: juvenil, insta-
secundară a IR, apar şi perturbări ale metabolis- bil („brittle diabetes”), insulinorezistent, gesta-
mului protidic, lipidic şi hidroelectrolitic, condu- ţional, pancreatic, endocrin, iatrogen.
când, în final, la o tulburare complexă a metabo- În încercarea de a uniformiza terminologia
lismului energetic al organismului. şi de a include toate formele cunoscute de DZ şi
Hiperglicemia şi celelalte anomalii asociate de intoleranţă la glucoză, National Diabetes Data
conduc la complicaţii acute şi cronice grave, ce re- Group (NDDG) a propus, în anul 1979, o nouă
duc durata şi alterează calitatea vieţii pacientului. clasificare, revizuită, a DZ, adoptată de OMS în
Din cauză că majoritatea subiecţilor 1980 şi modificată în 1985 (Tabelul 1). Aceas-
(70-80%) decedează prin accidente cardiovascu- tă clasificare susţine noţiunea de heterogenitate
lare, DZ, per se, poate fi considerat ca o boală a DZ, din punct de vedere etiologic, patogenic,
cardiovasculară. clinic şi terapeutic.
Cea mai nouă sistematizare este cea propu-
2. Clasificarea diabetului zaharat să de Asociaţia Americană de Diabet (ADA) în
1997, adaptată şi publicată de OMS în anul 1999
Încercări de a clasifica DZ există de mult (Tabelul 2).
timp. Harley (1866), un medic englez, a afirmat
că există cel puţin două tipuri distincte de DZ, I. DZ tip 1
ce necesită tratamente total diferite, iar medicul Denumit anterior DZ insulinodependent,
francez Lancereaux a marcat deosebirea dintre DZ tip 1 cuprinde 5-10% din totalul pacienţilor
„diabetul slab” şi „diabetul gras”. cu DZ. Este cauzat de un proces de distrucţie a
În secolul 20, a devenit evident faptul că celulelor β pancreatice, administrarea insulinei
DZ cuprinde o gamă variată de tulburări, de la exogene devenind indispensabilă, obligatorie
cele cu debut acut, deseori exploziv, până la cele pentru supravieţuire. În lipsa acesteia, pacienţii
asimptomatice, depistate întâmplător. În 1936, dezvoltă facil cetoacidoză şi mulţi dintre ei dece-
Himsworth a susţinut că există cel puţin două dează în scurt timp. În cadrul său se disting două
tipuri clinice de DZ: unul, sensibil la adminis- subtipuri:
70 • Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Veronica Botea
Tabelul 1. Clasificarea DZ şi a altor categorii

g de intoleranţă la gglucoză ((OMS, 1985))
A. Clase clinice
A. Diabet zaharat:
1. Insulinodependent
2. Neinsulinodependent:
• f r obezitate
• cu obezitate
3. Diabet de malnutri ie
4. DZ asociat cu unele st ri i sindroame: boli pancreatice, hormonale, induse de
medicamente sau de substante chimice, anomalii ale insulinei i ale receptorilor s i, unele
sindroame genetice etc.
II. Scăderea toleranţei la glucoză:
• f r obezitate
• cu obezitate
• asociat cu unele st ri i sindroame
III. Diabet zaharat gestaţional
B. Clase cu risc statistic
I. Anomalie prealabilă a toleranţei la glucoză
II. Anomalie potenţială a toleranţei la glucoză
Tabelul 2. Clasificarea etiologică a DZ (1999)

I. Diabet zaharat tip 1 (distrucţie de celule β, urmată de deficit absolut de insulină)
• autoimun
• idiopatic
II. Diabet zaharat tip 2 (cu predominanţa insulinorezistenţei, asociată cu deficit relativ de insulină sau
cu predominanţa deficitului secretor, asociat cu insulinorezistenţă)
III. Alte tipuri specifice de diabet zaharat
1. Defect genetic al funcţiei celulelor β*

• Cromozomul 12, HNF-1α (MODY 3)
• Cromozomul 7, glucokinaza (MODY 2)
• Cromozomul 20, HNF-4α (MODY 1)
• Cromozomul 13, IPF-1 (MODY 4)
• Cromozomul 17, HNF-1β (MODY 5)
• Cromozomul 2, Neuro D1 (MODY 6)
• ADN mitocondrial
• Altele**
2. Defect genetic al acţiunii insulinei
• Insulinorezistenţă tip A
• Leprechaunism
• Sindrom Rabson-Mendenhall
• Diabet lipoatrofic
• Altele**
3. Afecţiuni ale pancreasului exocrin
• Pancreatite
• Traumatisme, pancreatectomii
• Fibroză chistică
• Talasemie
• Hemocromatoză
• Fibrocalculoză pancreatică
• Neoplazii
• Altele**
Diabetul zaharat: definiţie şi clasificare • 71
Tabelul 2 (continuare)
4. Endocrinopatii
• Acromegalie
• Sindrom Cushing
• Glucagonom
• Feocromocitom
• Hipertiroidism
• Somatostatinom
• Aldosteronom
• Altele**
5. Indus de droguri sau substanţe chimice
• Vacor
• Pentamidină
• Acid nicotinic
• Glucocorticoizi
• Hormoni tiroidieni
• Diazoxid
• Agonişti beta-adrenergici
• Diuretice tiazidice
• Dilantin
• Interferon alfa
• Altele**
6. Infecţii
• Rubeolă congenitală
• Citomegalovirus
• Altele**
7. Forme rare de diabet indus imun
• Sindromul bărbatului rigid („stiff man”)
• Anticorpi antireceptori insulinici
• Altele**
8. Alte sindroame genetice asociate uneori cu DZ
• Sindrom Down
• Sindrom Klinefelter
• Sindrom Turner
• Sindrom Wolfram
• Ataxie Friedreich
• Coree Huntington Sindrom Lawrence-Moon-Biedl
• Distrofie miotonică
• Porfirie
• Sindrom Prader-Willi
• Altele**
IV. Diabetul zaharat gestaţional (DZ cu debut sau diagnosticat în cursul sarcinii)
V. Prediabetul
• Scăderea toleranţei la glucoză (STG = IGT = impaired glucose tolerance): glicemie à jeun
<126 mg/dl + glicemia la 2 h (în cursul testului de toleranţa la glucoză oral) = 140-199 mg/dl
• Alterarea sau modificarea glicemiei à jeun (AGJ = MGJ = IFG = impaired fasting glucose):
glicemie à jeun = 110-125 mg/dl
Legendă: MODY = maturity-onset diabetes of the young, HNF = hepatocyte nuclear factor, IPF = insulin
promoter factor, *vezi „Diabetul zaharat monogenic”, **în posibilă completare
● Autoimun (1A). Distrugerea celulelor β moment dat (dar nu indispensabilă, ca în DZ tip

pancreatice este realizată prin mecanisme au- 1), pentru echilibrare metabolică şi, implicit, pen-
toimune, markerii procesului autoimun fiind tru reducerea riscului complicaţiilor cronice. Alt
reprezentaţi de autoanticorpi: anticelule insu- termen: DZ cu insulinodependenţă secundară.
lare, antiinsulină, antidecarboxilază a acidului DZ insulinonecesitant cuprinde, probabil, şi
glutamic (GAD65), antitirozinfosfatază IA-2 şi cazuri de DZ tip 1 (acesta fiind posibil la orice
IA-2β. Unul sau mai mulţi anticorpi sunt prezenţi vârstă), cu evoluţie lentă, către momentul în care
la 85-90% dintre pacienţi în momentul instalării administrarea insulinei devine obligatorie şi indis-
hiperglicemiei. GADA pot fi găsiţi, uneori, şi cu pensabilă supravieţuirii. LADA (diabet autoimun
până la 10 ani înainte de momentul diagnosticu- latent al adultului) trebuie suspectat la pacienţii
lui. Boala este asociată cu genele HLA DQA şi diagnosticaţi cu DZ tip 2 la o vârstă relativ tânără
DQB. În această formă, rata distrucţiei celulelor (decada a treia şi a patra de viaţă), normoponde-
β este variabilă, rapidă (la copii) sau mai puţin rali (de fapt, poate apărea la orice vârstă şi nu doar
accelerată (la adulţi). Secreţia de insulină este la indivizi normoponderali), care, iniţial, răspund
foarte scăzută sau absentă, iar nivelul de peptid la tratament cu dietă şi, respectiv, cu antidiabe-
C este mic sau nedetectabil. Acest tip apare, de tice orale şi care evoluează spre insulinodepen-
regulă, la copii şi adolescenţi, dar se poate insta- denţă ulterioară. Caracteristicile majore ale LADA
la la orice vârstă, inclusiv în decada a opta sau sunt: vârsta la diagnostic peste 35 de ani; poziti-
a noua de viaţă. Boala este asociată, uneori, cu vitate pentru autoanticorpi (ICA şi/sau GADA);
alte afecţiuni autoimune: boală Graves, tiroidită prezentare clinică similară cu DZ tip 2; control
Hashimoto, boală Addison, vitiligo, boală celia- glicemic realizat iniţial cu dietă şi/sau antidiabeti-
că, hepatită autoimună, miastenie gravis, anemie ce orale; insulinodependenţă ce poate apărea între
pernicioasă. câteva luni şi 10 ani sau mai mult; peptid C bazal
● Idiopatic (1B) – unii dintre pacienţi au şi stimulat scăzut; prezenţa alelelor HLA de sus-
insulinopenie permanentă şi tendinţă la cetoaci- ceptibilitate pentru DZ tip 1; de obicei, absenţa
doză, dar nu există markeri ai procesului autoi- istoricului familial de DZ tip 2.
mun. Acest subtip este mai frecvent la pacienţii De remarcat este că DZ tip 2 se agravează
de origine africană şi asiatică. Are o evidentă pe parcursul evoluţiei, prin scădere progresivă a
componentă genetică, dar nu este asociat cu sis- insulinosecreţiei, ceea ce face ca, după 10-15 ani
temul HLA. de durată a bolii, insulinoterapia să fie necesară
la aproximativ 80% dintre cazuri.
II. DZ tip 2 Această formă de DZ rămâne frecvent ne-
Denumit anterior DZ neinsulinodependent, diagnosticată timp de mulţi ani, deoarece, ade-
DZ tip 2 include 90-95% dintre toţi pacienţii cu sea, hiperglicemia nu este suficient de severă
DZ. Se caracterizează prin asocierea, în grade va- pentru a produce simptome marcate. Cu toate
riate, a deficitului de insulină cu IR. Majoritatea acestea, pacienţii au un risc crescut de a dezvolta
pacienţilor cu DZ tip 2 prezintă obezitate, cauză complicaţii cronice degenerative.
a unui anumit grad de IR suplimentară. Cetoa- Riscul de a dezvolta DZ tip 2 creşte cu vâr-
cidoza nu apare, de regulă, spontan, dar poate fi sta, gradul obezităţii şi al sedentarismului. De
precipitată de asocierea cu afecţiuni acute grave. asemenea, femeile cu istoric de DZ gestaţional,
Insulinemia poate fi normală, crescută sau scăzu- persoanele hipertensive şi cele cu dislipidemii
tă. Predispoziţia genetică este puternică. prezintă un risc crescut pentru DZ tip 2.
Din punct de vedere terapeutic, DZ tip 2 cu- Cu toate că, tradiţional, DZ tip 2 era consi-
prinde pacienţi: derat o boală a adultului, el poate debuta la orice
a) trataţi numai cu regim alimentar; vârstă, chiar în copilărie.
b) trataţi cu regim alimentar şi medicaţie an-
tidiabetică orală; III. Alte tipuri specifice
c) trataţi cu insulină (DZ tip 2 insulinone- Cuprind formele de DZ asociat cu unele
cesitant), injectarea acesteia fiind necesară, la un stări patologice şi sindroame, denumit, nu cu
mulţi ani în urmă, DZ secundar (unor cauze bine mite pe linie maternă, se asociază cu surditate
conturate), spre deosebire de DZ primar, esen- bilaterală, debutează la vârste variate, atingând
ţial, idiopatic, în care cauzele şi mecanismele nu un maxim în jurul vârstei de 40 de ani, iar simp-
erau evidente. Reprezintă 1-2% dintre toate ca- tomatologia se agravează progresiv, prin deterio-
zurile de DZ. rarea, în timp, a funcţiei insulinosecretorii.
Una dintre entităţile încadrate recent în
III.1. Defect genetic al funcţiei celulelor β categoria diabetului monogenic este diabe-
Acestea sunt forme de DZ asociate cu de- tul neonatal, cauzat de mutaţii la nivelul ge-
fecte monogenice ale funcţiei β celulare, trans- nelor KCNJ11 (mai frecvent) sau ABCC8, care
mise, de obicei, autosomal dominant şi caracte- codifică subunitatea Kir 6.2, respectiv SUR 1
rizate prin apariţia unei hiperglicemii, uşoare sau de la nivelul canalului de K+ ATP-dependent al
moderate, la o vârstă tânără (în general, înainte celulei β pancreatice. Ambele mutaţii determină
de 25 de ani). un defect congenital al eliberării de insulină,
Din acest grup fac parte sindroamele MODY care provoacă întârzierea creşterii intrauterine
(maturity-onset diabetes of the young), care se şi o greutate mică la naştere. Această formă rară
asociază cu afectarea secreţiei de insulină, fără de DZ este diagnosticată, de obicei, în primele
influenţarea, sau cu afectarea minimă, a acţiunii 3 luni de viaţă, fiind confundată, adeseori, cu un
insulinei. Până în prezent, au fost descrise 6 ano- DZ de tip 1 instalat neobişnuit de precoce (însă
malii genetice care duc la acest tip de DZ. lipsesc anticorpii specifici din ser). Un aspect in-
Caracteristicile generale sunt reprezentate de: teresant este că acest tip de DZ răspunde bine la
● vârsta la diagnostic <25 de ani; tratamentul cu sulfonilureice, iar insulinoterapia
● clinic, cu simptome moderate sau asimp- poate să nu fie necesară.
tomatic, fără cetoză; Alte defecte genetice întâlnite sunt cele care
● fără necesar de insulină cel puţin doi după duc la imposibilitatea transformării proinsulinei
diagnostic (cinci ani, după alţi autori); în insulină, respectiv la producerea unor mole-
● transmitere autosomal dominantă (deci, cule anormale de insulină, cu scăderea afinităţii
rude de gradul I cu acelaşi tip de boală). faţă de receptorul de insulină. Ambele determină
Prin urmare, sindroamele MODY se deose- o hiperglicemie uşoară şi se transmit autosomal
besc net atât de DZ tip 1, cât şi de DZ tip 2. Ele dominant.
se caracterizează prin insulinopenie medie, mai
severă decât în DZ tip 2, dar mai uşoară decât în III.2. Defect genetic al acţiunii insulinei
DZ tip 1, şi, de aceea, au mai fost denumite sin- Insulinorezistenţa tip A: mutaţiile esenţiale
droame prin defecte genetice ale funcţiei celu- se găsesc la nivelul genei receptorului de insulină
lei β (ADA, 1997). IR primară nu este crescută. şi au efecte metabolice variate, de la hiperinsuli-
Prevalenţa MODY în populaţia generală se nemie şi hiperglicemie uşoară, la DZ simptoma-
apreciază a fi de 5% din toate cazurile de DZ cu tic. Se caracterizată prin virilizare, ovare mărite,
debut la tânăr (vezi capitolul „Diabetul zaharat chistice, şi acanthosis nigricans. Acest sindrom
monogenic”). nu apare la bărbaţi.
În afară de tipurile MODY, în această cate- Leprechaunismul (sindromul Donohue) şi
gorie intră şi DZ mitocondrial, apărut, cel mai sindromul Rabson-Mendenhall sunt două sin-
frecvent, printr-o mutaţie punctiformă în ADN-ul droame pediatrice, care se prezintă cu mutaţii ale
mitocondrial, şi anume, substituţia adeninei cu genei receptorului de insulină şi alterări consecu-
guanina în poziţia 3243 a genei mitocondriale tive ale funcţiei acestui receptor, ceea ce induce
care codifică t-ARNLeu (Leu=leucina). Mutaţia o IR extremă.
modifică, probabil, raportul intracelular ADP/ Copiii cu sindrom Donohue au trăsături fa-
ATP, cu resetarea senzorului glicemic al celulei ciale caracteristice (urechi mari, ochi globuloşi,
β pancreatice, la fel ca în cazul MODY 2 (mutaţii micrognaţie), acanthosis nigricans, hirsutism,
în gena glucokinazei). DZ mitocondrial se trans- ţesut celular subcutanat slab reprezentat, mărirea
clitorisului sau a penisului, hiperplazia sânilor, hi- Hipertiroidia poate induce DZ prin meca-
pertrofie pancreatică şi miocardică, plămâni dis- nisme multiple, hormonii tiroidieni stimulând
morfi, afectare renală cu hipertensiune arterială producţia hepatică de glucoză şi crescând meta-
şi albuminurie, prolaps rectal, chiste ovariene şi bolismul bazal, glicogenoliza, lipoliza şi catabo-
niveluri foarte mari ale insulinemiei. Decedează, lismul proteic.
de obicei, în primul sau al doilea an de viaţă.
Sindromul Rabson-Mendenhall este asociat III.5. DZ indus de droguri sau substanţe
cu acanthosis nigricans, anomalii ale dinţilor, chimice
unghiilor, păr cu fir gros şi care creşte repede, Numeroase substanţe chimice (hormoni ti-
pubertate precoce şi hiperplazia glandei pineale; roidieni, diazoxid, diuretice tiazidice, agonişti
rareori trăiesc mai mult de adolescenţă. beta adrenergici, dilantin etc.) pot altera secreţia
În cazul pacienţilor cu DZ lipoatrofic cu
insulinei, dar, prin ele însele, nu induc DZ, ci
IR nu pot fi demonstrate alterări ale structurii
precipită apariţia acestuia la persoanele cu IR. În
şi funcţiei receptorului de insulină. De aceea,
aceste cazuri, clasificarea este ambiguă, deoarece
se consideră că, în cazul acestora, este vorba
despre o anomalie de transmitere a semnalului, nu se cunoaşte gradul preexistent al disfuncţiei β
postreceptor. celulare şi al IR.
Unele toxine, precum Vacor (o otravă de
III.3. Afecţiuni ale pancreasului exo- şobolani) şi pentamidină, pot distruge definitiv
crin (vezi şi capitolul „Tipuri rare de diabet celulele β. Din fericire, astfel de situaţii sunt rare.
zaharat”) De asemenea, există o serie de substanţe care
Orice proces care determină o afec- pot altera acţiunea insulinei, ca, de exemplu, aci-
tare difuză a pancreasului poate cauza DZ. dul nicotinic şi glucocorticoizii. Glucocorticoizii
Afecţiunile dobândite includ: pancreatita, trau- au cel mai puternic efect de creştere a glicemiei,
matismele, infecţiile, fibrocalculoza, neoplas- dintre toate medicamentele cunoscute. Ei pot de-
mul pancreatic şi pancreatectomia. Cu excepţia termina creşteri ale glicemiei la pacienţii cu DZ,
neoplasmului, celelalte afectări trebuie să fie ex- dar şi la cei anterior normoglicemici. Acţionează
tinse pentru a determina apariţia DZ. Dacă sunt prin scăderea sensibilităţii hepatice şi periferice la
suficient de severe, şi hemocromatoza şi fibroza insulină, printr-un mecanism postreceptor. Efec-
chistică duc la afectarea celulei β şi la scăderea tul este dependent de doză, iar durata expunerii
secreţiei de insulină. Având în vedere că o tumoră nu pare a fi importantă. În general, după sistarea
pancreatică, chiar de dimensiuni reduse, poate administrării, hiperglicemia este reversibilă. Tra-
produce DZ, se presupune că mecanismul dia- tamentul DZ indus de aceştia se poate face, dacă
betogen nu poate fi reprezentat doar de simpla este necesar, cu insulină.
scădere a masei celulelor β. Interferonul α induce formarea de anticorpi
anticelule insulare, ducând, în unele circumstanţe,
III.4. Endocrinopatii
la insulinopenie severă.
Anumiţi hormoni (de exemplu, STH, corti-
zol, glucagon, epinefrină) sunt antagonişti ai in-
III.6. Infecţii
sulinei. Afecţiunile asociate cu secreţia excesivă
Anumite virusuri au fost implicate în produ-
a acestora pot duce la DZ (de pildă, acromegalie,
sindrom Cushing, glucagonom, feocromocitom). cerea bolii: virusul rubeolei congenitale, virusul
Aceste forme de hiperglicemie se remit prin Coxackie B, virusul citomegalic, adenovirusu-
îndepărtarea excesului hormonal. rile, virusul coriomeningitei limfocitare, virusul
Somatostatinomul şi hipopotasemia indusă urlian. Rolul infecţiilor virale în etiopatogenia
de aldosteron pot determina DZ, cel puţin în DZ este incomplet elucidată. Ele pot acţiona ca
parte, prin inhibarea secreţiei de insulină. Hiper- factor citolitic direct asupra celulelor β pancrea-
glicemia se remite, în general, prin rezolvarea cu tice, factor aditiv la o distrucţie β celulară iniţiată
succes a tumorii. de alţi agenţi, factor declanşator al procesului au-
toimun sau factor inductor al expresiei molecule- litate, malformaţii cardiace şi anomalii renale.
lor HLA-DR pe suprafaţa celulelor β. Se asociază cu o incidenţă crescută a scăderii
toleranţei la glucoză şi DZ.
III.7. Forme rare de diabet indus imun Sindromul Wolfram este o afecţiune cu trans-
DZ poate fi asociat cu mai multe afecţiuni mitere autosomal recesivă, caracterizat prin DZ
imunologice cu patogenie şi etiologie diferită cu deficit de insulină şi absenţa celulelor β, la ne-
de cea a DZ tip 1. Hiperglicemia postprandială, cropsie. Manifestări adiţionale includ diabet in-
suficient de accentuată pentru a se încadra în sipid, hipogonadism, atrofie optică şi surditate.
criteriile de diagnostic al DZ, a fost observată
Sindomul Prader-Willi se caracterizează prin
la persoanele care dezvoltă spontan autoanti-
hipotonie musculară, retard mental, statură mică,
corpi antiinsulinici. De obicei, aceşti subiecţi
prezintă, mai degrabă, simptome de hipo-, decât hipogonadism, hiperfagie extremă, obezitate.
de hiperglicemie. Coreea Huntington este o afecţiune pro-
Sindromul bărbatului rigid („stiff man syn- gresivă a creierului, ce determină pierderea
drome”) este o boală autoimună a sistemului abilităţilor motorii şi intelectuale. Debutează
nervos central, caracterizată prin rigiditatea mus- la 25-60 de ani (de obicei, 40-50 de ani) şi se
culaturii axiale şi spasme musculare dureroase. asociază cu insulinorezistenţă, cu hiperglicemie
Persoanele cu această afecţiune au titruri crescu- şi hiperinsulinemie.
te de anticorpi anti GAD şi aproximativ jumătate Ataxia Friedreich şi distrofia miotonică
dintre ele dezvoltă DZ. determină hiperglicemie, prin scăderea producţiei
Anticorpii antireceptor de insulină pot cau- de insulină şi/sau IR. Primul este caracterizat prin
za DZ, prin legare de receptorii de insulină, blo- deterioare progresivă a sistemului nervos central,
cându-i şi împiedicând, astfel, legarea insulinei cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, disfuncţie
de ei, la nivelul ţesuturilor periferice. Aceşti anti- ventilatorie restrictivă, scolioză, cecitate, surdi-
corpi pot acţiona şi ca agonişti de insulină, după tate şi DZ. Cel de-al doilea (boala Steinert) se
legarea de receptor, cauzând hipoglicemie. Anti-
manifestă prin scăderea capacităţii de relaxare
corpii antireceptori de insulină se găsesc, uneori,
musculară după contracţie, slăbiciunea muscu-
şi la persoanele cu lupus eritematos sistemic şi
laturii membrelor, creşterea creatinfosfokina-
cu alte afecţiuni autoimune. Ca şi în alte cazuri
zei, tulburări de conducere cardiace, disfagie,
de IR severă, pacienţii pot prezenta acanthosis
aspiraţie, întârziere în dezvoltare; succinilcolina
nigricans. În trecut, acest sindrom era denumit
şi neostigmina pot precipita crize miotonice.
insulinorezistenţă tip B.
Porfiriile sunt boli metabolice induse de
unele defecte enzimatice înnăscute sau dobân-
III.8. Alte sindroame genetice asociate
dite ale procesului de producere a hemului, care
uneori cu DZ
au drept rezultat supraproducţia, acumularea şi
Există mai multe sindroame genetice care se
eliminarea în exces a unor compuşi porfirinici şi
însoţesc de o incidenţă crescută a DZ.
a unor precursori ai acestora.
Sindromul Down (trisomia 21) se carac-
Sindromul Lawrence-Moon-Biedl este ca-
terizează prin retard mental, malformaţii car-
racterizat prin obezitate, retinită pigmentară,
diace, aspect facial caracteristic, statură mică şi o
malformaţii cardiace congenitale, retard de
prevalenţă crescută a DZ.
dezvoltare, polidactilie, afectare renală, diabet
Sindromul Klinefelter (XXY) prezintă: hipo-
insipid.
gonadism cu azoospermie, statură înaltă, gine-
comastie, microcefalie, osteoporoză, prognaţie,
IV. Diabetul zaharat gestaţional
tulburări de comportament (agresivitate) şi
Orice grad de perturbare a metabolismului
dificultăţi în învăţare, risc crescut de neoplazii şi
glucidic (DZ, STG, AGJ) care se manifestă sau
DZ.
este recunoscută, pentru prima dată, în cursul
Sindromul Turner (cariotip 45 X0) este ca-
sarcinii (vezi şi capitolul „Diabetul zaharat şi
racterizat prin limfedem la naştere, statură mică,
sarcina”), aparţine diabetului gestaţional (DG).
disgenezie ovariană, amenoree primară, inferti-
În unele situaţii, poate fi vorba şi despre un DZ
preexistent, dar necunoscut, nediagnosticat până la glucoză à jeun a fost folosit pentru prima oară
atunci. Din aceste motive, femeia considerată a de Charles, referindu-se la glicemia cu valori cu-
avea DG trebuie dispensarizată şi supravegheată prinse între 110 şi 140 mg/dl (cifră care atunci
ani de zile după sarcină. DG complică aproxima- definea DZ). Aceste persoane prezintă un risc
tiv 7% dintre sarcini. crescut de a dezvolta DZ;
În mod normal, în prima parte a sarcinii b) scăderea toleranţei la glucoză (STG),
(trimestrul I şi prima jumătate a trimestrului II), definită printr-o glicemie la 2 ore în timpul
survine o scădere a valorilor glicemice faţă de TTGO, cuprinsă între 140 şi 199 mg/dl. La
femeile negravide, pentru ca, ulterior, în trimes- această categorie, glicemia à jeun şi HbA1c sunt
trul III, toleranţa la glucoză să se deterioreze normale, hiperglicemia apărând doar în cursul
progresiv. Creşterea valorilor glicemiei în prima testului. Recunoaşterea acestei tulburări a meta-
bolismului glucidic este, însă, importantă, deoa-
perioadă a sarcinii poate reflecta un DZ preexis-
rece pacienţii prezintă un risc crescut pentru DZ
tent, iar apariţia unor valori ale glicemiei mai
şi pentru apariţia complicaţiilor, în special a ce-
mari decât cele considerate normale, necesită
lor macroangiopate;
efectuarea testului de toleranţă la glucoză oral c) persoanele cu AGJ+STG (coexistenţa ce-
(TTGO). Glicemia normală, în această perioadă, lor două tipuri de intoleranţă la glucoză) au risc
nu exclude apariţia ulterioară a DG (vezi capito- crescut atât de evoluţie spre DZ, cât şi de apariţie
lul „Diabetul zaharat şi sarcina”). a accidentelor cardiovasculare (de aceeaşi
Persoanele cu risc crescut pentru DG sunt: magnitudine ca DZ).
femeile peste 30 ani, cele cu anomalie anterioară
a toleranţei la glucoză, cu copii macrosomi la
naşterile anterioare, cele care provin din grupuri Bibliografie selectivă
etnice cu risc crescut (hispanici, afroamericani,
indieni americani, asiatici, unele populaţii din 1. Aguilar-Bryan, L, Bryan, J. Neonatal Diabetes
insulele Pacificului). Mellitus. Endocr Rev 2008; 29: 265-291.
Este recomandat screening-ul DZ la fe- 2. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagno-
meile din grupuri etnice cu risc crescut, în pri- sis and classification of diabetes mellitus and its
mul trimestru al sarcinii, pentru a depista un complications. Part 1: diagnosis and classifica-
DZ preexistent, dar nediagnosticat. Testarea tion of diabetes mellitus. Provisional Report of a
sistematică pentru DG se efectuează, de obicei, WHO Consultation. Diabet Med 1998; 15: 539-
între săptămânile 24 şi 28 de sarcină. 553.
Pentru depistarea DG, se practică TTGO 3. American Diabetes Association. Standards of
standard. După naşterea fătului, femeile trebuie medical care in diabetes. Diabetes Care 2010; 33
dispensarizate în continuare şi reclasificate; se (Suppl 1): S11-S61.
recomandă un nou TTGO, după mai mult de 4. American Diabetes Association. Gestational dia-
6 săptămâni de la eveniment. betes mellitus (Position Statement). Diabetes
Care 2004; 27 (Suppl 1): S88-S90.
V. Prediabetul 5. Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurode-
Prediabetul, termen care s-a impus în ulti- generation and diabetes: UK nationwide study of
mii ani, cuprinde stări patologice caracterizate Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995;
prin niveluri ale glicemiei (à jeun şi/sau la 2 ore 346: 1458-1463.
6. Craig ME, Hattersley A, Donaghue KC. Defini-
în cursul TTGO) peste cele considerate normale,
tion, epidemiology and classification of diabetes
dar sub cele necesare diagnosticului de DZ. Din
in children and adolescents. Pediatric Diabetes
cadrul prediabetului fac parte:
2009; 10 (Suppl 12): 3-12.
a) alterarea sau modificarea glicemiei à jeun
7. Expert Committee on the Diagnosis and Classifi-
(AGJ = MGJ), definite prin glicemie à jeun între
cation of Diabetes Mellitus. Report of the Expert
110 şi 125 mg/dl. ADA şi IDF au propus, în 2004,
Committee on the Diagnosis and Classification
modificarea criteriilor de diagnostic al AGJ la
of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20:
100-125 mg/dl, propunere ce nu a fost adoptată, 1183-1197.
încă, de OMS. Termenul de alterare a toleranţei
8. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular lar genetic characterization. Best Pract Res Clin
mechanisms and clinical pathophysiology of Ma- Endocrinol Metab 2001; 15: 309-323.
turity-Onset Diabetes of the Young. NEJM 2001; 20. Pack CY, Eun H, McArthur RG, Yoon J. Associ-
345: 971-80. ation of cytomegalovirus infection with autoim-
9. Flier JS, Lilly Lecture. Syndromes of insulin re- mune type 1 diabetes. Lancet 1988; ii: 1-4.
sistance: from patient to gene and back again. 21. Pandit MJ, Burke J, Gustafson AB, et al. Drug-
Diabetes 1992; 41: 1207-19. Induced Disorders of Glucose Tolerance. Annals
10. Glaser, B. Insulin Mutations in Diabetes: The of Internal Medicine 1993; 118: 529-539.
Clinical Spectrum. Diabetes 2008; 57: 799-800. 22. Porter JR, Barrett TG. Acquired non-type 1 dia-
11. Gruppuso PA, Gorden P, Kahn CR, et al. Familial betes in childhood: subtypes, diagnosis, and ma-
hyperproinsulinemia due to a proposed defect in nagement. Arch Dis Child 2004; 89: 1138-1144.
conversion of proinsulin to insulin. N Engl J Med 23. Porter JR, Barrett TG. Monogenic syndromes of
1984; 311: 629-634. abnormal glucose homeostasis: clinical review
12. Hoffman L, Nolan C, Wilson D, et al. Gesta- and relevance to the understanding of the patho-
tional diabetes mellitus-management guidelines. logy of insulin resistance and β cell failure. J Med
The Australasian Diabetes in Pregnancy Society. Genet 2005; 42: 893-902.
Med J Aust 1998; 169: 93-97. 24. Resmini E, Minuto F, Colao A, Ferone D. Secon-
13. Lawrence JM, Contreras R, Chen W, Sacks DA. dary diabetes associated with principal endocri-
Trends in the prevalence of preexisting diabetes nopathies: the impact of new treatment modali-
ties. Acta Diabetol. 2009; 46: 85-95.
and gestational diabetes mellitus among a ra-
25. Sagen JV, Raeder H, Hathout E, et al. Permanent
cially/ethnically diverse population of pregnant
neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11
women, 1999–2005. Diabetes Care 2008; 31:
encoding Kir6.2: patient characteristics and ini-
899-904.
tial response to sulfonylurea therapy. Diabetes
14. Leslie RD, Williams R, Pozzilli P. Clinical re-
2004; 53: 2713-2718.
view: Type 1 diabetes and latent autoimmune
26. Solimena M, De Camilli P. Autoimmunity to
diabetes in adults: one end of the rainbow. J Clin
glutamic acid decarboxylase (GAD) in Stiff-Man
Endocrinol Metab 2006; 91:1654-1659. syndrome and insulin-dependent diabetes melli-
15. Maassen JA, Hart LM, van Essen E, et al. Mito- tus. Trend Neurosci 1991; 14: 452-457.
chondrial diabetes: molecular mechanisms and 27. Sujjitjoon J, Jungtrakoon P, Boonyasrisawat W,
clinical presentation. Diabetes 2004; 53 (Suppl et al. Molecular genetics of monogenetic beta-
1): S103-109. cell diabetes. Thai Journal of Genetics 2008; 1:
16. Metzger BE, Buchanan TA, Coustan DR, et al. 93-108.
Summary and recommendations of the Fifth In- 28. WHO Consultation. Definition, Diagnosis and
ternational Workshop-Conference on Gestatio- Classification of Diabetes Mellitus and its Com-
nal Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2007; 30: plications. Part 1: Diagnosis and Classification
S251-260. of Diabetes Mellitus. Report No. 99.2. Geneva:
17. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, et al. WHO, 1999.
American Diabetes Association. Impaired fasting 29. World Health Organization. Diabetes Mellitus.
glucose and impaired glucose tolerance: impli- Report of a WHO Study Group. Technical Report
cations for care. Diabetes Care 2007; 30: 753- Series No.727. Geneva: WHO, 1985.
759. 30. World Health Organization. WHO Expert Com-
18. National Diabetes Data Group. Classification mittee on Diabetes Mellitus: Second Report.
and diagnosis of diabetes mellitus and other ca- Technical Report Series No. 646. Geneva: WHO,
tegories of glucose intolerance. Diabetes 1979; 1980.
28: 1939-1957.
19. Owen K, Hattersley AT. Maturity-onset diabetes
of the young: from clinical description to molecu-
Epidemiologia diabetului zaharat
Veronica Botea, Viorel Şerban
1. Introducere
2. Epidemiologia diabetului zaharat în lume
2.1. Epidemiologia diabetului zaharat tip 1
2.2. Epidemiologia diabetului zaharat tip 2
3. Epidemiologia diabetului zaharat în România
1. Introducere prima jumătate a secolului trecut. Epidemiologia

„modernă” a DZ a început în urmă cu aproxi-
Cunoaşterea datelor de epidemiologie, res- mativ 50 de ani, prin primul studiu populaţional,
pectiv a tendinţelor evolutive ale DZ, este ne- efectuat în Sudbury (SUA). Un punct de reper
cesară pentru asigurarea unei politici sanitare pentru continuarea cercetărilor epidemiologice
raţionale, pentru identificarea persoanelor, a în domeniul DZ îl reprezintă publicarea de către
grupurilor sau comunităţilor cu risc crescut de West (1978) a lucrării „Epidemiologia diabetului
a dezvolta această afecţiune, ca şi pentru eluci- şi complicaţiile sale vasculare”.
darea etiopatogeniei DZ şi implementarea unor Studiile epidemiologice efectuate până în
programe de prevenţie primară, secundară şi ter- anii ’80 nu permit comparaţii directe ale preva-
ţiară eficiente. lenţelor raportate cu datele existente la ora actu-
Principalii parametri urmăriţi pentru apreci- ală, din cauza lipsei unor metodologii standar-
erea frecvenţei DZ şi a complicaţiilor sale sunt: dizate de diagnostic şi de evidenţă a cazurilor,
● prevalenţa: numărul total de cazuri exis- până la acea dată. În plus, schimbarea criteriilor
tent la un moment dat, într-o anumită zonă; ea se de diagnostic pentru DZ, în anul 1999, amplifică
exprimă ca o proporţie (%), fiind dependentă de această problemă, prin influenţarea directă a da-
frecvenţa apariţei noilor cazuri şi de durata de telor epidemiologice.
viaţă a acestora; În prezent se constată o dinamică impre-
● incidenţa: număr de cazuri noi/100.000 sionantă a creşterii prevalenţei DZ în întreaga
de persoane observate, într-o perioadă de timp, lume.
de regulă un an;
● rata incidenţei: raportul dintre numărul 2. Epidemiologia diabetului zaharat
cazurilor noi de boală dintr-o anumită zonă, diag- în lume
nosticate într-o anumită perioadă de timp, şi nu-
mărul subiecţilor nediabetici din aceeaşi regiune, 2.1. Epidemiologia DZ tip 1
în acelaşi interval de timp; DZ tip 1 reprezintă 5-10% din toate cazurile
● incidenţa cumulată: suma incidenţelor de DZ, ceea ce înseamnă 1,4 milioane de persoa-
anuale, într-o perioadă de timp. La vârstele tine- ne în SUA şi 10-20 milioane în întreaga lume.
re, ea se suprapune prevalenţei. La vârste înain- DZ tip 1 este una dintre cele mai frecven-
tate, însă, prevalenţa bolii va fi mai mică decât te boli cronice ale copilului şi adolescentului.
incidenţa cumulată, deoarece, în timp, unii pa- Cele mai importante date existente în prezent, în
cienţi au decedat. ceea ce priveşte epidemiologia DZ tip 1 la copil
Deşi DZ este cunoscut încă din Antichitate, (0-14 ani), au fost furnizate de studiile EURO-
date epidemiologice propriu-zise există doar din DIAB-ACE şi WHO-Dia Mond (the Multina-
80 • Veronica Botea, Viorel Şerban
tional Project for Childhood diabetes), iniţiate în În timp ce tendinţa de creştere a incidenţei
1989, respectiv în 1990. DZ tip 1 afectează toate grupele de vârstă, mai
Pe plan mondial, prevalenţa DZ tip 1 la co- multe studii au evidenţiat o progresie particula-
pilul sub 15 ani se apreciază a fi de 0,2%, variind ră a acesteia la vârste mici (0-4 ani): cu 11%/an
între 0,05 şi 0,3%, în majoritatea ţărilor din Eu- în Marea Britanie şi cu 24%/an în Elveţia. Alte
ropa şi America de Nord. studii au raportat cea mai accentuată tendinţă
Incidenţa DZ tip 1 prezintă o mare variabi- de augmentare a incidenţei la grupa de vârstă
litate în timp, în funcţie de vârstă, sex, rasă, etnie 10-14 ani. În general, se constată o deplasare a
şi localizare geografică. vârstei la debutul DZ tip 1 spre grupe de vârstă
mai mici.
2.1.1. Modificările temporale ale inciden- Grupul de studiu EURODIAB-ACE a pu-
ţei DZ tip 1 blicat următoarele rate de creştere a incidenţei
Datele referitoare la incidenţa DZ tip 1 în pe grupe de vârstă: 6,3% pentru grupa de vârstă
decursul timpului sunt un indicator util pentru 0-4 ani, 3,1% pentru grupa de vârstă 5-9 ani şi
testarea diferitelor ipoteze patogenice ale aces- 2,4% pentru grupa de vârstă 0-14 ani.
tuia. Absenţa variaţiilor mari ale incidenţei, de
la o generaţie la alta, este o trăsătură caracteris- 2.1.2. Variabilitatea sezonieră a incidenţei
tică unei boli genetice pure. Dacă există variaţii DZ tip 1
importante ale acesteia, aspectul pledează pen- S-a constatat existenţa unei variaţii sezo-
tru intervenţia factorilor de mediu în patogenia niere a incidenţei DZ tip 1, în sensul că, în lunile
DZ tip 1. Până în ultimele două decenii, DZ reci ale anului (iarna, toamna, începutul primă-
tip 1 se considera a fi o afecţiune stabilă din punct verii), sunt diagnosticate mai multe cazuri, decât
de vedere al incidenţei şi al riscului individual, în anotimpurile calde. Această tendinţă sezo-
însă studii epidemiologice recente au demonstrat nieră este mai evidentă la copiii mari, în perioada
o tendinţă de creştere a incidenţei sale, pe toate pubertăţii, respectiv la populaţiile cu risc crescut
continentele, la toate grupurile etnice şi la toate pentru DZ. În ţările cu incidenţă scăzută, variaţia
vârstele. Acest fenomen a fost observat în majo- sezonieră nu a putut fi dovedită, uneori putân-
ritatea ţărilor din Europa, cu o rată anuală medie du-se observa fenomenul invers (vara mai multe
de 3-5% pe an, ajungându-se până la o dublare, cazuri înregistrate decât iarna). Studiul EURO-
în decurs de o generaţie. Astfel, în Norvegia, in- DIAB-ACE a arătat că sezonalitatea este mai
cidenţa DZ tip 1 la copiii sub 15 ani a crescut evidentă pentru ţările din centrul şi sudul Europei
de la 6,2/100.000 în 1965, la peste 20/100.000 şi mai puţin evidentă pentru cele scandinave.
în decurs de 30 ani. O creştere asemănătoare Deoarece distrucţia celulelor β pancreatice
s-a constatat şi în studiile efectuate în Scoţia şi începe, de regulă, cu câţiva ani înainte de debu-
Suedia. În Danemarca şi Marea Britanie creşte- tul clinic al bolii, apariţia sezonieră a noilor ca-
rea a fost şi mai abruptă. zuri reflectă, în special, variaţiile sezoniere ale
În SUA, în primii 30 de ani ai secolului 20, susceptibilităţii individuale la diverşi factori de
rata incidenţei la populaţia albă sub vârsta de mediu precipitanţi. O altă explicaţie ar putea fi
15 ani a fost relativ constantă, în schimb, în ul- necesarul mare de insulină endogenă, în cursul
timii 30 de ani, aceasta s-a triplat. Nu există ex- lunilor de iarnă, ceea ce ar precipita debutul cli-
plicaţii pentru acest fenomen, dar, probabil, el nic al bolii la persoanele având deja un grad de
poate fi pus în relaţie cu unii factori de mediu, distrucţie a celulelor β.
încă incerţi (poluare exagerată, infecţii virale,
reducerea alimentaţiei la sân a sugarilor şi expu- 2.1.3. Variaţiile incidenţei DZ tip 1 în func-
nerea precoce la proteinele din laptele de vacă, ţie de vârstă şi sex
substanţe toxice, aport scăzut de zinc, deficitul La copil, DZ tip 1 apare rareori înainte de
de vitamină D etc.), fiindcă intervalul de timp primele 6 luni de viaţă. Incidenţa sa creşte brusc
este prea scurt pentru a incrimina o creştere a după vârsta de 9 luni, prezentând trei vârfuri: la
susceptibilităţii genetice faţă de boală. vârsta de 2 ani, la vârsta preşcolară (4-6 ani), ur-
Epidemiologia diabetului zaharat • 81
mare a expunerii la factori infecţioşi, şi în jurul - intracontinentală: în Europa, coeficien-

pubertăţii, prin accentuarea insulinorezistenţei. tul de variaţie este de peste 15:1 între incidenţa
Tendinţa este similară pentru ambele sexe, dar maximă (Finlanda 49/100.000), şi cea minimă
vârful de la pubertate apare mai precoce, cu (Macedonia 3,2/100.000, Ucraina 1/100.000).
aproximativ 1 an, în cazul fetelor. După vârsta de Pe lângă gradientul nord-sud, în Europa se poate
16 ani, incidenţa rămâne constantă, la un nivel vorbi şi de un gradient vest/est sau, mai degrabă,
redus, cu o uşoară tendinţă de diminuare în timp. nord-vest/sud-est;
La populaţiile cu incidenţă mare şi medie a DZ - în cadrul aceleiaşi ţări: în China, coefi-
tip 1, se consideră că băieţii au un risc mai mare cientul de variaţie este de aproximativ 50:1 în-
decât fetele, în timp ce la populaţiile cu incidenţă tre Zunyi-0,1/100.000 şi Wuhan 4,6/100.000,
mică, fetele par a avea un risc mai mare. două provincii chineze; în Sardinia, incidenţa
Mai mult de jumătate din cazurile de DZ DZ tip 1 este de 3-5 ori mai mare faţă de Italia
tip 1 sunt diagnosticate după vârsta de 15 ani. continentală.
Deoarece debutul DZ tip 1 la adult poate fi mai Variabilitatea în cadrul aceleiaşi ţări a fost
puţin dramatic decât la copil, multe cazuri de DZ parţial explicată prin heterogenitatea etnică a po-
tip 1 sunt mascate de un diagnostic fals de DZ pulaţiei, deşi variaţii marcate au fost observate
tip 2, pentru o perioadă mai lungă sau mai scurtă. şi în ţările care au o populaţie relativ omogenă
Informaţiile despre incidenţa DZ tip 1 la din punct de vedere genetic: Finlanda, Suedia,
adult sunt puţine, dar se pare că incidenţa scade Norvegia.
în decada a 3-a de viaţă, pentru a creşte din nou, Pentru că nu se ştie dacă această uriaşă va-
între decadele 5 şi 7. De asemenea, s-a constatat riabilitate geografică a incidenţei DZ tip 1 este
că în zonele cu incidenţă mare a DZ tip 1, la vâr- cauzată de diferenţele de susceptibilitate geneti-
sta adultă bărbaţii par a avea un risc considerabil că, de variaţiile în distribuţia factorilor de mediu
mai mare, în comparaţie cu femeile. determinanţi, sau de combinaţia acestora, cerce-
tările epidemiologice viitoare vor încerca să ex-
2.1.4. Variaţiile geografice ale incidenţei plice acest fenomen şi, legat de el, să găsească
DZ tip 1 metode profilactice eficiente.
Una dintre cele mai importante caracteris-
tici ale DZ tip 1 este marea variabilitate geogra- 2.1.5. Variaţiile rasiale şi etnice ale inci-
fică a incidenţei cazurilor. Astfel, se constată o denţei DZ tip 1
variabilitate: Deşi există diferenţe rasiale şi etnice ale ris-
- intercontinentală: cea mai mare inciden- cului de apariţie a DZ tip 1, în cadrul aceleiaşi po-
ţă se înregistrează în Europa (7-24/100.000), pulaţii, ele nu sunt atât de importante ca diferen-
urmată, în ordine, de America de Nord ţele geografice. Astfel, în SUA, populaţia albă,
(10-20/100.000), America de Sud (1-10/100.000), nehispanică, are un risc de 1,5 ori mai mare de a
în timp ce Oceania şi Asia au cea mai mică inci- dezvolta DZ tip 1, comparativ cu afroamericanii
denţă (<1-5/100.000); sau cu populaţia hispanică. Imigranţii din Ger-
- între cele două emisfere: ratele de inci- mania (italienii, grecii, turcii) au acelaşi risc pen-
denţă sunt mai mari în emisfera nordică decât în tru DZ ca populaţia din ţara de origine, maghiarii
emisfera sudică; din România au un risc mai mare pentru DZ tip
- în cadrul aceleiaşi emisfere: există un 1, faţă de români (risc apropiat de cel înregistrat
gradient nord/sud al incidenţei DZ tip 1. Astfel, în Ungaria). S-a conturat astfel ipoteza că gru-
incidenţa variază între 1,5/100.000, în China, şi purile etnice par să-şi păstreze susceptibilitatea
>50/100.000, în Finlanda (1998). Există însă şi genetică, indiferent de ţara în care trăiesc.
excepţii: Sardinia este una din ţările cu cea mai Contrar acestor observaţii, este interesant că
mare incidenţă a DZ din lume (a doua după Fin- emigranţii dintr-o ţară cu incidenţă mică a DZ
landa), cu toate că are o localizare sudică, iar Po- tip 1 vor dobândi un risc de apariţie a DZ similar
lonia, localizată mai la nord, are o incidenţă mult cu cel al populaţiei din ţara în care trăiesc (de
mai scăzută a DZ tip 1, decât cea aşteptată; exemplu, copiii din sudul Asiei care au emigrat
în Marea Britanie); în aceste cazuri, factorii de 2.2.2. Variaţiile prevalenţei DZ tip 2 în

mediu par a avea rolul decisiv. funcţie de vârstă şi sex
Vârsta este cel mai important factor ce in-
2.2. Epidemiologia DZ tip 2 fluenţează prevalenţa DZ tip 2. Aproape fiecare
Despre DZ tip 2, ce include 90-95% din toa- studiu epidemiologic arată o creştere a prevalen-
te cazurile de DZ, cu variaţii etnice, datele epi- ţei tulburărilor metabolismului glucidic, până la
demiologice sunt mai numeroase, dar mai puţin o anumită vârstă, după care urmează un platou
exacte decât cele legate de DZ tip 1. Una dintre şi apoi o scădere a ei. Vârsta la care apar aceste
cele mai importante achiziţii în epidemiologia modificări diferă după populaţia studiată. Preva-
DZ tip 2 a constituit-o standardizarea criteriilor lenţa începe să crească la adultul tânăr, rata ul-
de diagnostic al DZ de către OMS, în anul 1999, terioară a creşterii cu vârsta este variabilă, fiind
însă, chiar şi în condiţiile utilizării unitare ale cea mai evidentă în societăţile în care şi preva-
acestor criterii, au fost constatate variaţii mari lenţa generală a bolii este mai mare. În prezent
ale datelor obţinute, chiar în cadrul aceleiaşi asistăm şi la o creştere îngrijorătoare a prevalen-
zone. În realitate, incidenţa şi prevalenţa DZ tip ţei DZ tip 2 în rândul tinerilor şi chiar al copiilor
2 depăşesc datele existente în literatură, o pro- şi adolescenţilor.
porţie importantă (20-50%) de cazuri rămânând În ţările în curs de dezvoltare, vârful de pre-
nediagnosticată, procentul fiind şi mai mare la valenţă se înregistrează la vârsta de 40-45 de ani,
vârstnici. Cum spuneam, se consideră că, la fie- în timp ce în ţările dezvoltate din punct de ve-
care pacient cunoscut cu DZ tip 2, mai există cel dere economic, acesta este situat peste vârsta de
60 de ani.
puţin unul nediagnosticat.
Într-un studiu efectuat în Germania, în anul
Prevalenţa DZ tip 2 variază în funcţie de
2000, prevalenţa DZ tip 2 a fost 16,7% la bărbaţi
vârstă, sex, regiunea geografică, rasă şi aparte-
şi 8,6% la femei, în intervalul 50-59 de ani, şi,
nenţa etnică, statutul socio-economic, stilul de
respectiv, 23,1% la bărbaţi şi 17% la femei, între
viaţă, greutatea corporală.
70 şi 74 de ani.
Studiul AusDiab a arătat că DZ tip 2 afec-
2.2.1. Tendinţa evoluţiei temporale a pre-
tează 2,7% dintre bărbaţii şi 2,2 % dintre femeile
valenţei DZ tip 2 cu vârsta cuprinsă între 35 şi 44 de ani şi, respec-
Prevalenţa DZ tip 2 a crescut în ultimele tiv, 23,1% dintre bărbaţii şi 22,7% dintre femeile
decade, în majoritatea ţărilor din lume, atingând în vârstă de peste 75 de ani.
amploarea unei adevărate epidemii, statele aflate Studiul NHANES III relevă aceeaşi tendin-
într-un proces rapid de dezvoltare fiind cele mai ţă de creştere a prevalenţei cu vârsta: dacă pre-
afectate. În India, prevalenţa a crescut de 5 ori valenţa DZ tip 2 la grupa de vârstă 40-49 de ani
(de la 2,3% la 12%), între 1972 şi 2000, în Aus- a fost de 5,9% la bărbaţi şi 4,8% la femei, ea a
tralia, de 3 ori (până la 8%), între 1981 şi 2000, şi atins vârful de 19,2% la bărbaţi şi 16,6% la fe-
în China, aproape la fel (de la <1,5% la 4%). mei, după vârsta de 75 de ani.
Studii recente sugerează că prevalenţa DZ În ceea ce priveşte sexul, există tendinţa
tip 2 continuă să crească şi în ţările dezvoltate: unei prevalenţe mai mari la sexul masculin, în
în SUA, de la 8,9% (1976-1980), până la 12,3% cazul populaţiilor cu situaţie economică bună,
(1988-1994). din Europa şi SUA, şi a unei preponderenţe a se-
Dintre factorii răspunzători de această creş- xului feminin, în cazul comunităţilor rurale.
tere impresionantă a prevalenţei DZ tip 2 fac Diferenţele de prevalenţă între sexe depind,
parte: creşterea speranţei de viaţă şi îmbătrâni- în mare măsură, de vârstă, grup etnic şi metodo-
rea populaţiei, creşterea prevalenţei obezităţii, logia de diagnostic. În studiul DECODE, preva-
sedentarismul, trecerea la o alimentaţie de tip lenţa a fost mult mai mare la bărbaţi, decât la
„occidental” (alimente rafinate şi grăsimi satu- femei, dacă, pentru diagnosticul DZ tip 2, s-a uti-
rate), diagnosticarea precoce a bolii şi depista- lizat dozarea glicemiei à jeun, în timp ce folosind
rea unei proporţii mai mari dintre persoanele drept metodă testul oral de toleranţă la glucoză,
care au deja DZ. prevalenţa a fost mai mare la femei.
2.2.3. Variaţiile geografice ale prevalenţei În Kuwait, prevalenţa este >15% pentru gru-
DZ tip 2 pa de vârstă 40-49 de ani, iar în Israel de 8%, în-
Variaţiile geografice ale prevalenţei DZ tip tre 40 şi 44 de ani şi 25%, între 60 şi 64 de ani.
2 sunt foarte mari: boala este aproape necunos-
cută în zonele de munte din Papua-Noua Guinee,
În Africa, prevalenţe relativ mari au fost
Togo (Africa), cu populaţii ce-şi păstrează un
găsite în Sudan, Tunisia, Egipt, Africa de Sud.
mod de viaţă tradiţional, şi atinge peste 50% din
populaţie la indienii Pima şi Papago din Arizona Prevalenţe mici s-au raportat în Tanzania şi
şi la populaţia Nauru din Micronezia. Camerun.
În bazinul Pacificului se înregistrează una
Europa din cele mai înalte prevalenţe din lume: Nauru
Majoritatea ţărilor au o prevalenţă medie (Micronezia) – 40%.
sau mică, prevalenţa minimă fiind raportată în În Australia prevalenţa totală este de 7,5%.
Albania şi Siberia, iar cea maximă în Malta şi Dat fiind faptul că prevalenţa DZ depinde
Italia. În general, prevalenţa este <10%, sub de vârstă, în ţările dezvoltate din punct de vedere
vârsta de 60 ani, şi între 10 şi 20%, în intervalul
economic, care au o populaţie îmbătrânită, se va
de vârstă 60-79 de ani.
În Marea Britanie, prevalenţa este de 3% la înregistra o prevalenţă mai crescută, în compa-
bărbaţi şi 5% la femei; în Suedia, Finlanda, Nor- raţie cu ţările în curs de dezvoltare, cu populaţie
vegia, Islanda, se constată o prevalenţă totală de mai tânără.
3% (în Suedia, prevalenţa este de 15% la grupa de Aceste mari variaţii geografice pledează atât
vârstă 65-74 de ani); în Grecia – 3,1%; în Turcia, în sprijinul intervenţiei factorului genetic, cât şi
Rusia – 6% (7% la femeile din Rusia); în Franţa a modului de trai (în special a alimentaţiei), în
– 7% la bărbaţi şi 5% la femei; în Olanda – 8%. prevalenţa DZ tip 2.
SUA
2.2.4. Locul de reşedinţă
În anul 2000 s-a raportat o prevalenţă to-
tală a DZ tip 2 în SUA de 4% (după alte surse, DZ tip 2 este considerat în prezent o boală a
5-7%). Prevalenţa cea mai mare a fost raportată urbanizării, majoritatea studiilor efectuate găsind
la indienii Pima/Papago din Arizona, care pre- o prevalenţă semnificativ mai mare în mediul ur-
zintă totodată cea mai mare prevalenţă a DZ tip ban, comparativ cu mediul rural. Dar există şi
2 din lume (50%). situaţia inversă, cum este cazul Marii Britanii,
Studiul NHANES a evidenţiat o incidenţă unde frecvenţa DZ este mai mare în regiuni mai
de 1,9 ori mai mare la latinoamericani şi de 1,6 puţin dezvoltate.
ori mai mare la afroamericani, faţă de populaţia
albă de aceeaşi vârstă.
2.2.5. Rasa şi etnia
Asia Diferenţele rasiale au fost în parte sugerate
Prevalenţe foarte mari s-au raportat în In- mai sus. Ele sunt evidente în ţările cu o populaţie
dia, Singapore, Pakistan (>10% la grupa de vâr- heterogenă din punct de vedere etnic (SUA, Ma-
stă 40-49 de ani, >30% la cei cu vârsta cuprinsă rea Britanie).
între 50 şi 69 de ani); în China, Japonia şi Co- În SUA, studiul NHANES a raportat rate de
rea prevalenţa este <10% la vârste cuprinse între prevalenţă mai mari la hispanici şi afroamericani
30 şi 49 de ani, cu un peak <20%. Prevalenţele faţă de populaţia caucaziană. Asiaticii emigraţi
cele mai mici au fost raportate în Mongolia şi în Africa îşi păstrează aceeaşi prevalenţă crescu-
Uzbekistan.
tă, iar etnicii japonezi sau chinezi au un risc mai
Orientul Mijlociu mare de apariţie a DZ tip 2, în comparaţie, atât cu
Ţările arabe au o prevalenţă mare a DZ populaţia albă, cât şi cu japonezii şi chinezii care
tip 2, cea mai marcată fiind raportată în Arabia rămân în ţara de origine. Acest lucru subliniază
Saudită. importanţa factorilor de mediu în apariţia bolii.
2.2.6. Variaţiile prevalenţei DZ tip 2 în Datele din anul 2001 au raportat existenţa a
funcţie de greutatea corporală 361.245 de pacienţi diabetici în toată ţara, cu o
Este cunoscut rolul obezităţii ca factor de pondere neaşteptat de mare a DZ tip 1 (9,1% din
risc pentru apariţia DZ tip 2. Numeroase studii totalul cazurilor, posibil supraevaluată). Preva-
au arătat că 80-85% dintre pacienţii cu DZ tip 2 lenţa DZ pe ţară a fost mică (1,61%), cu o mare
sunt sau au fost obezi, iar 40-50% dintre obezi variabilitate între judeţe, existând riscul subeva-
sunt diabetici, dacă sunt depistaţi activ. Relaţia luării, în unele judeţe, prin neînregistrare.
DZ tip 2 – obezitate prezintă câteva caracteristici: Deşi informaţiile nu sunt exacte, este certă
are un caracter ereditar încrucişat, prevalenţa DZ creşterea numărului de persoane cu DZ de la un
tip 2 la obezi creşte cu durata şi gradul obezităţii, an la altul.
ambele fac parte din sindromul metabolic, având Studiul EPIDIAB, început în anul 2000, a
ca elemente fiziopatologice comune insulinore- arătat o incidenţă a DZ tip 1 de 14/100.000/an,
zistenţa şi hiperinsulinismul compensator. iar a DZ tip 2 de 200/100.000/an, cu o proporţie
a DZ tip 1 de 7,4% din totalul cazurilor.
3. Epidemiologia diabetului zaharat Din evidenţa Casei Naţionale de Asigurări
în România de Sănătate, aproape 500.000 de pacienţi au
primit tratament antidiabetic, în cursul anului
2009.
Epidemiologia DZ la adult, în România,
Datele de epidemiologie a DZ la copil, în
este numai parţial cunoscută. Studiile epidemio-
România, sunt, la ora actuală, mult mai precise.
logice ale DZ au fost iniţiate după anii ’60, fiind
Practic, DZ la copil este, în proporţie de 99% din
efectuate pe un număr relativ mic de persoane. În
cazuri, de tip 1.
ansamblu, aceste studii apreciază o prevalenţă a Datele existente până în anul 1994 se refe-
DZ între 1,5% şi 5,5%, cu o medie de 3,2%, sem- reau numai la Bucureşti, unde era raportată o in-
nificativ mai mare în mediul urban (4%), faţă de cidenţă de 4/100.000/an (EURODIAB).
mediul rural (1,4-2,8%). Numărul real al pacien- În anul 1994, în Timişoara, s-a înfiinţat Or-
ţilor cu DZ tip 2 este semnificativ mai mare decât ganizaţia Naţională Română pentru Ocrotirea
cel raportat, estimându-se că mai există un număr Copilului şi Adolescentului cu Diabet Zaharat
aproximativ egal de cazuri încă nediagnosticate, (ONROCAD), care a publicat anual datele ob-
prevalenţa reală a bolii fiind apropiată de 3%. ţinute din toate judeţele ţării, realizând Registrul
Nr/100.000
10
9 8,81
7,87
8 7,35 8,34 7,5
6,8 7,83
7 6,58
6,14 6,25
6,8 7,02 7,14
6 6,27
5,91
5 5,52 5,61
5,25
4 4,09 0-18 ani
3 3,57 0-14 ani
2
1995 1996 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Figura 1. Incidenţa DZ tip 1 la copil în România (1995-2009)
Naţional al Copilului cu Diabet zaharat (primul factors in Uzbekistan: a survey in Sirdaria pro-
Registru a fost raportat în 1996). Din anul 1997 vince. Diabetes Res Clin Pract 2002; 55: 19-27.
există şi o a doua sursă de provenienţă a date- 9. ONROCAD Study Group (National Romanian
Organisation for the Care of Diabetic Children
lor, reprezentată de Centrul Clinic de Evaluare şi
and Adolescents). The epidemiology of child-
Recuperare pentru Copii şi Adolescenţi „Cristian hood-onset type 1 diabetes mellitus in Romania.
Şerban” Buziaş. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14: 535-541.
Şi în ţara noastră s-a constatat tendinţa de 10. Patterson CC. Danhlquist GG, Gyurus E, et al.
mărire progresivă a incidenţei DZ tip 1, şi anu- Incidence trends for childhood type 1 diabetes
me de la 3,57/100.000, între anii 1992 şi 1995, in Europe during 1989-2003 and predicted new
la 5,61/100.000, în 2002, 7,35/100.000, în cases 2005-20: a multicentre prospective regis-
2006 şi 7,5/100.000, în 2009, la copiii între 0 şi tration study. Lancet 2009; 373: 2027-2033.
11. Pinhas-Hamiel O, Zeitler P. The global spread of
14 ani, cu o rată medie a creşterii incidenţei de type 2 diabetes mellitus in children and adoles-
3,3%/an. La grupa de vârstă 0-18 ani, incidenţa cents. J pediatr 2005; 146: 693-700.
DZ tip 1 a crescut de la 6,14/100.000, în 2002, la 12. Qiao Q, Williams DE, Imperatore G, et al. Epide-
7,14/100.000, în 2009 (Figura 1). miology and Geography of type 2 diabetes melli-
Incidenţa DZ tip 1 creşte cu vârsta, la toate tus. In: De Fronzo RA, Ferrannini E, Zimmet P,
grupele de vârstă, dar este mai evidentă la gru- eds. International Textbook of Diabetes Mellitus,
pa 10-14 ani, cea mai mică valoare observân- 3rd edition edn. Milan, John Wiley &Sons, 2004,
33-56.
du-se la grupa 0-4 ani, iar cea mai mare în jurul
13. Rathmann W, Haastert B, Icks A, et al. High
pubertăţii. prevalence of undiagnosed diabetes mellitus
in Southern Germany: target populations for
efficient screening. The KORA Survey 2000.
Bibliografie selectivă Diabetologia 2003; 46: 182-189.
14. Rosenbauer J, Herzig P, von Kries R, et al. Tem-
1. DECODE Study Group on behalf of the European poral, seasonal, and geographical incidence pat-
Diabetes Epidemiology Study Group. Will new terns of type 1 diabetes mellitus in children under
diagnostic criteria for diabetes mellitus change 5 years of age in Germany. Diabetologia 1999;
phenotype of patients with diabetes? Reanalysis 42: 1055-1059.
of European epidemiological data. BMJ 1998; 15. Shera AS, Rafique G, Khwaja IA, et al. Pakistan
317: 371-375. National Diabetes Survey: prevalence of glucose
2. EURODIAB ACE Study Group. Variation and intolerance and associated factors in Baluchis-
trends in incidence of childhood diabetes in Eu- tan province. Diabetes Res Clin Pract 1999; 44:
rope. Lancet 2000; 355: 873-876. 49-58.
3. Green A, Gale EAM, Patterson CC. Incidence of 16. Silink M. Childhood diabetes: a global perspec-
childhood-onset insulin-dependent diabetes mel- tive. Pediatric Diabetes 2005; 6 (Suppl 3).
litus: the EURODIAB ACE Study. Lancet 1992; 17. Steck AK, Rewers M. Epidemiology and Geo-
339: 905-909. graphy of type 1 diabetes mellitus. In: De Fronzo
4. Grupul O.N.R.O.C.A.R.D. Registrul Naţional al RA, Ferrannini E, Zimmet P, eds. International
Copilului cu Diabet Zaharat în România, 2009. Textbook of Diabetes Mellitus, 3rd edition edn.
5. Gujral JS, McNallyPG, Botha JL, Burden AC. Milan, John Wiley &Sons, 2004, 15-31.
Childhood-onset diabetes in the whiteand South 18. The DECODE Study Group. Age- and sex- spe-
Asian population in Leincestershire, UK. Diabet cific prevalences of diabetes and impaired gluco-
Med 1994; 11: 570-572. se regulation in 11 Asian cohorts. Diabetes Care
6. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, et al. Preva- 2003; 26: 177-180.
lence of diabetes, impaired fasting glucose, and 19. V. Şerban. Actualităţi în diabetul zaharat, Ed.
impaired glucose tolerance in U.S. adults. Dia- Brumar, Timişoara, 2002, 27-49.
betes Care 1998; 21: 518-524. 20. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global preva-
7. Karvonen M, Vilk-Kajander M, et al. Incidence lence of diabetes: estimates for the year 2000 and
of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27:
Mondiale (DiaMond) Preoject Group. Diabetes 1047-1053.
Care 2000; 23: 1516-1526. 21. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Global and
8. King H, Djumaeva S, Abdullaev B, et al. Epide- societal implications of the diabetes epidemic.
miology of glucose intolerance and associated Nature 2000; 414: 782-787.
Pancreasul endocrin: organizare şi structură
Viorel Şerban, Oana Albai, Alin Albai
1. Organizarea pancreasului endocrin

2. Celula β
2.1. Istoric, descriere
2.2. Modelul structural al celulei β
3. Ciclul de viaţă al celulei β
3.1. Producerea şi creşterea celulei β
3.2. Moartea celulei β
1. Organizarea pancreasului endocrin sunt insule cu predominanţa celulelor PP (insule

difuze), ce secretă polipeptid pancreatic, această
Pancreasul este un organ mic, situat retro- zonă fiind localizată în partea posterioară a capu-
peritoneal, cu o greutate medie de 80-100 g, lui pancreasului.
cu 2 componente majore: pancreasul exocrin Insula Langerhans este separată de com-
(98-99% din masa şi greutatea totală) şi pancre- ponenta exocrină din jur prin fibre de ţesut con-
asul endocrin (1-2% din masa organului, cântă- junctiv, ce pornesc din septurile interstiţiale ale
rind 1-2 g). pancreasului exocrin (stroma). Fibrele sunt fine
Pancreasul endocrin are ca unitate morfo- şi relativ puţine la insulele imature, dar formea-
funcţională de bază insula Langerhans (Figura 1), ză capsule, mai mult sau mai puţin complete, la
care a fost descrisă pentru prima dată în 1869, de insulele mature.
către studentul în medicină de 22 de ani, din Ber- Insulele Langerhans sunt heterogene: cele
lin, Paul Langerhans (1847-1888), fără ca acesta tinere se găsesc în apropierea ductelor pancreati-
să-i descifreze şi rolul. Funcţia autocrină a insu- ce, iar cele mature şi bătrâne (pe cale de apopto-
lelor a fost bănuită de Laguesse, care a dat insulei ză) se află la periferie.
numele lui Langerhans, postmortem (1894). În
Din punct de vedere microscopic, insule-
1907, Lane a descris primele 2 tipuri de celule in-
le Langerhans conţin patru tipuri principale de
sulare: A (α) şi B (β).
celule:
Din punct de vedere embriologic, insula
1. α (A), reprezentând 20%, ce secretă
Langerhans se dezvoltă din ductele pancreatice,
glucagon;
ce provin din endoderm.
În pancreas există un număr variat de insule 2. β (B), 70%, secretante de insulină, situa-
Langerhans: de la 1 milion, la 10.000; acestea te în centrul insulei;
sunt inegale, au un diametru variabil, între 50 şi 3. δ (D), 5-10%, producătoare de
500 μm (dimensiunile sunt dependente de vârsta somatostatină;
insulei) şi au o formă sferoidală sau eliptică. Ele 4. PP, 1-2%, ce secretă polipeptid
sunt răspândite în toată întinderea pancreasului, pancreatic.
dar densitatea lor este mai mare la nivelul co- O proporţie de 90% dintre celulele endocri-
zii acestuia; 90% din masa pancreasului posedă ne sunt situate în insule; restul se găsesc în afara
insule bogate în celule B (β), situate în centru lor (celule endocrine extrainsulare), izolate, sau
(denumite insule compacte), cu rare celule A (α), în apropierea epiteliului ductelor pancreatice,
secretante de glucagon, şi D (δ), ce produc so- precum şi în masa ţesutului exocrin; despre ele
matostatin, dispuse la periferie. Restul de 10% nu se ştie dacă produc hormoni sau nu.
88 • Viorel Şerban, Oana Albai, Alin Albai
În afară de cele patru tipuri majore de celu- mediatorii eliberaţi: parasimpatici (acetilcoli-
le, mai există celule endocrine minore, ce secretă nă), simpatici (norepinefrină, epinefrină) sau
serotonină, substanţa P, VIP şi gastrină. peptidergici.
Vascularizaţia insulelor Langerhans este Vagul stimulează secreţia de insulină, iar
extrem de bogată: deşi reprezintă numai 1-2% simpaticul o inhibă, prin norepinefrina eliberată
din masa pancreasului, insulele Langerhans pri- în terminaţii şi prin catecolaminele din circula-
mesc 20% din debitul sangvin total al acestuia. ţie, ce excită α2 adrenoreceptorii. În plus, siste-
În insule pătrund arteriole, ce provin din ramuri mul simpatic stimulează secreţia de glucagon,
ale arterelor splenică şi pancreatico-duodenală. hormon care inhibă, la rândul lui, secreţia de
De cele mai multe ori, arteriolele irigă mai întâi insulină.
pancreasul exocrin, ceea ce face ca sângele din
ele să transporte semnale metabolice către insu-
2. Celula β
lele Langerhans.
Arteriolele (1-3 la număr) pătrund în insu-
2.1. Istoric, descriere
le, se împart în ramuri, apoi în capilare de tip
glomerular (asemănător celor din glomerulii A fost identificată de Lane în 1907, a 2-a în
renali), care drenează în venule, de aici în vene ordine cronologică, prima fiind celula α, notată
pancreatice şi, în final, în vena portă. Microsco- şi cu A, deoarece a fost descrisă după fixarea cu
pia electronică a arătat că endoteliul capilar este alcool.
fenestrat, adică prezintă spaţii (95 nm) între ce- Ca sursă certă de insulină, celula β a fost
lulele sale, obturate doar de o diafragmă, ceea ce certificată experimental în 1938 (la câinele cu
favorizează trecerea prin ele, în ritm rapid, a mo- DZ indus cu extract de hipofiză anterioară, bogat
leculelor proteice mici, inclusiv a insulinei (din în STH), când s-a observat faptul că, după dia-
celula β în sânge). betizare, unele celule (denumite ulterior celule B
Într-o insulă, celulele β sunt primele celule sau β) au suferit fie un proces de distrucţie, fie
irigate, fapt ce are următoarele consecinţe: unul de degranulare.
- insulina secretată de celula β ajunge la Ulterior, în 1947 şi 1953, degranularea celu-
celulele α şi δ, asupra cărora exercită o acţiune lelor β a fost obţinută după perfuzarea pancrea-
paracrină; sului cu soluţii concentrate de glucoză; această
- glucagonul nu ajunge direct la celula β, degranulare era concomitentă cu creşterea con-
ci, mai întâi, trece în circulaţia sistemică şi doar centraţiilor de insulină în sângele venos ce pără-
apoi la celula β. sea pancreasul.
Inervaţia insulelor Langerhans joacă un rol Fiecare insulă Langerhans conţine între
esenţial în funcţia acestora, bogăţia sa fiind ob- 2500 şi 3000 de celule β.
servată chiar de către Langerhans. Cu timpul, au Descriptiv, celula β are formă poliedrică,
fost descrişi şi izolaţi numeroşi neurotransmiţă-
diametru de 10-12 μm, nucleu rotund, central,
tori, dintre care acetilcolina şi norepinefrina sunt
cromatină bine diferenţiată, citoplasmă bazofi-
cei mai importanţi, prin rolul lor reglator asupra
lă, plină cu granule secretorii (GS), aproximativ
glicemiei.
10.000 granulaţii/celulă. Microscopia optică a
Inervaţia este de tip parasimpatic (coliner-
gic), simpatic (adrenergic) şi peptidergic (ce ac- evidenţiat un reticul endoplasmatic (RE) bogat,
ţionează prin intermediul peptidelor VIP, colecis- localizat perinuclear, aparat Golgi (AG), mito-
tokinină, neuropeptid Y etc. Ca origine, fibrele condri (M) rotunjite, mici şi GS.
postganglionare simpatice emerg din ganglionii Celulele β comunică între ele, precum şi cu
plexului celiac, pe când fibrele preganglionare celulele endocrine de alt tip. Legăturile dintre
provin din vag şi doar trec prin acest plex. Atât celulele β asigură sincronizarea secreţiei de in-
fibrele preganglionare, cât şi fibrele postganglio- sulină şi sunt de 3 tipuri: joncţiuni de tip strâns
nare ajung la pancreas o dată cu arteriolele, se (tight); joncţiuni comunicante (gap); joncţiuni de
divid în ţesutul exocrin şi în insule, alcătuind o coadezivitate strânsă, de tip ocluziv, fără comu-
reţea nervoasă densă, la capătul căreia se află nicare propriu-zisă între celule.
Pancreasul endocrin: organizare şi structură • 89
Joncţiunile de tip tight şi gap sunt străbă- Reamintim că, din punct de vedere struc-
tute de canalicule de comunicare (evidenţiate tural, ADN conţine dezoxiriboză şi timină, iar
cu substanţe fluorescente), prin care trec ioni şi ARN, riboză şi uracil.
molecule mici, inclusiv peptide hormonale. Ca- - reticulul endoplasmatic (RE), ce este bine
naliculele sunt alcătuite din substanţe proteice dezvoltat, ilustrând travaliul celulei pentru sin-
hexamerice denumite conexine. teza şi transportul de insulină, amilină şi peptid
Prin aceste legături, insulina poate avea ur- C. El reprezintă un sistem de membrane para-
mătoarele acţiuni: lele, formând canaliculi şi cisterne, în care sunt
- autocrină, adică acţiunea prin care aceşti eliberate proteinele secretate, în drumul lor spre
produşi de secreţie ai celulei β îşi influenţează granulele secretorii (GS) primare. Suprafaţa RE
propria secreţie; este imensă (de 11 m2/ml citoplasmă), ca semn al
- paracrină, în care aceşti produşi influen- rolului său fiziologic important.
ţează secreţia altor tipuri de celule insulare; RE este de două tipuri: rugos, denumit ast-
- endocrină, ceea ce înseamnă că îşi mani- fel din cauza prezenţei ribozomilor, înşiruiţi
festă funcţia pe cale sistemică. pe membrane, de-a lungul canaliculelor RE, şi
neted.
2.2. Modelul structural al celulei β - ribozomii (corpusculii lui Palade), pentru
- membrana plasmatică, neomogenă, afla- descoperirea cărora savantul român a primit pre-
tă în contact, prin joncţiuni tip tight şi gap, cu miul Nobel în 1953, sunt formaţi din molecule
membrana altor celule din jur; pe ea se află struc- proteice şi din mici fragmente de ARN, denu-
mite microARN sau miARN, alcătuite din
turi proteice de tip receptori diverşi, transporturi,
21-23 de baze şi sintetizate tot în nucleu. MiARN
canale ionice, receptori pentru STH, glucagon,
este codificat de regiunile ADN necodante pentru
GLP-1, IGF, leptină, adrenalină, noradrenalină,
proteine (cele ce nu alcătuiesc genele). MiARN
pentru mediatorii chimici ai influxului nervos,
blochează translaţia unor gene, prin legarea de
pentru citokine;
ARNm. Ribozomii conţin ARNr, Mg2+, proteine
- nucleul, sediul informaţiei genetice, sto-
şi aminoacizi. În ribozomi are loc transcrierea
cată în 23 de perechi de cromozomi, care, în an-
codului genetic al proteinelor (adică asamblarea
samblu, realizează cromatina nucleară. Nucleul
aminoacizilor în ordinea prestabilită, ordine pur-
are o membrană cu două foiţe: foiţa internă şi
tată de ARN sintetizat), ca şi sortarea molecule-
foiţa externă, aceasta legându-se pe alocuri de RE. lor de insulină (pentru depozit şi pentru secreţie
Cele două foiţe se unesc din loc în loc, realizând continuă).
mici pori nucleari, alcătuiţi din molecule pro- - RE are şi rolul de sediu al prelucrării, în
teice complexe. Prin pori, din nucleu iese ARN şi sensul înfăşurării şi împachetării proteinelor se-
intră proteine situate în citoplasmă, treceri strict cretate într-un anumit mod, necesar pentru cliva-
controlate. Nucleul are un nucleol cu rol în sinte- re; cele ce se omit din acest proces sunt distruse.
za ARN, acid ce ajunge apoi în ribozomi. - aparatul Golgi (AG), un organit celular
Există trei tipuri majore de ARN ce partici- legat structural şi funcţional cu RE şi cu GS. Este
pă la sinteza proteică: format din stive de saculi care, la extremităţile
- ARN mesager (ARNm) laterale, au ataşate microvezicule de transport.
- ARN de transfer (ARNt) AG este prevăzut cu molecule polarizate, ceea
- ARN ribozomal (ARNr). ce face ca produşii de secreţie să fie transpor-
ARN este sintetizat pe matricea ADN ce se taţi doar într-un singur sens: de la nucleu spre
găseşte aproape exclusiv în nucleu. În cazul pro- periferie.
cesului de transcriere rezultă ARNm, ce ajunge Funcţia AG este transportul şi prelucrarea
în ribozomi, unde poartă denumirea de ARNt. moleculelor de proinsulină, care, înainte de a fi
Deci, sediul sintezei de ARN este nucleul, dar exocitate ca insulină, suferă procese de glicozila-
sediul existenţei sale este citoplasma. re, acetilare, fosforilare şi sulfatare.
- granulele secretorii (GS) (aproximativ nă şi internă, aceasta din urmă formând falduri
10.000/celulă β) reprezintă forma de secreţie şi sau creste mitocondriale, ce determină comparti-
de depozit a insulinei (200.000 molecule/celulă mentarea mitocondriilor. În interiorul lor se află
β). În microscopia electronică, ele apar ca nişte matricea, ce susţine ADN mitocondrial (2% din
corpusculi sferici, cu diametru de 200-300 nm, tot ADN-ul, restul de 98% fiind în nucleu), cu rol
ce au un miez electronopac, înconjurat de halou în sintezele enzimatice. Mitocondriile alcătuiesc
larg, mai clar, iar în exterior posedă o membrană o reţea ce facilitează deplasarea energiei (ATP)
proprie cu canale ionice. GS au formă variată, în spre zone ale celulei deficitare din punct de ve-
funcţie de specie. Granulele de proinsulină sunt dere energetic.
mai puţin electronodense şi nu au halou. - citoscheletul este alcătuit din structuri fi-
Granulele conţin insulină, amilină, peptid brilare şi are trei funcţii importante: • asigură
C (toate reprezentând 80% din proteinele GS), forma celulei şi poziţionarea în spaţiu a organite-
chaperoni (proteine cu funcţie în organizarea, lor (nucleu, mitocondrii etc.); • dirijează mişcă-
,,împăturirea” granulelor şi în orientarea, ,,pi- rile GS în cursul exocitozei; • dirijează substra-
lotarea” lor spre zona de unde vor fi exocita- tul sintezelor proteice şi producerea de energie.
te), Ca2+ (120 mmol/l), Mg2+ (70 mmol/l), Zn2+ În plus, citoscheletul mediază şi semnalele
(20 mmol/l, cu rol în cristalizarea insulinei din ce vin din mediul extracelular, datorită contac-
granule), enzime proteolitice (carboxipeptidază, tului pe care îl are cu porţiunea intracelulară a
prohormon-convertază). receptorilor de membrană.
GS trec prin mai multe faze de maturare, Microtubulii sunt formaţi prin polimerizarea
dar, în general, se recunosc GS tinere şi mature: subunităţilor de tubulină (organizate sub formă
- GS tinere conţin o cantitate crescută de de protofilamente) şi localizaţi în regiunea pe-
proinsulină, ce se clivează, rezultând insulina şi rinucleară, formând o reţea, ce constituie calea
peptidul C; insulina se uneşte în dimeri şi în he- mecanică prin care GS de insulină se mişcă, sub
xameri insolubili (împreună cu Zn2+), toţi aceştia influenţa forţei de propulsie, exercitată de actină
fiind localizaţi în miezul dens al granulelor. For- şi miozină (care interacţionează între ele, similar
marea şi maturarea granulelor au loc cu partici- cu ceea ce se întâmplă în muşchi). Microtubulii
parea clatrinei, moleculă proteică ce realizează se asociază cu RE rugos, prin intermediul kinezi-
un înveliş lax, prin ochiurile căreia se observă pi- nelor motorii ATP-dependente (proteine contrac-
cătura de insulină şi cea de proinsulină. Clatrina tile, ce determină deplasarea RE din apropierea
joacă rol în transportul, ancorarea de membrană nucleului spre periferie).
şi fuziunea GS cu membrana celulară. Microtubulii se asociază cu AG prin inter-
- GS mature, ce rămân depozitate, până la mediul dineinelor (proteine ce furnizează enzi-
exocitare sau până la degradare (prin crinofagie, me pentru deplasarea centripetă a AG).
proces ce are loc la nivelul lizozomilor). Microfilamentele sunt cele mai mici compo-
Timpul ½ al GS este de câteva zile. Între nente ale citoscheletului, alcătuite din actină, ce
sinteză, exocitoză şi crinofagie există o relaţie de se găseşte sub două forme: globulară (G) şi fi-
interdependenţă, ce asigură concentraţia optimă lamentoasă (F); polimerizarea G-actinei duce la
de insulină. formarea filamentelor de F-actină.
- mitocondriile (M), 1700 pentru fiecare ce- - lizozomii, organite mici, bogate în enzime
lulă β, reprezintă 22% din volumul celulei. Ele proteolitice, sunt locurile unde se distrug mo-
au rol esenţial în producerea ATP, prin procese leculele de proinsulină şi de insulină anormale
de fosforilare oxidativă, pornind de la piruvat la sau în exces; ei sunt în legătură strânsă cu AG
acetilcoenzima A şi apoi ciclul Krebs. În plus, şi RE.
intervin în captarea, stocarea şi eliberarea Ca2+ - peroxizomii, organite implicate indirect
necesar exocitozei. Morfologic sunt mici, cu un în respiraţia celulelor, ce prelucrează metaboliţi
diametru de 1 μm, şi dispersate între celelalte diverşi (acizi graşi, de exemplu), dar fără produ-
organite celulare. Au o dublă membrană: exter- cere de ATP.
3. Ciclul de viaţă al celulei β soarta de celulă secretoare de insulină, în timp ce

absenţa pax4, pe aceea de celulă secretoare de
Celula β dispune de o capacitate de remo- glucagon. În plus, pax4 nu este exprimat în ab-
delare cu rol crucial în menţinerea homeostaziei senţa ngn3, iar acesta din urmă pare a juca rolul
glicemice. Menţinerea în limite normale a masei de activator al promotorului genei pax4. Imediat
β celulare depinde de echilibrul dintre formarea după activare, pax4 este coexprimat alături de un
de noi celule β şi apoptoza celulară. Celulele β alt factor de transcripţie, arx (aristaless related
pot lua naştere prin două modalităţi: 1) neogene- homeobox), însă aceşti doi factori îşi reprimă
ză, adică diferenţierea din celule precursoare şi reciproc expresia. Astfel, precursorii se divid în
2) replicarea celulelor β diferenţiate. Aceste pro- două populaţii separate, care exprimă fie pax4,
cese se află sub influenţa unor metaboliţi, hor- fie arx, populaţii ce vor deveni celule β şi δ, şi,
moni şi factori de creştere (Tabelul 1). respectiv, celule α.
O creştere marcată a numărului de celule β
3.1. Producerea şi creşterea celulei β se înregistrează la şobolan în apropierea terme-
Din punct de vedere embriologic, insulele nului de naştere, atât prin proliferarea celulelor β
Langerhans iau naştere din ductele pancreatice, deja diferenţiate, cât şi prin neogeneză din pro-
ce provin din endoderm, un argument al acestei genitori. Creşterea celulelor β fetale depinde de
afirmaţii fiind faptul că insulele rămân, toată via- factori nutriţionali şi hormonali. Astfel, restricţia
ţa lor, în apropierea acestor ducte. Pe parcursul de nutrienţi, în special restricţia de aminoacizi,
embriogenezei, regiunea pancreasului poate fi pe parcursul sarcinii, duce la reducerea masei
recunoscută, la nivelul endodermului anterior, β celulare a produsului de concepţie, din cauza
prin exprimarea factorului de transcripţie Pdx-1 neogenezei şi proliferării reduse sau a apopto-
(pancreatic and duodenal homeobox 1). Pdx-1 zei excesive. Tot la şobolan, în jurul vârstei de
este iniţial exprimat de precursorii tuturor celu- 2-3 săptămâni, are loc o remodelare a pancrea-
lelor pancreatice (endocrine, acinare şi ductale), sului, caracterizată printr-o creştere a activităţii
dar, în stadiile avansate de dezvoltare, expresia apoptotice, remodelare care, la om, se produce,
sa se limitează la celulele β şi la o parte din celu- probabil, deja pe parcursul celui de-al treilea tri-
lele δ, ceea ce sugerează că Pdx-1 este implicat mestru de sarcină.
atât în diferenţierea, cât şi în funcţionarea nor- Deşi insulele se formează în viaţa intrauterină,
mală a celulei β mature. Precursorii celulelor pan- postpartum are loc o creştere considerabilă a ma-
creatice endocrine se disting prin expresia factoru- sei insulare (mai ales prin proliferarea celulelor β
lui de transcripţie neurogenin 3 (ngn3). Dezvolta- existente), fenomen ce continuă să se accentueze
rea normală a epiteliului embrionic şi diferenţierea o dată cu vârsta, deşi la vârste înaintate se pare că
endocrină necesită şi semnalizarea prin interme- responsabilă de această creştere este hipertrofia,
diul familiei receptorului pentru EGF (epidermal şi nu proliferarea β celulară (activitatea mitotică
growth factor receptor family) (ErbB). Proteinele scăzând o dată cu înaintarea în vârstă).
ErbB aparţin superfamiliei RTK (receptor tyro- Glucoza nu reglează numai secreţia de
sine kinase). Un alt membru important al fami- insulină, ci şi creşterea celulelor β şi apoptoza
liei RTK implicat este receptorul pentru insulină- lor. In vitro, glucoza recrutează aceste celule pen-
IGF (insulin growth factor). Calea de semnali- tru multiplicare prin mitoză. Obezitatea indusă
zare IGF-1R-IRS-2 (insulin growth factor recep- alimentar se asociază cu hiperplazie β celulară.
tor-1-insulin receptor substrate-2) s-a dovedit a fi Subiecţii obezi nediabetici au un volum mai
esenţială în ceea ce priveşte atât dezvoltarea em- mare al acestor celule, comparativ cu subiecţii
brionară, cât şi creşterea postnatală a celulelor β. normoponderali; mai mult, subiecţii diabetici,
Mecanismul diferenţierii ulterioare a celulelor atât cei obezi, cât şi cei normoponderali, au o
endocrine pancreatice în cele 4 subtipuri este în masă celulară redusă, în comparaţie cu subiecţii
mare parte necunoscut. Se pare că celulele β şi de control. Insulinorezistenţa şi hiperglicemia
δ depind de funcţionarea genei pax4. Este posi- induc iniţial hiperplazie β celulară, iar aceasta, la
bil ca prezenţa pax4 să confere celulei respective rândul său, pe de o parte, compensează cererea
exagerată de insulină, dar pe de altă parte, poate răspuns efector prin legare de liganzi sau recep-
agrava insulinorezistenţa. tori membranari. Înainte de declanşarea cascadei
Deşi capacitatea proliferativă a celulei β enzimatice responsabile de moartea celulară,
mature şi complet diferenţiate este considerată a pentru a iniţia calea apoptozei, semnalele apop-
fi limitată la adult, există situaţii fiziologice în totice activează proteinele reglatoare. Existen-
care aceste celule se pot multiplica prin mitoză. ţa acestui pas permite semnalelor apoptotice să
Una din aceste situaţii este sarcina, pe parcursul declanşeze, sau, din contră, să stopeze procesul
căreia hormonul lactogen placentar, ca şi prolac- apoptotic, în cazul în care celula nu mai trebuie
tina şi hormonul de creştere placentar (placentar să moară. Au fost identificate două metode prin-
growth hormone) joacă rol de factori de creştere cipale de reglare a apoptozei: afectarea funcţi-
pentru celula β. Glucocorticoizii au efect inhibi- onalităţii mitocondriale şi transmiterea directă
tor asupra celulei β in vitro, dar in vivo stimulează a semnalului către mecanismele apoptotice, pe
proliferarea β celulară, efect, probabil, secundar calea proteinelor adaptoare.
hiperglicemiei, rezultat al insulinorezistenţei şi La nivel mitocondrial, proteinele apoptotice
al gluconeogenezei induse de glucocorticoizi. permit efectorilor apoptozei (proteinele SMAC =
GLP-1 (glucagon-like peptide 1) şi GIP (gluco- Second mitochondria-derived activator of caspa-
se-dependent insulinotropic polypeptide), mem- ses şi citocromul c) să treacă în citoplasmă, prin
bri ai familiei incretinelor, stimulează prolifera- creşterea permeabilităţii membranei mitocon-
rea şi diferenţierea celulelor β (atât in vitro, cât şi driale, respectiv prin formarea unor pori la nive-
in vivo). Şi alţi hormoni gastrointestinali, ca se- lul acestei membrane. Proteinele mitocondriale
cretina, colecistokinina şi gastrina, sunt implicaţi
SMAC, o dată ajunse în citosol, se leagă de pro-
în creşterea β celulară in vivo, dar acţionează mai
teinele IAPs (inhibitor of apoptosis proteins), pe
degrabă prin neogeneză, decât prin proliferarea
care le dezactivează. În mod normal, IAPs supri-
celulelor diferenţiate.
mă activitatea caspazelor, astfel că dezactivarea
lor permite continuarea procesului de apoptoză.
3.2. Moartea celulei β
Citocromul c, în citosol, se fixează de Apaf-1
Modalităţile de dispariţie a celulei β sunt
(apoptotic protease activating factor 1) şi ATP;
necroza celulară şi apoptoza. Necroza celulară
complexul astfel format se leagă de pro-caspa-
apare accidental, secundar alterării homeostazi-
za-9 şi formează un nou complex, cunoscut sub
ei celulare, ce duce la ruptura membranei plas-
matice, cu distrugerea şi eliberarea organitelor numele de apoptozom. Apoptozomul clivează
în mediul înconjurător. Apoptoza celulară sau pro-caspaza-9, dând naştere formei active, care,
moartea celulară programată este un mecanism mai departe, activează cascada caspazelor. Oxi-
de menţinere a masei celulare prin distrugerea dul nitric afectează polaritatea membranei mito-
celulelor (în exces sau a celor inutile), proces ce condriale şi astfel îi creşte permeabilitatea.
se declanşează fie din interiorul celulei, conform În ceea ce priveşte iniţierea directă a me-
unui cod genetic bine stabilit, fie sub influenţa canismelor apoptotice, există, în prezent, două
unor cauze din exteriorul celulei. Activarea căi- teorii: apoptoza indusă prin TNF şi apoptoza
lor apoptotice se soldează cu ratatinarea celulară, mediată prin Fas-Fas ligand, ambele modele im-
condensarea cromatinei, degradarea ADN-ului, plicând participarea familiei de receptori pentru
scăderea capacităţii de regenerare a celulei, frag- TNF (TNFR family). Legarea TNF de receptorul
mentarea ei şi fagocitoza detritusurilor de către TNF-R1 (nu şi de TNF-R2) iniţiază activarea
celulele înconjurătoare. Pe lângă acest rol fizio- caspazelor, prin intermediul proteinelor mem-
logic, apoptoza defectivă este implicată în pato- branare TRADD (TNF receptor-associated dea-
genia diabetului zaharat. th domain) şi FADD (Fas-associated death do-
Semnalele extracelulare (reprezentate de main). În urma interacţiunii dintre Fas şi FasL, se
toxine, hormoni, factori de creştere, oxid nitric, formează complexul DISC (death-inducing sig-
citokine), pentru a-şi exercita acţiunea, trebuie să naling complex), care conţine FADD, caspaza-8
traverseze membrana celulară sau să inducă un şi caspaza-10. Ulterior formării acestui complex,
Tabelul 1. Factorii care stimulează sau inhibă funcţia şi/sau creşterea celulei β
Inhibitori Stimulatori
Metaboliţi Glucoză Glucoză, AGL, aminoacizi
Citokine IL-1, leptină
Hormoni Hormon de creştere, prolactină
IGF family IGF-1 IGF-1, IGF-2, insulină
EGF family TGF-α, beta-celulină
VEGF/PDGF family VEGF, PDGF
HGF HGF HGF
Incretine GLP-1, GIP, glucagon
Somatostatină Somatostatină
CGRP family Amilină
Gastrină Gastrină, CCK
TGF-β family TGF-β
Neurotrofine NGF
Neurotransmiţători Norepinefrină Acetilcolină
Medicamente Diazoxid Nicotinamidă, sulfonilureice
Toxine Streptozotocin, aloxan
Legendă: Beta-celulina-glicoproteină produsă de pancreas cu acţiune mitogenă specifică; AGL = acizi graşi li-
beri; IL-1 = interleukina 1; IGF = insulin like growth factor; HGF = hepatocyte growth factor; VEGF = vascular
endotelial growth factor; PDGF = platelet derived growth factor; GLP-1 = glucagon like peptide 1; GIP = gastric
inhibitory peptide; TGF = transforming growth factor; NGF = nerve growth factor; CCK = colecistokinină
caspaza-8 activează cascada caspazelor, care nă degradarea organizată a organitelor celulare:

joacă un rol esenţial în finalizarea apoptozei. ratatinarea celulei, condensarea cromatinei nu-
Apoptoza β celulară exagerată a fost ob- cleare (picnoză), clivajul unor proteine structu-
servată în culturile de insule umane expuse la rale sau funcţionale, fragmentarea şi degradarea
concentraţii mari de glucoză. Acizii graşi liberi ADN-ului (kariorexix) şi, în final, fragmentarea
(AGL) afectează şi ei funcţia şi viabilitatea celu- celulei în „corpi apoptotici”, delimitaţi de mem-
lelor β: concentraţii scăzute de AGL stimulează brană proprie, care vor fi înlăturaţi prin fagocita-
proliferarea in vitro, însă hiperplazia iniţială este re de către celulele din jur. Fagocitarea corpilor
urmată de acumularea de acizi graşi la nivelul apoptotici permite reutilizarea unor componente
celulelor β, cu deteriorarea funcţiei şi a viabi- celulare şi previne eliberarea unor compuşi in-
lităţii lor, ducând în cele din urmă la apoptoză, tracelulari potenţial nocivi (de exemplu, enzime
mediată prin ceramide şi prin secreţie de NO. hidrolitice).
Prin urmare, atât glucoza, cât şi AGL au un dublu
efect asupra celulei β: la concentraţii moderate
stimulează funcţia şi creşterea ei, iar la o expu-
nere prelungită şi la concentraţii exagerate au un Bibliografie selectivă
efect supresiv, toxic asupra funcţiei şi vitalităţii
respectivei celule. 1. Bishop AE, Polak JM. The anatomy, organiza-
În concluzie, apoptoza poate fi iniţiată, aşa tion and ultrastucture of the islets of Langerhans.
cum am văzut, de o multitudine de stimuli, me- In: Pickup JC, Williams G (eds), Textbook of di-
abetes mellitus, 3rd Edition, Blackwell Science,
canismul central fiind reprezentat de activarea
2003, 10.1-10.16
cascadei caspazelor, fără de care apoptoza nu 2. Cerf ME, Muller CJ, DuTort DF, et al. Transcip-
ar putea fi dusă la bun sfârşit. Caspazele sunt o tion factors, pancreatic development and beta-
familie de proteaze cistein dependente, aspartat cell maintenance. Biochem Biophys. Rec. Com-
specifice, care se găsesc în citosol sub formă in- mun 2005; 326: 699-702.
activă de proenzime. Activarea acestor enzime, 3. Clark A. Morphology of the Pancreas in Normal
pe oricare din căile menţionate anterior, determi- and Diabetic States. In: DeFronzo RA, Ferranni-
ni E, Keen H, Zimmet P (eds.) Textbook of Dia- 7. Serup P, Nielsen JH. Development and Life Cycle
betes Mellitus 3rd edition, John Wiley and Sons, of a β-Cell. In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen
2004, 5: 79-95. H, Zimmet P (eds.) Textbook of Diabetes Mel-
4. Gill RS, Wood SP. The structure and phylogeny litus 3rd edition, John Wiley and Sons, 2004; 4:
of insulin. In: Pickup JC, Williams G (eds), Text- 59-78.
book of diabetes mellitus, 3rd Edition, Blackwell 8. Trucco M. Regeneration of the pancreatic beta
Science, 2003, 12.1-12.15. cell. J Clin Invest 2005; 115: 5-12.
5. Lazăr E. Anatomia pancreasului. In: Şerban V, 9. Williams PL, Warwick R, Dyson M, et al. Gray’s
Lazăr E, Roşianu A. Morfopatologia diabetu- Anatomy, 37th edition, Churchill Livingstone,
lui zaharat. Editura Brumar, Timişoara, 2006, 1982, 1113-1118.
17-27.
6. Raica M. Histologia pancreasului. In: Şerban
V, Lazăr E, Roşianu A. Morfopatologia diabetu-
lui zaharat. Editura Brumar, Timişoara, 2006,
28-37.
Insulina: structură şi biosinteză
Viorel Şerban
1. Structura
2. Biosinteza şi secreţia
3. Exocitoza
4. Reglarea secreţiei de insulină
4.1. Secretagogele
4.2. Mesagerii secundari ai reglării secreţiei de insulină
4.3. Sisteme efectoare ale secreţiei de insulină
4.4. Reglarea neurohormonală a secreţiei de insulină
5. Secreţia fiziologică de insulină
5.1. Reglarea glicemiei bazale şi postprandiale
5.2. Fiziologia secreţiei bazale de insulină
5.3. Insulinosecreţia reglată de administrarea glucozei
5.4. Secreţia de insulină în cursul ingestiei alimentare
1. Structura fiind de 5744 Daltoni (≈6 kD). În ceea ce priveş-

te Zn2+, se disting câte doi atomi la un dimer, în
Termenul de insulină a fost inventat pe poziţiile 24 şi 26 ale lanţurilor β din monomeri,
rând, de Jean de Meyer (1909) şi de Edwar şi încă doi, ce ţin legaţi dimerii, când formează
Sharpey-Schäfer (1913) şi, apoi, ,,reinventat” hexameri.
de Macleod în 1923, ca şi când nu l-ar fi cunos- Structura primară constă din două lanţuri
cut adevăratul ,,părinte” al cuvântului. Adecvat
polipeptidice (A şi B), unite prin două punţi
atunci, consacrat cu timpul, după părerea noas-
disulfidice. Lanţul A are 21 de aminoacizi şi o
tră el nu mai corespunde adevărului ştiinţific,
mai corecte fiind unul din următoarele două: punte disulfidică între aminoacizii din poziţiile
betacelină sau β-celină, având în vedere că este 6 şi 11, iar lanţul B posedă 30 de aminoacizi.
vorba doar de produsul celulei β, şi nu de cel De fapt, numărul aminoacizilor ce compun in-
al insulei Langerhans, în întregul ei. În 1955, sulina este 16, dar ei se repetă (până la 51), în
Frederick Sanger a stabilit secvenţa primară a ambele lanţuri, cu o frecvenţă variabilă. Unii
aminoacizilor din insulina de porc (structura dintre aminoacizi se găsesc la toate speciile şi
primară a insulinei), prima proteină descifra- se numesc aminoacizi constanţi, iar alţii sunt
tă. Astăzi se cunoaşte structura primară a peste oarecum caracteristici în raport cu specia şi se
100 de specii de insulină şi de analogi ai aces- numesc aminoacizi variabili.
tora. În 1969, Dorothy Hodgkin a descoperit Prin urmare, structura lanţurilor diferă în
structura tridimensională a hexamerului de in- funcţie de specie, de pildă:
sulină (structura terţiară), folosind difracţia cu
● insulina umană se deosebeşte de cea
raze X. În 1971, Freychet a dedus prezenţa re-
ceptorului de insulină, proteina acestuia fiind porcină numai prin aminoacidul din poziţia 30
izolată de Cuatrecasas (1972). a lanţului B: treonină la om, alanină la porc;
Insulina în formă cristalizată este o pu- ● în schimb, faţă de insulina bovină, insu-
dră, fără miros, ce precipită la un pH de 5,4 lina umană diferă prin două modificări: treonină
(punctul izoelectric). Din punct de vedere chi- în loc de alanină în poziţia 8 a lanţului A şi izo-
mic, ea este una din cele mai mici proteine leucină în loc de valină în poziţia 10 a aceluiaşi
(C257H383O65S6Zn), greutatea sa moleculară lanţ (Figura 1).
96 • Viorel Şerban
Figura 1. Structura secundară şi terţiară a insulinei
Structura secundară se materializează prin Gena preproinsulinei are 1355 BP, iar partea co-
aceea că lanţul A conţine două regiuni heli- dantă conţine 3 hexoni, ce codează astfel:
coidale între A1-8 şi A13-19, unite printr-o ● primul, peptidul semnal de la partea
ansă extinsă, transformată într-o punte de le- N-terminală a preproinsulinei;
gătura disulfidică A6-11. Lanţul B formează, ● al doilea hexon, lanţul β şi o parte din
şi el, o zonă helicoidală între B9-19, urmată de peptidul C;
o întoarcere ascuţită spre poziţia 23. Rezidiile ● al treilea hexon, lanţul A şi restul din pep-
B1-8 şi B23-30 sunt conformate linear îm- tidul C.
preună, formând un monomer compact de insulină Preproinsulina este un polipeptid cu greu-
(Figura 1). tatea moleculară de 11,5 kD, format din
Structura terţiară constă în formarea dime- 110 aminoacizi şi constituit din următoarele
rilor şi hexamerilor de insulină. Dimerii se con- părţi: peptidul semnal (24 de aminoacizi), insuli-
stituie prin agregarea a doi monomeri, ce vin în na (51 de aminoacizi), peptidul C (31 de amino-
acizi) şi aminoacizii de legătură (31, 32, 64, 65).
contact în porţiunile B24 şi B26. Hexamerii se
Ea se formează în ribozomi (în timp de 20 minu-
formează prin unirea a trei dimeri (în zona B10 a
te) şi trece în reticulul endoplasmatic (RE) rugos
resturilor de histidină) şi a 2 atomi de Zn2+, care
(într-un minut), unde enzimele proteolitice o cli-
ţin împreună dimerii. vează imediat în proinsulină (greutate molecu-
lară: 9 kD, 86 de aminoacizi), prin îndepărtarea
2. Biosinteza şi secreţia peptidului semnal, contituit din 24 de amino-
acizi, peptid ce are rol în transferul preproinsu-
Biosinteza insulinei începe o dată cu forma- linei din ribozomi în RE rugos şi care este apoi
rea preproinsulinei (Figura 2). La om, gena ce co- îndepărtat.
dează preproinsulina, precursorul insulinei, este În lumenul RE rugos, proinsulina suferă un
localizată pe braţul scurt al cromozomului 11, în proces de împăturire (astfel încât punţile disul-
apropierea genei ce codează insulin like growth fidice din lanţul A şi dintre lanţurile A şi B din
factor 2 (IGF2), β-globulina şi parathormonul. structura proinsulinei să fie corect aliniate), cata-
Insulina: structură şi biosinteză • 97
Figura 2. Biosinteza insulinei (secvenţe, sediu)

PREPROINSULINA
110 AA
- 24 AA (peptid semnal)
Prohormon PROINSULINA Prohormon

Convertaza 2 (PC2) Convertaza 3 (PC3)
(dipeptidaz ) (dipeptidaz )
Clivaj între AA 65 i Clivaj între AA 32 i 33

66 din proinsulin
Carboxipeptidaza H
2 AA 2 AA
Îndep rtarea AA 31 i
Îndep rtarea AA 64 i (64 i (31 i 32 din proinsulin
65 din proinsulin 65) 32)
INSULINA
51 AA
+
Peptid C
Legendă: AA = aminoacizi 31 AA
Figura 3. Biosinteza insulinei (procesare)

lizat de chaperoni şi de disulfid-izomeraza (aflată că, după aceea, degradarea insulinei. Aceste trei
în lumenul RE rugos). Proteina chaperon înlătură enzime acţionează pentru eliberarea peptidului
din granulele secretorii (GS) toate moleculele de C (după clivarea şi îndepărtarea a câte doi ami-
proinsulină incorect împăturite. Din RE rugos, noacizi din poziţiile 31, 32 şi 64, 65). În final,
proinsulina trece în RE neted şi, de aici, prin GS, rezultă insulină, peptid C şi cei patru aminoacizi
în aparatul Golgi (AG), în a cărei ultimă parte îndepărtaţi (Figura 3).
proinsulina este împachetată sub acţiunea clatri- Insulina şi peptidul C sunt depozitate îm-
nei, acea proteină ce are capacitatea de a realiza preună în sacii cu granule, de unde sunt elibe-
granule de proinsulină (cu membrană proprie, ce rate în cantităţi echimolare. În condiţii normale,
conţine o pompă de protoni dependentă de ATP). 95% din hormon este eliberat ca insulină şi 5%
ca proinsulină. Insulina are o solubilitate scăzută
De aici GS se deplasează, dirijate de citosche-
şi, ca urmare, precipită cu ionii de Zn2+, formând
let, spre membrana celulei β, prin care se elimină
microcristale (în GS), precipitare favorizată de
în exterior. În acest timp, proinsulina se trans-
pH-ul scăzut din GS, determinat de pierderea
formă în insulină şi peptid C, produşii finali de aminoacizilor bazici, în procesul de conversie
secreţie. proteolitică.
Conversia proinsulinei în insulină începe în Secreţia obişnuită a insulinei are loc prin in-
AG şi continuă în GS, pe cale de maturare, sub termediul GS mature, proces numit cale reglată,
acţiunea a două endopeptidaze: convertazele (2 şi furnizează 95% din toată insulina eliberată din
şi 3) şi apoi a carboxipeptidazei H, ce asigură celulele β. În unele tipuri de celule β (insulinom
clivajul rapid al situsurilor respective şi împiedi- şi diabet zaharat – DZ – tip 2) operează şi calea
esenţială sau constitutivă, ce omite stadiile de Se consideră că GS se ancorează pe mem-

conversie şi împachetare şi permite eliberarea in- brana plasmatică prin împerecherea proteinelor
sulinei direct din RE, situaţie în care componenta de pe suprafaţa granulelor (v-SNARE: sinapto-
majoră este proinsulina. brevina şi cellubrevina) cu proteinele pereche
de pe faţa citoplasmatică a membranei celulare
3. Exocitoza (t-SNARE: sintaxina, SNAP-25). O dată anco-
rate, granulele îşi vor fuziona membranele cu
Reprezintă procesul de secreţie a GS de in- cele ale membranei celulare şi vor elibera conţi-
sulină din celulele β. Întregul pancreas eliberează nutul de insulină, dar aceasta numai în prezenţa
zilnic o cantitate de 1012 GS, ceea ce echivalează unei concentraţii crescute de calciu intracelular;
cu 45 de unităţi de insulină. sinaptotagminele, o clasă de proteine granulare
La un ciclu secretor postprandial, în faza ce leagă Ca2+, sunt, probabil, responsabile de
precoce se eliberează 2-3% din GS de insulină, sensibilitatea la Ca2+ a exocitozei.
în faza tardivă 20%, iar restul este depozitat. În plus, cel puţin două proteine solubile
Procesul de exocitoză este controlat de fac- (NSF = proteina de fuziune sensibilă la N-etil-
tori multipli: semnale nutritive (glucoza), hor- maleimide şi SNAP, proteină solubilă de ataşa-
moni şi neurotransmiţători. Aceşti factori contri- ment a NSF) formează o parte a complexului
buie la adaptarea rapidă a nevoilor de insulină la SNARE. După producerea fuziunii, hidroliza
fluctuaţiile glicemice. ATP, indusă de NSF, pare să fie implicată în reci-
Etapele exocitozei sunt: • translocarea GS clarea complexului.
Poolul GS este format din mai multe zone:
pe membrană, • ancorarea lor pe membrană,
● la nivelul sediilor de exocitoză de pe faţa
• fuziunea cu membrana plasmatică (cu forma-
internă a membranei celulare: acest sector este
rea, în aceasta, a unui por, prin care se eliberează
primul exocitat (faza I);
GS).
● la o distanţă de primul, de cel puţin un dia-
● Translocarea este procesul de mişcare a
metru al GS;
GS de insulină în citosol, în desfăşurarea căreia
● zona centrală.
elementele citoscheletului (microtubuli, microfi-
În prima fază a secreţiei de insulină, ATP-in-
lamente) joacă rolul esenţial, în calitate de căi dependentă (faza precoce, stimulată de glucoză),
de orientare. Forţa motrice a acestei mişcări este se elimină aproximativ 100 granule/secundă, iar
exercitată de: proteinele contractile (actină, mio- în faza a 2-a, ATP-dependentă, exocitoza are un
zină), proteinkinaza A (PKA) şi proteinkinaza C ritm mai lent, 0,5-10 granule/secundă (ATP este
(PKC), în prezenţa ionilor de Ca2+. necesar pentru mobilizarea granulelor din poolul
● Ancorarea şi fuziunea GS. În procesul de de rezervă).
exocitoză, membrana GS şi cea a celulei β fu-
zionează, conţinutul granulelor fiind eliberat în 4. Reglarea secreţiei de insulină
spaţiul interstiţial, iar membrana este parţial re-
sorbită şi reciclată (în AG), pentru reutilizare. 4.1. Secretagogele
În celulele β au fost identificate un număr de Sunt factori ce stimulează secreţia de
proteine ce reglează eliberarea neurotransmiţăto- insulină.
rilor, din neuroni, proteine ce par să joace un rol
asemănător şi în reglarea secreţiei de insulină. 4.1.1. Glucoza
Există dovezi că, pentru exocitoza insulinei, este Cel mai important secretagog fiziologic este
necesar un proces de asamblare şi reasamblare a glucoza, celula β fiind extrem de sensibilă la
unui proces multimeric de proteine (numit SNA- mici modificări ale concentraţiilor extracelulare
RE = Soluble N-etil-maleimide Senzitive Factor de glucoză aflate în interiorul domeniului fizio-
Attachment Protein Receptor), complex alcătuit logic (70-110 mg/dl). Sosită la celula β, glucoza
din proteine asociate atât cu GS, cât şi cu mem- este transportată în interior, cu ajutorul transpor-
brana plasmatică, precum şi din proteine solubile torilor, care permit echilibrarea, în câteva secun-
de fuziune (Figura 2). de, a concentraţiei ei intra şi extracelulare. Trans-
portorii de glucoză (GLUT): GLUT 2, GLUT 4, zei în celula β este urmată de fosforilarea sa, sub
GLUT 1. Transportorii GLUT sunt molecule acţiunea glucokinazei, care, ca şi GLUT 2, are o
proteice cu aproximativ 500 de aminoacizi afinitate mai scăzută pentru glucoză decât gluco-
(GLUT 2 are 524 de aminoacizi şi se află în ce- kinaza din muşchi, ţesut adipos etc.
lulele β şi în hepatocite, GLUT 4 are 509 amino- Glucokinaza (hexokinaza IV, una din cele
acizi şi se găseşte în ţesutul muscular şi în adi- 4 izoforme cunoscute, ce îşi are gena pe cromo-
pocite). Transportorii se găsesc în citoplasmă şi, zomul 7) catalizează formarea glucozei 6-fos-
pentru a-şi exercita funcţia, trebuie să se trans- fat, determinând rata glicolizei în celula β, fapt
fere pe membrana celulei. GLUT 2 are un KM pentru care este socotită senzorul de glucoză al
pentru glucoză foarte înalt (20-30 mmol/l), ceea celulelor β, ce corelează secreţia de insulină cu
ce înseamnă o afinitate scăzută pentru gluco- nivelul glicemiei, echilibrând concentraţia extra-
ză, compensată de capacitatea globală mare, ce celulară şi intracelulară de glucoză. Ulterior, sub
asigură o pătrundere eficientă a glucozei, chiar la acţiunea fosfofructokinazei, glucozo 6-fosfatul
concentraţii mici ale acesteia. GLUT 4 are KM de trece în fructozo 1-6-difosfat şi apoi în 1,3-di-
1-5 mmol/l, adică o afinitate mare pentru glucoză. fosfoglicerat (1,3 DFG), iar, în final, în piruvat,
Gena GLUT 2 este situată pe cromozomul 3 produsul final al glicolizei (Figura 4).
şi are 30 kDa. Transcrierea ei este reglată de he- Piruvatul urmează două căi: 50% se trans-
patic nuclear factor 1α (HNF1α). Funcţia GLUT 1 formă în oxaloacetat, care intră în ciclul Krebs,
şi 2 este strâns corelată cu funcţia glucokinazei, iar 50% pătrunde în mitocondrie, unde, sub acţiu-
cu care formează un tandem. Pătrunderea gluco- nea piruvat dehidrogenazei, trece în acetil-CoA,
fructozo-1,6-difosfat 1,3-difosfoglicerat + NADH+

G G-6-P (1,3 DPG)
glucokinaza fosfofructo-
kinaza
Piruvat
ciclul Krebs Lactat
(50%)
Oxaloacetat (LDH )
50%
Pompa Na-K Pompa Ca2+
ATP-azic ATP-azic
Acetil-CoA
c Krebs
Închiderea KATP
Men inerea glicerofosfat
gradientului ionic
(Na, K, Ca)
-NaEC/KIC=10/1 malat, aspartat
-KEC/KIC=1/20 ATP mitocondrial
-CaEC/CaIC=10.000 suveica protonic
MITOCONDRIE mitocondrial
CITOZOL
NADH NAD
Compenseaz formarea
redus de acid lactic
Figura 4. Oxidarea glucozei

ce intră în ciclul Krebs. Din acest ciclu rezultă prin canalele rectificatoare de K+. S-a dovedit
ATP mitocondrial, care (parţial) trece în citosol, că aceste canale sunt ATP-sensibile, în sensul că
unde este utilizat atât pentru închiderea canalelor ATP inhibă rapid, dar reversibil, permeabilitatea
KATP, cât şi pentru funcţionarea pompelor ionice de repaus pentru K+ a membranei. Canalele de
(Na+-K+-ATPazică şi Ca2+-ATPazică), ce menţin gradiente- KATP joacă rolul cheie în legătura dintre metabo-
le ionice Ec/Ic ale Na+, K+, Ca2+. Aceste gradiente, lismul glucozei şi secreţia de insulină, între efec-
în condiţii fiziologice, sunt: Na+Ec/Na+Ic=10/1,
tele metabolice şi cele electrofiziologice ale glu-
K+Ec/K+Ic=1/20, Ca2+Ec/Ca2+Ic=10.000/1. În ce-
lula β, din cauza conţinutului scăzut de lactico- cozei. Se ştie acum că glucoza induce o inhibiţie
dehidrogenază, producţia de acid lactic este scă- rapidă a activităţii canalului, care este restaurată
zută, dar pH-ul normal este menţinut cu ajutorul de manoheptuloză. Astfel, este acum bine stabilit
unei navete sau suveici protonice mitocondriale, că generarea de ATP din procesul de metabolizare
care este de 2 tipuri: glicerolfosfat şi malat-as- a glucozei, în asociere cu scăderea concomitentă
partat (care transformă malatul în oxalacetat); a nivelului de ADP, duce la închiderea KATP din
NAD preia H+ de pe NADH-ul, rezultat la trans- celula β, cu reducerea consecutivă a efluxului de
formarea 1,3 DFG în piruvat, şi îl introduce în K+, ceea ce determină depolarizarea membranei
mitocondrie, formându-se iarăşi NAD, şi ciclul celulei β şi influx de Ca2+, prin activarea canale-
se reia (Figura 4). Prin urmare, pentru a induce lor de calciu voltaj-dependente (Figura 5).
secreţia de insulină, glucoza trebuie să fie meta-
Se ştie, de asemenea, că sulfonilureicele în-
bolizată. Căile celulare care cuplează intrarea şi
metabolismul glucozei, cu eliberarea de insulină, chid canalele de KATP, declanşând şi ele intrarea
sunt de două tipuri: unele dependente de canale- Ca2+ în celulă. Deci sulfonilureicele acţionează
le de K ATP-sensibile şi altele independente de similar ATP, cu diferenţa că ATP se uneşte cu
acestea. componenta KIR 6.2 a canalelor, iar sulfonil-
Căi ale stimulării secreţiei de insulină de- ureicele acţionează asupra componentei SUR 1 a
pendente de ATP receptorului de sulfonilureice.
Celula β este o celulă excitabilă, ca şi celula Canalul de KATP (fiecare celulă β are 3.000
nervoasă şi cea musculară, având o membrană de asemenea canale ionice) este un heteroocta-
polarizată: -70 mV în interior, la o glicemie ba- mer format din 4 subunităţi KIR 6.2 (Kalium
zală de 5 mM. Această polarizare este menţinută Inword Rectified) şi 4 ale receptorilor SUR 1.
prin păstrarea gradientului K+ între mediul intra Subunităţile KIR 6.2 formează porul prin care
şi extracelular, realizată de efluxul acestui ion trece K+, iar SUR 1 joacă rol regulator.
închiderea
ĹGlicemiei RI celula canalelor
KATP depolarizarea membranei celulare
-30 mV
activarea canalelor Ca2+ voltaj dependente
Ca2+ citozolic
GLP-1 proteinkinaza
AMPc AMPc dependent
GIP Ca2+ RE
fosforilarea canalelor
L Ca2+
Figura 5. Activarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente

În ansamblu, canalele KATP sunt molecule denţiat mutaţii la nivelul subunităţilor KIR 6.2 şi
proteice cu greutatea moleculară de 1000 kDa, SUR 1.
alcătuite din 1971 aminoacizi, dintre care com-
ponenta KIR are 390 aminoacizi, iar componen- Căi ale stimulării secreţiei de insulină inde-
ta SUR 1, 1581 aminoacizi. pendente de KATP
Diazoxidul se leagă şi el de SUR 1, inhi- Acestea sunt doar căi de amplificare a se-
bând astfel secreţia de insulină. Deşi teoretic ar fi creţiei de insulină, spre deosebire de KATP, care
posibil, nu s-au evidenţiat mutaţii ale genei KIR amorsează calea primară (triggering pathway).
6.2, în DZ tip 2, MODY sau DZ gestaţional, care Glucoza în concentraţii mici (1-6 mmol/l)
să compromită funcţia canalelor KATP; în schimb, este capabilă să stimuleze secreţia de insulină, nu
pierderea activităţii canalelor KATP este implicată să o inhibe, cum ar fi de aşteptat. Mecanismul
în patogenia hipoglicemiilor hiperinsulinemice acestui efect nu este cunoscut: poate fi vorba de
persistente la copil, cu hipersecreţie de insulină, modificări ale adeninnucleotidelor, nu de activa-
în ciuda hipoglicemiei. În aceste cazuri s-au evi- rea PKA şi PKC.
Tabelul 1. Mecanismele intracelulare de reglare a secreţiei de insulină
Canale de potasiu ATP-sensibile
Închidere (stimulează secreţia) Deschidere (inhibă secreţia)
Glucoză Norepinefrină (noradrenalină)
Leucină Galanină
Sulfonilureice Insulină
Meglitinide Diazoxid
Calciu intracelular
(creşterea calciului din citosol stimulează secreţia de insulină – prin activarea CaMK II / efect
direct asupra exocitozei)
Intrarea calciului extracelular
Toţi agoniştii care închid canalele de KATP determină influx de calciu prin canalele
dependente de voltaj
Inofori de calciu
Mobilizarea calciului din reticulul endoplasmic
Colecistokinină
Acetilcolină
Argininvasopresină
AMP ciclic
(Creşterea AMPc potenţează secreţia de insulină – prin activarea PKA)
Activarea adenilatciclazei
Glucagon
Glucagon like peptid 1
Polipeptidul pituitar activator al adenilatciclazei
Inhibarea fosfodiesterazei
Izobutilmetilxantina
Diacilglicerol
(Creşterea stearat/arahidonat diacilglicerolului potenţiază secreţia de insulină – prin activitatea
izoformelor de PKA sensibile la diacilglicerol)
Activarea fosfolipazei C (bogată în stearat/arahidonat)
Colecistokinină
Acetilcolină
Argininvasopresină
Sinteza de novo (bogată în palmitat)
Glucoză
Este posibil ca aceste căi independente de celulele β este intrarea (influxul) în celulă prin
KATP să fie deficitare în DZ tip 2, iar restaurarea canalele de calciu voltaj dependente.
lor prin agenţi terapeutici ar putea fi benefică. b. AMP ciclic, a cărui concentraţie normală
în celula β este de 6 μmol/l; agenţii ce stimulea-
4.1.2. Aminoacizii leucina, lizina şi argi- ză adenilatciclaza (GLP-1, glucagon etc.) duc
nina stimulează secreţia de insulină, în absenţa la creşterea AMPc, care potenţează secreţia de
glucozei. Leucina pătrunde în insule printr-un insulină. AMPc este doar un amplificator al se-
sistem de transport independent de sodiu (meca- creţiei de insulină şi nu un agent hipersecretant
nism specific aminoacizilor cationici) şi stimu- primar, căci nu acţionează decât dacă concen-
lează secreţia bifazică de insulină. Efectele leu- traţia glucozei în sânge este de nivel stimulator
cinei asupra potenţialului de membrană al celulei (peste 5 mmol/l) şi nu de nivel substimulator
β, asupra fluxului ionic şi asupra secreţiei de (1-5 mmol/l). Norepinefrina, galanina, somato-
insulină, sunt similare cu ale glucozei, dar mai statina, care se fixează pe receptorii celulei β, in-
atenuate. Se crede că acumularea acestor amino- hibă adenilatciclaza şi scad secreţia de insulină.
acizi (încărcaţi pozitiv) depolarizează membra- c. metaboliţii fosfoinozitolului
na, ducând la influx de Ca2+. Acetilcolina, colecistokinina, argininvaso-
Arginina induce un răspuns rapid (3 minute presina favorizează acţiunea proteinei G, care
după injectare), dar amplitudinea răspunsului de- activează fosforilaza C, crescând concentraţia de
pinde de valoarea glicemiei de dinaintea injectă- inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) şi a diacilglicerolu-
rii (cu cât glicemia este mai mare, cu atât secreţia lui (DAG) (Figura 6).
de insulină, după arginină, este mai mare). Glucoza creşte Ca2+ intracelular, fapt ce
stimulează fosfolipaza C din membrana celulară.
4.1.3. Acizii graşi liberi (AGL) stimulează Această enzimă catalizează transformarea ino-
moderat secreţia de insulină in vitro şi in vivo. În zitolfosfatidelor (PIP2) în IP3 şi DAG. IP3
condiţii de post, AGL pot menţine secreţia bazală mobilizează Ca2+ din RE (şi inhibă preluarea
de insulină, iar scăderea AGL duce la reducerea Ca2+ de RE), se leagă de Ca2+, iar DAG activează
secreţiei de insulină. PKC.
IP3 şi DAG cresc secreţia de insulină.
4.1.4. Medicamente care cresc secreţia de IP3 creşte, în câteva secunde, în celula β,
insulină: sulfonilureice, salicilaţi, izoproterenol, după expunere la agonişti colinergici muscari-
chinină, disopiramidă, inhibitori de monoamin- nici şi această creştere stimulează mobilizarea
oxidază, glucocorticoizi, diuretice ce elimină K+, rapidă a calciului intracelular, iniţiind debutul in-
betablocante, fenotiazide, fenitoin, alfablocante sulinosecreţiei. Glucoza şi agoniştii ce acţionea-
centrale, pentamidină (antibiotic anti Pneumo- ză la nivelul receptorului celulei β cresc DAG şi
cystis carini, determină hipoglicemii şi apoi DZ stimulează PKC.
insulinodependent), aloxan, streptozotocină. Denumirea proteinelor G vine de la capaci-
Mecanismele semnal prin care acţionează tatea lor de a se lega de nucleotidele guaninice
aceşti factori sunt expuse în Tabelul 1. (GPT, GDP, GMP = guanozintri-, di- şi mono-
fosfat). Proteinele G joacă şi rol de agent de cir-
4.2. Mesagerii secundari ai reglării secre- culaţie în citoplasma celulelor β la punctele de
ţiei de insulină intersecţie ale citoscheletului, orientând GS spre
Cuprind căile de reglare situate în aval de exterior.
închiderea canalelor de KATP, responsabile de re- d. acidul arahidonic. Metabolizarea lui are
glarea răspunsului insulinosecretor. loc pe calea lipooxigenazei, astfel că predomi-
a. calciul acţionează după închiderea ca- nanţa acestei căi creşte secreţia de insulină sti-
nalelor KATP. Creşterea concentraţiei de Ca2+ in- mulată de glucoză, pe când predominanţa căii
tracelular stimulează eliberarea insulinei. Calea ciclooxigenazei, cu formarea de prostaglandină
majoră prin care se realizează creşterea Ca2+ din E2, o inhibă.
Celula ȕ
PIP 2 Membrană
Fosfolipaza C
Ca2+
IP3 DAG
Legarea de
Inhibarea prelu rii PKC
Ca2+ în RE
i mobilizarea sa
Glucoza Activarea
PKC
Ca2+ citozolic
Fosforilarea proteinelor
intracelular
-Deplasarea
GS
-Exocitoza Citozol
Figura 6. Rolul ipotetic al inozitolfosfatidelor (PIP2) în secreţia de insulină
4.3. Sisteme efectoare ale secreţiei de stimulează fosforilarea proteinelor şi secreţia de

insulină insulină şi că inhibarea CaMK II duce la scăde-
Mesagerii secundari, care sunt generaţi ca rea secreţiei de insulină.
reacţie faţă de legarea agoniştilor de insulină de ● Proteinkinaza A (PKA) duce la creşterea
receptorii de pe suprafaţa celulelor β, sau faţă de AMPc, ce stimulează activitatea PKA, care, la
metaboliţii alimentari, transformă semnalele ex- rândul său, creşte secreţia de insulină (dar nu o
tracelulare într-un răspuns secretor, prin sisteme iniţiază).
efectoare intracelulare. ● Proteinkinaza C (PKC) a fost identifica-
● Fosfokinazele calciu/calmodulin depen- tă mai întâi ca o proteinază DAG-activată, Ca2+
dente (CaMKs) (dintre care cea mai bine studia- şi fosfolipid-sensibilă, deşi recent s-a dovedit că
tă este fosfokinaza serină/treonină), a căror acti- unele izoforme ale ei nu cer nici Ca2+, nici DAG,
vare depinde de prezenţa Ca2+ şi a calmodulinei pentru a fi activate.
intracelulare (proteină ce leagă Ca2+), reprezintă Izoformele PKC se clasifică în 3 grupe:
un asemenea sistem efector. a) Ca2+ şi DAG-sensibile (convenţionale);
CaMK II a fost implicată în transformarea b) Ca2+-independent, DAG-sensibile (cele noi);
creşterilor Ca2+ intracelular într-un răspuns in- c) Ca2+ şi DAG-independente (atipice).
sulinosecretor. Unele studii au arătat că efectele Celula β conţine toate cele trei izoforme.
secretagogelor ce cresc Ca2+ intracelular core- Izoformele convenţionale şi cele noi nu sunt
lează cu activitatea CaMK II, că creşterea Ca2+ obligatorii pentru secreţia de insulină stimulată
de glucoză, dar inhibarea tuturor izoformelor secreţia de insulină şi de glucagon) şi endocrine

duce la scăderea secreţiei de insulină, ceea ce su- (mediatorii ajung la celula β pe cale circulato-
gerează că izoformele atipice sunt cele ce joacă rie). Modulatorii secreţiei de insulină acţionează
rolul esenţial în funcţia secretorie a celulei β, ca la trei niveluri:
răspuns la substanţele nutritive. ● canale ionice, ce reglează potenţialul de
membrană şi influxul de Ca2+;
4.4. Reglarea neurohormonală a secreţiei ● mobilizarea rezervelor de Ca2+ intracelu-
de insulină lar, în special din RE;
Reglarea şi controlul secreţiei de insulină ● modificarea sensibilităţii la Ca2+ a protei-
sunt realizate de o multitudine de factori nervoşi nelor contractile, ce duc la eliberarea GS.
şi hormonali ce acţionează prin mecanisme: au- Efectele multor hormoni, peptide şi neuro-
tocrine (în care mediatorii sunt produşi proprii transmiţători asupra celulelor β sunt mediate de
ai celulei β; de exemplu, polipeptidul amiloidic cuplarea acestora de proteinele regulatoare G
produs tot de celula β, ce inhibă eliberarea insu- (proteine ce leagă GTP = guanozintrifosfat), care
linei şi a amilinei înseşi), paracrine (efecte exer- sunt fie stimulatoare (Gs), fie inhibitoare (Gi).
citate de, sau asupra moleculelor adiacente: de Cele 2 ţinte ale acestui sistem sunt adenilatciclaza
pildă, somatostatina, produs al celulei α inhibă şi fosfolipaza C (Figura 7).
H, P, NT
Receptori
specifici de
membran
Cuplarea de
proteina
regulatoare G
Gs Gi
Adenilat
ciclaza Fosfolipaza C
AMP IP3 DAG

Influx de Ca2+
în celule
Activarea Inhibi ia prelu rii Inhibi ia prelu rii Activarea

PKA Ca2+ în depozite Ca2+ în depozite PKC
Ca2+
citosolic
SECREğIE DE
INSULINĂ
Figura 7. Mecanismul reglării secreţiei de insulină de către hormoni (H), peptide (P) şi neurotransmiţători (NT)
Stimularea adenilatciclazei creşte AMPc, Ca2+, prin fosforilarea proteinelor intracelulare

care inhibă depozitarea Ca2+ în depozitele intra- (Figura 7).
celulare. Activarea PKA duce la fosforilarea pro- Studii recente au sugerat că 2-5% din gluca-
teinelor intracelulare, ce cresc sensibilitatea faţă gon este procesat în miniglucagon (aminoacizii
de Ca2+. Tot PKA induce şi fosforilarea canalelor 19-29). Miniglucagonul se fixează pe un recep-
de Ca2+ voltaj dependente şi, prin aceasta, creşte tor propriu de pe membrana celulei β, ceea ce
influxul de Ca2+. are drept consecinţă deschiderea canalelor KATP,
Rezultatul activării fosfolipazei C, care cli- hiperpolarizarea membranei şi închiderea cana-
vează fosfatidilinozitolul membranar este similar. lelor de Ca2+ voltaj-dependente. Pentru că T½ al
Această reacţie produce IP3, ce inhibă preluarea miniglucagonului este de câteva secunde, nu este
Ca2+ în RE, iar celălalt produs de clivaj (DAG) sigur că el poate influenţa, in vivo, secreţia de
activează PKC, care, la rândul ei, acţionează prin insulină.
deschiderea canalelor de Ca2+ şi creşte sensibili-
tatea faţă de Ca2+ intracelular, prin fosforilarea 4.4.2. Somatostatinul (somatotropin release
proteinelor. inhibitory factor = factor inhibitor al eliberării de
somatotropin) este eliberat de neuronii din hipo-
4.4.1. Rolul glucagonului în secreţia de talamus şi din alte sedii ale SNC, precum şi din
insulină celulele δ ale insulelor Langerhans şi din celulele
Glucagonul este un peptid cu 29 de amino- D ale tractului gastrointestinal. În insula Langer-
acizi, secretat de celulele α, provenit din proglu- hans, somatostatinul eliberat din celulele δ este
cagon, precursor ce dă naştere mai multor sub- un puternic inhibitor al secreţiei de insulină (prin
stanţe, dintre care cele mai reprezentative sunt:
efect paracrin), ca şi un inhibitor al secreţiei de
amida GLP-1 (hormon de tip incretinic al axului
glucagon (tot prin efect paracrin).
entero-insular, stimulator al secreţiei de insuli-
Inhibiţia secreţiei de insulină se asociază cu
nă) şi GLP-2, ce stimulează creşterea mucoasei
reducerea AMPc, cuplată cu acţiuni mediate de
intestinale.
proteina G asupra canalelor ionice, ce au drept
Secreţia de glucagon este reglată de substan-
efect repolarizarea membranelor celulei β şi scă-
ţe nutritive, de hormoni gastrointestinali, insulari
derea intrării Ca2+ în celulă.
şi de sistemul nervos autonom. Hipoglicemia şi
stresul sunt factorii clasici ce moderează creş-
terea secreţiei de glucagon, ambii acţionând prin 4.4.3. Alţi produşi hormonali
intermediul sistemului nervos simpatic al ce- a) IAPP (polipeptidul amiloidic insular =
lulei α. amilina), format din 37 de aminoacizi, este se-
Secreţia de glucagon se accentuează după cretat de celula β şi localizat în GS, împreună cu
mese, prin acţiunea directă a aminoacizilor asu- insulina, cu care se şi secretă; el scade secreţia de
pra celulelor α şi, în mod indirect, prin stimu- insulină, prin efect autocrin. Polimerizarea IAPP
larea sistemului nervos parasimpatic, asociată produce depozite de amiloid în DZ tip 2.
prânzului. b) Insulina diminuă secreţia de glucagon şi
GLP-1 şi GIP (gastric inhibitory polipeptide) de somatostatin, precum şi propria secreţie, prin
duc la creşterea secreţiei de glucagon în celulele deschiderea canalelor de KATP dependente, cu
α izolate, dar la scăderea secreţiei de glucagon în scăderea consecutivă a influxului de Ca2+.
insula Langerhans intactă, pentru că stimulează c) Peptidul C, cu 31 de aminoacizi, depozi-
secreţia de somatostatină din celula δ (D), ceea tat în GS şi cosecretat cu insulina, reduce secreţia
ce deprimă celulele α. de glucagon şi de insulină, prin efect autocrin.
Glucagonul sporeşte secreţia de insulină, d) Peptide cu rol incert: secreţia de insuli-
deoarece activează adenilatciclaza, prin inter- nă este exacerbată de: TRH (factorul de eliberare
mediul proteinei stimulatoare (Gs), cu creşterea a tirotropinei), betaendorfină, ACTH (găsit în ce-
AMPc. Creşterea AMPc activează PKA, feno- lulele α), hormonul de eliberare a STH, prezent
men ce modifică sensibilitatea celulei β faţă de în celulele PP.
Alţi hormoni scad secreţia de insulină: pep- larea electrică a vagului. GRP creşte secreţia de
tidul YY, CRF (corticotrophin releasing factor) insulină, glucagon, STH şi PP. Se leagă de re-
şi ANP (peptidul natriuretic atrial). ceptorii specifici de la nivelul celulelor şi acti-
vează fosfolipaza C, cu creşterea IP3 şi DAG.
4.4.4. Reglarea nervoasă a secreţiei de Măreşte influxul celular de Ca2+ şi efluxul Ca2+
insulină din depozitele celulare şi reduce permeabilitatea
După cum am arătat la început, insulele membranei pentru K+.
Langerhans au o bogată inervaţie cu fibre auto- e) Calcitonina, care scade secreţia de
nome şi terminaţii, ce conţin neurotransmiţători insulină.
clasici (acetilcolină, norepinefrină) şi neuropep- 2. Asociaţi cu sistemul nervos simpatic
tide transmiţătoare. a) Norepinefrina, ce se revarsă din termina-
Activarea nervilor parasimpatici, înainte şi ţiile simpatice de la nivelul insulelor Langerhans.
în timpul mesei, activează faza cefalică a secre- Stresul stimulează secreţia de norepinefrină, care
ţiei de insulină, iar stimularea simpaticului în scade secreţia de insulină, atât prin activarea re-
stări de stres (efort fizic, traumatisme) inhibă se- ceptorilor α2 adrenergici din membrana celulelor
creţia de insulină. Sistemul nervos central, prin β, cât şi prin scăderea AMPc şi a Ca2+ citosolic;
hipotalamusul medial, care este un centru sim- în plus, norepinefrina creşte puternic secreţia de
patic, scade secreţia de insulină, iar prin hipota- glucagon. Catecolaminele circulante (epinefrina,
lamusul lateral, ce este un centru parasimpatic, în special) provin din medulosuprarenală sau din
stimulează secreţia de insulină. terminaţiile simpatice din tot organismul şi ajung
În raport cu tipul SN autonom cu care se
în insulele Langerhans prin torentul circulator.
asociază, neurotransmiţătorii sunt:
b) NPY, alcătuit din 36 de aminoacizi (nervii
1. Asociaţi cu sistemul nervos parasimpatic
ce îl conţin se află atât în pancreasul exocrin, cât
a) acetilcolina, ce activează secreţia de in-
şi în cel endocrin), reduce secreţia de insulină, ba-
sulină, de glucagon şi de PP. Acţionează asupra
zală şi stimulată de glucoză, printr-un mecanism
celulelor β prin intermediul receptorilor musca-
ce duce, în final, la scăderea adenilatciclazei.
rinici (M1, M3), ce activează fosfolipaza C, cres-
c) Galanina, un peptid format din 29 de ami-
când IP3 şi DAG, care, la rândul lor, măresc con-
noacizi, localizat în terminaţiile simpatice din IL
centraţia de Ca2+ citosolic şi sensibilitatea la Ca2+
şi în pancreasul exocrin (numele provine de la
a aparatului de secreţie a insulinei.
b) VIP, produs de sistemul nervos parasim- aminoacizii glicină şi alanină, aflaţi la începutul
patic din tractul gastrointestinal, stimulează se- şi la sfârşitul structurii sale), diminuă secreţia de
creţia de insulină, prin efect de transmiţător, nu insulină, bazală şi stimulată de glucoză, prin me-
ca hormon; acţionează prin creşterea AMPc şi a canisme ce duc la deschiderea canalelor KATP, cu
concentraţiei de Ca2+ intracelular. hiperpolarizarea membranelor celulare. Pe lân-
c) PACAP (pituitary adenylat-cyclase-ac- gă aceasta, reduce intrarea Ca2+ în celulă, scade
tivating polypeptide), neuropeptid din sistemul activitatea adenilatciclazei şi blochează ultimele
nervos parasimpatic terminal al insulelor Lan- stadii ale exocitozei.
gerhans, ce se găseşte sub două forme: PACAP d) Altele: CCK (colecistokinina), neuro-
27 şi PACAP 38; PACAP 27 are structura ase- transmiţător ce creşte secreţia de insulină etc.
mănătoare cu VIP, în proporţie de 68%. Ambele
forme măresc secreţia de insulină dependentă de 4.4.5. Rolul incretinelor
glucoză, prin legare de receptori specifici, legare Axul entero-insular este constituit din căi
după care concentraţia AMPc sporeşte, cu creş- nervoase şi umorale, activate de nutrienţii ali-
terea influxului de Ca2+ şi Na+. mentari, ce cresc secreţia de insulină. Căile ner-
d) GRP (gastrin releasing polypeptide), cel voase mediate de parasimpatic pot fi activate
mai abundent neuropeptid din pancreas, loca- prin miros, gust şi văz (faza cefalică a secreţiei
lizat în terminaţiile nervoase parasimpatice ale de insulină) şi prin procesarea alimentelor şi ab-
insulelor Langerhans, se eliberează prin stimu- sorbţia substanţelor nutritive digerate.
Faza cefalică a secreţiei de insulină este me- ● activarea adenilatciclazei şi creşterea

diată pe calea hipotalamus-nerv motor dorsal al AMPc;
vagului-căi aferente vagale, ce asigură inervaţia ● creşterea Ca2+ şi a K+ intracelular;
parasimpatică a insulelor Langerhans. ● creşterea expresiei genei insulinei;
Creşterea postalimentară a secreţiei de insu- ● favorizarea regenerării celulelor β;
lină este atât rezultatul efectului direct al gluco- ● stimularea preluării de glucoză depen-
zei şi al altor substanţe nutritive (acizi graşi, ami- dentă de insulină;
noacizi) asupra celulelor β, cât şi efectul indirect ● efect insulin-like în ţesuturile periferice;
al activării căilor nervoase şi hormonale de către ● inhibarea secreţiei de glucagon;
ingestia de alimente. ● întârzierea golirii stomacului;
Pe când căile nervoase ce aduc informaţia de ● refacerea glucozosensibilităţii celulelor β
la intestin la insulele Langerhans sunt puţin cula diabetici.
noscute, cele umorale sunt mai bine descifrate. Dintre inconvenientele folosirii GLP-1 (şi
Incretinele sunt hormoni intestinali ce cresc GIP) în terapie menţionăm două: pe de o parte,
secreţia de insulină, ca răspuns la ingestia de ali- rapida degradare de către dipeptidilpeptidaza IV
mente. Aşa se explică de ce răspunsul insulinic (DPP IV), care îi transformă în metaboliţi inac-
faţă de o cantitate de substanţe nutritive proveni- tivi, problemă rezolvată atât prin folosirea ana-
te pe cale digestivă (glucoză, mai ales) este mai logilor rezistenţi la DDP IV, cât şi prin inhibiţia
mare decât dacă acestea se administrează pe cale DPP IV.
intravenoasă. GIP este secretat în celulele enteroendocri-
Hormonii secretaţi de celulele endocrine ale ne K din duoden şi din jejunul proximal. Secre-
tractului gastrointestinal, ca răspuns la absorbţia ţia sa este maximă la 30 minute de la ingestia
substanţelor nutritive, ajung la insulele Langer- de glucoză, stimularea sa fiind produsă atât de
hans, unde interacţionează cu receptorii lor spe- creşterea concentraţiei sangvine de glucoză, cât
cifici de pe celulele β, activând secreţia de insu- şi a aminoacizilor şi a acizilor graşi cu lanţ lung.
lină. Efectul acestora este cu atât mai accentuat, Acest hormon este un puternic stimulator al se-
cu cât glicemia precedentă este mai mare şi ei nu creţiei de insulină dependentă de glucoză. El se
mai acţionează în zona normoglicemiei. Dintre leagă de receptorii proprii de pe membrana ce-
toţi hormonii gastrointestinali, socotiţi iniţial in- lulei β, acţionând asemănător cu GLP-1; în plus,
cretine, o parte (VIP, PACAP, GRP) acţionează activează fosfolipaza A2, ce amorsează calea
ca neuropeptide transmiţătoare ale parasimpati- acidului arahidonic, cu închiderea canalelor de
cului, iar dintre cei rămaşi, doar amida GLP-1, KATP şi creşterea influxului de Ca2+. GIP stimu-
GIP şi, posibil, CCK par a avea efecte de creş- lează regenerarea celulelor β, grăbeşte golirea
tere a secreţiei de insulină, adică acţionează cu stomacului şi este rapid degradat enzimatic.
adevărat ca incretine, la concentraţii circulante CCK, sintetizată în porţiunea superioară a
fiziologice. intestinului subţire (duoden şi jejun) şi în ter-
GLP-1 (insulin like peptide) amida este minaţiile nervoase parasimpatice din insulele
produs de celulele endocrine L ale ileonului şi Langerhans, în concentraţii crescute stimulează
ale colonului, prin procesarea diferenţiată a pro- secreţia de insulină, după legarea de receptorii
glucagonului. Promovarea secreţiei de GLP-1 săi de pe membrana celulelor β, ceea ce deter-
are loc după absorbţia produşilor de digestie ai mină activarea fosfolipazei, cu formare de IP3 şi
glucidelor, proteinelor şi lipidelor. GLP-1 sti- cu stimularea PKC. În plus, legarea de receptori
mulează puternic secreţia de insulină, chiar şi induce creşterea Ca2+ intracelular (Figura 7).
la concentraţii mici; în plus, scade şi secreţia de
glucagon. 4.4.6. Alte substanţe
GLP-1 acţionează atât prin legarea de recep- Hormoni adipocitari: adiponectina creşte
torii specifici de pe membrana celulelor β, cât şi sensibilitatea la insulină; leptina reduce secre-
pe alte căi, ducând la: ţia de insulină; IGF-1 scade secreţia de insulină;
STH diminuă secreţia de insulină, prin interme- ceea ce determină diminuarea producţiei de glu-
diul IGF-1. coză şi creşterea utilizării ei. Fenomenul invers
Rezumând: după acţiunea principală, regla- se întâmplă la scăderea glicemiei.
torii secreţiei de insulină sunt: ● În perioada postprandială (stare anaboli-
● secretagogi: glucagon, acetilcolina, GLP- că), atunci când glucoza şi aminoacizii se absorb
1, GIP, CCK, PACAP; în exces, secreţia de insulină se amplifică, iar
● inhibitori: insulina, STH, galanina, nor- glucagonul creşte şi el sau rămâne stabil, în func-
epinefrina, epinefrina; ţie de compoziţia mesei. Creşterea mai marcată a
● sistemul nervos; insulinei faţă de glucagon determină trecerea din
● parasimpaticul creşte secreţia de insuli- faza de producere a glucozei în cea de depozita-
nă, prin acţiunea acetilcolinei; re, prin scăderea producţiei de glucoză în ficat şi
● simpaticul scade secreţia de insulină, prin preluarea glucozei în ficat şi în muşchi, fiind
prin acţiunea asupra receptorilor α2 adrenergici transformată în glicogen.
din insulele Langerhans.
5.2. Fiziologia secreţiei bazale de insulină
5. Secreţia fiziologică de insulină Din cantitatea de insulină secretată în pan-
creas, la prima trecere prin ficat, o proporţie de
Secreţia normală de insulină este reglată, în 60% este extrasă de acesta, din sângele port, ceea
mod esenţial, de glucoză şi implică un circuit pan- ce are ca rezultat o concentraţie a insulinemiei în
creas-ficat-ţesuturi periferice-pancreas, ce permi- sângele port de 2-3 ori mai mare faţă de circula-
te modificări rapide ale acestei secreţii, rezultatul ţia sistemică. Pe de altă parte, 40% din insulina
fiind relativa stabilitate a glicemiei: consumul şi ce ajunge în rinichi este îndepărtată, ceea ce ex-
absorbţia eficientă a glucozei sunt maxime în pe- plică riscul de hipoglicemii în insuficienţa renală
rioada postprandială, când şi secreţia de insulină cronică. Rezultatul fiziologic este o insulinemie
este maximă, iar în perioadele de post şi de stres, bazală de 3-15 μU/ml (18-90 pmol/l). Pentru a
secreţia de insulină se reduce, evitându-se astfel o menţine în aceste limite, secreţia de insulină
hipoglicemiile. variază în permanenţă între 0,25 şi 1,25 U/oră,
secreţia bazală reprezentând peste 50% din toa-
5.1. Reglarea glicemiei bazale şi tă insulina eliberată în 24 de ore. T½ plasmatic
postprandiale este de 5-8 minute, faţă de cel al peptidului C, de
● În perioada bazală (à jeun sau fasting), 35 de minute, pentru că ficatul nu preia şi pepti-
cea mai mare parte din glucoza necesară provine dul C, ci numai insulina.
din producţia hepatică, prin gluconeogeneză şi Secreţia fiziologică de insulină are două tră-
glicogenoliză. O proporţie de 25% din producţia sături: caracterul pulsatil şi cel oscilatoriu.
de glucoză este furnizată prin gluconeogeneză la Insulina este secretată după un model pulsa-
nivelul rinichilor. Din glucoza utilizată în starea til rapid, specific celulei β: pulsaţii de insulină ce
bazală, 80% se metabolizează prin mecanisme se secretă la intervale de 6-10 minute. Coordona-
neinsulinodependente, iar din această cantitate, rea miilor de celule β dintr-o insulă este asigura-
80% se metabolizează în sistemul nervos cen- tă de reţeaua nervoasă. Eliberarea pulsatilă este
tral, 20% în hematii şi sistemul nervos periferic importantă pentru asigurarea acţiunii insulinei,
şi extrem de puţină în muşchi. Muşchiul uti- ea inducând un efect hipoglicemiant mai marcat
lizează mecanisme insulinodependente atât în decât dacă ar fi continuă, în primul rând pentru
condiţii de normoglicemie, cât şi în condiţii de că are loc o scădere mai accentuată a producţiei
hiperglicemie. hepatice de glucoză.
Glucagonul, la rândul lui, joacă un rol atât Caracterul oscilatoriu circadian se manifes-
de important în reglarea glicemiei, încât unii cer- tă prin faptul că, în cursul unei zile, insulina are
cetători socotesc DZ o boală bihormonală. Mici- unele perioade în care este secretată în cantităţi
le creşteri ale glicemiei duc la creşterea secreţiei mai mari şi perioade de secreţie mică. În 24 de
de insulină şi la scăderea secreţiei de glucagon, ore, există 11-15 oscilaţii repartizate la intervale
de 80-150 minute fiecare, consecutive variaţiilor Răspunsul insulinic la alimentaţia orală este
glicemice; modificările glucagonului şi cortizo- mai mare decât la administrarea aceleiaşi canti-
lului nu au nici un rol în acest model circadian. tăţi de glucoză intravenos, datorită hormonilor
incretinici. Reamintim că GLP-1 măreşte secre-
5.3. Insulinosecreţia reglată de adminis- ţia de insulină şi reduce glucagonul (ceea ce are
trarea glucozei drept consecinţă limitarea sintezei de glucoză),
Înţelegerea procesului de secreţie a insuli- dar, din păcate, el este rapid degradat sau elimi-
nei la om a fost rezultatul studiilor făcute după nat prin rinichi.
injectarea intravenoasă a glucozei. În urma aces-
tor experimente s-a demonstrat existenţa a două
faze ale insulinosecreţiei: Bibliografie selectivă
● Faza I, cu debut evidenţiabil după
1-2 minute în sângele venei porte şi după 1. Ahrén B, Holst JJ. The cephalic insulin response
3-5 minute în sângele din circulaţia sistemică, to meal ingestion in humans is dependent both
are o durată de 10 minute. În cursul ei este elibe- on cholinergic and noncholinergic mechanisms
is important for postprandial glycemia. Diabetes
rată insulina din depozite (GS).
2001; 50: 1030-1038.
● Faza a II-a, ce debutează o dată cu înce-
2. Ahrén B. Neuropeptides and Insulin Secretion.
perea administrării glucozei, dar devine eviden-
In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet
ţiabilă după 10 minute, pentru că este mascată de P (eds.) Textbook of Diabetes Mellitus 3rd edition,
faza I. În decursul ei se eliberează atât insulină John Wiley and Sons, 2004, 153-164.
de depozit, cât şi din secreţie de novo. 3. Dunn MF. Zinc-ligand interactions modulate as-
Amplitudinea fazei I este dependentă de sembly and stability of the insulin hexamer - a
cantitatea de glucoză administrată şi de sensibi- review. Biometals 2005; 18: 295-303.
litatea celulei β, iar amplitudinea fazei a II-a, de 4. Flatt PR. The hormonal and neural control of
valoarea glicemiei existente la începutul injecţiei endocrine pancreatic function. In: Pickup JC,
intravenoase, secreţia de insulină crescând linear Williams G (eds), Textbook of diabetes melli-
cu glicemia şi atingând un maxim la o valoare a tus, 3rd Edition, Blackwell Science, 2003, 11.1-
acesteia de 450 mg/dl. 11.21.
5. Garvey TW. Mechanism of Insulin Signal Trans-
5.4. Secreţia de insulină în cursul duction. In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H,
ingestiei alimentare Zimmet P (eds.) Textbook of Diabetes Mellitus
3rd edition, John Wiley and Sons, 2004, 13: 227-
Depinde de conţinutul prânzului. La omul
252.
sănătos, după administrarea de glucoză pe cale
6. Grimaldi KA, Siddle K, Hutton JC. Biosynthesis
orală, glicemia atinge un maxim la 30-60 de of insulin secretory granule membrane proteins.
minute şi revine la normal în 2-3 ore. Insuline- Control by glucose. Biochem J, 1987; 245: 567-
mia creşte, consecutiv creşterii glicemice, dar 573.
cu întârziere (maxim la 60 de minute, normal la 7. Ivanova MI, Sievers SA, Sawaya MR, et al.
3 ore), decalajul de aproximativ 30 de minute co- Molecular basis for insulin fibril assembly.
respunzând fazei I a insulinosecreţiei. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009; 106: 18990-
După un prânz standardizat mixt, cu cât 18995.
cantitatea de glucide este mai mare, cu atât se- 8. Lefèvbre PJ. Biosynthesis, Secretion, and Action
creţia de insulină este şi ea mai mare, dar mă- of Glucagon. In: DeFronzo RA, Ferrannini E,
rirea glucagonului este moderată. În schimb, cu Keen H, Zimmet P (eds.) Textbook of Diabetes
cât cantitatea de proteine este mai mare, secreţia Mellitus 3rd edition, John Wiley and Sons, 2004,
de insulină creşte moderat, dar sporeşte mai mult 183-190.
secreţia de glucagon, ce determină creşterea pro- 9. Melloul D, Marshak S, Cerasi E. Regulation of
insulin gene transcription. Diabetologia 2002;
ducţiei hepatice de glucoză, contribuind la pre-
45: 309-326.
venirea hipoglicemiilor.
10. Persaud SJ, Howell SL. The biosynthesis ans DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P
secretion of insulin. In: Pickup JC, Williams G (eds.) Textbook of Diabetes Mellitus 3rd edition,
(eds), Textbook of diabetes mellitus, 3rd Edition, John Wiley and Sons, 2004, 165-181.
Blackwell Science, 2003, 13.1-13.17. 14. Wicksteed B, Alarcon C, Briaud I, et al. Glucose-
11. Poitout V, Stein R, Rhodes CJ. Insulin Gene induced translational control of proinsulin bio-
Expresion and Biosynthesis. In: DeFronzo RA, synthesis is proportional to preproinsulin mRNA
Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (eds.) Textbook levels in islet β-cells but not regulated via a posi-
of Diabetes Mellitus 3rd edition, John Wiley and tive feedback of secreted insulin. J Biol Chem
Sons, 2004, 97-124. 2003; 278, 42080-42090.
12. Rhodes CJ, Shoelson S, Halban PA. Insulin Bio- 15. Wollheim CB, Maechler P. β-cell Biology of In-
synthesis, Processing, and Chemistry. In: Joslin’s sulin Secretion. In: DeFronzo RA, Ferrannini E,
Diabetes Mellitus CR, Kahn GC, Weir GL, King Keen H, Zimmet P (eds.) Textbook of Diabetes
AM, Jacobson AC, Moses, and RJ Smith, eds. Mellitus 3rd edition, John Wiley and Sons, 2004,
(Boston: Joslin Diabetes Center), 2005, 65-82. 125-138.
13. Wahren J, Ekberg K, Shafgat J, et al. Biologi-
cal Effects of C-peptide and Proinsulin. In:
Insulina: mecanism de acţiune
Viorel Şerban, Oana Albai
1. Efectele biologice ale insulinei

1.1. Asupra metabolismului glucidic
1.2. Asupra metabolismului lipidic
1.3. Asupra metabolismului protidic
2. Receptorul de insulină
2.1. Structură
2.2. Etapele acţiunii receptorului de insulină
3. Implicaţii clinice ale disfuncţiei receptorului de
insulină
1. Efectele biologice ale insulinei 1.3. Asupra metabolismului protidic

● efect anabolic, prin stimularea captării
1.1. Asupra metabolismului glucidic celulare active de aminoacizi (în muşchi, hepa-
● scade gluconeogeneza (producţia en- tocite şi fibroblaşti), contra gradientului de con-
dogenă de glucoză), ce se desfăşoară în ficat centraţie, prin creşterea masei ribozomale;
(80-90%) şi în rinichi (10-20%); ● efect antiproteolitic, prin ciclul Krebs.
● favorizează glicogeneza (muşchi, ficat);
● reduce glicogenoliza; 2. Receptorul de insulină
● creşte utilizarea periferică a glucozei
(90% în muşchi şi 10% în adipocit). 2.1. Structură
Acţiunea insulinei la nivelul celulelor se
1.2. Asupra metabolismului lipidic exercită prin intermediul receptorilor specifici
● creşte lipogeneza hepatică, prin sinteza de insulină, localizaţi la nivelul membranelor
de novo a acizilor graşi, a glicerolului şi a altor celulare (Figura 1).
substraturi; Receptorii de insulină (RI) se întâlnesc la
● sporeşte esterificarea acizilor graşi în toate mamiferele, iar numărul lor depinde de ti-
adipocite; pul de celulă (de la 40 pe eritrocitul circulant, la
● activează lipoproteinlipaza adipocitară; 200.000 pe adipocit).
● creşte utilizarea şi clearance-ul hepatic al Receptorul de insulină (Figura 1) aparţine
corpilor cetonici; unei familii de receptori de tip tirozinkinazic,
● scade lipoliza şi mobilizează acizii graşi înrudiţi din punct de vedere structural, ce cu-
liberi (AGL) din ţesutul adipos; prinde RI, receptorul pentru IGF1 şi IRRR (in-
● diminuă captarea şi oxidarea AGL din sulin receptor related receptor). Între ei există o
plasmă; oarecare concurenţă, deoarece interacţionează
● reduce sinteza VLDL (în ficat); cu un set comun de proteine intracelulare, ca de
● scade aportul AGL în ficat, pentru a fi fo- exemplu IRS (familia substraturilor receptoru-
losiţi la cetogeneză; lui de insulină).
● diminuă sinteza corpilor cetonici (în Ca structură, RI este un tetramer trans-
ficat). membranar de natură glicoproteică, cu GM
114 • Viorel Şerban, Oana Albai
Figura 1. Receptorul de insulină − structură şi funcţie
400 kDa, compus din 2 subunităţi α (localizate 135 kDa, poziţionat, după cum am spus, exclu-
extracelular şi unite între ele prin legături disul- siv extracelular. Ea conţine situsurile de legare
fidice) şi 2 subunităţi β. Subunităţile α se leagă pentru insulină aflate într-o zonă asociată direct
de zona extracelulară a subunităţilor β tot prin de acest fenomen, localizată în regiunea primilor
punţi disulfidice. Formula generală a RI este (α 500 de aminoacizi ai subunităţii α, cel mai pro-
β)2 sau β-α-α-β. babil în porţiunea foarte bogată în cisteină (între
Subunităţile α şi β sunt obţinute prin clivaj aminoacizii 155 şi 312), aminoacid ce are rol în
proteolitic, la nivelul reticulului endoplasmatic, fixarea insulinei.
al unui proreceptor codificat de o genă cu lungi- Subunitatea β este un polipeptid cu 620 de
mea de 150 kB, localizată pe braţul scurt al cro- aminoacizi, cu greutatea moleculară de 95 kDa
mozomului 19, în apropierea genei ce codează şi are 3 zone: extracelulară, transmembranară
LDL. Toată gena are 22 hexoni, iar porţiunea ce şi intracelulară (ultima fiind cea mai impor-
codează RI are lungimea de 4,2 kB. tantă), conţinând 4 domenii (juxtamembranar, de
Subunitatea α este un polipeptid cu legare a ATP, reglatoare şi terminală sau
723 de aminoacizi şi cu greutatea moleculară de coada).
Insulina: mecanism de acţiune • 115
Deci, în ansamblu, RI are 2682 de amino- 10-30% din populaţia de RI este legată, restul
acizi (2x723+2x620), fiind de 50 de ori mai mare fiind RI de rezervă.
decât molecula de insulină. După locul unde are Concentraţia crescută de insulină determină
loc clivarea hexonului 11 al genei, RI are 2 izo- scăderea numărului de receptori de pe membra-
forme: A şi B. nă, fenomen numit down regulation.
Tipul A posedă 12 aminoacizi în plus, ata-
şaţi la sfârşitul subunităţii α, leagă IGF-2 şi are o 2.2.2. Autofosforilarea (activitatea tirozin-
afinitate redusă pentru insulină. Acest tip predo- kinazică a RI)
mină în ţesuturile fetale, sistemul nervos central Fixarea insulinei pe RI declanşează activita-
şi ţesuturile hematopoetice. tea tirozinkinazică sau de autofosforilare a rezi-
Tipul B, ce are, deci, cu 12 aminoacizi în diilor de tirozină din subunităţile β ale RI. Există
minus faţă de tipul A, leagă cu mare afinitate in- cel puţin 7 situsuri de autofosforilare, localizate
sulina, predominând în ţesuturile insulinosensi- în 3 regiuni distincte ale subunităţii β: 2 în coa-
bile (muşchi, ficat, ţesut adipos). Pe lângă marea dă, 3 în regiunea mediană şi 2 juxtamembranar.
afinitate pentru insulină, tipul B posedă şi o mai Dintre situsuri, unul leagă ATP (argument pentru
mare capacitate de fosforilare a proteinelor IRS. rolul activ al subunităţii β) şi restul de 6 sunt re-
ziduri de tirozină. Evenimentul iniţial, ce urmea-
2.2. Etapele acţiunii RI ză legării insulinei, este, deci, autofosforilarea
RI îşi desfăşoară activitatea în trei etape: unei subunităţi β.
1. Fixarea insulinei; Stimularea activităţii tirozinkinazei este
2. Activarea autofosforilării (a activităţii importantă pentru eliberarea semnalului dat de
tirozinkinazice); insulină. Fosforilarea tirozinică din poziţiile Tyr
3. Activarea mediatorilor intracelulari ai 1158, 1162, 1163 este esenţială pentru medierea
insulinei. creşterii activităţii tirozinkinazice. Cascada fo-
sforilării este rapidă, la primele situsuri: fosfori-
2.2.1. Fixarea insulinei are loc pe subuni- larea Tyr juxtamembranară Y 972 ajută la recu-
tatea α, în zona bogată în cisteină, aflându-se în noaşterea şi la ancorarea de RI a unor substraturi
competiţie cu IGF1 şi cu o serie de analogi de intracelulare, pe când fosforilarea situsurilor de
insulină, care însă au afinitate mică pentru RI. la coadă (1334 şi 1228) nu este esenţială pentru
La nivelul unui RI există două situsuri de le- stimularea transportului de glucoză.
gare, pentru una sau pentru două molecule de
insulină. 2.2.3. Activarea mediatorilor intracelulari
Când concentraţia de insulină este redusă, de ai insulinei
RI se leagă două molecule, însă numai una cu afini- Următorul pas postreceptor este reprezentat
tate mare, situaţie în care fracţia receptorilor ocupaţi de fosforilarea tirozinică (adică a reziduurilor
este mică. tirozinice) a unor proteine intracelulare de sub-
În situaţia când concentraţia de insulină este strat (IRS 1, IRS 2, şi multe altele), ce se asocia-
crescută, hormonul se leagă de sediile cu afinita- ză în mod specific, prin legături noncovalente de
te mică, dar fracţia ocupată este mare. subunitatea β a RI. Aceste molecule de structură
Fenomenul descris se numeşte cooperativi- sunt selectate pentru fosforilare de RI activaţi,
tate negativă şi are rostul atât de a proteja celu- printr-o activitate specifică proteină-proteină.
lele de concentraţii mari de insulină, cât şi de a Membrii familiei IRS (insulin-receptor substrat
le face abordabile, atunci când concentraţiile de family of protein) sunt tirozinfosforilaţi de că-
insulină sunt mici. tre RI, de receptorii IGF-1 şi de unii receptori
Afinitatea RI scade, când numărul lor pe pentru citokine. Interacţiunea IRS cu fosfoli-
membrană este mare şi invers. Este stabilit că pid-3 kinaza (PL-3) generează fosfolipide, care
celulele ţintă cu sensibilitate normală faţă de modulează o multitudine de kinaze şi reglează
insulină răspund suficient pentru a satisface numeroase răspunsuri biologice, ca transportul şi
nevoile fiziologice, chiar şi atunci când doar metabolizarea glucozei, sinteza proteinelor, sin-
teza glicogenului, proliferarea celulară, apoptoza Tabelul 1. Stări fiziologice şi patologice în care func-
etc. Experimental, distrugerea IRS-1 la şoareci ţia RI poate fi perturbată (Kahn, citat de Şerban)
determină scăderea toleranţei la glucoză (printr-o A. Fiziologice B. Patologice
insulinorezistenţă moderată), iar a IRS-2 indu- 1. Vârsta 1. Obezitatea
ce diabet zaharat (DZ), deoarece aceste animale 2. Ritmul circadian 2. DZ tip 2
dezvoltă atât tulburarea sensibilităţii la insulină 3. Dieta 3. Acromegalia
(o insulinorezistenţă profundă), cât şi reducerea 4. Exerciţiul fizic 4. Excesul de glucocor-
5. Ciclul menstrual ticoizi
producţiei de insulină. 6. Sarcina 5. Insulinorezistenţa cu
acanthosis nigricans,
Internalizarea şi reciclarea complexului in- tip A şi B
6. Ataxia telangiectazică
sulină-receptor de insulină 7. Uremia
Expunerea celulelor ţintă la insulină duce la 8. Distrofia miotonică
agregarea RI ocupaţi (probabil şi a celor neocu- 9. Ciroza hepatică
10. Leprechaunismul
paţi), în zone subdenivelate (mici scobituri) ale 11. Sindromul Rabson-
membranei plasmatice. Agregatele sunt prelua- Mendenhall
te, prin endocitoză, în interiorul celulei. În mod 12. Diabetul lipoatrofic
13. DZ tip 1
normal, aproximativ 10% din poolul RI este lo- 14. Deficitul de STH
calizat intracelular, proporţia ajungând la 30%, 15. Deficitul de gluco-
după 6 minute de stimulare insulinică (starea de corticoizi
constanţă sau steady state). 16. Anorexia nervoasă
17. Insulinomul
Reinserţia pe membrană a RI internalizat 18. Infecţii virale
are loc rapid după întreruperea administrării 19. Copiii mamelor
insulinei. diabetice
20. Contraceptivele orale
După internalizare, RI sunt prezenţi mai în-
tâi în endozomi (vezicule endocitare nonlizozo- stimulate şi altele. Monocitele oglindesc bine
male), de unde au loc transferul pe membrana proprietăţile RI adipocitari. RI eritrocitari se
plasmatică şi reinserţia pe sediile lor. O altă par- comportă la fel ca cei monocitari, deşi există şi
te dintre RI este degradată lizozomal şi, în fine, opinii conform cărora eritrocitele, care nu pose-
o a treia categorie de RI se disociază din legătura dă nuclei şi nici capacitatea de sinteză proteică,
cu insulina, în endozomi, după care sunt transfe- nu au posibilitatea internalizării RI. Adipocite-
raţi în aparatul Golgi pentru concentrare, urmată le conferă un plus de exactitate rezultatelor, de-
de reinserţie pe membrană. oarece permit studiul direct al RI, dar sunt mai
greu accesibile, fiind necesare biopsii din sedii
3. Implicaţii clinice ale disfuncţiei diverse.
receptorului de insulină Indiferent de metodologie şi celulă ţintă
studiată, cea mai frecventă modificare a RI este
O noţiune importantă reieşită din cercetarea scăderea numărului lor în stările de hiperinsuli-
intensivă a RI este mobilitatea lor morfofiziolo- nemie, fenomen deja amintit, down regulation.
gică. RI nu sunt unităţi statice, ci variază într-o Combaterea hiperinsulinismului, de exemplu, cu
multitudine de stări fiziologice şi patologice, atât ajutorul dietei hipocalorice la obezi, duce la nor-
din punct de vedere al numărului (concentraţiei), malizarea numărului RI.
cât şi al afinităţii şi chiar al activităţii kinazice Modificări importante ale numărului, dar
intrinseci. mai ales ale funcţiei RI sunt prezente în stările de
Există anumite stări fiziologice şi patologice insulinorezistenţă la nivelul celulelor ţintă. De-
în care funcţia RI poate fi perturbată (Tabelul 1). fectele celulelor ţintă, care contribuie la apariţia
La animal, RI au fost studiaţi pe o largă va- IR, sunt localizate la nivelul RI sau postreceptor.
rietate de celule, dar la om puţine dintre acestea Sediul alterării poate fi dedus. Deoarece efectul
sunt accesibile: eritrocitele, monocitele, adipo- biologic maxim al insulinei este posibil când nu-
citele, fibroblaştii în culturi, limfocitele T şi B mai 10-30% dintre RI leagă hormonul, un defect
Insulina: mecanism de acţiune • 117
localizat la nivelul lor perturbă acţiunea insuli- ● Acromegalia se acompaniază, adesea, de

nei la concentraţii submaxime ale acesteia, dar la hipoinsulinemie, cu sau fără hiperglicemie, pre-
concentraţii maxime activitatea biologică maxi- cum şi de reglarea RI, ca în obezitate. La cei mai
mă poate fi, totuşi, obţinută. Curba doză-răspuns mulţi bolnavi, scăderea numărului este compen-
este deplasată spre dreapta, iar fenomenul se nu- sată prin creşterea afinităţii RI, ceea ce conduce
meşte scăderea sensibilităţii la insulină. Dacă de- la o legare normală a insulinei; aceştia nu prezin-
fectul este localizat în aval de RI (postreceptor), tă hiperglicemie. În schimb, la cei la care afinita-
reducerea activităţii biologice a insulinei apare tea RI nu creşte, apare hiperglicemia.
indiferent de doză; un asemenea defect împiedi- ● Excesul de glucocorticoizi exogeni şi en-
că activitatea biologică maximă a insulinei chiar dogeni determină o moderată IR, prin scăderea
la concentraţii neobişnuit de mari, stare denumi- numărului RI.
tă IR totală (lipsă de răspuns la insulină). Este ● Alte stări patologice asociate cu scăde-
posibilă şi existenţa unui dublu defect, receptor rea toleranţei la glucoză: ciroză hepatică, insuli-
şi postreceptor. Există o multitudine de situaţii nom, distrofie miotonica etc.
de IR, dar dintre ele vom aminti pe acelea în care ● Sindrom de extremă IR (tipul A de IR şi
este implicat RI. leprechaunismul).
În funcţie de mecanismul perturbării RI, IR IR tip A a fost descrisă, pentru prima dată,
se clasifică astfel: a) boli ale reglării RI: obezi- la femei neobeze cu hiperinsulinemie extremă,
tatea, DZ tip 2 cu hiperinsulinism, acromegalia; rezistenţă la insulina exogenă, hirsutism, poli-
b) IR prin anticorpi anti-RI, care inhibă compe- chistoză ovariană şi morfotip android. Toleranţa
titiv legarea insulinei; c) IR genetice; d) IR prin la glucoză poate fi normală sau patologică: STG
perturbarea specificităţii RI, în care insulina se
sau DZ (30%). Toate aceste cazuri aveau acan-
leagă atât de RI, cât şi de receptori înrudiţi (de
thosis nigricans, o anomalie cutanată caracteri-
exemplu, IGF-1); e) IR ale modulării afinităţii
zată prin hiperkeratoză papilomatoasă, cu depu-
RI, în care factori fizici, ca pH-ul, temperatura,
nere de melanină, care apare cel mai frecvent în
ioni etc., pot modifica legarea. Vom expune câte-
axilă, dar şi în alte plici, pe spate, buze sau este
va date privind cele mai frecvente situaţii de IR
generalizată (rareori). Acanthosis nigricans nu
(punctele a şi b).
este specifică, deoarece apare şi în alte situaţii:
● Obezitatea: se caracterizează prin hiper-
obezitate, Cushing, acromegalie, sau ca marker
insulinemie, care induce fenomenul de down
regulation şi, în consecinţă, IR prin reducerea cutanat al unor cancere abdominale.
legării insulinei. Reducerea hiperinsulinemiei Bolnavele cu IR tip A au testosteronul
(dietă hipocalorică) determină corecţia anoma- plasmatic crescut şi concentraţii normale de
liei de legare, în ciuda persistenţei unui grad de gonadotrofine.
obezitate. O variantă cu pubertate precoce, tumori pi-
● DZ tip 2: se însoţeşte de reducerea numă- neale şi tulburări de dezvoltare este sindromul
rului RI, dar cu afinitate normală. Curba doză- Rabson-Mendenhall.
răspuns este deviată la dreapta, atât la neobezi, În majoritatea cazurilor de IR tip A legarea
cât şi la obezi. Surplusul ponderal nu mai reduce insulinei pe monocite şi eritrocite este scăzută şi
numărul, şi aşa prea scăzut, al RI la diabeticul nu creşte în perioada de post (aşa cum se întâm-
neinsulinodependent. Mai mult, majoritatea bol- plă în down regulation). Prin urmare, este vor-
navilor manifestă o scădere a activităţii biologice ba de un defect genetic manifestat prin scăderea
maxime a insulinei, ceea ce implică în această numărului de RI. Au fost descrise, totuşi, câteva
boală şi un mecanism postreceptor; în DZ tip 2 cazuri în care legarea insulinei este normală, pre-
marcat hiperglicemic anomalia predominantă cum şi alte două, produse prin defect al activităţii
este chiar la acest ultim nivel. kinazice a RI, deci localizat postreceptor.
● Scăderea toleranţei la glucoză (STG) se Leprechaunismul este un sindrom congeni-
însoţeşte, de asemenea, de scăderea numărului tal complex apărut din primele zile de viaţă şi
RI. manifestat prin: greutatea mică la naştere, creş-
tere lentă, implantare joasă a pavilioanelor ure- evidence for a single polypeptide precursor of
chii, deformarea nasului, hipertrichoză şi uneori the two major subunits. J Biol Chem 1983; 258:
acanthosis nigricans. Decesul se produce în pri- 10020-10026.
mul an după naştere. 5. Joost HG. Structural and functional heterogeneity
of insulin receptors. Cell Signal 1995; 7: 85-91.
Aceşti copii au o mare IR, dar cu tendinţă
6. Matsumoto M, Ogawa W, Teshigawara K, et al.
la hipoglicemie, legarea insulinei fiind scăzută
Role of the insulin receptor 1 and phosphatidyl-
sau normală. Lekanne Deprez şi colab. arată că inositol 3-kinase signaling pathway in insulin-
această boală a RI induce anomalii moderate ale induced expression of sterol regulatory element
TTGO, nu şi DZ. binding protein 1c and glucockinase genes in rat
● Diabetul lipoatrofic se caracterizează hepatocytes. Diabetes 2002; 51: 1672-1680.
prin IR şi lipoatrofie generalizată sau localiza- 7. Perz M, Torlińska T. Insulin receptor-structural
tă, uneori cu acanthosis nigricans, însoţită, de and functional characteristics. Med. Sci. Monit.
obicei, de hiperproteinemie tip IV, care induce 2001; 7: 169-177.
steatoză şi apoi ciroză hepatică. Cei mai mulţi 8. Sasaoka T, Kobayashi M. The functional signifi-
dintre aceşti bolnavi prezintă scăderea toleranţei cance of Shc in insulin signaling as a substrate
of the insulin receptor. Endocr J 2000; 47: 373-
la glucoză. Defectul este genetic şi constă în di-
381.
minuarea legării insulinei la 50% din cazuri (la
9. Şerban V. Receptorul de insulină. În: Şerban V.
restul, aceasta este normală sau chiar crescută). Progrese în diabetologie, Editura de Vest, Timi-
● Boli produse prin autoanticorpi anti-RI şoara, 1991, 82-93.
(IR tip B). Sindromul IR tip B este extrem de rar. 10. White FM. Insulin receptor signaling and regu-
Se consideră că este vorba de o boală autoimună lation in Pickup JC, Williams G (eds), Textbook
în care, în afara inhibitorului legării insulinei de of diabetes mellitus, 3rd Edition, Blackwell
RI (o imunoglobulină policlonală ce se compor- Science, 2003, 14.1-14.17.
tă ca un anticorp faţă de RI), mai sunt prezente 11. White MF. IRS protein and the common path to
acanthosis nigricans, pancitopenia, accelerarea diabetes. Am J Physiol 2002; 283: E413-E422.
VSH-ului, manifestări de lupus sistemic, de sin-
drom Sjögren-like (artralgii, creşterea în volum
a parotidelor) şi anticorpi antinucleari; când este
necesar tratamentul cu insulină, doza acesteia
este foarte mare (peste 100.000 U/zi).
Bibliografie selectivă
1. Aguirre V, Werner ED, Giraud J, et al. Phospho-

rylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1
blocks interactions with the insulin receptor and
inhibits insulin action. J Biol Chem 2002; 277:
1531-1537.
2. Benaim G, Villalobo A. Phosphorylation of cal-
modulin. Functional implications. Eur J Biochem
2002; 269: 3619-3631.
3. Garvey TW. Mechanism of Insulin Signal Trans-
duction. In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H,
Zimmet P (eds.). Textbook of Diabetes Mellitus
3rd edition, John Wiley and Sons, 2004, 13: 227-
252.
4. Hedo JA, Kahn CR, Hayoshi M, et al. Biosyn-
thesis and glycosylation of the insulin receptor:
Proinsulina şi peptidul C
Ciprian Constantin, Dan Cheţa
1. Proinsulina
1.1. În timpul dezvoltării embrionare
1.2. La adultul sănătos
1.3. În condiţii patologice
2. Peptidul C
2.1. Structură, valori normale
2.2. Efecte
Măsurarea concentraţiei de insulină, proin- astfel: tipul 1 de endopeptidază (PC3) desface

sulină şi peptid C are două zone principale de legătura dintre aminoacizii 32 şi 33, iar tipul 2
interes clinic: 1) investigarea hipoglicemiei şi (PC2) între aminoacizii 65 şi 66. Există dovezi
2) investigarea patogenezei şi tratamentului dia- care susţin că, în ser, versiunea 31,32-split-pro-
betului zaharat (DZ). În esenţă, situaţiile a căror insulina are o concentraţie mai mare decât 64,65-
rezolvare poate fi uşurată prin dozarea acestor split-proinsulina. Din aceste două forme se vor
hormoni sunt legate de hipoglicemie, şi anume: elimina cei patru aminoacizi (31, 32 şi 64, 65),
1) dacă, în prezenţa hipoglicemiei, proin- rezultând insulina şi peptidul C, numai 1-3% din
sulina este deprimată, diagnosticul se îndreaptă toată cantitatea de proinsulină fiind secretată ca
spre o cauză neinsulinică de hipoglicemie (de atare, intactă (Figura 1).
exemplu, hormoni insulin-like, somatomedin Efectele biologice ale proinsulinei pot fi sis-
etc.); tematizate astfel, în funcţie de perioada în care
2) dacă insulinemia şi peptidul C sunt cres- se manifestă:
cute concomitent, concordant, este vorba despre ● efecte în perioada de dezvoltare embrio-
hipersecreţie de insulină endogenă – posibil de nară;
către un insulinom –, iar dacă insulinemia este ● efecte în cursul vieţii postnatale: la adul-
crescută şi peptidul C scăzut, hipoglicemia poate tul sănătos şi în diverse situaţii patologice.
fi de natură iatrogenă.
1.1. În timpul dezvoltării embrionare
1. Proinsulina Prezenţa ARNm pentru proinsulină şi pro-
teina ca atare au fost evidenţiate în stadiile embrio-
Descoperirea proinsulinei de către Steiner şi nice, înainte ca pancreasul primordial să apară şi,
colaboratorii săi a netezit drumul conceptului de apoi, în celulele sistemului nervos. Independent
prohormon, propus de Givol în 1965. de activitatea metabolică mică, proinsulina sti-
Proinsulina este un polipeptid de 86 de ami- mulează proliferarea celulelor neuroretiniene,
noacizi, hormon precursor al insulinei, produs în influenţează supravieţuirea altor celule şi cardio-
celulele β pancreatice (vezi capitolul „Insulina: geneza, în unele stadii embrionare.
structură, sinteză”). Prin clivarea sa, sub acţiunea Proteina proinsulină a fost detectată în toate
a două endopeptidaze, iau naştere două forme straturile embrionice, dar cel mai mult în neuro-
intermediare: 31,32-split-proinsulina şi 64,65- epiteliu. Remarcabil este că o prezenţă consis-
split-proinsulina. Cele două enzime prohormon, tentă a proinsulinei în neuroepiteliu ar fi datorată
convertazele 2 şi 3 (PC2 şi PC3), acţionează unei concentraţii mici a PC2. Funcţiile biolo-
120 • Ciprian Constantin, Dan Cheţa
Figura 1. Secvenţele producerii insulinei
gice ale proinsulinei în dezvoltarea embrioni- lată apare ca mecanism în geneza embriopatiei
că au fost demonstrate pe embrioni de şobolan, diabetice, malformaţiile congenitale fiind atât
blocarea acţiunii acesteia prin anticorpi cauzând rezultatul hiperglicemiei, cât şi al semnalelor ce-
retard în dezvoltare şi în creştere. Studii recente lulare aberante. Un control bun al DZ la femeile
au evidenţiat un mecanism de down-regulation gravide diminuă incidenţa defectelor congenita-
al ARNm al proinsulinei sau al ARNm al recep- le, care nu ajung la o prevalenţă similară cu a
torului, ceea ce are ca efecte accelerarea morţii feţilor născuţi de femeile sănătoase. S-a sugerat
celulare (apoptoza) şi întârzierea în dezvoltarea că obezitatea şi hiperinsulinemia ar fi condiţii ce
proceselor de dezvoltare neuronală. În paralel cu se asociază cu creşterea frecvenţei defectelor de
acest rol, de control pentru apoptoză, proinsuli- tub neural, anticipându-se chiar că expresia pro-
na are efect asupra morfogenezei şi cardiogene- insulinei în placentă şi în ţesuturile fetale pot fi
zei. Mai mult, fetuşii umani care au un defect al printre factorii de risc, în sarcina femeii obeze şi
receptorului de proinsulină/insulină sunt semni- diabetice.
ficativ retardaţi, în ceea ce priveşte dezvoltarea şi
maturarea organelor. 1.2. La adultul sănătos
Efectul de control al proinsulinei asupra În viaţa adultă, peste 99% din proinsulină
apoptozei celulare este aproape similar cu cel al este procesată în granulele secretorii, transfor-
insulinei, concentraţia optimă asigurând o mor- mându-se în insulină. Şi totuşi, în ciuda contro-
fogeneză normală, în timp ce un nivel crescut al lului strict al acestui proces, în circulaţie se poa-
acesteia putând să ducă la o scădere excesivă a te detecta un nivel crescut de proinsulină, mai
apoptozei celulare. Moartea celulară necontro- ales de 31,32-split-proinsulină şi mult mai pu-
Proinsulina şi peptidul C • 121
ţin, 64,65-split-proinsulină. În perioada à jeun, In vitro, aceasta stimulează producerea de PAI-1,

la subiecţii sănătoşi, proinsulina poate constitui cunoscut ca piesă de legătură între proinsulină şi
5-10% din totalul materialului insulinic existent boala coronariană.
în plasmă. Proinsulina circulantă contribuie la es- Insulinom. Hiperproinsulinemia este, după
timarea masei totale de celule β sau/şi a funcţiei cum arătam şi puţin mai înainte, o stare ce poa-
acestora, apreciază calitatea procesării insulinei te fi întâlnită la pacienţii cu insulinom, celulele
şi secreţia acesteia. Proinsulina, care are o activi- tumorale neexprimând toate genele celulelor na-
tate biologică scăzută (~10% din cea a insulinei), tive. Majoritatea pacienţilor cu tumori de celule
este o formă majoră prin care insulina trece în β au concentraţii crescute de insulină, peptid C
celulă, dar, deoarece ea are un timp de înjumă- şi proinsulină, dar, ocazional, poate fi crescută
tăţire mai mare decât al insulinei, concentraţiile numai proinsulina.
circulatorii de proinsulină reprezintă 5-30% din
insulinemie, cu proporţii relativ mai mari post- 2. Peptidul C
prandial, la pacienţii cu rezistenţă la insulină şi
DZ tip 2. 2.1. Structură, valori normale
Proinsulina se leagă de receptorul de insuli- Este un peptid cu 31 de aminoacizi, parte
nă, însă clearance-ul ei este mult mai mic decât a legăturii dintre cele două lanţuri ale insulinei
al insulinei, mai ales din cauza afinităţii scăzute (connecting peptide), asigurând configuraţia spa-
faţă de acest receptor. Totuşi, ea are acţiune mai ţială a proinsulinei, cosecretat o dată cu insulina,
mare asupra ficatului decât asupra muşchiului, în în proporţie echimolară. Peptidul C are T½ de
ceea ce priveşte metabolismul glucozei, dar una 25-30 de minute, nu este extras din circulaţie de
similară în ceea ce priveşte lipoliza. către ficat, iar eliminarea sa are loc pe cale rena-
Concentraţii mari de proinsulină au fost lă, cu un clearance de 15 ml/minut (de 100 de ori
asociate cu tumori ale celulelor β pancreatice, mai mare decât clearance-ul insulinei).
benigne sau maligne, şi cu tumori pancreatice, în Valorile normale ale peptidului C depind
cadrul sindromului neoplaziilor endocrine mul- de mai mulţi factori: starea la recoltare (bazal
tiple MEN1, cazuri în care, în ciuda activităţii sau stimulat), vârstă, metoda de dozare folosită
biologice scăzute, poate creşte suficient de mult,
(Tabelele 1, 2 şi 3).
încât să producă hipoglicemie. Hipersecreţia de
Vreme îndelungată, peptidul C a fost consi-
insulină din insulinom duce la eliberarea unui
derat un compus biologic inert, servind numai ca
număr crescut de granule secretorii imature, cu
marker surogat al eliberării de insulină. Cercetări
proinsulină incomplet procesată, şi la concentra-
recente au pus în evidenţă rolul său activ, din mai
ţii serice şi plasmatice de proinsulină mai mari.
multe puncte de vedere. De pildă, administrarea
Au fost raportate, de asemenea, mutaţii în
de peptid C, concomitent cu insulina, în DZ, poate
molecula de proinsulină, ce afectează eficienţa
fi benefică pentru prevenirea şi tratamentul com-
clivajului enzimatic şi metabolismul proinsu-
plicaţiilor. În DZ tip 1 cu peptid C scăzut, dez-
linei. Aceste mutaţii se manifestă prin niveluri
voltarea complicaţiilor renale şi nervoase este mai
crescute de proinsulină, dar nu sunt însoţite de
rară decât în cazurile în care acesta este absent. In-
DZ sau de alte anomalii hormonale.
jectarea peptidului C ameliorează funcţia renală,
1.3. În condiţii patologice favorizează contracţia musculară şi utilizarea glu-
La pacienţii cu DZ, hiperproinsulinemia cozei, stimulează oxid-nitric-sintetaza endotelia-
poate fi întâlnită, ca şi la gemenii şi la rudele pa- lă, cu vasodilataţie tisulară consecutivă, mimează
cienţilor recent diagnosticaţi cu DZ tip 1. Şi la activitatea insulinei la nivelul mioblaştilor, prin
aceştia, versiunea 31,32-split-proinsulină pare a activarea tirozinkinazei receptorului de insulină,
avea o concentraţie mai mare. restabileşte funcţia nervilor periferici şi autonomi,
Boala coronariană. Proinsulina este frec- prin promovarea sintezelor proteice etc.
vent asociată cu boala coronariană şi pare a fi un Peptidul C este util pentru aprecierea func-
bun predictor pentru DZ şi sindrom metabolic. ţiei reziduale a masei celulelor β şi, astfel, pentru
Tabelul 1. Valorile normale ale peptidului C 2.1.1. Stimularea activităţii Na+-K+

Momentul ATP-azei
Valoarea peptidului C Peptidul C influenţează activitatea Na+-K+
determinării
RIA: 0,5-2 ng/ml
ATP-azei, într-o varietate de ţesuturi, incluzând
à jeun celulele tubulare renale, nervul sciatic, insulele
ICMA: 0,9-4 ng/ml
pancreatice, ţesutul granular şi hematii. Activita-
la 1 oră după încărcare
5-12 ng/ml tea asupra Na+-K+ ATP-azei pare a fi dependentă
cu glucoză
de concentraţia Ca2+ intracelular şi a proteinkina-
Valoarea normală depinde de metoda de laborator zei C (PKC), efectul fiind inhibat printr-un blo-
utilizată şi de autor.
cant al PKC.
RIA= radioimmunoassay;
ICMA= immunochemiluminometric assay
Argumente:
Conversia: 1 nmol/l = 1000 pmol/l = 1 pmol/ml = ● studii pe nervul sciatic de şobolan BB,
3,9 ng/ml tratat cu peptid C, timp de 8 luni, au eviden-
ţiat efecte benefice asupra funcţiei şi structurii
Tabelul 2. Valori normale ale peptidului C nervului. Această acţiune poate fi explicată prin
la copii şi la adulţi favorizarea activităţii Na+-K+ ATP-azei (ceea ce
duce la o îmbunătăţire a echilibrului electrolitic
Categoria Momentul Valori şi a funcţionării enzimatice), sau prin ameliora-
de vârstă determinării
rea fluxului sangvin;
Copii ora 8 a.m. 0,4-2,2 ng/ml
(5-15 ani) (à jeun) (medie 1 ng/ml) ● ameliorarea deformabilităţii hematiilor
ora 8 a.m. 0,4-2,1 ng/ml
pacienţilor cu DZ tip 1, mediată, cel mai proba-
(à jeun) (medie 1,1 ng/ml) bil, tot prin Na+-K+ ATP-ază. Administrarea de
la 2 ore post- 1,2-3,4 ng/ml sulfonilureice pacientului cu DZ tip 2 produce o
prandial (medie 1,8 ng/ml) stimulare a Na+-K+ ATP-azei din eritrocit, com-
Adulţi la 2 ore în 2,0-4,5 ng/ml parativ cu pacienţii trataţi numai cu insulină.
cursul TTGO (medie 3 ng/ml)
20 nmol/24 de ore 2.1.2. Creşterea transcripţiei NO-sintetazei
Urină (DZ tip 1 endoteliale (eNOS)
<5 nmol/24 de ore) Câteva studii demonstrează efectul peptidu-
TTGO = test de toleranţă la glucoză oral lui C asupra eliberării de oxid nitric (NO), prin
stimularea sintetazei (eNOS). Această ipoteză
Tabelul 3. Valori normale ale peptidului C a fost argumentată prin faptul că, la pacienţi cu
în funcţie de vârstă DZ tip 1, al căror flux arterial a fost crescut nu-
Valoarea peptidului mai prin perfuzarea cu peptid C (singur), infu-
Vârstă C (ng/ml) zia acestuia, în asociere cu inhibitori de eNOS, a
0 ani - 9 ani şi 11 luni 0,0-0,3 anulat efectul. Activarea sistemului NO, prin sti-
mularea cu peptid C, are acţiune vasodilatatoare
10 ani - 16 ani şi 11 luni 0,4-3,3
şi, pe lângă aceasta, se înregistrează şi reducerea
≥17 ani 0,9-4 expresiei moleculelor de adeziune P-selectina şi
ICAM-1 asupra endoteliului microvascular, ceea
diferenţierea între DZ tip 1 şi DZ tip 2, ca şi în ce a dus la o scădere (benefică) a interacţiunii
stabilirea momentului oportun de introducere a leucocite-celule endoteliale.
insulinoterapiei.
Datele actuale indică legarea peptidului C 2.1.3. Stimularea activităţii fosfoinozitol 3
pe un receptor celular de suprafaţă, care este, cel kinazei (PI3K)
mai adesea, cuplat cu o proteină G. Această enzimă este activată de peptidul C,
Cuplarea cu acest receptor declanşează o fapt demonstrat în diferite celule, având drept
multitudine de efecte, printr-o serie de mecanis- consecinţe: proliferarea celulară, neuronală şi
me celulare. tubulară renală, creşterea migrării celulelor lim-
Proinsulina şi peptidul C • 123
focitare T, stimularea receptorilor PPARγ, în ce- ● ameliorarea hiperfiltrării glomerulare:

lulele tubulare renale, asociate transcripţiei ge- substituţia cu peptid C, la şobolanii cu DZ, in-
nice, şi creşterea sintezei de glicogen în muşchii dus prin administrarea de streptozotocin, duce la
scheletici. ameliorarea hiperfiltrării glomerulare, la creşte-
rea rezervei funcţionale glomerulare şi la redu-
2.1.4. Stimularea MAPK (mitogen activa- cerea eliminării de albumină. În plus, volumul
ted protein kinases) renal, ca şi volumul glomerular, pare a fi mai mic
Secvenţialitatea acestei acţiuni este urmă- la animalele tratate cu peptid C, faţă de grupul
toarea: legarea peptidului C de receptori spe- de control. Datele acestea au fost confirmate şi în
cifici, ceea ce activează fosfolipaza C, creşte studii clinice, în DZ tip 1: administrarea de pep-
concentraţia intracelulară de Ca2+, activează izo- tid C, timp de trei ore, pe o perioadă de o lună,
forme de PKC şi, în fine, fosforilează şi activează la pacienţi tineri, cu semne incipiente de nefro-
MAPKs. Exercitarea unor efecte benefice asupra patie (de exemplu, hiperfiltrare glomerulară), dar
retinei are loc şi prin aceste MAPKs, dar s-a de- cu absenţa microalbuminuriei manifeste, a fost
monstrat că se înregistrează şi creşterea fluxului acompaniată de reducerea hiperfiltrării glomeru-
sanguin local. lare şi de scăderea fracţiei de filtrare. Mai mult,
într-un studiu dublu-orb, randomizat, transversal,
2.1.5. Creşterea concentraţiei intracelula- administrarea timp de trei luni a peptidului C, la
re de Ca2+ pacienţi cu microalbuminurie, a indus reducerea
S-a constatat că peptidul C determină o creş- cu 40% a excreţiei urinare de albumină. Astfel,
tere a concentraţiei intracelulare a Ca2+. poate fi emisă ipoteza conform căreia peptidul
C ar avea un rol pozitiv – via stimularea Na+-K+
2.2. Efecte ATP-azei – în influenţarea permeabilităţii mem-
● efectul insulinomimetic (controversat, branelor nefronului şi în normalizarea fluxului
în prezent) a fost demonstrat prin evidenţierea regional de sânge, obţinându-se îmbunătăţirea
unor mecanisme caracteristice insulinei: activa- funcţiei renale.
rea MAPKs şi a PI3K, creşterea transportului in- În prezent, se recomandă ca eforturile de
tramuscular de glucoză şi activarea receptorului cercetare să se îndrepte spre caracterizarea:
tirozinkinazic. Deşi concentraţiile submaximale 1) receptorilor peptidului C, 2) căilor de semna-
de insulină şi de peptid C au avut efecte aditive, lizare utilizate de peptidul C, 3) interacţiunii cu
suma concentraţiilor maximale nu are acelaşi re- alţi hormoni şi factori de creştere. Alt obiectiv
zultat. Date experimentale şi clinice demonstrea- poate fi elucidarea efectelor peptidului C asupra
ză că peptidul C are acţiuni biologice dependente fluxului sangvin şi a apoptozei, în diverse ţesu-
de concentraţie; turi şi celule (efecte anti-apoptotice).
● rol preventiv şi de ameliorare a compli-
caţiilor DZ tip 1, în particular a neuropatiei şi
nefropatiei; Bibliografie selectivă
● îmbunătăţirea apoptozei celulelor din re-
giunea hipocampului; 1. Anders A, Sima F, Grunberger G, et al., and The
● ameliorarea funcţiei sistemului vegetativ, C-peptide Study Group. Proinsulin C-peptide - A
la pacienţi cu DZ tip 1, atât prin infuzia de peptid Consensus Statement. Int Jnl Experimental Diab
C, timp de trei ore, cât şi printr-o terapie de lungă Res 2001; 2: 145-151.
durată; 2. Hernández-Sánchez C, Mansilla A, de la Rosa
EJ, de Pablo F. Proinsulin in development: new
● îmbunătăţirea pragului de sensibilitate la
roles for an ancient prohormone. Diabetologia
rece, la pacienţi cu DZ tip 1. Interesant este că
2006; 49: 1142-1150.
nici unul dintre efectele de mai sus nu a fost ob- 3. Johansson BL, Pernow J, Wahren J. Muscle vaso-
servat dacă s-a administrat doar tratament clasic dilatation by C-peptide is NO-mediated, Diabeto-
cu insulină, pe perioada celor trei ore; logia 1999; 42 (Suppl 1): A324.
4. Little RR, Rohlfing CL, Tennill AL, et al. Stan- 7. Wahren J, Ekberg K, Johansson J, et al. Role of C
dardization of C-Peptide Measurements. Clin peptide in human physiology. Am J Physiol En-
Chem. 2008; 54: 1023-1026. docrinol Metab 2000; 278: E759-E768.
5. Rhodes CJ, Shoelson S, Halban PA. Joslin’s Dia- 8. Zahn H, Brandenburg H, Gattner HG. Molecular
betes Mellitus 14th Edition, Chapter 5, Lippincott basis of insulin action: contributions of chemical
Williams & Wilkins, 2009. modifications and synthetic approaches. Diabe-
6. Steiner DF. The proinsulin C-peptide - a multi- tes 1972; 21 (Suppl 2): 468-475.
role model. Experimental Diabesity Research
2004; 5: 7-14.
Hormonii de contrareglare a insulinei
1. Introducere
2. Contrareglarea glicemică
2.1. Definiţia şi ierarhizarea contrareglării
2.2. Circuite de contrareglare
2.3. Mecanisme hormonale de contrareglare
2.4. Controlul factorilor contrareglării
2.5. Perturbarea contrareglării
1. Introducere cetonici, ca sursă alternativă de energie, însă

oxidarea acestora reprezintă o soluţie energe-
Prin homeostazie glicemică se înţelege men- tică importantă numai atunci când sunt prezenţi
ţinerea concentraţiei plasmatice a glucozei într-un în circulaţie în cantităţi mari, cum este cazul pos-
interval de valori considerat fiziologic, relativ tului prelungit. Astfel, creierul este parţial prote-
îngust, indispensabil unei bune funcţionări a or- jat de efectele hipoglicemiei, dar devine extrem
ganismului, în general, şi a sistemului nervos în de vulnerabil când atât glicemia, cât şi cetonemia
special. La adulţii sănătoşi, glicemia plasmatică sunt scăzute, ca, de exemplu, în cursul hipoglice-
este menţinută în perioada de post (fasting) între miilor induse de insulină. Alături de concentraţia
4 şi 6 mmol/l (70-110 mg/dl). Homeostazia gli- plasmatică a glucozei, mai sunt şi alţi factori ce
cemică este un proces biologic bine coordonat, modelează apariţia semnelor de neuroglucope-
dependent de mai multe mecanisme, continue şi nie: starea circulaţiei cerebrale, integritatea ţesu-
simultane, ce echilibrează balanţa dintre absorb- tului cerebral, rapiditatea cu care a scăzut glice-
ţia şi producţia de glucoză, pe de o parte, şi utili- mia şi disponibilitatea unor surse alternative.
zarea glucozei, pe de altă parte. Având în vedere importanţa majoră a men-
Aproximativ 60% din glucoza plasmati- ţinerii homeostaziei glicemice, în special pentru
că consumată este rezervată sistemului nervos buna funcţionare a sistemului nervos, nu este
central, oxidarea glucozei reprezentând sursa surprinzător faptul că organismul a dezvoltat
primară de energie a creierului. Dependenţa de mecanisme complexe şi foarte eficiente, capabile
glucoză, adăugată imposibilităţii creierului de a să prevină şi să corecteze hipoglicemia.
sintetiza sau stoca glucoză, mai mult de câteva Mecanismele de control al homeostaziei
minute, subliniază necesitatea vitală a aprovizio- glicemice cuprind: factori hiperglicemianţi şi
nării continue a acestuia cu glucoză preluată din factori hipoglicemianţi.
circulaţie. În condiţii fiziologice, rata de transfer Factorii hiperglicemianţi sunt: fizico-chi-
a glucozei, din sânge spre creier, depăşeşte rata mici, neuronali şi, în special, hormonali: glu-
cu care glucoza este metabolizată la acest nivel, cagonul, catecolaminele, hormonul de creştere,
însă, când concentraţia plasmatică a glucozei cortizolul şi, de importanţă mai redusă: ACTH
scade sub limitele fiziologice, enunţatul transfer (prin stimularea eliberării de glucocorticoizi, din
devine preferenţial, asigurând astfel supravieţui- zona fasciculată a corticosuprarenalei), prolacti-
rea. Necesarul de glucoză al creierului unui adult na, hormonii tiroidieni, neurotensina şi lactoge-
sănătos, cu greutatea de 70 kg, este estimat la nul placentar.
aproximativ 1 mg/kg/minut, corespunzător unei Dintre factorii hipoglicemianţi se detaşează
cantităţi de aproximativ 100 g/24 de ore. În pe- insulina şi anumiţi factori de creştere insulin-like,
rioadele de post, creierul poate utiliza şi corpi somatomedinele şi, parţial, somatostatinul (SST).
126 • Flavia Cristina Dinu, Maria Moţa
2. Contrareglarea glicemică ce va determina ingestia de alimente, în vederea

aportului suplimentar de energie.
2.1. Definiţia şi ierarhizarea Glucagonul este principalul hormon hiper-
contrareglării glicemiant al organismului.
Contrareglarea glicemică reprezintă tota- În mod fiziologic, creşterea adrenalinei nu
litatea proceselor care intervin în protecţia îm- are o importanţă crucială, dar ea devine esenţială,
potriva hipoglicemiei şi care, în cazul apariţiei atunci când secreţia de glucagon este deficitară.
acesteia, restabilesc euglicemia. Hipoglicemia apare şi se accentuează dacă
Principiile contrareglării sunt în număr de secreţia de glucagon şi de adrenalină este alterată,
trei, şi anume: în ciuda unei secreţii normale a celorlalţi hormo-
● Prevenirea şi corectarea hipoglicemiei ni de contrareglare.
implică atât scăderea secreţiei de insulină, cât şi Răspunsurile secundare sunt reprezentate de
activarea factorilor de contrareglare. creşterea concentraţiilor plasmatice de cortizol
● Hormonii de contrareglare sunt organizaţi şi hormon de creştere. Aceştia acţionează tardiv,
într-un sistem complex de „back-up”, ce permi- fiind implicaţi în mecanismele de apărare împo-
te realizarea procesului chiar dacă unul sau mai triva hipoglicemiilor prelungite. Efectele lor sunt
multe din sistemele de contrareglare nu funcţio- mai mult adaptative, decât reactive, permiţând
nează în parametri optimi. organismului să modifice unele procese metabo-
● Există o ierarhizare a factorilor de lice pentru o perioadă mai mare de timp.
contrareglare. Şi alţi hormoni şi neurotransmiţători sunt
Răspunsurile contrareglatoare faţă de hipo- implicaţi în contrareglare, dar ei joacă un rol re-
glicemie cuprind o serie de sisteme şi mecanisme lativ minor.
de natură neuronală, endocrinologică şi compor-
tamentală, eşalonate cronologic, ce furnizează
2.2. Circuite de contrareglare
nu numai o cale (sau căile) de restabilire a ho-
În urmă cu peste 60 de ani, Mayer a definit,
meostaziei glicemice, ci şi un mecanism adap-
pentru prima dată, glucosensibilitatea neuronală,
tativ de luptă împotriva unei balanţe energetice
ca fiind capacitatea anumitor neuroni de a con-
negative.
verti fluctuaţiile concentraţiei plasmatice a glu-
Primul mecanism ce intervine, la concentraţii
cozei în mecanisme electrice sau neuronale, ce
ale glucozei de 80-85 mg/dl, este reprezentat de
reglează aportul energetic. El a enunţat, de ase-
scăderea secreţiei endogene de insulină. Această
menea, „teoria glucostatică”, „teoria lipostatică”
insulinopenie reactivă, esenţială pentru contrare-
glare, facilitează glicogenoliza, lipoliza, gluco- şi conceptul „glucoreceptorilor”, ca mecanisme
neogeneza hepatică şi renală şi cetogeneza. nervoase implicate în controlul metabolismu-
La valori ale glicemiei de 70-65 mg/dl lui glucidic şi al comportamentului alimentar.
(3,9-3,6 mmol/l) începe eliberarea hormonilor Încă de atunci, Anand şi Oomura au demonstrat
de contrareglare. Primele reacţii sunt reprezen- existenţa neuronilor glucosensibili, în hipotala-
tate de creşterea eliberării de glucagon şi de ac- musul ventromedial şi lateral. Între timp, terme-
tivarea sistemului nervos autonom, cu eliberarea nul de „glucoreceptor” a fost înlocuit cu cel de
adrenalinei, din medulara suprarenală, şi a nor- „glucosenzor”, ale cărui principale componente
adrenalinei, din terminaţiile nervoase simpa- moleculare sunt hexokinaza şi transportorii de
tice postganglionare. Aceste fenomene sunt, în glucoză.
special, reactive şi vor induce creşterea rapidă Studii electrofiziologice au arătat că o serie
a concentraţiei plasmatice a glucozei, prin re- de neuroni posedă mecanisme specializate, ce le
ducerea preluării glucozei de către celule şi prin permit să funcţioneze ca glucosenzori, capabili
creşterea producţiei hepatice de glucoză. Tot să modifice rata metabolică, în funcţie de con-
în această etapă apare şi senzaţia de foame – centraţia locală de glucoză; ei au fost clasificaţi
determinată de eliberarea de acetilcolină –, ceea în „glucoexcitaţi” şi, respectiv, „glucoinhibaţi”.
Hormonii de contrareglare a insulinei • 127
În creier, mai ales în hipotalamus şi romb- ● Neuroni motori, responsabili de impulsu-

encefal, se găsesc glucosenzori, dar ei mai sunt rile autonome şi neuroendocrine. Aceştia, aflaţi
localizaţi şi în zona hepato-portală, în corpul ca- în hipotalamus, rombencefal şi ganglionii auto-
rotidian (zonă de chemoreceptori la nivelul caro- nomi, controlează celulele efectoare ale medula-
tidei), în lumenul intestinal şi în cavitatea bucală. rei suprarenale, hipofizei anterioare şi insulelor
Mai mult, la nivelul creierului, nu numai neuro- pancreatice.
nii sunt capabili să sesizeze modificările concen-
traţiei glucozei, implicate fiind şi celulele gliale 2.3. Mecanisme hormonale de
(ce exprimă transportori de glucoză GLUT 2), contrareglare
importante pentru secreţia de glucagon stimulată 2.3.1. Glucagonul
de hipoglicemie. Glucagonul, hormon secretat de celule-
Informaţiile furnizate de glucosenzori con- le α (A) ale pancreasului şi de celulele oxinti-
verg, pe calea nervului vag şi a nervilor măduvei ce ale mucoasei gastrice, descoperit de Kimball
spinării, către centrii integratori, aflaţi cu predo- şi Murlin (1923) şi cu secvenţa aminoacidică
minanţă în rombencefal (nucleul tractului soli- descifrată în 1957, face parte dintr-o familie de
tar) şi în hipotalamus (nucleul paraventricular). peptide hormonale, alături de GLP-1 (glucagon
Creierul integrează aceste informaţii în alte pro- like peptide 1). Glucagonul ia naştere din pepti-
cese neuronale, rezultând răspunsuri autonome dul proglucagon (codat de gena preproglucago-
şi neuroendocrine. nului, localizată pe cromozomul 2). El este un
Releul gluco-senzorialo-motor cuprinde pa- polipeptid, alcătuit din 29 de resturi aminoacidi-
tru componente (Figura 1):
ce, cu o greutate moleculară de 3485 kDa, a cărui
● Glucosenzori, localizaţi, în special, în
concentraţie plasmatică este de 50-85 pg/ml, în
rombencefal, hipotalamus şi zona hepato-portală;
stare à jeun, clearance-ul său fiind controlat de
● Reţele neuronale, ce primesc informaţii
ficat, rinichi şi muşchiul scheletic.
de la glucosenzori; neuronii acestor reţele,
Secreţia glucagonului este mediată nervos,
localizaţi, în special, în hipotalamus şi romben-
metabolic, endocrin şi farmacologic.
cefal, au fost evidenţiaţi şi în telencefal;
Ea este inhibată de glucoză, dar şi de aci-
● Neuroni şi reţele neuronale responsabile
zii graşi şi de corpii cetonici în exces. Există
de controlul premotor, ce se proiectează direct
către neuronii motori neuroendocrini şi pregan- controverse dacă efectul inhibitor al glucozei se
glionari din hipotalamus, rombencefal şi măduva manifestă în mod direct asupra celulelor α, sau
spinării; dacă acesta este mediat de insulină sau de SST,
ambii cunoscuţi a inhiba celula α în mod direct.
Sc derea concentra iei de glucoz
În plus, date recente au demonstrat prezenţa,
la nivelul celulei α, a unor receptori de GABA
(acid gamma-aminobutiric). Deoarece GABA
Glucosenzori (aria hepato-portal ,
rombencefal, hipotalamus) este eliberată de celula β, înseamnă că stimularea
acesteia inhibă celula α, ceea ce pledează pen-
Re ele neuronale integrative tru participarea acestei substanţe la inhibiţia ce-
lulei α.
Control premotor Printre stimulatorii secreţiei glucagonului
pot fi menţionaţi factori:
● nervoşi (stimularea nucleilor ventrome-
Neuroni motori autonomi diali ai hipotalamusului, nervii vag, splanhnic şi
pancreatic);
Adrenalin , noradrenalin , glucagon, cortizol ● hormonali (peptidul intestinal vasoactiv,
peptidul inhibitor gastric, hormonul de creştere,
Figura 1. Organizarea reţelei de integrare catecolaminele, glucocorticoizii, histamina, pro-
senzorialo-motorie (adaptat după Watts) staglandina E2, neurotensina);
● metabolici (scăderea glicemiei, scăderea timpul lor de înjumătăţire fiind de aproximativ

acizilor graşi liberi – AGL –, creşterea concentraţiei 1 minut. Ambele se elimină predominant pe cale
anumitor aminoacizi, ca arginina şi alanina); renală, sub formă de metaboliţi inactivi.
● farmacologici (agonişti α adrenergici, Secreţia de catecolamine este stimulată de
blocanţi β adrenergici). mai mulţi factori: exerciţiu fizic, angină pectorală,
Rolurile glucagonului: infarct miocardic, hemoragie, intervenţii chirur-
● Impactul asupra metabolismului glucidic gicale, hipoglicemie, anoxie, asfixie şi alţi sti-
Glucagonul este recunoscut ca principalul muli stresanţi. În condiţii de hipoglicemie, adre-
hormon hiperglicemiant al organismului, unul nalina este secretată preferenţial, în comparaţie
din cei mai puternici stimuli ai secreţiei sale fiind cu noradrenalina (de 50 de ori valoarea bazală,
hipoglicemia. Glucagonul intervine rapid în con- comparativ cu de 4 ori valoarea bazală), ceea ce
trareglare, acţiunea hiperglicemiantă realizân- implică faptul că, în condiţii de hipoglicemie,
du-se prin: activarea fosforilazei hepatice, stimu- sistemul nervos simpatic excită, în mod selectiv,
larea glicogenolizei şi a gluconeogenezei hepa- nervii simpatici ce inervează suprarenala.
tice, pornind de la aminoacizi, piruvat şi lactat. Catecolaminele îşi exercită acţiunea prin
Cu toate că, în condiţii fiziologice, glucagonul receptori specifici: noradrenalina acţionează la
nu stimulează lipoliza, în combinaţie cu insuli- nivelul receptorilor α adrenergici, iar adrenalina
nopenia el favorizează cetogeneza hepatică. asupra receptorilor α şi β adrenergici.
Deşi glucagonul şi catecolaminele acţio- Mecanismele hiperglicemiante ale adrenali-
nează separat, ambele substanţe sunt necesare nei, ca răspuns faţă de hipoglicemie, sunt stimu-
unui răspuns contrareglator (hiperglicemiant) larea producţiei hepatice şi renale de glucoză şi
adecvat, alterarea oricăreia dintre acestea pertur- reducerea utilizării ei. Acţiunile sale sunt directe
bând răspunsul faţă de hipoglicemie. Există argu- şi indirecte şi sunt mediate prin receptorii α şi β
mente care sugerează că o scădere a concentraţiei adrenergici.
de insulină, în interiorul insulelor Langerhans, Efectele hiperglicemice indirecte ale adre-
la persoanele cu celule β pancreatice integre, nalinei sunt: inhibarea eliberării endogene de
eliberează celulele α de acţiunea inhibitorie a insulină (efect α adrenergic), stimularea eliberării
insulinei, ceea ce induce creşterea eliberării de de glucagon (efect β adrenergic, ce pare a avea o
glucagon în timpul hipoglicemiei. contribuţie relativ mică în condiţii fiziologice).
● Alte efecte Efectele hiperglicemice directe (indepen-
Având în vedere că receptorii glucagonului dente de acţiunea asupra altor hormoni sau sub-
(GcgR) sunt exprimaţi şi în rinichi, inimă, adipo- straturi hiperglicemiante) sunt stimularea glico-
cite, limfoblaste, creier, retină, suprarenale şi tract genolizei şi a gluconeogenezei hepatice (efect β
gastrointestinal, au fost investigate şi alte efecte adrenergic). Tot prin acţiunea asupra receptorilor
ale glucagonului: reglarea aportului alimentar β adrenergici, adrenalina mobilizează precursorii
(efect anorexigen), scăderea în greutate, creşterea şi, spre deosebire de glucagon, limitează şi pre-
cheltuielilor energetice şi termogeneză. luarea glucozei de către muşchiul scheletic.
Catecolaminele sunt responsabile de cele
2.3.2. Catecolaminele mai multe dintre simptomele şi semnele hi-
Dintre catecolamine, numai adrenalina poglicemiei. Acestea pot fi împăţite în 2 cate-
(epinefrina) este hormon, noradrenalina şi do- gorii: autonome (induse de catecolamine) şi
pamina fiind neurotransmiţători. Adrenalina neuroglucopenice.
este secretată de medulosuprarenală, după me- În condiţii normale, pragul glicemic la care
tilarea noradrenalinei, pe când noradrenalina se eliberează catecolamine este mai mare decât
este eliberată în terminaţiile nervoase simpati- cel ce determină simptomele neuroglucopenice
ce şi trece în circulaţia sistemică în momentul şi, de aceea, simptomele autonome le precedă pe
activării sistemului nervos simpatic. Concentraţia cele neuroglucopenice.
plasmatică normală a adrenalinei este de Semnele şi simptomele asociate eliberării
0,06 ng/ml şi a noradrenalinei de 0,3 ng/ml, de catecolamine sunt tremurăturile, paloarea,
palpitaţiile, tahicardia şi anxietatea, iar simpto- terea hipoglicemiei. Dacă nivelul AGL şi al cor-
mele neuroglucopenice, ca rezultat al deprivării pilor cetonici nu este mare, utilizarea glucozei de
creierului de glucoză, sunt: senzaţia de slăbiciune, către muşchi şi alte ţesuturi va spori şi, cu aceas-
oboseala, ameţelile, cefaleea, modificările com- ta, şi riscul de hipoglicemie, chiar dacă mecanis-
portamentale, confuzia. Persoanele afectate mele de contrareglare funcţionează normal.
efectuează activităţi într-o manieră automată, ● În muşchiul scheletic favorizează degra-
repetitivă şi devin necooperante. Pot apărea le- darea proteinelor fibrilare, oferind astfel substrat
targia, iritabilitatea şi, ocazional, agresivitatea. pentru gluconeogeneză.
Mai pot surveni modificări ale funcţiilor cogni- În ceea ce priveşte efectele sale în contrare-
tive, tulburări de vedere, cecitate corticală, pa- glare, cortizolul, ca şi GH, intervine tardiv, după
restezii, hemiplegie şi, în final, comă, convulsii glucagon şi catecolamine, dar acţiunea lui per-
şi moarte. sistă mai mult. În hipoglicemie, cortizolemia nu
Având în vedere că simpatectomia nu per- creşte foarte mult, acest hormon exercitând mai
turbă în mod esenţial homeostazia glicemică, mult un rol permisiv, accentuând acţiunea hiper-
iar blocarea receptorilor adrenergici nu perturbă glicemiantă a glucagonului şi a adrenalinei.
contrareglarea glucozei, după hipoglicemia
indusă, catecolaminele nu par a fi prea importan- 2.3.4. Hormonul de creştere
te în contrareglare, atunci când secreţia de gluca- Hormonul de creştere (GH), sau hormonul
gon este integră, devenind, însă, decisive, atunci somatotrop hipofizar (STH), este un hormon po-
când secreţia de glucagon este alterată. lipeptidic, format din 191 de resturi aminoacidi-
ce, sintetizat şi secretat de hipofiza anterioară.
2.3.3. Cortizolul Principala funcţie a STH este stimularea
Cortizolul este sintetizat de către corti- creşterii, iar efectele sale metabolice acţionează
cosuprarenală, pornind de la colesterol, şi este în acest sens; efectul lui se desfăşoară prin in-
eliberat în circulaţie sub influenţa stimulatoare a termediul IGF1 (insulin-like factor1), cunoscut
ACTH hipofizar. În condiţii bazale, secreţia de anterior sub numele de somatomedină C.
cortizol variază între 8 şi 25 mg/zi (22-69 mi- Secreţia GH este mediată de 2 hormoni hi-
cromol/zi). El circulă, predominant, legat de potalamici – GHRH (growth hormon releasing
proteine, însă efectele sale sunt determinate de factor) şi SST (GH-inhibitor hormone) – şi este
forma lui liberă; se elimină, în cea mai mare par- influenţată de mai mulţi factori, stimulatori: fi-
te, prin urină, sub formă de sulfaţi şi glicuronaţi, ziologici (somnul, efortul fizic, stresul, hiper-
inactivaţi în ficat. aminoacidemia, postul prelungit), farmacolo-
Acţiunile metabolice ale cortizolului sunt: gici (hipoglicemia, GHRH, ACTH, vasopresina,
● La nivel hepatic, principalul efect hiper- estrogenii, clonidina, antagonişti β adrenergici,
glicemiant al cortizolului este creşterea gluco- agoniştii dopaminergici), şi inhibitori: fiziologici
neogenezei, ce se exercită prin acţiunea stimula- (hiperglicemia postprandială, creşterea nivelului
toare asupra carboxikinazei fosfoenolpiruvice şi AGL) şi farmacologici (SST, progesteron, glu-
a fructozo-1,6-difosfatazei. cocorticoizi, antagonişti α adrenergici, agonişti
● În ţesutul adipos, creşte mobilizarea β adrenergici, agonişti serotoninergici şi antago-
AGL, fără a induce cetogeneza (acest efect se nişti dopaminergici).
manifestă numai în stările insulinopenice). Are, Relaţia dintre GH şi homeostazia glicemică
de asemenea, efect permisiv pentru catecolamine este complexă:
şi hormonul de creştere (GH). Accentuarea lipo- ● Administrarea glucozei, per os sau in-
lizei furnizează substrat pentru gluconeogeneză, travenos, la subiecţii sănătoşi, induce scăderea
o sursă alternativă de energie, necesară ţesu- secreţiei de GH, iar hipoglicemia stimulează
turilor care nu sunt dependente, exclusiv, de eliberarea lui. Acest efect este dependent de
glucoză. glicopenia intracelulară, deoarece s-a arătat că
Acest efect subliniază importanţa căilor li- administrarea de 2-deoxiglucoză (un analog al
politice şi cetogenetice, în prevenirea şi comba- glucozei, ce determină deficit intracelular de
glucoză) creşte, de asemenea, secreţia de GH. Efectele SST:

Răspunsul la hipoglicemie depinde atât de rapi- ● Asupra hipofizei anterioare, acţionează
ditatea scăderii plasmatice a nivelului glucozei, ca neurohormon, inhibând secreţia de GH şi TSH
cât şi de valoarea absolută a glicemiei. şi, în anumite condiţii, de ACTH şi prolactină.
Concentraţia plasmatică a GH variază in- ● La nivelul tractului gastrointestinal, sca-
vers proporţional cu concentraţia glucozei, prinde secreţia gastrică acidă şi peptică, pancreatică
tr-un mecanism de feedback, bine reglat. exocrină, ca şi secreţia pancreaziminei, secre-
În contrareglare, GH acţionează tardiv, com- tinei, motilinei, polipeptidului inhibitor gastric
parativ cu glucagonul şi catecolaminele. În urma (GIP) şi peptidului vasoactiv intestinal (VIP). În
creşterii concentraţiei sale plasmatice, GH scade ceea ce priveşte pancreasul endocrin, SST acţio-
captarea şi utilizarea periferică a glucozei. El an- nează ca un parahormon, având efect paracrin
tagonizează acţiunea insulinei, prin modificări la asupra secreţiei de insulină şi glucagon.
nivel postreceptor. În hipoglicemia indusă insuli- ● Inhibiţia secreţiei de insulină şi de
nic, GH creşte net, însă rolul său în contrareglare glucagon
nu este foarte pregnant. Au fost descoperiţi cel puţin 5 receptori ai
SST (SSTR 1-5), prezenţi în SNC şi într-o mare
2.3.5. Somatostatinul varietate de ţesuturi periferice: hipofiză, intestin
Hormon secretat de celulele δ pancreatice subţire, pancreas. Inhibarea secreţiei de insulină
(concentraţia normală: maximum 80 pg/ml), SST se realizează prin legarea de receptorii SSTR5,
este un polipeptid alcătuit din 14 resturi amino- iar cea a secreţiei de GH şi glucagon, prin in-
acidice, cu o greutate moleculară de 1640 kDa. termediul receptorilor SSTR2. Acest fapt expli-
El se formează din preprosomatostatin, un peptid că de ce, în tratamentul acromegaliei, folosirea
format din 116 resturi aminoacidice, codat de o octreotidului, un analog al SST, cu afinitate mult
genă aflată pe cromozomul 3. Prima dată, SST a mai mare pentru SSTR2, decât pentru SSTR5,
fost identificat în hipotalamus şi a fost denumit corectează excesul de GH, fără un efect foarte
astfel datorită capacităţii lui de a inhiba GH. Ul- pronunţat asupra metabolismului glucidic.
terior, SST a fost depistat şi în alte ţesuturi, cum Perfuzarea SST, la indivizi fără alterarea
sunt: anumite zone din creier, tractul gastrointes- metabolismului glucidic, induce o scădere a gli-
tinal şi pancreasul. La nivelul sistemului nervos cemiei şi insulinemiei, prin inhibarea secreţiei de
central şi al pancreasului, predomină SST, dar glucagon şi, consecutiv, a producţiei hepatice de
aproximativ 5-10% din imunoreactivitatea SST- glucoză. Administrarea SST împreună cu insu-
like a creierului este dată de un alt peptid, format lina anulează, parţial, creşterea compensatorie a
din 28 de aminoacizi, denumit SST-28. Acesta producţiei de glucoză, efect anulat de injectarea
conţine un capăt amino-terminal cu 14 amino- intravenoasă de glucagon.
acizi şi un capăt carboxi-terminal (cu SST-14) şi La pacienţii cu diabet zaharat (DZ) tip 1, ad-
este dominant în intestinul subţire, comparativ ministrarea SST accentuează hiperglicemia, prin
cu SST-14. SST-28 are o acţiune inhibitorie asu- efect de reducere a secreţiei de insulină.
pra GH şi asupra insulinei, de 10 ori mai mare
decât SST-14, în timp ce SST-14 este mai pu- 2.4. Controlul factorilor contrareglării
ternic în ceea ce priveşte inhibarea eliberării de ● În ceea ce priveşte glucagonul
glucagon. Hipoglicemia inhibă secreţia de insulină şi
Majoritatea substanţelor ce stimulează eli- creşte secreţia de glucagon, adrenalină, cortizol
berarea de insulină promovează, de asemenea, şi GH. De asemenea, este stimulată eliberarea
eliberarea SST din celulele δ: glucoza, arginina, norepinefrinei, la terminaţiile nervoase simpati-
leucina, hormoni gastrointestinali, glucagonul. ce postganglionare, şi a acetilcolinei, la nivelul
Acetilcolina stimulează secreţia de SST, ca şi ac- celor parasimpatice.
tivarea β adrenergică, în timp ce noradrenalina o Scăderea glicemiei este receptată direct de
reduce, prin mecanism α adrenergic. către celulele β pancreatice, care reacţionează
5
4,4-4,7
sc derea secre iei endocrine de
Prag glicemic (mmol/l)
insulin
4
3,8
eliberarea hormonilor de 3,2-2,8
contrareglare (glucagon, simptome
adrenalin ) -autonome
3 -neuroglicopenice
3-2,4 3
Modific rii EEG modific rii EKG
- r spunsuri evocate
2
2,8
tulbur ri cognitive
1 Sub 1,5
- alterarea st rii de con tien
- convuslii
- com
0
Figura 2. Ierarhizarea mecanismelor de contrareglare în funcţie de nivelul glicemiei
prin scăderea secreţiei de insulină. Concomitent, 2.5. Perturbarea contrareglării

sunt activate căi simpatice, ce limitează şi mai În ciuda existenţei unor multiple mecanis-
mult insulinosecreţia (Figura 2). me de contrareglare, disfuncţia oricăreia din ele
Mecanismele prin care creşte secreţia de măreşte riscul de hipoglicemie. Pragul glicemic
glucagon, în timpul hipoglicemiei, sunt contro- al apariţiei răspunsurilor contrareglatorii hor-
versate. Deşi există dovezi experimentale ale monale şi al simptomelor autonome şi neuro-
implicării importante a activării simpatice şi pa- glucopenice creşte în cazul pacienţilor cu hiper-
rasimpatice la animale, la om aceste mecanisme glicemie cronică şi scade la cei cu hipoglicemii
nu sunt atât de clar definite. O altă cale poate fi recurente. Orice hipoglicemie poate diminua răs-
acţiunea directă a scăderii glicemiei asupra ce- punsul catecolaminic la o altă hipoglicemie, ul-
lulelor α pancreatice. Totuşi, când acestea sunt terioară. Modificările pragului glicemic, ce apar
incubate în mediu cu concentraţii scăzute de glu-
în urma hipoglicemiilor repetate, sunt rezultatul
coză, nu se înregistrează creşterea secreţiei de
unei creşteri a preluării glucozei de către creier,
glucagon. În fine, poate fi vorba despre influenţa
printr-un fenomen de „up-regulation” a transpor-
insulinei asupra secreţiei de glucagon: în condiţii
torilor de glucoză GLUT 1 şi GLUT3. Necesită-
fiziologice secreţia bazală de insulină o inhibă pe
cea de glucagon, iar reducerea insulinei insula- ţile energetice, ca şi captarea glucozei, diferă în
re declanşează secreţia glucagonului, în timpul diferitele regiuni anatomice ale creierului, astfel
hipoglicemiei. Acest concept este susţinut de încât creşterea preluării glucozei, ca răspuns la
experimente, care au demonstrat că prevenirea hipoglicemii recurente, poate menţine o funcţie
scăderii secreţiei de insulină în timpul hipoglice- şi un metabolism normale în anumite zone ale
miei elimină răspunsul secretor al glucagonului creierului, în timp ce altele rămân foarte suscep-
la hipoglicemie. tibile la disfuncţiile induse de hipoglicemie.
● Răspunsurile contrareglatoare ale celor- Din punct de vedere clinic, la pacienţii cu
lalţi hormoni (catecolamine, cortizol, GH) sunt hipoglicemii recurente, simptomele de avertiza-
mediate de SNC, care comandă răspunsuri neu- re apar mai târziu sau deloc, aceştia fiind mult
roendocrine, după integrarea informaţiilor pri- mai expuşi la apariţia unor hipoglicemii severe,
mite de la diferiţi glucosenzori. potenţial fatale.
La pacienţii cu DZ tip 1, la care secreţia de 5. Gonzalez JA, Jensen LT, Doyle SE, et al. Dele-
glucagon este diminuată, contrareglarea mediată tion of TASK1 and TASK3 channels disrupts in-
de catecolamine devine cu atât mai importantă, trinsic excitability but does not abolish glucose
cu cât secreţia reziduală de glucagon, ca răspuns or pH responses of orexin/hypocretin neurons.
la hipoglicemie, este mai mică. Totuşi, la subiec- Eur. J. Neurosci 2009; 30: 57-64.
ţii cu neuropatie autonomă, secreţia de adrena- 6. Guyon A, Tardy MP, Rovere C, et al. Glucose in-
hibition persists in hypothalamic neurons lacking
lină este mult redusă, faţă de pacienţii cu DZ
tandem-pore K+ channels. J. Neurosci 2009; 29:
tip 1, fără neuropatie autonomă, această com-
2528-2533.
plicaţie reprezentând, astfel, un factor de risc 7. Ionescu-Tîrgovişte C. Tratat de Diabet Paulescu,
suplimentar în apariţia şi accentuarea unei Edit. Academiei Române, 2004, 269-276, 182-
hipoglicemii. 186.
În ceea ce priveşte pacienţii cu DZ tip 2 8. Kahn CR, Wein GC, King GL, et al. Joslin’s Dia-
noninsulinonecesitant, există mai multe studii, betes Mellitus, 14th edition, 1148-1151, 180-185.
destul de heterogene din punct de vedere al me- 9. Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS,
todelor şi al criteriilor folosite, care au investigat Larsen PR. Williams Textbook of Endocrino-
alterarea mecanismelor de contrareglare. Deşi au logy, 11th edition, Saunders Elsevier, 2008, 1580-
fost identificate multiple deficienţe ale hormoni- 1591.
lor de contrareglare, acestea au fost, în general, 10. Levin BE, Routh VH, Kang L, et al. Neuronal
moderate. Secreţia de adrenalină a fost invariabil glucosensing: what do we know after 50 years.
păstrată, iar nivelul glicemiei la care a debutat Diabetes 2004; 53: 2521-2528.
răspunsul contrareglator a fost mai ridicat, decât 11. Mayer J. Glucostatic mechanism of regulation of
food intake. New Engl J Med 1953; 249: 13-16.
la pacienţii cu DZ tip 1.
12. Saberi M, Bohland M, Donovan CM. The locus
De asemenea, în DZ tip 2 cu insulinorezis-
for hypoglycemic detection shifts with the rate of
tenţă evidentă, efectele lipolitice ale adrenalinei fall in glycemia: the role of portal-superior me-
au un rol deosebit de important. Nivelul AGL senteric vein glucose sensing. Diabetes 2008; 57:
creşte, ca răspuns la hipoglicemie, în DZ tip 2, 1380-1386.
însă nu şi în DZ tip 1. Astfel, adrenalina pare a 13. Song Z, Levin BE, McArdle JJ, et al. Conver-
juca un rol esenţial, în prezenţa insulinorezis- gence of preand postsynaptic influences on glu-
tenţei, prin furnizarea unui substrat energetic cosensing neurons in the ventromedial hypotha-
alternativ. lamic nucleus. Diabetes 2001; 50: 2673-2681.
14. Thorens, Larsen PJ. Gut-derived signaling mole-
cules and vagal afferents in the control of glucose
Bibliografie selectivă and energy homeostasis. Curr. Opin. Clin. Nutr.
Metab. Care 2004; 7: 471-478.
1. Bolli G, DeFeo P, Periello G, et al. Role of hepatic 15. Watts AG, Donovan CM. Sweet talk in the brain:
autoregulation in defense against hypoglycemia Glucosensing, neural networks, and hypoglyce-
in humans. J Clin Invest 1985; 75: 1623-1631. mic counterregulation. Frontiers in Neuroendo-
2. DeFeo P, Periello G, Torlone E, et al. Demon- crinology 2010; 31: 32-43.
stration of a role for growth hormone in glucose
counterregulation. Am J Physiol 1989; 256:
E835-E843.
3. Fujita S, Donovan CM. Celiac-superior me-
senteric ganglionectomy, but not vagotomy, sup-
presses the sympathoadrenal response to insulin-
induced hypoglycemia. Diabetes 2005; 54: 3258-
3264.
4. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic &
Clinical Endocrinology, 8th edition, 2007, 748-
753, 424-436.
Pancreasul: modificări morfopatologice
în diabetul zaharat
Anca Mureşan, Viorel Şerban, Laura Diaconu
1. Morfopatologia pancreasului în diabetul zaharat tip 1

1.1. Aspectul macroscopic
1.2. Modificări microscopice
2. Morfopatologia pancreasului în diabetul zaharat tip 2
2.1. Aspectul macroscopic
2.2. Aspecte microscopice
1. Morfopatologia pancreasului în tid pancreatic. Scăderea volumului şi a greutăţii

diabetul zaharat tip 1 nu poate fi explicată doar prin reducerea compo-
nentei endocrine, a cărei pondere în organ este
Cele dintâi argumente morfopatologice ce prea mică pentru a avea o asemenea repercu-
sugerau natura imună a anumitor cazuri de diabet siune, ceea ce înseamnă că la procesul patologic
zaharat (DZ) au fost descoperirea unor elemente participă şi pancreasul exocrin. Şi, într-adevăr,
inflamatorii în insulele Langerhans de către Opie în această mare componentă, se observă eroziuni
(1901), descrise şi de von Meyenburg, în 1940. cu localizare specifică, în vecinătatea (adiacent)
După un sfert de secol, în 1965, Gepts a consa- insulelor în care este prezentă insulita.
crat insulita, ca un infiltrat inflamator limfocitar, Gradul reducerii volumului şi greutăţii pan-
ce se asociază în mod specific insulelor copiilor creasului este mai greu de apreciat la pacienţii
cu DZ, decedaţi. obezi şi este mai accentuat o dată cu înaintarea
Primele date microscopice au provenit din în vârstă.
studiul unor fragmente din pancreasul diabetici- În cazurile cu o durată de evoluţie îndelun-
lor decedaţi (von Meyenburg, Gepts etc.). Abia gată consistenţa organului este crescută pe sea-
după anul 1972, când a fost efectuată prima ma ţesutului conjunctiv fibros.
biopsie pancreatică, pe cale laparoscopică, ur-
mată de altele, s-a pus problema utilizării sale 1.2. Modificări microscopice
şi pentru evidenţierea modificărilor pancreatice 1.2.1. Aspecte generale
din DZ tip 1. Însă, fiind susceptibilă de riscuri În studiile de histologie calitativă, celulele
şi complicaţii, biopsia pancreatică are indicaţie β apar scăzute numeric, putând ajunge până la
limitată. Ea este, totuşi, prima metodă sigură de zero, caz în care se constată numai celule α, δ şi
studiu a fenomenelor autoimune din DZ tip 1 re- PP. Pierderea de celule β, în DZ tip 1 vechi, face
cent diagnosticat şi cea mai credibilă din punctul ca mărimea şi volumul insulelor să scadă. Gepts,
de vedere al rezultatelor. Le Compte şi Foulis descriu trei tipuri de insule:
pseudoatrofice, hiperactive şi PP.
1.1. Aspectul macroscopic ● Insulele pseudoatrofice se observă în ca-
În DZ tip 1 recent diagnosticat, aspectul zurile cu DZ tip 1 cu durată scurtă de evoluţie şi
macroscopic al pancreasului este nemodificat. În au contur distinct şi regulat. Ele sunt populate
cazurile cu o durată lungă de evoluţie, volumul cu celule mici cu nucleu mare, care, la coloraţii
şi greutatea organului sunt diminuate, reducerea imunohistochimice, se dovedesc a fi de tip α şi δ;
în greutate afectând porţiunea săracă în polipep- celulele β lipsesc în totalitate.
134 • Anca Mureşan, Viorel Şerban, Laura Diaconu
● Insulele hiperactive sunt mai rare şi se un rol în producerea bolii, ceea ce a deschis o
întâlnesc tot la pacienţii tineri cu boală cu du- cale esenţială de cercetare în patogeneza DZ
rată scurtă de evoluţie. Ele sunt mici, mari sau tip 1. Clasica lucrare a lui Gepts s-a întemeiat
hipertrofiate şi conţin celule β degranulate, în pe studiul pancreasului, obţinut prin autopsia a
număr variabil. Nucleii au dimensiuni mari, iar 22 de pacienţi cu DZ, decedaţi în primele 6 luni
citoplasma acestora este clară, uneori hidropică de la apariţia semnelor de boală. La 15 dintre
şi plină cu mici particule, descrise anterior de aceştia, insulele au prezentat un infiltrat inflama-
Weichselbaum ca „bobiţe” („Körbchen”), despre tor limfocitar, cu foarte puţine polimorfonuclea-
care se crede că ar conţine ARN. re şi fără plasmocite.
Proporţia insulelor hiperactive şi atrofice Insulita domină morfologia insulelor pan-
variază în acelaşi pancreas şi sunt rareori prezen- creatice în DZ tip 1 recent diagnosticat şi în cel
te la copii diabetici cu vârste mai mici de 2 ani. cu până la 10 ani de evoluţie. Ea apare ca o infil-
Uneori, chiar şi în DZ tip 1 cu durată de evolu- traţie cu limfocite mici, câteodată în asociere cu
ţie de până la 10 ani, mai pot fi detectate celule macrofage şi cu puţine neutrofile.
β, ceea ce explică valoarea peptidului C, încă Leziunea de insulită conţine limfocite T, cu
satisfăcătoare, indicând o secreţie reziduală de predominanţa celor CD8+ (citotoxice şi supre-
insulină. soare), mai rar limfocite T CD4+ (helper), limfo-
● Insulele PP conţin, în majoritate, celule cite natural killer şi, de asemenea, rareori macro-
secretante de polipeptid pancreatic şi sunt locali- fage şi celule dendritice.
zate în partea dorsală a capului organului. Pe lân- Studiile imunohistochimice arată că insulita
gă celulele PP, aceste insule mai conţin un număr se semnalează numai în insulele ce conţin celule
mic de celule β şi puţine celule δ şi α. β. La iniţierea bolii, insulele cu insulită sunt dis-
Studiile de histologie cantitativă confirmă tribuite în model lobular, astfel încât toate insu-
reducerea masei (cantităţii) totale de ţesut insulele dintr-un lobul posedă insulită, în timp ce în
lar şi de celule β, atât în DZ tip 1 cu debut acut lobulii vecini ele sunt aparent normale. Pe măsu-
(uneori cu 80% faţă de normal), cât şi la cazurile ră ce boala progresează, insulele devin din ce în
cu evoluţie îndelungată (chiar dispariţia lor). ce mai afectate, celulele β tot mai rare şi, în final,
Masa totală a celulelor α, δ şi PP nu este insulita nu se mai regăseşte.
semnificativ modificată faţă de cea a nediabeti- Aşadar, la cazurile de DZ tip 1 cu evoluţie
cilor de aceeaşi vârstă. îndelungată, inflamaţia se reduce, chiar până la
Ca atare, din punct de vedere morfologic, în dispariţie.
DZ tip 1 este vorba de o distrucţie selectivă de Insulita a fost descrisă de Gepts, la pacienţii
celule β, fără alterări semnificative ale celulelor care au decedat în primele 6 luni după apariţia
α, δ şi PP. Procesul distructiv este lent, cu posi- primelor simptome de DZ şi este rară la cei cu
bilităţi de evoluţie variabile, de la săptămâni, la vechime a bolii de peste 1 an; 89% dintre cazuri-
luni şi chiar la ani de zile, înainte de diagnosti- le de insulită au fost observate înaintea vârstei de
cul clinic. Ca să apară semne clinice, proporţia 20 de ani, aceasta fiind sporadică la adult.
celulelor β distruse trebuie să depăşească 80%
din masa normală. La pacienţii cu DZ cu evolu- 1.2.3. Fibroza insulară
ţie îndelungată, de ani de zile, mai pot să persiste Procesul de fibroză insulară este accentuat
foarte rare celule β. în DZ tip 1 cu durată de evoluţie îndelungată. El
se asociază, de obicei, cu fibroză interlobulară şi
1.2.2. Insulita interacinară şi, când apare, se găseşte mai ales în
Willi Gepts (1965) a fost cel care a descris insulele atrofice.
în detaliu insulita, aşa cum este cunoscută astăzi,
ca proces inflamator infiltrativ în interiorul şi în 1.2.4. Amiloidul insular
jurul insulelor pancreatice. Această observaţie Amiloidul este foarte rar în DZ tip 1, de re-
l-a condus la supoziţia că sistemul imun joacă gulă fiind absent.
Pancreasul: modificări morfopatologice în diabetul zaharat • 135
1.2.5. Regenerarea insulară β reziduale, din pancreasul pacienţilor cu DZ

Conceptele actuale privind patogeneza DZ tip 1, provin, mai probabil, din neogeneză, ori
tip 1 postulează că boala are o bază autoimună şi din procesul de transdiferenţiere.
că debutul clinic al acesteia survine după ce pes- Replicarea celulelor β este dificil de cuan-
te 80% dintre celulele β au fost distruse de către tificat în secţiunile pancreatice provenite de la
limfocitele T. De asemenea, unii autori consideră persoane adulte; apoi, replicarea celulară este
că masa de celule β este distrusă ireversibil după apreciată indirect, prin marcare histologică pen-
câteva luni sau în următorii câţiva ani de la ini- tru antigenul Ki67 (actualmente cel mai bun in-
ţierea insulinoterapiei, iar pancreasul este deple- dicator al replicării celulare pe secţiunile tisula-
tizat de celule β. Dogma distrugerii celulelor β re), metodă care identifică celulele aflate într-un
este susţinută de următoarele dovezi: reducerea, anumit stadiu al replicării celulare.
până la niveluri nedetectabile, a concentraţiei Până astăzi nu s-au identificat dovezi di-
plasmatice a peptidului C la pacienţii cu DZ tip recte ale existenţei celulelor stem sau a celulelor
1, absenţa remisiunilor permanente – toate aces- precursoare ale celulelor β în pancreasul persoa-
tea sunt tranzitorii, prin definiţie –, prezenţa, în nelor adulte. Conceptul neogenezei celulelor β
număr extrem de mic, a unor insule neafectate, este o ipoteză nedocumentată, care se bazează pe
pe fragmentele de necropsie din pancreasul per- identificarea pe secţiunile histologice, în apro-
soanelor cu DZ tip 1 cu durată lungă de evoluţie pierea ductelor exocrine, a celulelor ce conţin in-
a bolii. Conceptului de ireversibilitate a reducerii sulină. Originea celulelor care conţin insulină în
numărului de celule β i se opune cel al regene- epiteliul ductal nu a fost încă dovedită şi, în plus,
rării acestor celule în DZ tip 1, ceea ce a condus
ar putea fi studiată numai pe modele animale, nu
la renaşterea speranţei că secreţia pancreatică de
şi la om.
insulină ar putea fi restaurată.
Tot o ipoteză este şi consideraţia că o sin-
Regenerarea celulelor β este un proces rar,
gură celulă care conţine insulină, identificată în
atât la nediabetici, cât şi la diabetici. Dovezile
vecinătatea celulelor exocrine, ar proveni din
sunt puţine şi procesul este, oricum, foarte li-
transdiferenţierea acestora din urmă.
mitat. Ocazional, au fost observate insule mari,
Chiar dacă se admite existenţa regenerării
cu diametrul de peste 400 μm, în general la pa-
celulelor β, rata ei este inferioară celei a
cienţii care au decedat la scurt timp după debutul
clinic al DZ tip 1. Unele dintre aceste insule, cele apoptozei.
ce conţin insulină, sunt foarte mari şi în ele se În concluzie, caracteristicile leziunilor pan-
evidenţiază celule β, chiar dintre cele cu nuclei creasului la pacienţii cu DZ tip 1 cu durată va-
polipoizi. Apoptoza celulelor β a fost mai frec- riată de evoluţie sunt: insulita; reducerea până la
ventă la pacienţii cu DZ tip 1 decât la nediabetici dispariţie a masei de celule β; conservarea celor-
şi ea s-a asociat cu infiltrate inflamatorii, formate lalte tipuri de celule insulare: α, δ, PP; leziuni de
din macrofage, limfocite T şi fibroză periductală. fibroză; posibil, un minim proces de regenerare
Au fost postulate trei mecanisme ipotetice, care a insulelor.
ar putea interveni în regenerarea celulelor β:
● replicarea celulelor β; 2. Morfopatologia pancreasului în
● neogeneza celulelor β din celulele epite- diabetul zaharat tip 2
liului ductal (fenomen considerat de unii autori
drept o dovadă a existenţei celulelor stem în pan- Modificările morfologice ale pancreasului
creasul persoanelor adulte); în DZ tip 2 au fost mai bine elucidate în ultimele
● aparenta „transdiferenţiere” a celulelor decenii. Rolul acestora în producerea bolii a fost
exocrine în celule endocrine β. fie exagerat, atunci când se considera că DZ este
În ceea ce priveşte primul proces, replicarea o boală pancreatică, fie minimalizat, după ce s-au
celulelor β la pacienţii cu DZ tip 1, acesta este evidenţiat şi concentraţii normale sau crescute
neglijabil cantitativ, comparabilă cu cea existentă ale insulinei, accentuându-se prea mult asupra
la persoanele nediabetice. În concluzie, celulele rolului insulinorezistenţei.
2.1. Aspectul macroscopic genei proinsulinei este nemodificată, însă există

La pacienţii cu DZ tip 2, aspectul macrosco- o creştere a secreţiei de proinsulină neprocesată,
pic al pancreasului este nemodificat sau prezintă sugerată de constatarea la nivelul celulelor β, a
modificări minore. La persoanele obeze cu DZ unei imunoreactivităţi crescute pentru proinsuli-
tip 2, singurul aspect întâlnit poate fi creşterea nă, ceea ce indică creşterea numărului de granule
masei totale a organului, proporţional cu gradul imature, care conţin propeptid.
obezităţii, creştere determinată de mărirea depo- Referitor la relaţia dintre modificările masei
zitelor locale de grăsimi. Dacă din masa totală celulelor β şi patogeneza DZ tip 2, la persoane-
a pancreasului se scade masa ţesutului adipos, le adulte, hemi-pancreatectomia nu determină
masa parenchimului pancreatic este fie nemodi- DZ. Deci, se poate spune că, în condiţii norma-
ficată, fie redusă. le, populaţia de celule β este mai mare decât cea
necesară menţinerii normoglicemiei, existând la
2.2. Aspecte microscopice om o rezervă funcţională secretorie importantă.
La pacienţii cu DZ tip 2 a fost descris un Este puţin probabil ca o reducere moderată
tablou morfologic normal sau cu diverse gra- (cu maximum 30-50%) a masei de celule β să
de de modificare a insulelor Langerhans, astfel conducă la apariţia DZ tip 2, câtă vreme nu este
încât diagnosticul DZ tip 2 nu se poate stabili alterată şi funcţia acestor celule.
pe baze histopatologice. Ocazional, aspecte si- Unele studii necroptice pledează pentru
milare se pot întâlni şi la persoanele vârstnice existenţa unui proces de neogeneză a celulelor
nediabetice. β în zona adiacentă ductelor pancreatice, posibil
În microscopia optică, precum şi în cea
din celule precursoare ductale.
electronică, nu s-a constatat în mod constant re-
ducerea numărului de celule β insulare şi nu s-au
2.2.2. Modificări ale altor tipuri de celule
observat nici modificări morfologice ale acesto-
insulare
ra. La pacienţii cu DZ tip 2, cea mai importantă
Masa celulelor α, secretoare de glucagon,
alterare de la nivelul insulelor este depunerea
ce la persoanele sănătoase reprezintă maximum
de amiloid, la care, în unele cazuri, se adaugă
25% din întreaga populaţie de celule a insulei, în
creşterea cantităţii de ţesut fibros, ceea ce poate
DZ tip 2 este fie nemodificată, fie uşor crescută
conduce la obliterarea insulei.
(cu cel mult 10%).
2.2.1. Celulele β La persoanele cu DZ tip 2, funcţia celulelor
Pentru vizualizarea celulelor β la nivelul α este alterată, în sensul că este diminuată su-
secţiunilor histologice pancreatice, au fost utili- presia secreţiei de glucagon ca răspuns la hiper-
zate microscopia electronică şi marcarea imuno- glicemie şi există un răspuns secretor exagerat
histochimică cu anticorpi specifici antiinsulină. la stimularea celulelor α de către aminoacizi şi
Masa de celule β este similară celei întâlnite la prânzurile mixte.
persoanele nediabetice, sau este redusă cu cel În ceea ce priveşte celulele δ, la persoanele
mult 30-50%. În microscopia electronică, în ce- sănătoase, ele reprezintă 2-8% din populaţia de
lulele β se evidenţiază granulele secretorii ma- celule a insulei şi secretă somatostatina, un in-
ture, care au un miez electronodens, înconjurat hibitor al secreţiei de insulină şi de glucagon. În
de un halou electronoclar. Miezul electronodens unele studii, la pacienţii cu DZ tip 2, s-a evidenţiat
al granulelor mature este format din complexe o uşoară reducere a numărului acestor celule.
hexamerice de insulină şi zinc.
În ceea ce priveşte aspectele morfologice 2.2.3. Depozitele insulare de amiloid
ale celulelor β la pacienţii cu DZ tip 2, ele pre- Caracteristica morfologică principală a pan-
zintă o imunoreactivitate normală pentru insuli- creasului pacienţilor cu DZ tip 2, remarcată în
nă. Reducerea acestei imunoreactivităţi ar sem- urmă cu peste un secol, este depunerea de ami-
nifica scăderea numărului de granule secretorii loid, numai la nivelul insulelor pancreatice, fără
ce conţin insulină, stocate în celulele β. Expresia localizări sistemice.
Prevalenţa amiloidozei insulare La coloraţiile uzuale, cu hematoxilină şi

Prevalenţa amiloidozei insulare la pacienţii eozină, amiloidul nu se colorează diferit de alte
cu DZ tip 2 variază, în general, între 50 şi 100% proteine şi are un aspect amorf, lucios, roz, ase-
din cazuri. mănător hialinului.
La persoanele nediabetice de vârstă similară, Coloraţia cu roşu de Congo este metoda fo-
depozitele de amiloid au avut frecvenţă mai mică losită de rutină pentru diagnosticul amiloidoze-
de 12%. lor, toate depozitele de amiloid fiind colorate în
Variaţia prevalenţei amiloidozei la pacienţii roşu.
cu DZ tip 2 poate reflecta diferenţe etnice, dar Tehnicile de imunohistochimie pun în evi-
şi metodologia de cercetare. În plus, majorita- denţă amiloidul, prin marcare cu anticorpi mo-
tea studiilor necroptice au inclus mai puţin de noclonali, direcţionaţi împotriva proteinei fibri-
100 de pacienţi cu DZ tip 2 şi, din această cauză, lare specifice.
ar putea să nu fie reprezentative pentru prevalen- Aspectul microscopic al amilodozei insula-
ţa reală a amiloidozei insulare. re nu este uniform şi nu toate insulele prezintă
Amiloidul insular depozite de amiloid. Amiloidoza afectează în
Denumirea de amiloid este atribuită unui mod frecvent grupuri de insule adiacente, creând
grup variat de depozite proteice extracelulare, aspectul unor structuri lobulare. Depozitele de
care se asociază cu diverse afecţiuni. amiloid sunt situate la nivelul corpului şi cozii
Depozitele de amiloid, inclusiv cele insula- pancreasului şi nu sunt prezente la nivelul capu-
re, sunt constituite din mai multe componente: lui pancreatic, ale cărui insule conţin puţine ce-
1. Proteina fibrilară, a cărei provenienţă di- lule β. Majoritatea pacienţilor prezintă depozite
feră în funcţie de boala de bază, este componenta de amiloid în mai mult de o regiune anatomică a
majoritară. În DZ tip 2, ea este secretată de ce- pancreasului.
lulele β şi poartă numele de polipeptid amiloidic Amiloidul insular a fost evidenţiat la
insular sau amilină. o proporţie extrem de variată dintre insule
2. Amiloidul P, derivat dintr-o proteină se- (0,5-80%), ca depozite mici, perivasculare, sau
rică, denumită amiloid P seric, este prezent în ca mase mari, ocupând până la 80% din volumul
toate tipurile de amiloid. insulelor.
3. Un glicozaminoglican, în majoritatea Iniţial, fibrilele de polipeptid amiloidic in-
cazurilor heparansulfat. sular se acumulează în spaţiul perivascular, în-
4. Apolipoproteina E. tre celulele β şi membrana bazală a capilarelor
Toate depozitele de amiloid, indiferent de de la nivelul insulei. Depozitele de amiloid sunt
natura proteinelor care intră în compoziţia lor, adiacente membranei celulelor β, fiind dispuse în
prezintă caracteristici structurale comune. La invaginaţiile acesteia.
examinarea cu microscopul electronic, amiloidul În cursul evoluţiei DZ tip 2, depozitele de
apare format din mănunchiuri de fibrile paralele, amiloid cresc progresiv în dimensiune, ocupă
fiecare mănunchi având o orientare diferită. Lun- o suprafaţă tot mai mare din aria insulei şi în-
gimea fibrilelor este variabilă, iar diametrul unei locuiesc treptat celulele endocrine, astfel încât,
fibrile este de 7-10 nm. Perpendicular pe com- la unii pacienţi, mai mult de 80% din populaţia
ponenta fibrilară sunt dispuse componentele de de celule endocrine a insulelor este înlocuită cu
amiloid P, care au o formă pentagonală. Apolipo- amiloid.
proteina E şi glicozaminoglicanii din compoziţia Formarea depozitelor de amiloid insular
depozitelor de amiloid nu formează structuri dis- Polipeptidul amiloidic insular (islet amyloid
tincte, evidenţiabile microscopic. polypeptide = IAP), denumit şi amilină, identifi-
În ceea ce priveşte structura secundară şi cat în anul 1987, este componenta majoritară a
terţiară a proteinelor din compoziţia fibrilelor de depozitelor insulare de amiloid.
amiloid, acestea sunt alcătuite din agregate mole- Atât la persoanele sănătoase, cât şi la pa-
culare ale proteinei fibrilare, care, în cazul amiloi- cienţii cu DZ tip 2, IAP este co-sintetizat şi de-
dului insular, este polipeptidul amiloidic insular. pozitat, împreună cu insulina, în granule secre-
Figura 1. Structura primară a polipeptidului amiloidic insular uman
torii din celulele β, şi este secretat concomitent sau modificările mediului insular. În consecinţă,
cu aceasta, ca răspuns la stimuli nutriţionali şi la la om, depozitele de amiloid ar fi o complicaţie a
alţi secretagogi. DZ tip 2 şi nu o cauză.
IAP se formează dintr-un peptid precursor, Concentraţia plasmatică normală a IAP à
cu dimensiuni mai mari, prepropolipeptidul ami- jeun este de 4-8 pmol/l, iar cea postprandială de
loidic insular, alcătuit din 89 de aminoacizi, sin- 15-25 pmol/l, ceea ce reprezintă 10-15% din cea
tetizat în reticulul endoplasmic rugos din celulele a insulinei, în perioadele interprandiale, şi sub
β. La nivelul granulelor secretorii, prin clivarea 1% din aceasta, imediat după stimularea secre-
enzimatică a unui peptid de la capătul N-termi- ţiei celulelor β cu glucoză sau alţi secretagogi.
nal al precursorului, se formează un compus in- Raportul dintre concentraţia plasmatică a IAP şi
termediar, propolipeptidul amiloidic insular, al- cea a insulinei, observat în perioadele poststimu-
cătuit din 67 de aminoacizi. La rândul său, acesta lare, este mai apropiat de cel existent în granule-
este clivat proteolitic la capetele N- şi C-termi- le secretorii ale celulelor β.
nale ale moleculei, de către convertazele prohor- Atât la persoanele sănătoase, cât şi la cele
monale PC 1 sau 3 şi PC 2, cu formarea IAP, care cu DZ tip 2, factorii care modulează secreţia de
este alcătuit din 37 de aminoacizi. Convertazele
insulină influenţează, în acelaşi sens, şi secreţia
prohormonale, PC 1 sau 3 şi PC 2, sunt responsa-
IAP. În stările de insulinorezistenţă, secreţia de
bile, de asemenea, de transformarea proinsulinei
insulină creşte, în încercarea de a restabili nor-
în insulină. Modificările posttranslaţionale ale
moglicemia, şi concomitent creşte secreţia de
moleculei de IAP includ formarea unei punţi di-
IAP. Nu s-a evidenţiat o creştere disproporţiona-
sulfidice între resturile de cisteină din poziţiile 2
tă a secreţiei IAP faţă de insulină, în DZ tip 2.
şi 7 şi amidarea restului de tirozină de la capătul
C-terminal al moleculei (Figura 1). Efectele fiziologice ale IAP la om sunt mul-
Moleculele native de IAP au o structură se- tiple (Tabelul 1).
cundară α helicoidală, sunt solubile şi nu prezin- Factorii care influenţează formarea depozi-
tă tendinţa de a forma fibrile. În DZ tip 2, factori telor de amiloid în DZ tip 2
încă incomplet elucidaţi conduc la modificarea Gena pentru IAP uman este localizată la ni-
structurii secundare a moleculelor native de IAP, velul cromozomului 12 şi, la majoritatea pacien-
ele luând o conformaţie secundară β, care este ţilor cu DZ tip 2, are o structură identică cu cea
plană, ceea ce favorizează oligomerizarea lor şi întâlnită la persoanele sănătoase. Spre deosebire
formarea fibrilelor. Se consideră că factorii etio- de alte tipuri de amiloidoză, la majoritatea cazu-
logici probabili, care determină formarea fibrile- rilor cu DZ tip 2 nu există o anomalie genetică
lor de IAP, în DZ tip 2, sunt disfuncţia celulelor β responsabilă de secreţia unui IAP anormal.
Tabelul 1. Efectele fiziologice ale polipeptidului fibrile, depozitele de amiloid cresc în dimen-
amiloidic insular siuni şi, totodată, sunt afectate tot mai multe
Locul acţiunii Efecte insule.
Inhibă secreţia de insulină şi La om, severitatea amiloidozei insulare nu
Pancreas de glucagon se corelează cu durata de evoluţie a DZ tip 2. La
Întârzie golirea gastrică necropsie, la pacienţii cu evoluţie îndelungată a
Tubul digestiv Inhibă secreţia gastrică
Inhibă aportul alimentar DZ tip 2, numărul de insule care au prezentat de-
Sistemul nervos pozite de amiloid a variat între mai puţin de 1%,
Stimulează aportul prandial de
central lichide caz în care depozitele au fost fine, perivasculare,
Inhibă captarea glucozei sti- şi 80%, situaţie în care depozitele de amiloid au
Muşchi mulată de insulină
scheletici avut dimensiuni mari, ocupând până la 80% din
Reduce depozitele de glicogen
Activează renina suprafaţa insulară. Aceste observaţii sugerează că
Rinichi Stimulează reabsorţia hidro- amiloidoza insulară este mai curând o complica-
salină în tubul proximal
ţie, şi nu un factor iniţiator al apariţiei DZ tip 2.
Inhibă reabsorbţia osoasă
Reduce calcemia Totuşi, creşterea depozitelor de amiloid in-
Os Stimulează proliferarea osteo- sular şi a numărului insulelor afectate se corelea-
blastelor ză cu necesitatea insulinoterapiei la pacienţii cu
Vase Vasodilataţie DZ tip 2. Acest fapt poate conduce la ideea că
Dimensiunile depozitelor de amiloid insular amiloidoza evoluează paralel cu declinul sever al
sunt proporţionale cu concentraţia locală a amili- funcţiei celulelor β, care apare după mulţi ani de
nei, care este influenţată de secreţia, clearance-ul evoluţie a DZ tip 2; mai mult, morfologic, amiloi-
şi degradarea acesteia. doza severă a insulelor se asociază cu reducerea
Deoarece IAP este co-sintezat şi secretat o numărului de celule endocrine. Se poate spune
dată cu insulina, între concentraţiile plasmatice că depozitele de amiloid nu par să determine
ale acestor hormoni există o corelaţie pozitivă. apariţia DZ tip 2, însă acumularea lor progresivă
În stările de insulinorezistenţă, obezitate şi DZ creşte severitatea bolii.
Această ipoteză este susţinută de dovezi pro-
tip 2, sunt prezente hiperinsulinemia şi creşterea
venite din studii in vitro şi in vivo, care au indicat
proporţională a concentraţiei plasmatice a IAP.
că fibrilele de IAP ar putea avea rol patogenic în
Atât la pacienţii cu DZ tip 2, cât şi la cei cu
reducerea masei şi funcţiei celulelor β:
scăderea toleranţei la glucoză, nu s-a evidenţiat o
1. Înlocuirea populaţiei de celule β
creştere disproporţionată a concentraţiei plasma-
Atât la modelele experimentale animale, cât
tice de IAP, faţă de cea a insulinei.
şi la pacienţii cu DZ tip 2, depozitele masive de
amiloid se comportă ca leziuni înlocuitoare de
Relaţia dintre amiloidul insular şi DZ tip 2
spaţiu, care reduc sever populaţia de celule endo-
Întrucât, la pacienţii cu DZ tip 2, depozitele crine insulare, inclusiv pe cea de celule β.
de amiloid nu pot fi cuantificate clinic, iar biop- 2. Citotoxicitatea fibrilelor de amiloid
siile pancreatice sunt inacceptabile din punct de In vitro, atât oligomerii, cu dimensiuni re-
vedere etic, amiloidul insular a fost studiat nu- duse, cât şi fibrilele de IAP sintetizat chimic, cu
mai la necropsie. structură omoloagă celui uman, produc efecte ci-
Relaţia dintre amiloidoza insulară, hipergli- totoxice asupra celulelor insulare şi a altor tipuri
cemie, insulino-rezistenţă şi disfuncţia celulelor celulare. În culturi de celule insulare, IAP a in-
β a fost studiată la modele animale, care dezvoltă, dus creşterea transcripţiei genelor proapoptotice,
spontan sau după modificări genetice, DZ şi de- creşterea sintezei markerilor apoptotici şi modi-
pozite de amiloid insular. ficări morfologice de apoptoză celulară.
Atât la modelele experimentale animale, cât Mecanismele prin care se produc efectele
şi la pacienţii cu DZ tip 2, amiloidoza insulară citotoxice ale IAP sunt încă incomplet elucidate.
începe sub forma unor depozite fine perivas- Se presupune că, prin inserarea lor în dublul strat
culare. Progresiv, prin acumulare continuă de fosfolipidic membranar, oligomerii şi fibrilele de
IAP perturbă activitatea canalelor ionice, ceea 2.2.4. Modificările stromei conjunctive şi
ce poate declanşa moartea celulară, prin modi- ale ţesutului exocrin pancreatic
ficarea concentraţiei ionilor intracelulari şi prin La unii pacienţi cu DZ tip 2 s-a evidenţiat
generarea de radicali liberi de oxigen. Toxici- creşterea cantităţii de ţesut conjunctiv fibros în
tatea oligomerilor şi a fibrilelor de amiloid este pancreasul exocrin. Această modificare structu-
mediată, cel puţin parţial, prin creşterea produc- rală sugerează prezenţa unei pancreatite cronice
ţiei celulare de radicali liberi de oxigen, reflec- subclinice, ceea ce este în concordanţă cu rezul-
tată de sporirea concentraţiilor intracelulare ale tatele studiilor funcţiei exocrine a pancreasului,
NADPH-oxidazei şi glutation-reductazei, după care au evidenţiat reducerea secreţiei exocrine la
incubarea celulelor β cu IAP uman sintetic. Celu- aceşti pacienţi.
la β este vulnerabilă la creşterea stresului oxida- Fibroza pancreasului şi încărcarea cu lipide
tiv, deoarece posedă un redus sistem de neutrali- au fost mai frecvente la bolnavii care au prezen-
zare a radicalilor de oxigen, nivelurile enzimelor tat depozite de amiloid insular.
antioxidante (superoxid dismutaza sau catalaza),
în celulele β, fiind scăzute. 2.2.5. Modificările vascularizaţiei
In vitro, oligomerii de IAP sintetizat chimic pancreatice
produc efectele citotoxice cele mai pronunţate. La nivelul arterelor mici şi al arteriolelor
Depozitele mature de amiloid sunt mai puţin pancreatice, se observă, în mod frecvent, mo-
citotoxice decât oligomerii şi, probabil, ele dificări de arterioloscleroză hialină. Tulburările
reprezintă leziuni înlocuitoare de spaţiu, care re- metabolice din DZ sunt responsabile de creşte-
duc progresiv masa de celule β şi acţionează ca o rea permeabilităţii endoteliului, ceea ce permite
barieră ce împiedică difuziunea nutrienţilor şi a trecerea, spre spaţiul subendotelial, a proteine-
insulinei la nivelul spaţiului pericapilar. lor plasmatice, care vor forma hialinul. Micro-
3. Alterarea funcţiei celulelor β scopic, se evidenţiază că pereţii arteriolelor sunt
Acumulările mici de fibrile par, mai de- îngroşaţi, prin depunerea, între intimă şi medie,
grabă, să afecteze funcţia celulelor β decât să a unui manşon de material hialin, rigid, cu as-
cauzeze moartea celulară imediată. In vitro şi in pect omogen, lucios, roz-eozinofil. Straturile de
vivo, membranele celulelor β adiacente depozi- elastină sporesc, mimând o dedublare a laminei
telor fibrilare sunt alterate, ceea ce poate inter- elastice interne. Tunica medie a arteriolelor este
fera cu mecanismul de transmitere a semnalului atrofiată, iar lumenul vaselor este îngustat.
intracelular. În peretele arterelor mari ale pancreasului
4. Perturbarea difuziunii la nivel perica- au fost evidenţiate, în mod frecvent, plăci atero-
pilar sclerotice lipidice, fibrolipidice, plăci complexe
Depozitele perivasculare de amiloid fac di- calcificate şi chiar aspecte de ateroembolism.
ficilă difuziunea granulelor secretorii de insuli-
nă către lumenul capilarelor şi a nutrienţilor, din
sângele capilar, spre celulele insulare, ceea ce Bibliografie selectivă
poate contribui la alterarea glicoreglării.
1. Anguiano M, Nowak RJ, Lansbury PT Jr. Proto-
Concluzii fibrillar islet amyloid polypeptide permeabilizes
Datele existente sugerează că, la om, depo- synthetic vesicles by a pore-like mechanism that
zitele de amiloid insular nu determină apariţia may be relevant to type II diabetes. Biochemistry
DZ tip 2, însă acumularea lor progresivă creşte 2002; 41: 11338-11343.
severitatea bolii. 2. Atkinson MA, Gianani R. The pancreas in hu-
Factorii etiologici probabili, care determi- man type 1 diabetes: providing new answers to
nă formarea fibrilelor de IAP, în DZ tip 2, sunt age-old questions. Curr Opin Endocrinol Diabe-
disfuncţia celulelor β sau modificările mediului tes Obes. 2009; 16: 279-285.
insular. În consecinţă, depozitele de amiloid par 3. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, et al. Beta-
a fi, mai degrabă, o complicaţie a DZ tip 2. cell deficit and increased beta-cell apoptosis in
humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52: and contributes to its progression: pathogenesis
102-110. of diabetes in a mouse model. Diabetologia 1999;
4. Clark A, Nilson MR. Islet amyloid: a complica- 42: 427-434.
tion of islet dysfunction or an aetiological factor 13. Hull RL, Westermark GT, Westermark P, Kahn
in type 2 diabetes? Diabetologia 2004; 47: 157- SE. Islet amyloid: a critical entity in the pathoge-
169. nesis of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab
5. Clark A. Morphology of the pancreas in normal 2004; 89: 3629-3643.
and diabetic state. In: DeFronzo RA, Ferrannini 14. Jha S, Sellin D, Seidel R, Winter R. Amyloido-
E, Keen H, Zimmet P, International Textbook of genic propensities and conformational proper-
Diabetes Mellitus IIIrd ed. 2004, 79-95. ties of ProIAPP and IAPP in the presence of lipid
6. Cooper GJS, Willis AC, Clark A, et al. Purifica- bilayer membranes. J Mol Biol. 2009; 26: 389:
tion and caracterisation of a peptide from amy- 907-920.
loid-rich pancreases of type 2 diabetic patients. 15. von Meyenburg JV. Über „Insulitis“ bei Diabe-
Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 8628-8632. tes. Schweiz Med Wochenschr 1940; 24: 554-
7. Donath MY, Halban PA. Decreased beta-cell 557.
mass in diabetes: significance, mechanisms and 16. Mosselman S, Hopener JWM, Zandberg J, et
therapeutic implications. Diabetologia 2004; 47: al. Islet amyloid polypeptide: identification and
581-589. chromosomal localisation of the human gene.
8. Eizirik DL, Colli ML, Ortis F. The role of inflam- FEBS Lett 1988; 239: 227-232.
mation in insulitis and beta-cell loss in type 1 dia- 17. Opie EL. The relation of diabetes mellitus to le-
betes. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5: 219-226. sion of the pancreas. Hyaline degeneration of the
9. Foulis AK, Stewart JA. The pancreas in recent islands of Langerhans. J Exp Med 1901; 5: 527-
onset type 1 diabetes mellitus insulin content of 540.
islets, insulitis and associated changes in the
18. Volk BW. Pathology of the diabetic pancreas. In:
exocrine and acinar tissue. Diabetologia 1984;
Porte D, Scherwin RS, Ellenberg & Rifkin’s Dia-
26: 456-461.
10. Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas betes Mellitus: theory and practice, 4th ed. Else-
in juvenile diabetes mellitus. Diabetes 1965; 14: vier, New York, 1990, 341-345.
619-632. 19. Westermark GT, Steiner DF, Gebre-Medhin S,
11. Havafusa T, Miyazaki A, Miyagawa J, et al. Exa- et al. Pro islet amyloid polypeptide (proIAPP)
mination of islet in pancreas biopsy specimens immunoreactivity in the islets of Langerhans.
from newly diagnosed type1 diabetic patients. Uppsala J Med Sci 2000; 105: 97-106.
Diabetologia, 1990; 33: 105-111. 20. Westermark P. Islet pathology of non-insulin-de-
12. Hoppener JW, Oosterwijk C, Nieuwenhuis MG, pendent diabetes mellitus (NIDDM). Diabet Med.
et al. Extensive islet amyloid formation is indu- 1996; 13 (suppl 6): S46-48.
ced by development of type II diabetes mellitus
Etiopatogenia şi istoria naturală a
diabetului zaharat
Viorel Şerban, Adrian Vlad, Alexandra Sima
1. Introducere
2. Model etiopatogenic general
2.1. Diabetul zaharat tip 1
3. Istoria naturală a diabetului zaharat
1. Introducere butul clinic al acestui sindrom. Aceasta face ca,

atât în DZ tip 1, cât, mai ales, în DZ tip 2, între
Înainte de expunerea detaliată a ipotezelor debutul real şi diagnostic să treacă un timp, pe
şi teoriilor etiopatogenice ce stau la baza dezvol- care clinicianul nu-l (va) cunoaşte, fiindcă nu are
tării diabetului zaharat (DZ), considerăm impor- mijloace (markeri) de depistare precoce şi con-
tant a menţiona câteva idei generale referitoare stante, prezente la toţi pacienţii.
la acest subiect. În faţa unui asemenea tablou plin de locuri
Prima menţiune este următoarea: dacă hiper- goale şi de semne de întrebare, insatisfacţia me-
glicemia cronică este trăsătura definitorie a DZ, dicului este justificată, deoarece el ştie că nu poa-
heterogenitatea acestuia este a doua caracteristi- te fi vindecată, şi nici măcar tratată cu rezultate
că, esenţială, asupra căreia trebuie să se insiste, optime, o boală ale cărei mecanisme sunt, în cea
deoarece ea imprimă caractere clinice specifice mai mare parte, doar bănuite.
şi îşi pune amprenta asupra terapiei. Astfel stând lucrurile, în etiopatogenia DZ
Am menţionat această noţiune pentru a jus- nu se poate vorbi despre cauze, ci doar despre
tifica expunerea separată a etiopatiogeniei prin- factori de risc (adică de situaţii care se asociază
cipalelor două tipuri ale DZ: tipul 1 şi tipul 2. frecvent cu hiperglicemia), cei mai mulţi dintre
O altă constatare importantă este aceea că ei modificabili (dar nevindecabili), iar alţii impo-
actualele concepţii etiopatogenice ale complexei sibil de influenţat.
stări patologice, ce este DZ, nu sunt decât teorii, În fine, se ştie acum că etiopatogenia, clini-
dintre care câteva s-au ridicat, deja, la rangul de ca şi terapia celor două forme principale de DZ
mituri, bazate pe argumente clinice şi biologice, sunt atât de deosebite, încât parcă ar fi vorba de
întâlnite la unii pacienţi, dar nu la toţi, şi nici mă- două boli separate. După cum, între ele există şi
car la majoritatea dintre ei. asemănări, care îi fac pe unii autori să considere
Un mit crucial, parţial căzut în dizgraţie, că DZ tip 1 şi DZ tip 2 sunt doar stadii şi forme
este natura autoimună a DZ tip 1, susţinută des- evolutive diferite (la un moment dat), ale unei
tul de convingător şi, la un moment dat, dătător boli unitare.
de nădejdi – deşarte, cel puţin până acum – pri- Ca atare, tentativa de a trata, ca pe un tot,
vind prevenţia acestui tip al afecţiunii. etiopatogenia DZ este sortită eşecului, iar con-
Este, de asemenea, demnă de discutat evo- duita logică este încercarea de a imagina câte
luţia subclinică a primelor faze (ale DZ), cu du- un model etiopatogenic pentru fiecare dintre
rată şi rată variate, ale modificărilor morfologice, cele două tipuri principale şi de a întocmi câte
biologice şi funcţionale existente înainte de de- o schiţă separată a istoriei lor naturale, ambele
144 • Viorel Şerban, Adrian Vlad, Alexandra Sima
tentative facilitând înţelegerea evenimentelor infecţioşi, chimici sau alimentari) declanşează

probabile, desfăşurate în calea de la debutul, la un răspuns autoimun de tip celular, orientat îm-
diagnosticul DZ. potriva celulelor β insulare (respectiv, a unor
componente ale acestora, care joacă rol de auto-
2. Model etiopatogenic general antigene), având drept rezultat distrugerea lor, cu
o rată variabilă.
2.1. DZ tip 1 Studii experimentale, efectuate pe animale
Conform clasificării Organizaţiei Mon- cu DZ autoimun spontan dezvoltat, au relevat
diale a Sănătăţii, acceptată în prezent, DZ că factorii de mediu (în mod special unii agenţi
tip 1 recunoaşte două subtipuri: 1 a (autoimun) şi infecţioşi) pot predispune la apariţia DZ. Aceste
1 b (idiopatic). Primul dintre acestea este majori- studii, împreună cu informaţiile referitoare la ro-
tar la caucazieni, inclusiv la români, şi despre lul predispozant al anumitor antigene HLA, acu-
etiopatogenia lui se va discuta în continuare. mulate pe parcursul anilor, au dus la înfiriparea
Teoria referitoare la mecanismele ce duc la unei noi viziuni asupra mecanismelor patogenice
declanşarea DZ tip 1 a fost închegată în dece- ale DZ tip 1. Conceptul actual este acela că atât
niul al optulea al secolului trecut, o dată cu pro- elementul genetic, cât şi factorii de mediu pot
gresele înregistrate de cercetarea fundamentală avea acţiune favorizantă, declanşarea bolii fiind
în domeniul geneticii şi imunologiei. Conceptul rezultatul amorsării unui proces de autoimuni-
iniţial a fost acela că, la indivizi predispuşi gene- tate, autoperpetuat şi agresiv, având drept ţintă
tic, anumiţi factori de mediu (de exemplu agenţi celula β. În lumina acestei teorii, DZ tip 1, la fel
Elementul genetic Factorii de mediu
Gene HLA Alte gene Biologici Chimici
Susceptibilitate RezistenĠă
RĂSPUNS IMUN
Patogenic Protector
Celule T autoreactive Celule T reglatoare
+
Inflama ie insular (insulit )
Celule Citokine Radicali liberi
Macrofage IL-1 de oxigen
Celule T TNF / i
IFN de azot
Factori distruc ie
genetici şi de Celula Celula moarte celular DZ tip 1
mediu repara ie
Legendă: IL=interleukina; TNF=factorul necrozei tumorale; IFN=interferonul
Figura 1. Etiopatogenia DZ tip 1
Etiopatogenia şi istoria naturală a diabetului zaharat • 145
ca şi alte boli autoimune, este consecinţa unei cei mai importanţi sunt: predispoziţia genetică,
tulburări de imunoreglare. Limfocitele T, speci- obezitatea, stresul etc.) şi două mecanisme: insu-
fice pentru autoantigenele insulare, există în mod ficienţa secreţiei de insulină şi insulinorezistenţa
normal, dar sunt reprimate de către mecanismele (IR). Nu există markeri ai autoimunităţii.
imunoreglatoare (stare numită „self-toleranţă”). Alterarea secreţiei de insulină în DZ tip 2
DZ tip 1 se dezvoltă atunci când unul dintre me- este un proces progresiv, mai întâi fiind perturba-
canismele de control este perturbat, permiţând tă faza precoce, urmată, de obicei, lent, de altera-
limfocitelor T autoreactive să prolifereze şi să rea fazei a II-a, a insulinosecreţiei propriu-zise,
declanşeze o cascadă de procese imune şi in- ceea ce face ca hiperglicemia să devină evidentă.
flamatorii ce duc, în final, la distrugerea celule- Creşterea glicemiei stimulează masa de celule β
lor β insulare (Figura 1). Mecanismele prin care
să secrete mai multă insulină decât este necesară
limfocitele T autoreactive sunt suprimate, nu se
în mod fiziologic.
cunosc în întregime, dar studii experimentale
În timp, suprasolicitarea secretorie duce, în
au dovedit că un rol foarte important în reglarea
multe cazuri, la agravarea disfuncţiei celulelor
imună îl au citokinele.
β şi, în final, la epuizarea lor şi la un hipoinsu-
2.2. DZ tip 2 linism atât de marcat, încât insulinoterapia este
Etiopatogenia DZ tip 2 este foarte complexă obligatorie.
şi, ca în toate bolile importante, doar ipotetică, Cel de-al doilea mecanism incriminat, IR,
deşi credibilă, având în vedere o serie de argu- se defineşte ca situaţia în care o anumită cantita-
mente clinice şi biologice. te de insulină induce o scădere a glicemiei de o
Foarte pe scurt (Figura 2), în producerea DZ amploare mai redusă decât în mod normal. Este
tip 2 intervin câţiva factori de risc (dintre care vorba, deci, despre diminuarea sensibilităţii faţă
DisfuncĠia
celulelor ȕ
Insulină
Pancreas
Glucagon)
producĠia hepatică InsulinorezistenĠă

de glucoză în:
Muúchi Ficat
Ficat
ğesut
adipos
HIPERGLICEMIE
Figura 2. Mecanismele de producere a hiperglicemiei în DZ tip 2
de acţiunea insulinei, a ţesuturilor consumatoare Istoria naturală a DZ tip 1 recunoaşte mai multe
de glucoză (celula musculară striată, adipocitul stadii de evoluţie (Figura 3):
şi hepatocitul), localizată fie la nivelul receptoru- ● stadiul 1, reprezentat de predispoziţia
lui de insulină, fie în etapele postreceptor. genetică, pe fondul căreia acţionează, la un mo-
Consecinţa oricărei IR este reducerea utili- ment dat, factori de mediu, sub influenţa cărora
zării glucozei în ţesuturile periferice (muscular apar autoantigenele;
şi adipos) şi în ficat, unde producţia de glucoză ● stadiul 2, constă în declanşarea mecanis-
creşte – proces la care contribuie şi hipersecreţia mului autoimun;
de glucagon – şi, astfel, hiperglicemia devine tot ● stadiul 3 sau perioada prodromală, carac-
mai marcată. De aici încolo, este urmată aceeaşi terizată prin prezenţa insulitei şi a markerilor
cale, spre epuizarea de celule β. umorali ai autoimunităţii, care de obicei durează
Dacă acesta este considerat, în prezent, mo- luni de zile (sau chiar ani, în cazul LADA);
delul patogenic general, în care reducerea se- ● stadiul 4, manifestat la început (când capi-
creţiei de insulină se conjugă cu IR, ponderea talul de celule β este redus la 50%) doar prin
fiecăruia dintre cele două mecanisme variază: alterarea primei faze a răspunsului insulinic, la
în unele cazuri, predomină primul, în altele, IR. testul de toleranţă la glucoză administrată intra-
Însă, oricare ar fi varianta, efectele lor se însu- venos, iar ulterior şi prin alterarea glicemiei à
mează şi, pe căi diferite, conduc la hiperglicemia jeun sau prin scăderea toleranţei la glucoză;
progresivă, caracteristică DZ. ● stadiul 5 sau DZ clinic manifest, ca-
racterizat prin hiperglicemie apărută când se
3. Istoria naturală a diabetului zaharat înregistrează o distrugere a circa 80-90% din
masa celulelor β. După iniţierea insulinoterapiei,
3.1. DZ tip 1 mai ales intensive, anumiţi pacienţi pot intra
În prezent, se admite faptul că mecanismele într-o fază de remisiune („lună de miere”), ca
ce duc la apariţia DZ tip 1 intră în acţiune cu urmare a secreţiei reziduale de insulină şi/sau
mulţi ani înainte de declanşarea hiperglicemiei. diminuării IR; de obicei ea durează puţin – câteva
Masa ȕ-celulară
Interac iunea
genelor i a Insulit i AAP
factorilor (ICA, IAA, GADA, AdulĠi
de mediu ZnT8A, IA-2A)
S
FPIR T
HG Copii
G
Prediabet Diabet
Dezechilbrul balanĠei
dintre factorii
predispozanĠi
úi cei protectori
Legendă: AAP=autoanticorpi pancreatici; ICA=anticorpi anti-celulă insulară; IAA=anticorpi anti-insulinici;
GADA=anticorpi anti-decarboxilază a acidului glutamic; ZnT8A=anticorpi anti-transportor de zinc; IA-
2A=anticorpi anti-IA-2; FPIR=prima fază a răspunsului insulinic; STG=scăderea toleranţei la glucoză;
HG=hiperglicemie
Figura 3. Evoluţia naturală a DZ tip 1
Etiopatogenia şi istoria naturală a diabetului zaharat • 147
luni de zile –, timp în care necesarul de insulină secreţiei insulinice se întâlnesc în etape timpurii
exogenă scade mult. ale evoluţiei bolii, şi anume încă din faza de to-
Primele patru stadii poartă denumirea de leranţă normală la glucoză. În momentul trecerii
prediabet, ce sugerează riscul crescut de pro- de la toleranţă normală la glucoză la STG, ano-
gresie către DZ. Mulţi dintre subiecţii acestor maliile insulinosecretorii devin mai numeroase
stadii nu vor dezvolta, însă, hiperglicemie. Din şi se amplifică progresiv, la fel ca şi IR. O dată
acest motiv, mai corect ar fi ca denumirea de pre- cu progresia de la STG la DZ tip 2, atât IR, cât
diabet să fie atribuită doar pacienţilor care, ulte- şi tulburarea insulinosecreţiei sunt accentuate şi,
rior, vor avea DZ, lucru care poate fi realizat doar în plus, se consemnează şi o creştere a producţiei
retrospectiv. endogene de glucoză, cauzată, cel puţin în parte,
Modelul etiopatogenic, acceptat la ora de scăderea sensibilităţii la insulină a hepatoci-
actuală, este departe de a fi perfect, el putând tului. Prin urmare, mărirea producţiei endogene
suferi modificări, o dată cu descoperirea altor de glucoză este un eveniment ce apare tardiv în
mecanisme patogenice. patogeneză, nefiind predictivă pentru apariţia
DZ tip 2 (aşa cum sunt câştigul ponderal, IR şi
3.2. DZ tip 2 anomaliile secreţiei de insulină). Pe măsură ce
Deşi există numeroase dovezi ce arată că DZ tip 2 se învecheşte, insulinosecreţia se alte-
primele două anomalii sunt prezente, la majori- rează şi mai mult şi producţia endogenă de glu-
tatea indivizilor, înainte de declanşarea DZ tip 2, coză este tot mai mare, determinând o agravare
ordinea intervenţiei acestora şi contribuţia lor re- progresivă a hiperglicemiei.
lativă la progresia de la toleranţă normală la glu- La subiecţii cu toleranţă normală la gluco-
coză la tulburările intermediare ale glucoreglării ză, între insulinosecreţie şi insulinosensibilitate
(alterarea glicemiei à jeun şi scăderea toleranţei există o legătură de tip hiperbolic, orice reducere
la glucoză – STG) şi apoi la DZ tip 2 sunt doar a sensibilităţii la insulină stimulând eliberarea
parţial cunoscute. hormonului din pancreas. În acest fel, valorile
Unii autori sunt de părere că IR reprezintă glicemice se menţin în limite normale. În cazul
anomalia dominantă în stadiile precoce ale bolii persoanelor ce vor dezvolta DZ tip 2, secreţia de
şi că disfuncţia insulinosecretorie apare mult mai insulină nu mai poate „ţine pasul” cu IR, această
târziu. Alţii, însă, bazându-se pe informaţiile fur- incapacitate a insulinosecreţiei de a compensa IR
nizate de investigaţii biologice amănunţite, efec- marcată deosebind indivizii ce dezvoltă STG şi
tuate la subiecţi cu risc crescut de DZ tip 2, sus- apoi DZ tip 2, de cei care rămân normoglicemici
ţin, justificat, că atât IR, cât şi unele anomalii ale (Figura 4).
Figura 4. Anomaliile patogenetice din DZ tip 2

Pe lângă anomaliile menţionate anterior, se Diabetes, Third Edition. Blackwell Science Ltd.,
admite că şi alţi factori sunt implicaţi în etiopa- Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003,
togenia DZ tip 2, exacerbând procesele patoge- 19.1-19.17.
netice: hiperglucagonemia (cel puţin relativă faţă 8. MacFarlane AJ, Scott FW. Environmental agents
de insulină), evacuarea gastrică prea rapidă faţă and type 1 diabetes. În: Pickup JC, Williams
de valorile glicemice, hiperfagia şi, nu în ultimul G (eds). Textbook of Diabetes, Third Edition.
rând, scăderea efectului incretinic. Blackwell Science Ltd., Massachusetts, Oxford,
Victoria, Berlin, 2003, 17.1-17.16.
În ultimii ani se discută foarte mult despre
9. Mordes JP, Greiner DL, Rossini AA. Animal mo-
sistemul incretinelor şi implicarea acestuia în pa-
dels of autoimmune diabetes mellitus. In: Le Roith
togenia DZ tip 2. În urma ingestiei glucozei sau a
D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes Mellitus.
unui prânz mixt, secreţia de insulină este stimu-
A fundamental and clinical text. Lippincott Wil-
lată de hiperglicemie şi este potenţată de incre- liams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 430-441.
tine (GLP-1 şi GIP). În cazul pacienţilor cu DZ 10. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R et al. Reduced
tip 2, studii experimentale au demonstrat exis- incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent)
tenţa unei anomalii a secreţiei şi activităţii hor- diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46-52.
monilor incretinici, deficitul acestora fiind pre- 11. Park Y, Eisenbarth GS. The natural history of au-
zent cu mulţi ani înainte de diagnosticul DZ tip 2 toimmunity in type 1a diabetes mellitus. În: Le
şi agravându-se progresiv. Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes
Mellitus. A fundamental and clinical text. Lip-
pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000,
Bibliografie selectivă 347-363.
12. Reaven G, Banting Lecture 1988: role of insulin
1. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 dia- resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:
betes mellitus. In: Kronenberg HM, Melmed S, 1595-1607.
Polonsky KS, Larsen PR (eds.). Williams Text- 13. Slama G. Type 1 diabetes: an overview. În:
book of Endocrinology, 11tH Edition. Saunders, Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of Dia-
Elsevier, Philadelphia, 2008: 1329-1389. betes, Third Edition. Blackwell Science Ltd.,
2. Eisenbarth GE, Polonsky KS, Buse JB. Type 1 Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003,
diabetes mellitus. In: Kronenberg HM, Melmed 3.1-3.17.
S, Polonsky KS, Larsen PR (eds.). Williams Text- 14. Weyer C, Bogardus C, Mott DM et al. The natu-
book of Endocrinology, 11th Edition. Saunders ral history of insulin secretory dysfunction and
Elsevier, Philadelphia, 2008, 1391-1416. insulin resistance in the pathogenesis of type 2
3. Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y et al. diabetes mellitus. J Clin Invest 1999; 104: 787-
β-cell function in subjects spanning the range 794.
from normal glucose tolerance to overt diabetes: 15. Wilding JPH. Obesity and nutritional factors in
a novel analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005; the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. In
90: 493-500. Pickup JC, Williams G. Textbook of Diabetes.
4. Greenbaum CJ, Palmer JP. Autoantibodies and Third Edition, Blackwell science, 2003, 21.1-
the disease process of type 1 diabetes mellitus. 22.1.
În: Le Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Dia- 16. Wilkin TJ. „The accelerator hypothesis”: weight
betes Mellitus. A fundamental and clinical text. gain as the mising link between type I and type II
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, diabetes. Diabetologia 2001; 44: 914-922.
2000, 374-383. 17. Wilkin TJ. Changing perspectives in diabetes:
5. Kabadi UM, Vora A, Kadabi M. Hyperinsuline- their impact on its classification. Diabetologia
mia and central adiposity. Diabetes Care 2000; 2007; 50: 1587-1592.
23: 1024-1025.
6. Krentz AJ Fortnightly Review: Insulin resistance,
BMJ 1996; 313: 1385-1389.
7. Lally F, Bone AJ. Animal models of type 1 diabe-
tes. In: Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of
Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1
1. Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1

2. Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1
3. Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1
4. Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1
1. Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1
Cristian Guja
1.1. Argumente privind baza genetică a diabetului zaharat tip 1

1.2. Caracteristicile genetice principale ale diabetului zaharat tip 1
1.3. Studii de genetică în diabetul zaharat tip 1
1.1. Argumente privind baza genetică a cazul sclerozei multiple este 2,4, iar pentru boala
diabetului zaharat tip 1 Hodgkin este 7.
Există câteva argumente care susţin inter- Riscul de 15 ori mai mare la rudele de gradul
venţia susceptibilităţii genetice în producerea dia- 1 demonstrează puternica agregare intrafamilială
betului zaharat (DZ) tip 1 dintre care mai impor- a cazurilor cu DZ tip 1 şi susţine importanţa fac-
tante sunt agregarea familială a cazurilor, studiile torilor genetici. Totuşi, agregarea intrafamilială
pe gemeni cu DZ tip 1 şi datele epidemiologice. a cazurilor de DZ tip 1 ar putea fi explicată, cel
puţin teoretic, nu numai prin existenţa unui teren
1.1.1. Agregarea familială a cazurilor genetic predispozant, ci şi prin faptul că familiile
Reprezintă un argument semnificativ, pornit sunt expuse, de regulă, influenţei aceloraşi fac-
de la observaţia empirică conform căreia DZ tip tori de mediu.
1 este mai frecvent întâlnit în unele familii de-
cât în altele. Un indicator standard al gradului 1.1.2. Studiile pe gemeni
de agregabilitate intrafamilială a bolilor cu com- Un argument mai puternic pentru interven-
ponentă genetică este reprezentat de coeficientul ţia factorilor genetici este riscul semnificativ mai
λs, cunoscut şi drept Relative Recurrence-Risk mare de a face boala în cazul gemenilor iden-
Ratio. Coeficientul λs este raportul dintre riscul tici (monozigoţi) ai pacienţilor diabetici, com-
de boală la rudele de gradul 1 ale unui pacient parativ cu cel al gemenilor neidentici (dizigoţi).
ales în mod aleator şi, respectiv, riscul de boa- Amintim din start că gemenii identici au, practic,
lă în populaţia generală. În DZ tip 1, riscul de acelaşi fond genetic (exceptând eventuale muta-
apariţie a bolii pe parcursul întregii vieţi este de ţii survenite în cursul vieţii), în timp ce gemenii
0,4% în populaţia generală, dar de 6% la rudele neidentici au în comun 50% din fondul genetic.
de gradul 1 ale pacienţilor cu DZ tip 1. λs, ce Concret, concordanţa pentru DZ tip 1 în cazul
reprezintă practic indicele de agregare intrafa- gemenilor identici este de 30-50%, semnificativ
milială a cazurilor de boală, va fi (în cazul DZ mai mare decât în cazul gemenilor neidentici,
tip 1) de 15 (6% / 0,4%). Spre comparaţie, λs, în la care concordanţa este de aproximativ 5-6%.
150 • Cristian Guja
Diferenţa aceasta pledează în favoarea factorilor 1.2. Caracteristicile genetice principale

genetici pentru apariţia DZ tip 1. Trebuie sub- ale DZ tip 1
liniat, însă, că rata maximă de concordanţă, de Trebuie menţionat că au fost descrise une-
doar 30-50%, la gemenii identici arată că facto- le forme rare, monogenice sau oligogenice, de
rul genetic nu este suficient pentru apariţia DZ DZ, caracterizate prin distrugerea autoimună sau
tip 1 şi indică intervenţia unor factori neeredi- neautoimună a celulelor β, iar studierea aces-
tari (factori de mediu), incomplet elucidaţi încă. tora pe loturi de familii a permis identificarea
Redăm în Tabelul 1 riscul de boală în populaţia genelor corespunzătoare. Între acestea ar pu-
generală şi, respectiv, la diferitele rude ale paci- tea fi incluse DZ din cadrul Sindromului Auto-
enţilor cu DZ tip 1. imun Poliglandular de tip 1, cunoscut şi drept
APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy
Tabelul 1. Riscul DZ tip 1 la rudele pacienţilor Candidiasis Ectodermal Dystrophy), pentru care
afectaţi de această boală (după Atkinson)
gena responsabilă (AIRE) a fost localizată pe
Riscul
Grup de persoane cromozomul 21q22, DZ din cadrul sindromu-
(%)
lui Wolcott-Rallison, afecţiune autozomal rece-
Populaţia generală 0,4
Rude nediabetice ale pacienţilor cu DZ sivă rară, a cărei genă responabilă (EIF2AK3) se
tip 1 află pe cromozomul 2p11 şi unele forme de DZ
Părinţi 3 neonatal permanent, produs prin agenezie pan-
Copii 6
ai tatălui cu DZ tip 1 8 creatică (incluzând mutaţii homozigote ale genei
ai mamei cu DZ tip 1 3 MODY4 (IPF-1).
Fraţi Cu toate aceste argumente, forma obişnuită
gemeni identici 33
frate identic HLA 15 a DZ tip 1, frecvent întâlnită în populaţie, este
frate haploidentic HLA 5 considerată o boală greu de descifrat, nu doar
frate neidentic HLA 1 din cauza intervenţiei unor multipli loci genici
predispozanţi, ci şi prin intervenţia unor multipli
Din Tabelul 1 se poate observa că suscepti-
factori de mediu, în generarea riscului de boală.
bilitatea genetică pentru DZ tip 1 în cadrul unei
DZ tip 1 a fost considerat (şi încă mai este
familii este evident influenţată de gradul de iden-
de către unii cercetători) „coşmarul geneti-
titate genetică cu probandul diabetic, afirmaţie
cienilor”, afirmaţie susţinută de complexitatea
susţinută de existenţa unei corelaţii nelineare cu modelului genetic în această boală. Dificultatea
numărul de alele comune cu cele ale probandului studierii factorilor genetici implicaţi în patoge-
diabetic, riscul maxim fiind observat în cazul genia DZ tip 1 derivă nu numai din caracterul poli-
menilor monozigoţi (100% alele în comun), ur- genic al acestei afecţiuni, ci şi din faptul că DZ,
maţi de rudele de gradul 1 (50% alele în comun) în general, reprezintă un grup de tulburări foarte
şi rudele de gradul 2 (25% alele în comun). heterogene.
Şi, într-adevăr, există suficiente date care
1.1.3. Date epidemiologice susţin ipoteza conform căreia, din punct de ve-
Un al treilea argument în favoarea interven- dere genetic, DZ tip 1 este o afecţiune comple-
ţiei factorilor genetici în patogenia DZ tip 1 este xă, poligenică, cu multiple alele predispozante
reprezentat de datele epidemiologice. Concret, şi protectoare, ce interacţionează între ele şi se
este vorba de diferenţele mari de incidenţă şi pre- intercondiţionează reciproc (fenomen denumit şi
valenţă ale bolii la populaţii care împart acelaşi epistază), prezenţa izolată a nici uneia dintre ele
areal geografic, au stiluri de viaţă asemănătoare nefiind necesară şi nici suficientă pentru a deter-
şi, implicit, factori de mediu comuni. Exemplul mina apariţia bolii. Până în prezent, nu a putut fi
cel mai la îndemână este faptul că incidenţa DZ demonstrat nici un model simplu de transmitere
tip 1 este semnificativ mai mare la populaţia pe- ereditară a DZ tip 1 (de tip autozomal dominant
diatrică de etnie maghiară din România (asemă- sau recesiv, X linkat etc.), dar este sigur că pene-
nătoare incidenţei din Ungaria), decât la popula- tranţa genelor de susceptibilitate pentru DZ tip 1
ţia de etnie română (ONROCAD Study Group). este puternic influenţată de intervenţia factorilor
Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1 • 151
de mediu. În fine, scăderea riscului de boală, de 1.3.1. Gene asociate cu DZ tip 1, identifi-
la gemenii identici, la rudele de gradul 1 şi, apoi, cate prin studii de tip gene candidate
la cele de gradul 2, sugerează un model genetic Studiile de până acum au dovedit că două
implicând efectul multiplicativ al unor multipli regiuni au cea mai mare contribuţie la suscepti-
loci genici. În prezent, cei mai mulţi geneticieni bilitatea genetică din DZ tip 1, şi anume regiunea
au ajuns la un consens privind modelul de trans- HLA de pe braţul scurt al cromozomului 6 (6p21),
mitere ereditară a DZ tip 1. Este vorba de mode- notată IDDM1, şi regiunea genei insulinei de pe
lul clasic, în care sunt implicate un număr mic de braţul scurt al cromozomului 11 (11p15), notată
gene cu efect puternic asupra riscului de boală IDDM2. IDDM1 aduce aproximativ 30-50% din
şi un număr mare de gene cu efect moderat sau susceptibilitatea genetică, iar IDDM2 aproxima-
minor. tiv 10-15%. Alţi loci, identificaţi mai recent (şi
cu efect mai redus asupra susceptibilităţii DZ tip
1.3. Studii de genetică în DZ tip 1 1), sunt reprezentaţi de gena CTLA-4 (Citotoxic
Metodele de analizare a factorilor genetici T Lymphocyte Antigen), situată pe cromozomul
în DZ tip 1 sunt cele clasice, folosite pentru toate 2q33 (IDDM12), gena pentru Tirozin Fosfataza
bolile genetice complicate, poligenice, cu mare Limfocitară - PTPN22, de pe cromozomul 1p13,
prevalenţă în populaţia umană. Este vorba, pe de gena pentru lanţul α al receptorului pentru inter-
o parte, de studiul genelor candidate, ce se efec- leukina 2 (IL2RA/CD25), localizată pe cromozo-
tuează, de regulă, pe loturi de studiu de tip ca- mul 10p15, şi gena pentru helicaza indusă de in-
zuri/control. Acest tip de studiu constă în deter- terferon IFIH1/MDA5, de pe cromozomul 2q24.
minarea comparativă a frecvenţei unei variante Posibil implicate în predispoziţia pentru DZ tip 1
genice (alelă sau marker) într-un lot de pacienţi mai sunt polimorfisme din gena ICAM-1 (Inter-
afectaţi de boala investigată şi, respectiv, un lot cellular Cell Adhesion Molecule 1) şi gena pentru
de subiecţi neafectaţi de această boală, selectaţi receptorul vitaminei D (Vitamin D Receptor).
din populaţia generală. Studiul genelor candidate
se bazează pe datele privind mecanismul fiziopa- 1.3.1.1. Genele HLA de pe cromozomul
tologic al bolii şi selectează pentru analiză gene 6p21
care codifică proteine despre care se cunoaşte Cele mai cunoscute „gene diabetogene”
(sau măcar se presupune) a fi implicate patoge- sunt cele aparţinând sistemului HLA („Human
nic (Hypothesis Driven Approach). În ceea ce Leucocyte Antigen”) din regiunea MHC („Major
priveşte DZ tip 1, este vorba de gene care codifi- Histocompatibility Complex”), situată pe braţul
că diverşi mediatori ai sistemului imun, respec- scurt al cromozomului 6, regiune ce are rol major
tiv proteine β celulare. În antiteză sunt metodele în răspunsul imun al organismului (Figura 1).
de analiză ce nu fac nici o „presupunere” privind Fără a intra în detalii privind complica-
mecanismul patogenic al bolii (Hypothesis Free tul sistem de notare a diferitelor alele, menţio-
Approach), ci pornesc de la scanarea întregului năm, totuşi, că regiunea HLA este împărţită în
genom pentru identificarea anumitor loci asociaţi trei clase (HLA de clasa I, clasa a II-a şi clasa
cu riscul crescut de boală (Genome Wide Scans). a III-a). Tipurile HLA majore din clasa I sunt
În ceea ce le priveşte pe acestea din urmă, exis- HLA A, B şi C, iar cele de clasa a II-a sunt DP,
tă două variante: Studii Genome Wide Linkage DR şi DQ. Produşii codificaţi de genele HLA
Mapping (GWS), ce implică genotiparea micro- clasa I se exprimă pe suprafaţa tuturor celulelor
sateliţilor (secvenţe repetitive necodificante de nucleate, iar cei codificaţi de HLA clasa a II-a,
ADN ale unor secvenţe de 3-10 baze azotate), de pe suprafaţa monocitelor, macrofagelor, limfoci-
regulă pe loturi de familii cu DZ tip 1 şi, respec- telor T activate etc. Rolul acestora este de a pre-
tiv, Genome Wide Association Mapping, bazate zenta antigenele (self sau străine) către limfoci-
pe genotiparea polimorfismelor simple (SNPs - tele T citotoxice – CD8 (HLA clasa I) sau helper
Single Nucleotide Polymorphims), de obicei pe – CD4 (HLA clasa a II-a), având astfel un rol
loturi de tip cazuri/control. central în răspunsul imun.
Figura 1. Genele sistemului HLA
Cronologic, primele alele HLA identificate Începând cu anii ’80, s-a demonstrat că aso-
ca fiind asociate cu susceptibilitatea pentru DZ cierea DZ tip 1 este foarte puternică cu unele ale-
tip 1 (în anii 70) au fost HLA de clasa I A1, B8, le HLA de clasa a II-a tip DR şi DQ. Astfel, la
B18. Ulterior s-a demonstrat că asocierea acesto- caucazieni, peste 95% dintre pacienţii cu DZ tip
ra cu DZ tip 1 nu este independentă, ci secundară 1 prezintă alelele DR3 şi/sau DR4. Riscul maxim
fenomenului de linkage disequilibrium cu ade- apare la heterozigoţii DR3/DR4 (purtători ai am-
văratele gene HLA diabetogene, cele din grupele belor molecule HLA DR de risc), acest genotip
de clasa a II-a DQ şi DR. Date mai recente indi- apărând la 35-50% din diabetici, comparativ cu
că, totuşi, un posibil rol independent al tipurilor doar 2,5-6% în populaţia generală. În prezent se
de clasa I HLA A24 şi, respectiv, HLA B39. consideră că tipurile HLA cele mai predispozan-
Tabelul 2. Principalele alele HLA diabetogene şi protectoare la caucazieni (după Cucca)

Antigen HLA
Risc DZ tip 1 DRB1 DQA1 DQB1
DR
DR4 *0405 *0301 *0302 (DQ8)
DR4 *0401 *0301 *0302 (DQ8)
Foarte mare DR3 *0301 *0501 *0201 (DQ2)
DR4 *0404 *0301 *0302 (DQ8)
DR4 *0402 *0301 *0302 (DQ8)
Neutru DR1 *01 *0101 *0501
DR5 *11 - *12 *0501 *0301 (DQ7)
DR2 *1501 *0102 *0602 (DQ6)
Foarte mic
DR7 *0701 *0201 *0303 (DQ9)
DR6 *1401 *0101 *0503 (DQ5)
te aparţin clasei HLA-DQ şi sunt reprezentate de Tipurile diabetogene (de exemplu DQ8)
moleculele DQ8 (DQA1*0301/DQB1*0302) şi nu posedă acid aspartic în poziţia 57 a lanţului
DQ2 (DQA1*0501/DQB1*0201), unde DQA1 β (non-Asp-57 DQβ), acesta fiind înlocuit cu un
reprezintă gena care codifică lanţul α al mole- aminoacid neutru (alanină, valină sau serină).
culei HLA DQ, iar DQB1, lanţul β al acestei Din acest motiv, arginina din poziţia 76 a lan-
molecule. ţului α (Arg76α) nu mai realizează punte elec-
Unele antigene HLA DQ conferă, dimpotri- trostatică cu aminoacidul 57β, ci este liberă să
vă, protecţie faţă de apariţia DZ tip 1: este vorba în interacţioneze cu un alt aminoacid de pe lanţul
special de moleculele HLA DQ6 (DQB1*0602 şi β, ceea ce modifică conformaţia moleculei HLA.
DQB1*0603) şi DQ7 (DQB1*0301/0304) şi, cu Pe de altă parte, lipsa sarcinii electronegative,
mai mică importanţă, şi doar pentru unele popu- purtată de acidul aspartic, modifică încărcătura
laţii, de moleculele DQ9 (DQB1*0303). Tipurile electrostatică la nivelul pungii de legare a anti-
HLA protectoare au efect dominant asupra alele- genului, ceea ce poate influenţa interacţiunea
lor de susceptibilitate (heterozigoţii ce poartă un unor peptide antigenice cu molecula HLA DQ8.
tip HLA diabetogen şi unul protector sunt, de re- De asemenea, prezenţa argininei în poziţia 52 a
gulă, protejaţi împotriva apariţiei bolii). Redăm lanţului polipeptidic α al HLA DQ (ca, de exem-
în Tabelul 2 principalele gene HLA diabetogene plu, în lanţul α codificat de alela DQA1*0501,
şi protectoare la populaţia caucaziană. asociată moleculei DQ2) ar avea efect diabeto-
Trebuie menţionat, totuşi, că nu există nici gen. Explicaţia este că aminoacizii menţionaţi
măcar o singură alelă HLA sau combinaţie de determină modificări ale conformaţiei spaţiale a
alele care să fie absolut specifică pentru suscepti- moleculei HLA DQ, chiar la nivelul „pungii de
legare a antigenului”, influenţând astfel afinita-
bilitatea faţă de tipul 1 de DZ. Astfel, tipuri HLA
tea pentru antigen şi, în acest fel, răspunsul imun
diabetogene pot fi întâlnite la multe persoane ce
(Figura 2).
nu vor face niciodată boala, iar, pe de altă parte,
Modul în care acţionează diferitele alele
unele dintre persoanele fără susceptibilitate ge-
HLA cu potenţial diabetogen sau protector nu
netică vor dezvolta în viitor DZ tip 1.
este pe deplin elucidat. Cel mai probabil, varia-
În ceea ce priveşte mecanismul molecular al
ţiile aminoacidice specifice fiecărui tip HLA
intervenţiei genelor HLA asupra susceptibilităţii
influenţează stabilitatea moleculei HLA pe su-
DZ tip 1, acesta nu a fost încă complet elucidat. prafaţa celulară, afinitatea faţă de peptidele anti-
Cu toate acestea, studii recente par a arăta că este genice cu potenţial diabetogen, precum şi inter-
vorba de prezenţa anumitor aminoacizi în pozi- venţia moleculelor HLA în procesele de selecţie
ţii „cheie” ale lanţurilor α şi β ale moleculelor pozitivă sau negativă a limfocitelor T aflate în
HLA de clasa a II-a. Astfel, prezenţa acidului as- curs de maturare, la nivel timic.
partic în poziţia 57 a lanţului β pare a avea un În încheiere menţionăm că date recente sus-
efect protector. Acidul aspartic din poziţia 57 a ţin asocierea slabă cu DZ tip 1 a unor alele de
lanţului β este orientat către punga de legare a
antigenului, situată între lanţurile α şi β, şi in-
teracţionează cu arginina, situată la poziţia 76 a
lanţului α (Arg79α pentru HLA DR), care este,
de asemenea, direcţionată înspre punga de lega-
re a antigenului. Cei doi aminoacizi formează o
punte electrostatică ce traversează punga. Punga
de legare a antigenului reprezintă regiunea din
molecula HLA care fixează peptidele antigenice
(self sau non-self), pentru a le prezenta limfoci-
telor T citotoxice (CD8+), în cazul HLA de clasa
I, sau limfocitelor T helper (CD4+), dacă vorbim Figura 2. Punga de legare a antigenului
despre HLA de clasa a II-a. pentru molecula HLA de clasa a II-a
clasa I HLA-Cw, de clasa a II-a HLA-DP, pre- strat că alelele de clasa I INS-VNTR determină o
cum şi din unele gene non-HLA, de la nivelul transcriere scăzută a genei insulinei în timus, în
regiunii MHC. timpul dezvoltării intrauterine, ceea ce duce la
o exprimare scăzută a „proinsulinei” în timus în
1.3.1.2. Gena insulinei de pe cromozomul acea perioadă, astfel încât limfocitele T nu „înva-
11p15 ţă” să recunoască drept „self” această moleculă,
A doua regiune care a dovedit asociere cu ceea ce, ulterior, va favoriza apariţia autoimuni-
DZ tip 1 este regiunea genei insulinei, de pe cro- tăţii anti β celulare. Mai mult, alelele de clasa I
mozomul 11p15 (IDDM2). Este vorba de poli- se asociază cu o expresie pancreatică crescută a
morfisme de la nivelul minisatelitului genei insu- genei insulinei, astfel încât limfocitele T poten-
linei, corespunzând unei zone variabile (VNTR ţial autoreactive vor întâlni o cantitate mărită de
– Variable Number of Tandem Repeats), situate proinsulină la acest nivel, facilitându-se iniţierea
în regiunea 3’ faţă de promotorul genei insuli- reacţiei autoimune. Dimpotrivă, alelele de clasa
nei, şi care influenţează mecanismul de reglare a III-a INS-VNTR se asociază cu o expresie cres-
a transcripţiei genei insulinei. Regiunea INS- cută a proinsulinei în timus, cu scăderea riscului
VNTR este formată prin repetarea, de un număr de apariţie, în periferie, a unor clone de limfocite
variabil de ori, a secvenţei de 14-15 nucleotide T autoreactive la acest antigen.
A(C/T)AGGGGT(G/C)C(T)GGGG. În funcţie
de numărul de repetiţii, minisatelitul genei insu- 1.3.1.3. Alte variante diabetogene identifi-
linei poate prezenta trei clase de alele. Alelele de cate prin studiul genelor candidate
clasa I INS-VNTR constau din 26-63 repetiţii ale
● Gena CTLA-4 pe cromozomul 2q33
secvenţei descrise, mărimea medie fiind de circa
Molecula CTLA-4 (codificată şi drept
590 bp, în timp ce alelele de clasa a III-a constau
CD152) face parte din superfamilia imunoglo-
din 140-200 repetiţii ale secvenţei de nucleotide
bulinelor şi are multiple efecte imunomodulato-
descrisă şi au o lungime medie de 2200 bp. Ale-
rii. CTLA-4 este exprimată exclusiv pe suprafaţa
lele de clasa a II-a sunt foarte rare la caucazieni.
limfocitelor T activate şi se fixează pe aceiaşi
Studiile efectuate pe diferite populaţii au in-
receptori (CD80 şi CD86) ca şi molecula CD28,
dicat că alelele de clasa I INS-VNTR sunt asocia-
te cu risc crescut pentru DZ tip 1, în timp ce cele însă cu o afinitate mult mai mare. În timp ce
de clasa a III-a conferă protecţie. Efectul pro- molecula CD28 transmite un semnal co-stimu-
tector al alelelor de clasa a III-a este dominant. lator (alături de cel venit de la receptorii TCR)
Astfel, prezenţa alelelor de clasa a III-a conferă pentru activarea şi supravieţuirea limfocitelor T,
o protecţie de aproximativ 70% pentru apariţia molecula CTLA-4 furnizează semnale ce limi-
DZ tip 1 pe parcursul întregii vieţi, indiferent de tează proliferarea limfocitelor T şi imunitatea T
prezenţa sau absenţa unor molecule HLA diabe- celulară, favorizând apoptoza limfocitelor T prin
togene pe cromozomul 6. În plus, mai este aso- scăderea expresiei unor factori de creştere auto-
ciat cu DZ şi un polimorfism din interiorul genei crini şi paracrini. Şoarecii knock-out (KO) pen-
(-23HphI A/T), aflat în strâns linkage disequili- tru gena CTLA-4 prezintă boli limfoproliferative
brium cu alelele INS-VNTR. şi autoimune letale din cauza stimulării necon-
Mecanismul intervenţiei variantelor INS- trolate a receptorilor CD80/CD86.
VNTR în patogenia DZ tip 1 este reprezentat, Datele de până acum susţin asocierea unor
se pare, de efectul acestora asupra transcripţiei polimorfisme CTLA-4 (IDDM12) cu riscul de
genei insulinei la nivel pancreatic şi timic. Inte- DZ tip 1, acesta fiind al treilea locus identificat
resant este faptul demonstrat la sfârşitul anilor cu certitudine (după HLA şi gena insulinei). În
’90, şi anume că gena insulinei este exprimată plus, polimorfismele diabetogene ale CTLA-4
nu doar în celulele β pancreatice, ci şi în timus, sunt asociate şi cu alte boli autoimune, cum ar fi
tranzitor, în cursul perioadei embrio-fetale. Ex- tiroidita Hashimoto, boala Graves, boala Addi-
plicaţia ar consta în inducerea toleranţei imune son, boala celiacă şi lupusul eritematos, ceea ce
faţă de insulină şi proinsulină a limfocitelor T pledează pentru implicarea acestei gene în pato-
aflate în curs de maturare în timus. S-a demon- genia bolilor autoimune în general.
● Gena LYP/PTPN pe cromozomul 1p13 mele dovezi privind asocierea variantelor acestei
Această genă codifică o proteină cu acţiune gene cu riscul DZ tip 1 au fost furnizate în 2006,
tirozin fosfatazică, specifică celulelor limfoide, ea devenind a 6-a genă dovedită a se asocia bolii.
şi care a fost codificată drept LYP. Rolul ei este Studiile ulterioare au arătat că există mai multe
de a preveni activarea spontană a limfocitelor T, polimorfisme asociate DZ 1, alelele lor rare fiind
prin defosforilarea şi inactivarea tirozin-kinaze- protectoare, în timp ce alelele frecvente în popu-
lor limfocitare asociate cu receptorii TCR şi cu laţie (wild type) sunt asociate cu activitatea cres-
substratele acestora. Astfel, LYP este unul dintre cută a acestei proteine şi predispun la DZ tip 1.
cei mai puternici inhibitori ai activării limfocite- ● Alte gene pentru care există dovezi de
lor T, exercitând şi un important control negativ asociere cu riscul pentru DZ tip 1 (dar care nu au
asupra dezvoltării lor. fost confirmate în toate populaţiile) sunt repre-
Recent a fost descris un polimorfism sim- zentate de gena receptorului pentru vitamina D
plu al genei PTPN22, ce constă din substituţia (VDR pe cromozomul 2q12-14) şi gena ICAM-1
PTPN-1858 C/T, determinând modificarea ami- (Intercellular Adhesion Molecule-1 pe cromozo-
noacidică Arg620Trp la nivelul codonului 620. mul 19p13.2).
Acest polimorfism a fost dovedit ca fiind asociat
cu DZ tip 1 la toate populaţiile caucaziene (efect 1.3.2. Loci asociaţi DZ tip 1 identificaţi
mai slab la asiatici), alela 1858T determinând prin studii Genome Wide Linkage (GWL)
creşterea riscului de boală. Astfel, gena PTPN22 Studiile de scanare a întregului genom cu
a devenit ce-a de-a patra genă dovedită a fi aso- ajutorul microsateliţilor au identificat cel pu-
ciată cu DZ tip 1. Similar genei CTLA-4, gena ţin 18 regiuni cromozomiale (notate IDDM1,
PTPN22 a fost asociată riscului pentru diferite IDDM2, etc.) asociate cu DZ tip 1 la om (Tabe-
boli autoimune: tiroidite, boală Addison, poliar- lul 3). Majoritatea acestora nu au fost reconfir-
trită reumatoidă, lupus eritematos sistemic, boa- mate, iar genele candidate de susceptibilitate din
lă inflamatorie colonică, sindroame de autoimu- aceste regiuni cromozomiale nu au fost încă pre-
nitate poliglandulară multiplă (APS). cis identificate, mecanismul implicării lor în pa-
● Gena IL2RA/CD25 de pe cromozomul togenia bolii rămânând încă a fi dovedit.
10p15 Recent, Consorţiul pentru studiul geneticii
Gena IL2RA codifică subunitatea α a com- DZ tip 1 (T1DGC – Type 1 Diabetes Genetics
plexului receptorului pentru interleukina 2, pro- Consortium) a publicat rezultatele unui mare stu-
teină cunoscută şi drept CD25. Molecula CD25 diu de scanare a genomului, ce a inclus 2.496 de
este una dintre cele mai importante molecule familii multiplex DZ tip 1, din nouă regiuni geo-
imunoreglatorii, expresia acesteia pe limfocitele grafice. În acest studiu, IDDM1 (locusul HLA de
T reglatorii fiind esenţială pentru suprimarea ac- pe cromozomul 6p21.3) a fost singura regiune cu
tivităţii limfocitelor T citotoxice şi a răspunsurile dovezi semnificative de linkage (lod = 213.2). În
autoimune. Recent au apărut dovezi privind aso- plus, alte 4 regiuni au oferit indicii sugestive de
cierea IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15 cu linkage cu DZ tip 1. Acestea sunt: (1) regiunea
DZ tip 1, astfel încât acesta ar fi cel de-al cincilea de pe cromozomul 2q (lod = 3.28), care include
locus indubitabil asociat cu DZ tip 1 la om (după locii IDDM7, IDDM12 şi IDDM13, (2) regiunea
HLA, INS-VNTR, CTLA-4 şi PTPN22). de pe cromozomul 11p15 (lod = 3.16), ce cuprin-
● Gena IFIH1 pe cromozomul 2q24.3 de gena insulinei, şi (3) încă două regiuni de pe
Gena IFIH1 (Interferon Induced with Heli- cromozomul 19. Toate celelalte regiuni descrise
case C domain 1), cunoscută şi drept Melanoma în Tabelul 3 nu au putut fi reconfirmate în studiul
Differentiation-Associated 5 (MDA-5) sau Heli- T1DGC.
card, codifică o proteină ce recunoaşte ARN-ul
picornavirusurilor şi mediază activarea siste- 1.3.3. Loci asociaţi DZ tip 1 identificaţi
mului imun. Rolul presupus al acestei proteine prin studii Genome Wide Association
este de a identifica celulele infectate viral şi de a Studiile de tip Genome Wide Linkage Map-
induce răspunsuri imune împotriva acestora. Pri- ping, folosite tradiţional pentru identificarea va-
Tabelul 3. Principalii loci asociaţi cu DZ tip 1 la riantelor genice predispozante sau protectoare,
om, identificaţi prin Studii „Genome Wide Linkage” au avut un mare succes pentru identificarea gene-
lor implicate în afecţiunile monogenice care au o
Genă candidată/ transmitere mendeliană simplă. Cu toate acestea,
Locus Cromozom
Marker
în cazul bolilor poligenice cu transmitere com-
HLA DRB1,
IDDM1 6p21 plexă (cum este şi DZ tip 1) succesul studiilor
DQB1, DQA1
GWL a fost doar moderat. Explicaţia rezultă
IDDM2 11p15.5 Ins-VNTR
din faptul că, pentru identificarea unor variante
IDDM3 15q26 IGF1R genice rare în populaţia generală şi cu un efect
FGF3 doar minor asupra riscului de boală, erau nece-
LRP5 sare loturi de studiu de peste 4000-5000 familii
IDDM4 11q13 ZFM1, FADD
C11orf23, multiplex cu DZ tip 1 şi resurse de genotipare şi
C11orf24 bază de calcul statistic peste limitele tehnologiei
IDDM5 6q25 ESR1, SOD2 din anii ’80-’90. Aceasta reprezintă, de altfel, şi
explicaţia adevăratei explozii, din ultimul timp,
JK, ZNF236,
IDDM6 18q12-q22
BCL2 a metodelor de scanare a genomului, de tip Ge-
IL1; HOXD8; NE- nome Wide Association (GWA).
IDDM7 2q31-q33 Studiile GWA constau practic în genotipa-
UROD1; IGRP
IDDM8 6q27 IGF2R rea a mii sau zeci de mii de polimorfisme simple
(SNPs), distribuite uniform pe suprafaţa între-
IDDM9 3q13-q21-q25 CD80, CD86 gului genom, pe loturi foarte mari de tip cazuri/
D10S191, control (incluzând mii sau chiar zeci de mii de
IDDM10 10p11-q11 D10S193; subiecţi). Diferenţa, în ceea ce priveşte frecven-
D10S565 ţa unui marker între cele două loturi, va indica
IDDM11 14q24.3-q31 D14S67 rolul genei respective în patogenia bolii. Avân-
CTLA-4, CD28, tul acestor metode a fost posibil datorită progre-
IDDM12 2q33 selor recente din domeniul geneticii, incluzând
ICOS
IA2, IGFBP, publicarea rezultatelor proiectului HapMap (care
IDDM13 2q34
NRAMP1 a identificat şi localizat majoritatea celor 11 mi-
IDDM14 - - lioane de SNP-uri din genomul uman), dezvolta-
rea unor metode automatizate ce permit genoti-
IDDM15 6q21 D6S283; D6S1580 parea a mii de markeri într-un interval de câteva
D14S542, ore, dezvoltarea puterii de calcul statistic prin
IDDM16 14q32.3 D14S292-
D14S293 platforme software moderne şi, nu în ultimul
D10S554; rând, realizarea unor colecţii de probe ADN de
IDDM17 10q25 D10S1750; la zeci de mii de pacienţi şi subiecţi de control,
D10S1773
IDDM18 5q33-q34 IL12B Legendă: IGF1R – Insulin like Growth Factor 1 Re-
ceptor; FGF3 – Fibroblast Growth Factor 3; LRP5 -
- 7p13 GCK Low-density lipoprotein Receptor related Protein 5;
FADD - Fas-Associated Death Domain protein; ZFM1
- 12q14-q15 IFNG - Zinc Finger Protein 162; ESR1 – Estrogen type 1
Receptor; SOD2 – Superoxide Dismutase 2; ZNF236
- Xp13-p11 DXS1068 - Zn dependent DNA binding protein 236; BCL2 - B
Cell Lymphoma-2; IL1 – Interleukin 1; IGRP - Islet-
- 1q42 D1S1617 specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-re-
lated protein; IGF2R - Insulin like Growth Factor 2
Receptor; CTLA-4 – Cytotoxic T Lymphocyte associ-
- 12q12 VDR
ated Antigen 4; IGFBP – IGF Binding Protein; IFNG
– Interferon Gamma; VDR – Vitamin D Receptor;
- 19p13 ICAM-1 ICAM1 – Intercellular Adhesion Molecule 1
prin eforturi de colaborare ce implică de regulă a genomului cu ajutorul polimorfismelor simple

consorţii internaţionale. (GWA), efectuate în ultimii 2-3 ani, au identifi-
În cazul DZ tip 1, studiile GWA publicate în cat multe alte variante genice asociate DZ tip 1.
ultimii 3-4 ani, au crescut numărul genelor dove- Acestea au furnizat informaţii deosebit de valo-
dit a fi asociate cu DZ tip 1, de la cele 5 (identifi- roase privind diferite proteine şi căi patogenice
cate mai de mult prin metoda genelor candidate), implicate în apariţia acestei boli.
la 18. Redăm în Tabelul 4 cele mai importante
gene identificate prin metoda GWA.
În concluzie, DZ tip 1 este o afecţiune com- Bibliografie selectivă
plexă, poligenică, cu multiple variante genice
diabetogene şi protectoare, ce interacţionează, 1. Barratt BJ, Payne F, Lowe CE, et al. Remapping
între ele şi cu diferiţi alţi factori de mediu, în the insulin gene/IDDM2 locus in type 1 diabetes.
generarea riscului global pentru boală. Studii- Diabetes 2004; 53: 1884-1889.
le genelor candidate, efectuate în ultimii 30 de 2. Barrett JC, Clayton DG, Concannon P, et al. Ge-
ani, au identificat 6 gene sigur asociate cu DZ nome-wide association study and meta-analysis
tip 1, şi anume genele HLA, gena insulinei (INS), find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes.
Nat Genet 2009; 41: 703-707.
gena CTLA-4, gena PTPN22, gena IL2RA/CD25
3. Concannon P, Onengut-Gumuscu S, Todd JA, et
şi gena IFIH1. În aceeaşi perioadă de timp, stu- al. A human type 1 diabetes susceptibility locus
diile de scanare a genomului, cu ajutorul micro- maps to chromosome 21q22.3. Diabetes 2008;
sateliţilor (GWL), au identificat peste 18 regiuni 57: 2858-2861.
cromozomiale aparent asociate cu DZ tip 1. Din 4. Cucca F, Lampis R, Congia M, et al. A correla-
păcate, însă, numai câteva dintre aceste regiuni tion between the relative predisposition of MHC
au fost confirmate. În sfârşit, studiile de scanare class II alleles to type 1 diabetes and the struc-
ture of their proteins. Hum Mol Genet 2001; 10:
Tabelul 4. Principalii loci asociaţi cu DZ tip 1 la om 2025-2037.
identificaţi prin Studii „Genome Wide Association” 5. Cucca F, Guja C. Genetic factors in the etiolo-
gy of autoimmune type 1 diabetes. In: Cheţa D
Cromozom Genă candidată/Marker (ed). Genetics of diabetes. The Truth Unveiled.
1p13 PTPN22 Ed Acad Rom, Bucureşti & S. Karger AG, Basel,
2q24.3 IFIH1 2010, 31-130.
2q33 CTLA-4/ICOS 6. Guja C. Factori genetici implicaţi în etiopatoge-
4q27 IL2, IL21 nia diabetului zaharat de tip 1. Editura Academi-
6p21 HLA DRB1, DQB1, DQA1 ei Române, Bucureşti, 2006.
10p15 IL2RA/CD25 7. Hakonarson H, Grant SF, Bradfield JP, et al.
11p15.5 Ins-VNTR A genome-wide association study identifies
12q13 ERBB3 KIAA0350 as a type 1 diabetes gene. Nature
12q24 SH2B3/LNK, TRAFD1, PTPN11 2007, 448: 591-594.
8. Nerup J, Platz P, Anderson OO, et al. HLA an-
16p13 KIAA0350, DEX1
tigens and diabetes mellitus. Lancet 1974, 2:
18p11 PTPN2
864-866.
18q22 CD226 9. Nistico L, Buzzetti R, Pritchard LE, et al. The
21q22.3 UBASH3A CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is lin-
Legendă: ERBB3 - Receptor tyrosine-protein kina- ked to and associated with type 1 diabetes. Hum
se erbB-3 precursor; SH2B3/LNK - SH2B adaptor Mol Genet 1996; 5: 1073-1080.
protein 3), TRAFD1 - TRAF-type zinc finger domain 10. Olmos P, A’Hern R, Heaton DA, et al. The signifi-
containing 1; PTPN11- protein tyrosine phosphatase, cance of the concordance rate for type 1 (insulin-
non-receptor type 11; KIAA0350 - C-type lectin do- dependent) diabetes in identical twins. Diabeto-
main family 16, member A; DEX1 - dexamethasone- logia 1988; 31: 747-750.
induced transcript 1; PTPN2 - protein tyrosine pho- 11. Pociot F, McDermott MF. Genetics of type 1 dia-
sphatase, non-receptor type 2; UBASH3A - Ubiquitin betes mellitus. Genes and Immunity 2002; 3:
Associated and SH3 domain containing A. 235-249.
12. Redondo MJ, Eisenbarth GS. Genetic control of 17. Todd JA. A protective role of the environment
autoimmunity in type 1 diabetes and associated in the development of type 1 diabetes? Diabetic
disorders. Diabetologia 2002; 45: 605-622. Med 1991; 8: 906-910.
13. Risch N. Assessing the role of HLA-linked and 18. Todd JA, Walker NM, Cooper JD, et al. Robust
unlinked determinants of disease. Am J Hum Ge- associations of four new chromosome regions
net 1987; 40: 1-14. from genome-wide analyses of type 1 diabetes.
14. Smyth D, Cooper JD, Collins JE, et al. Replica- Nat Genet 2007; 39: 857-864.
tion of an association between the lymphoid tyro- 19. Ueda H, Howson JM, Esposito L, et al. Associa-
sine phosphotase locus (LYP/PTPN22) with type tion of the T-cell regulatory gene CTLA4 with
1 diabetes, and evidence for its role as a general susceptibility to autoimmune disease. Nature
autoimmunity locus. Diabetes 2004; 53: 3020- 2003; 423: 506-511.
3023. 20. Vella A, Cooper JD, Lowe CE, et al. Localisation
15. Smyth DJ, Cooper JD, Bailey R, et al. A genome- of a type 1 diabetes locus in the IL2RA/CD25 re-
wide association study of nonsynonymous SNPs gion using tag single nucleotide polymorphisms.
identifies a type 1 diabetes locus in the interfe- Am J Hum Genet 2005; 76: 773-779.
ron-induced helicase (IFIH1) region. Nat Genet 21. Wellcome Trust Case Control Consortium. Geno-
2006; 38: 617-619. me-wide association study of 14,000 cases of se-
16. Todd JA, Bell JI, McDevitt HO. HLA-DQβ gene ven common diseases and 3,000 shared controls.
contributes to susceptibility and resistance to in- Nature 2007; 447: 661-678.
sulin-dependent diabetes mellitus. Nature 1987;
329: 599-604.
2. Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1
Adrian Vlad
2.1. Sistemul imun şi etiopatogenia diabetului zaharat tip 1

2.2. Autoantigenele
2.3. Autoanticorpii
2.4. Autoimunitatea celulară şi diabetul zaharat tip 1
2.5. Elementele efectoare în diabetul zaharat tip 1
2.1. Sistemul imun şi etiopatogenia vă a procentului celulelor T CD4+CD25+ şi, mai

diabetului zaharat tip 1 ales, perturbarea funcţiei lor, reducerea sensibi-
Rolul autoimunităţii în declanşarea diabetu- lităţii la teofilină a limfocitelor din sângele pe-
lui zaharat (DZ) tip 1 este susţinut de o serie de riferic, scăderea intensităţii răspunsului limfo-
argumente: citar autolog, deficite ale activităţii celulelor T
a. Clinice. DZ tip 1 se asociază frecvent cu supresoare după pre-incubare cu concavalină A,
boli autoimune cunoscute, ca afecţiuni ale tiroi- maturare şi funcţionare deficitară a CPA, scă-
dei (boala Graves-Basedow, mixedemul, tiroidita derea procentului celulelor T CD4+, reducerea
Hashimoto), boala Addison, anemia pernicioasă, sprijinului limfocitelor T pentru producţia de
boala celiacă, vitiligo, şi este o componentă a po- imunoglobuline de către limfocitele B, creşterea
liendocrinopatiei autoimune tip 1 şi 2. activităţii limfocitelor Th1 în detrimentul Th2 şi
b. Histopatologice. Analiza specimenelor TH3 şi producţia aberantă de prostaglandine ca
bioptice post-mortem, prelevate de la pacienţi cu semn al activării monocitare. Toate acestea su-
DZ tip 1 recent diagnosticat, precum şi biopsiile gerează că susceptibilitatea pentru DZ tip 1 este
pancreatice laparoscopice, efectuate la pacienţi asociată cu o funcţionare deficitară a sistemului
cu DZ tip 1 la debut, au arătat prezenţa precoce imun, care împiedică menţinerea toleranţei faţă
a unui infiltrat caracteristic, insulita, alcătuit din de celulele β insulare.
macrofage şi limfocite T CD4+ şi CD8+, având f. Modificări ale imunităţii umorale. Deşi
aspectul caracteristic al hipersensibilităţii întâr- debutul clinic al DZ tip 1 se realizează de obicei
ziate, mediată celular. brusc, chiar brutal, urmărirea prospectivă a su-
c. Experimentale, reprezentate de: biecţilor aflaţi la risc crescut de DZ tip 1 a arătat
● DZ apărut la animalele de experienţă, in- existenţa unei perioade asimptomatice, cu durată
sulita fiind prezentă în toate cazurile; de luni sau chiar ani de zile, caracterizată prin
● transmiterea DZ tip 1 la animale de expe- prezenţa AAP. Aceştia reprezintă markeri ai in-
rienţă prin intermediul limfocitelor T; sulitei, sunt prezenţi la debutul îmbolnăvirii în
● scăderea necesarului de insulină la indi- procente variabile, iar titrul lor scade progresiv
vizi cu DZ tip 1 recent diagnosticat, care au pri- după diagnostic.
mit tratament de imunosupresie a limfocitelor T; Prin urmare, există numeroase argumente
● transmiterea accidentală a DZ la om prin care vin să sprijine etiologia imună a DZ tip 1.
transplantul de măduvă osoasă. Deşi în serul pacienţilor se depistează, frecvent,
d. Genetic, reprezentat de asocierea DZ tip 1 anticorpi orientaţi împotriva diverselor antige-
cu anumite haplotipuri HLA, ştiut fiind că aceste ne β-celulare, se consideră că distrucţia insulară
gene sunt implicate în răspunsul imun. este cauzată de limfocitele T, iar anticorpii sunt
e. Perturbări ale imunităţii celulare, repre- doar un marker al procesului imun mediat de
zentate de deficienţe ale activităţii limfocitelor limfocitele T, ei neavând rol patogenic. Această
NK circulante şi T CD8+, creşterea semnificati- afirmaţie se bazează pe următoarele dovezi:
160 • Adrian Vlad
● producerea experimentală a DZ tip 1 la monului reprezintă metode de prevenire a DZ la

animale de experienţă prin injectarea de limfo- şoarecii NOD, prin inducerea toleranţei imune.
cite T; Pe de altă parte, însă, insulina este o prote-
● injectarea şoarecilor imunodeprimaţi cu ină care circulă prin întreg corpul, inclusiv prin
celule mononucleare provenite de la pacienţi cu timus, unde induce toleranţă a sistemului imun
DZ tip 1, pozitivi pentru anticorpi anti-celulă la prezenţa ei. De aceea se consideră că transfor-
insulară pancreatică (ICA), nu determină îmbol- marea insulinei într-un autoantigen este posibilă
năvirea animalelor, deşi limfocitele B transferate doar în condiţii de funcţionare defectuoasă a me-
continuă să secrete ICA; prin urmare, anticorpii canismelor imunoreglatoare.
singuri nu sunt suficienţi pentru producerea DZ;
● recidiva DZ după transplantul de pancreas, 2.2.2. Decarboxilaza acidului glutamic
insulita, cu aspect de reacţie imună de tip întâr- GAD a fost descrisă în anul 1982 de către
ziat, fiind evidenţiată în toate cazurile; Baekkeskov şi caracterizată ca o proteină de
● agenţii imunosupresori, cum sunt ci- 64 kDa. Ulterior s-a dovedit că ea are funcţie en-
closporina şi azatioprina, care acţionează pre- zimatică. Este localizată în toate celulele insulare
dominant la nivelul limfocitelor T, încetinesc umane, în special în cele β, dar şi într-o serie de
progresia procesului autoimun şi distrucţia β-ce- ţesuturi neuroendocrine, în sistemul nervos cen-
lulară la pacienţi cu DZ tip 1 recent şi la animale tral, unde este responsabilă de sinteza acidului
de experienţă. gama-aminobutiric (GABA), în testicule, ovare,
glanda suprarenală, hipofiză, tiroidă şi rinichi.
2.2. Autoantigenele
Au fost identificate două gene pentru GAD,
Numeroase cercetări experimentale au ur-
ele având secvenţe de aminoacizi identice în
mărit identificarea antigenului pancreatic „ţin-
proporţie de 65%: GAD 1, situată pe cromozo-
tă” al procesului autoimun. În acest sens au fost
mul 2, care prin translaţie generează antigenul
folosite diverse preparate insulare, care au de-
GAD-67, şi GAD 2, situată pe cromozomul 10,
clanşat proliferarea limfocitelor T. Nici un expe-
responsabilă de sinteza GAD-65.
riment nu a reuşit, însă, să precizeze antigenul
GAD-65 se găseşte, predominant, în celule-
care declanşează autoimunitatea şi tipul exact al
le β pancreatice şi este izomerul important pen-
răspunsului T celular. Cele mai frecvente autoan-
tru DZ tip 1. GAD-67, aflată, mai ales, în ence-
tigene incriminate sunt insulina, GAD, ICA-512
fal, pare a avea rol nesemnificativ, localizat în
(IA-2), ICA-512β (IA-2β), transportorul de zinc
specific insulelor (ZnT8) şi altele. etiopatogenie.
O parte a secvenţei de aminoacizi comună
2.2.1. Insulina pentru ambele forme de GAD este întâlnită şi la
Argumente în favoarea rolului insulinei ca proteina P2-C (PEVKEK) a virusului Coxsackie
autoantigen sunt: B4, această similitudine oferind o explicaţie pen-
● 95% dintre clonele de limfocite T CD4+ tru rolul virusului în etiopatogenia DZ tip 1.
izolate din insulele şoarecilor NOD sunt activate Următoarele două argumente vin în spriji-
de insulină, mai precis de peptidul B2 (secvenţa nul rolului GAD-65 ca autoantigen:
9-23 de aminoacizi a lanţului B al insulinei); ● cercetări efectuate pe şoarecii NOD ara-
● o specie transgenică (în ceea ce priveşte tă prezenţa răspunsului imun umoral şi celular
proinsulina) de şoareci NOD este protejată îm- orientat împotriva GAD, care precedă pe cel îm-
potriva DZ şi a insulitei; potriva altor antigene şi apare concomitent cu
● polimorfismul genei insulinei se asociază insulita;
cu riscul DZ tip 1; ● injectarea precoce, la aceste animale, a
● injectarea în doză unică a peptidului B2, GAD previne atât DZ, cât şi răspunsul ulterior
a lanţului B al insulinei sau a insulginei în tota- al limfocitelor T la alte antigene, prin inducerea
litate, precum şi administrarea intranazală a hor- toleranţei imune.
Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1 • 161
2.2.3. ICA-512 (IA-2) În schimb, AAP pot servi ca markeri (mar-

Prin proteoliza triptică parţială a antigenului tori) valoroşi ai procesului de distrucţie β-celula-
de 64 de kDa sunt generate fragmente de 50, 40 ră. Majoritatea indivizilor care fac DZ tip 1 sunt
şi, respectiv, 37 de kDa. Antigenul de 40 de kDa pozitivi pentru unul sau mai mulţi AAP la debu-
a fost identificat ca fiind o proteină tirozin-fosfatul bolii sau înainte de îmbolnăvire. Unii subiecţi
tază-like, denumită şi IA-2 sau ICA-512. devin negativi în perioada prediabetică, fără să
dezvolte boala, acest lucru putând să însemne
2.2.4. ICA-512β (IA-2 β, fogrina, IAR) o insulită tranzitorie sau un răspuns imunolo-
Fragmentul triptic de 37 de kDa al GAD gic nespecific asociat unor infecţii (de exemplu,
este cunoscut în prezent ca antigenul insular urliană).
ICA-512β, denumit şi IA-2β, fogrină (fosfatază
a granulelor insulinomului de şobolan) sau IAR. 2.3.1. Anticorpii anti-celulă insulară
Este exprimat nu numai în pancreas, ci şi în glan- pancreatică
da hipofiză. Încă din anul 1974 se ştie că, dacă serul pa-
cienţilor cu poliendocrinopatie şi DZ tip 1 este
2.2.5. Transportorul de zinc specific pus în contact cu secţiuni de pancreas şi apoi cu
insulelor anticorpi fluorescenţi anti-IgG, secţiunile devin
ZnT8 a fost descris ca autoantigen relativ fluorescente. Prin urmare, serul pacienţilor con-
recent. El aparţine familiei mari a transportorilor ţine anticorpi din clasa IgG, care reacţionează cu
de zinc, fiind componentă a membranei granule- antigene pancreatice. Aceştia au fost denumiţi
lor de insulină din celula β. Există două variante
ICA.
ale antigenului, una conţinând triptofan şi cealal-
În raport cu celulele lor „ţintă”, ICA se sub-
tă arginină în poziţia 325 a moleculei.
divid în „restrictivi” sau „selectivi”, ce afectea-
ză predominant celulele β, şi „nerestrictivi” sau
2.2.6. Alte antigene
„neselectivi”, orientaţi împotriva tuturor celule-
Alte antigene, mai puţin studiate, sunt re-
lor insulare. Evidenţierea acestora din urmă se
prezentate de ICA-69, carboxipeptidaza H
asociază cu un risc mai mare de apariţie a DZ tip
(CPH), GLIMA38, GM2-1, ICA-12, gangliozi-
1, în comparaţie cu a celor dintâi.
dele, chimotripsinogenul, transportorul glucozei
GLUT-2, CD38, fragmentul triptic de 50 kDa al Deşi existenţa anticorpilor a fost descrisă
GAD-65, receptorul insulinic, proteina şocului cu peste 30 de ani în urmă, antigenele împotriva
termic (HSP), proinsulina, preproinsulina etc. cărora sunt îndreptaţi nu sunt cunoscute în tota-
litate. La pozitivitatea ICA contribuie GAD-65,
2.3. Autoanticorpii ICA-512 (IA-2), gangliozidele şi alte antigene
Deşi în serul pacienţilor cu DZ tip 1 au fost necunoscute încă.
identificaţi mulţi anticorpi circulanţi, despre nici ICA se întâlnesc la 69-90% dintre cazurile
unul nu se poate spune cu exactitate cât este de de DZ tip 1 nou-diagnosticat, nivelul lor seric
important din punct de vedere patogenic. scăzând în timp o dată cu distrugerea celulelor β,
AAP pot contribui la procesul autoimun în astfel încât, după 10 ani de evoluţie, doar 5-10%
mai multe moduri, cum sunt activarea comple- dintre cazuri mai au acest marker în ser. Un titru
mentului, opsonizarea şi favorizarea preluării mare prezice o pierdere rapidă a funcţiei β-celu-
antigenului de către CPA. Recent a fost publicat lare. Prezenţa lor este decelată în medie la 3%
un caz despre apariţia DZ tip 1 la un individ cu dintre rudele de gradul I ale pacienţilor cu DZ
deficienţă severă ereditară a limfocitelor B, ceea tip 1 şi la 0,2-0,4% dintre subiecţii proveniţi din
ce arată clar că nici limfocitele B şi nici anticor- populaţia generală. Majoritatea cazurilor viitoare
pii nu sunt esenţiali în etiopatogenia DZ tip 1. de DZ tip 1 provin din subgrupul rudelor ICA+,
Aceste date sunt în concordanţă cu altele mai riscul de îmbolnăvire fiind de aproximativ 25%
vechi, care au demonstrat ineficienţa plasmafe- dacă subiectul în cauză are vârstă mai mare de
rezei în tratamentul DZ tip 1 la copil. 5 ani. Riscul creşte semnificativ la vârste mai
162 • Adrian Vlad
mici sau genotip de risc mare (cum sunt hetero- Trebuie spus că metodologia actuală de de-
zigoţii DR3/4). terminare nu poate separa IAA spontani de cei
La pacienţii cu diagnostic clinic de DZ induşi de insulinoterapie şi, în consecinţă, isto-
tip 2, ICA sunt identificaţi într-o proporţie varia- ria lor naturală în evoluţia DZ tip 1 nu a putut fi
bilă, care se situează în jurul valorii de 10%, fiind investigată.
de 21% la grupa de vârstă 25-34 ani şi de doar IAA au fost găsiţi şi în serul pacienţilor cu
4% la grupul de vârstă 55-65 ani. Prezenţa lor alte afecţiuni, fără ca semnificaţia lor să fie cu-
prezice eşecul precoce al tratamentului cu sul- noscută în aceste cazuri: boală Graves-Basedow,
fonilureice şi necesitatea insulinoterapiei, aceste tiroidită Hashimoto, boală Addison, hepatită cro-
cazuri putând fi de fapt DZ tip 1 cu evoluţie lentă nică, anemie Biermer, lupus eritematos sistemic
(aşa-numitul LADA). şi poliartrită reumatoidă.
Din cauza numeroaselor antigene implica- Metodele de laborator preferate pentru
te în reacţia ICA, precum şi a variabilităţii între determinarea lor sunt cele radio-imunologice
ţesuturile pancreatice utilizate, testul ICA nu a (RIA), acurateţea lor fiind superioară tehnicilor
putut fi standardizat multă vreme. După nume- imuno-enzimatice (ELISA).
roase discuţii, s-a convenit ca rezultatele să fie
exprimate în unităţi Juvenile Diabetes Foun- 2.3.3. Anticorpii anti-decarboxilază a aci-
dation (uJDF), valorile normale fiind <4 uJDF. dului glutamic
Laboratoarelor care determină ICA li s-a pus la GADA au fost detectaţi pentru prima dată la
dispoziţie un ser de referinţă având un titru ICA pacienţii cu o boală neurologică rară, numită sin-
de 80 uJDF, iar diluţiile acestuia sunt comparate dromul bărbatului rigid („stiff-man” syndrome),
cu serul de analizat. caracterizată prin alterarea neurotransmiterii prin
Testarea ICA este dificilă, presupunând dis- GABA. În anul 1982, în serul pacienţilor cu DZ
ponibilitatea unor secţiuni de pancreas. Deşi ea tip 1 au fost identificaţi anticorpi împotriva unei
a fost considerată mult timp „standardul de aur” proteine insulare de 64 de kDa, care s-au dovedit
al screeningului în diabetul preclinic, la concen- a fi de fapt GADA.
traţii „de graniţă” ale anticorpilor, reproductibi- Aceşti anticorpi sunt prezenţi la 52-82%
litatea testelor pentru ICA este mică. Din aceste dintre caucazienii cu DZ tip 1 în momentul diag-
motive, acum se preferă determinarea AAP aşa- nosticului. Spre deosebire de ICA, pozitivitatea
zis „biochimici”, în mod special a anticorpilor lor este constantă pe parcursul evoluţiei bolii,
anti-insulinici (IAA), anti-decarboxilază a aci- astfel, încât, şi după 10 ani de urmărire, pacienţii
dului glutamic (GADA), anti-IA-2 (IA-2A) şi continuă să aibă aceşti anticorpi în ser.
anti-ZnT8 (ZnT8A). De asemenea, la un procent important
(70-90%) al subiecţilor la risc pentru DZ tip 1,
2.3.2. Anticorpii anti-insulinici s-a depistat prezenţa GADA chiar cu 10 ani
Ei sunt definiţi ca anticorpi ce leagă insu- înainte de diagnosticarea bolii, aceşti anticorpi
lina la indivizi care nu sunt insulinotrataţi. Au nepărând să înregistreze fluctuaţii. Rudele de
fost descrişi pentru prima dată în anul 1963 şi, în gradul I prezintă GADA în proporţie de 3-9%,
funcţie de autor, au fost găsiţi prezenţi la 18-69% iar populaţia generală 0-3%.
dintre pacienţii nou-diagnosticaţi cu DZ tip 1. La fel ca în cazul ICA, prezenţa GADA la
Pe lângă cazurile de DZ tip 1 recent diag- pacienţii cu diagnostic clinic de DZ tip 2 prezice
nosticat, IAA au fost evidenţiaţi şi la subiecţi necesitatea tratamentului insulinic. Datorită per-
prediabetici, corelându-se cu rata de distrucţie a sistenţei lor mai îndelungate în ser, GADA sunt
celulelor β. Probabilitatea apariţiei DZ în inter- pozitivi mai frecvent decât ICA la pacienţii cu
val de 5 ani la persoane aflate la risc genetic, po- LADA. De aceea, determinarea lor în locul ICA
zitive doar pentru IAA, este mică, dar ea creşte creşte probabilitatea identificării cazurilor de
la 50-70% dacă subiectul este pozitiv atât pentru LADA printre pacienţii cu diagnostic fenotipic
IAA, cât şi pentru ICA. de DZ tip 2.
Titrurile cele mai mari ale GADA nu se în- anti-CPH, anti-chimotripsinogen, anti-albumină
registrează în DZ tip 1, ci în sindromul bărbatu- serică bovină, anti-GLUT-2 şi anti-HSP.
lui rigid şi în poliendocrinopatia autoimună. După prezentarea acestor informaţii des-
Dintre testele folosite pentru determinarea pre markerii autoimunităţii în DZ tip 1, trebuie
GADA, cele mai sensibile şi mai specifice sunt lămurite trei aspecte: momentul iniţierii auto-
cele radio-imunologice. imunităţii β-celulare, succesiunea de apariţie a
AAP, antigenul ţintă. Referitor la primul aspect,
2.3.4. Anticorpii anti-IA-2 şi anti-IA-2β studiile desfăşurate în rândul rudelor de gradul
Aceşti doi AAP sunt în bună măsură super- I ale probanzilor cu DZ tip 1 au adus mărturii
pozabili, dar au fost raportate şi cazuri când ei în sprijinul observaţiei că autoimunitatea β-ce-
apar independent unul de celălalt. lulară există cu mult timp înaintea debutului hi-
IA-2A apar mai frecvent decât IA-2βA la perglicemiei patente, chiar dacă datele nu sunt
pacienţii cu DZ tip 1, proporţia pacienţilor nou- întru totul concordante. Definirea succesiunii de
diagnosticaţi, care au în ser aceşti anticorpi, fiind apariţie a AAP este de mare interes, deoarece
între 32 şi 75%, chiar mai mare la vârste tinere. autoantigenul împotriva căruia se produc primii
În ordine cronologică, ei sunt ultimii dintre autoanticorpi este, probabil, cel implicat în iniţierea
anticorpii „biochimici” care se pozitivează; prin autoimunităţii β-celulare. AAP ce se produc ul-
urmare, prezenţa lor semnifică un risc de apariţie terior – autoanticorpi secundari – sunt de impor-
a DZ tip 1 în viitorul apropiat. Aceşti AAP au tanţă mai redusă, deşi constituie markeri utili în
putut fi detectaţi şi la cazuri ICA+/GADA– şi, aprecierea riscului de dezvoltare a DZ tip 1. O
de aceea, pot fi consideraţi markeri independenţi serie de studii longitudinale, ce urmăresc ordinea
ai bolii. apariţiei AAP la rudele de gradul I ale pacienţilor
La rude de gradul I s-a semnalat prezenţa cu DZ tip 1, arată că primii se pozitivează IAA.
IA-2A în 1,5-5,3% dintre cazuri, iar în populaţia Majoritatea autorilor sunt de părere că ulterior
generală în 0-3%. apar GADA şi ICA şi, aşa cum am mai spus, ul-
Testele preferate pentru determinarea lor timii sunt IA-2A. Dat fiind că IAA sunt primii
sunt cele radio-imunologice. anticorpi în ordine cronologică, antigenul iniţi-
ator este probabil insulina, fără a putea exclude
2.3.5. Anticorpii anti-transportor al zincu- GAD-65 sau alt antigen neidentificat.
lui specific insulelor
ZnT8A sunt prezenţi în majoritatea cazuri- 2.4. Autoimunitatea celulară şi DZ tip 1
lor de DZ tip 1. Cei mai mulţi pacienţi au anti- DZ tip 1 este rezultatul distrugerii celulelor
corpi ce recunosc ambele variante ale antigenu- β insulare printr-un mecanism autoimun mediat
lui, dar există şi situaţii în care sunt prezenţi doar de limfocitele T, argumentele fiind cele prezen-
anticorpi orientaţi împotriva uneia dintre ele. tate anterior.
Determinarea ZnT8A se face pentru stabilirea După cum am mai menţionat, la pacienţii cu
tipului de DZ, atunci când ceilalţi anticorpi „bio- DZ tip 1 există numeroase perturbări ale imuni-
chimici” sunt absenţi. La populaţia aflată la risc tăţii celulare. Dintre acestea, o menţiune aparte
pentru apariţia DZ tip 1, determinarea ZnT8A se merită subpopulaţiile limfocitelor Th.
face în cazul pozitivităţii numai a unui singur an- Studiile experimentale efectuate pe şoare-
ticorp. În aceste cazuri, pozitivitatea ZnT8 creşte cii NOD sugerează faptul că, la pacienţii cu DZ
mult probabilitatea progresiunii către DZ. tip 1, există o predominanţă a limfocitelor Th1 în
raport cu Th2 şi TH3. La fel ca la animalele de
2.3.6. Alţi anticorpi experienţă, şi în serul oamenilor cu DZ tip 1 s-au
Pe lângă AAP mai sus menţionaţi, care au constatat concentraţii crescute ale TNFα şi IFNγ,
fost îndelung studiaţi, au mai fost descrişi şi al- iar în celulele mononucleare din sângele perife-
ţii. Importanţa lor pentru predicţia îmbolnăvirii ric al subiecţilor cu DZ tip 1 se înregistrează o
este, însă, mult mai mică. Aceştia sunt anticorpii sinteză crescută de TNFα şi interleukină (IL) 1
164 • Adrian Vlad
şi scăzută de IL-4, ceea ce arată o activitate mai Th1. Acestea vor produce citokinele lor carac-
intensă a subsetului 1 al limfocitelor Th. teristice: IFNγ şi IL-2. IFNγ exercită mai multe
Se pare că factorul genetic are un rol im- acţiuni: inhibă limfocitele Th2 şi, prin urmare,
portant în existenţa unui anume profil citokinic, scade producţia lor de citokine (IL-4 şi IL-10),
acesta determinând, la rândul său, susceptibilita- activează macrofagele şi activează limfocitele T
tea pentru sau rezistenţa faţă de DZ tip 1. citotoxice (CD4+ şi CD8+). IL-2, la rândul său,
Se ştie că DZ nu apare la toţi oamenii care activează limfocitele T citotoxice.
prezintă în ser anticorpi specifici pancreatici, Limfocitele T CD8+ (dar şi cele CD4+) de-
ceea ce înseamnă că insulita per se nu duce au- termină o distrucţie β-celulară antigen-specifică,
tomat la distrucţie β-celulară. Această constata- directă, prin recunoaşterea complexului antigen
re este concordantă cu aceea făcută la şoarecii – moleculă HLA de clasa I de pe suprafaţa celu-
NOD, care, deşi prezintă toţi insulită, dezvoltă lelor β insulare. Acest lucru presupune un con-
DZ doar într-un procent relativ mic. Au apărut tact direct dintre receptorul limfocitelor T CD8+
astfel termenii de „autoimunitate benignă” şi şi complexul antigen – moleculă HLA de clasa I.
„autoimunitate malignă”. Ipoteza avansată pen- Interacţiunea activează limfocitele T CD8+, care
tru explicarea acestui fenomen este aceea că, la devin citotoxice prin două mecanisme:
un moment dat al evoluţiei insulitei, se produce o ● interacţiunea dintre ligandul Fas (FasL)
perturbare a activităţii limfocitelor T, prin func- de pe limfocitul T CD8+ şi receptorul Fas al celu-
ţionarea defectuoasă a limfocitelor T reglatoare, lei β. Această interacţiune Fas-FasL se constituie
ceea ce duce la iniţierea distrucţiei β-celulare şi în cel mai important trigger al apoptozei celu-
la apariţia DZ tip 1. lei β. Apoptoza reprezintă principalul mecanism
Ipoteza este tentantă, pentru că, dacă se de moarte β-celulară, determinând condensarea
evidenţiază procesul autoimun pancreatic prin nucleului celular, fragmentarea enzimatică a
determinarea AAP, acesta ar putea fi modulat te- ADN-ului şi în final ingestia celulei apoptotice
rapeutic, împiedicându-se astfel trecerea în faza de către macrofage;
„malignă”. Unele rezultate în această direcţie au ● secreţia unor molecule citotoxice, ca
şi fost obţinute la şoarecii NOD, prin adminis- granzima B şi perforina.
trarea unor imunostimulante ca OK-432 (derivat O altă modalitate de distrugere a celulei β
streptococic), adjuvant Freund, BCG, antigenul este cea indirectă, non-antigen-specifică. Aceas-
febrei Q sau DiaPep 277. Deşi mecanismul exact ta înseamnă că nu este necesar un contact direct
de acţiune nu este cunoscut, modificarea spec- între imunocit şi celula β, ci distrugerea se reali-
trului citokinic, cu creşterea concentraţiei IL-4 şi zează prin producerea unor substanţe citotoxice.
scăderea concentraţiei IFNγ, sugerează o modi- Macrofagele produc radicali liberi de oxigen, re-
ficare a profilului răspunsului imun, acesta fiind prezentaţi de anionul superoxid (O2-), peroxidul
axat pe acţiunea limfocitelor Th2. de hidrogen (H2O2) şi NO, precum şi citokine
(IL-1 şi TNFα). Limfocitele T CD4+ şi CD8+ ac-
2.5. Elementele efectoare în DZ tip 1 tivate produc o serie de citokine (TNFα, TNFβ
Elementele efectoare în DZ tip 1 sunt ace- şi IFNγ).
le mecanisme prin care se realizează distrugerea Pe lângă efectul toxic celular, citokinele
celulelor β insulare de către sistemul imun. menţionate exercită şi următoarele acţiuni:
Procesul autoimun în DZ tip 1 începe prin ● induc expresia receptorilor Fas pe supra-
prelucrarea unor proteine self sau non-self, a că- faţa celulei β şi permit astfel limfocitelor T CD8+
ror identitate nu este precis cunoscută, de către şi CD4+ să distrugă aceste celule prin interacţiu-
CPA (macrofage, celule dendritice sau limfocite nea Fas-FasL;
B) şi prezentarea lor către receptorii limfocitelor ● stimulează expresia moleculelor HLA de
T CD4+ ca antigene, sub forma unui complex cu clasa I pe suprafaţa celulelor β, crescând interac-
moleculele HLA de clasa a II-a. ţiunile specifice celulă β – limfocit T CD8+.
Prin sinteza de IL-12, CPA stimulează dife- Se pare că, dintre cele două, mecanismul
renţierea limfocitelor T CD4+ în limfocite de tip principal de distrucţie β-celulară este cel mediat
de citokine, deoarece s-a dovedit că perforina, în 8. Petrovsky N, Schatz DA. The immunology of
absenţa citokinelor, nu lizează celulele insulare. human type 1 diabetes. În: Pickup JC, Williams
Radicalii liberi, citokinele, complexul Fas- G (eds). Textbook of Diabetes, Third Edition.
FasL, granzima B şi perforina activează sem- Blackwell Science Ltd., Massachusetts, Oxford,
nalele intracelulare ale morţii, reprezentate în Victoria, Berlin, 2003, 18.1-18.14.
9. Rabinovitch A. Roles of cell-mediated immunity
special de enzimele caspazice, şi induc moartea
and cytokines in the pathogenesis of type 1 dia-
celulară în mod special prin apoptoză, dar, une- betes mellitus. În: Le Roith D, Taylor SI, Olefsky
ori, şi prin necroză. JM (eds). Diabetes Mellitus. A fundamental and
clinical text. Lippincott Williams & Wilkins, Phi-
ladelphia, 2000, 383-399.
Bibliografie selectivă 10. Skyler JS, Marks JB. Immune intervention. În: Le
Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes
1. Eisenbarth GE, Polonsky KS, Buse JB. Type 1 Mellitus. A fundamental and clinical text. Lip-
diabetes mellitus. In: Kronenberg HM, Melmed pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000,
S, Polonsky KS, Larsen PR (eds.). Williams Text- 500-506.
book of Endocrinology, 11th Edition. Saunders 11. Skyler JS. Immunotherapy for interdicting the
Elsevier, Philadelphia, 2008, 1391-1416. type 1 diabetes disease process. În: Pickup JC,
2. Greenbaum CJ, Palmer JP. Autoantibodies and Williams G (eds). Textbook of Diabetes, Third
the disease process of type 1 diabetes mellitus. Edition. Blackwell Science Ltd., Massachusetts,
În: Le Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Oxford, Victoria, Berlin, 2003, 74.1-74.12.
Diabetes Mellitus. A fundamental and clinical 12. Slama G. Type 1 diabetes: an overview. În: Pick-
text. Lippincott Williams & Wilkins, Philadel- up JC, Williams G (eds). Textbook of Diabetes,
phia, 2000, 374-383. Third Edition. Blackwell Science Ltd., Massa-
3. Harrison LC, Fourlanos S, Every AL, et al. Preven- chusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003, 3.1-
tion of type 1 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, 3.17.
Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (eds). Internatio- 13. Şerban V, Babeş PA. Diabetul zaharat. În: Şer-
nal Textbook of Diabetes Mellitus, Third Edition. ban V, Babeş PA (eds). Clinică medicală: teorie şi
John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, West Sussex, practică, vol. I. Editura de Vest, Timişoara, 1999,
2004, 1879-1898. 11-133.
4. Lally F, Bone AJ. Animal models of type 1 diabe- 14. Şerban V, Enache A, Vlad A, et al. GADA and
tes. In: Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of islet cell antibodies in Romanian children and
Diabetes, Third Edition. Blackwell Science Ltd., adolescents with diabetes mellitus. Rom J Intern
Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003, Med 2004; 42: 325-332.
19.1-19.17. 15. Şerban V. Predicţia diabetului zaharat. În: Şer-
5. Mordes JP, Greiner DL, Rossini AA. Animal ban V (ed). Actualităţi în diabetul zaharat. Editu-
models of autoimmune diabetes mellitus. In: Le ra Brumar, Timişoara, 2002, 81-110.
Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes 16. Şerban V. Prevenţia diabetului zaharat. În: Şer-
Mellitus. A fundamental and clinical text. Lip- ban V (ed). Actualităţi în diabetul zaharat. Editu-
pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, ra Brumar, Timişoara, 2002, 111-138.
430-441. 17. World Health Organization Consultation. Defi-
6. Park Y, Eisenbarth GS. The natural history of au- nition, diagnosis and classification of diabetes
toimmunity in type 1a diabetes mellitus. În: Le mellitus and its complications, part 1. Diagnosis
Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes and classification of diabetes mellitus. Report of
Mellitus. A fundamental and clinical text. Lip- a WHO Consultation. World Health Organiza-
pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, tion, Geneva, 1999.
347-363. 18. Yu L, Eisenbarth GS. Humoral autoimmunity. În:
7. Paronen J, Eisenbarth GS. Immunopathogenesis Type 1 Diabetes: Molecular, Cellular, and Cli-
of type 1 diabetes in western society. În: DeFron- nical Immunology, Online Edition Version 3.0.
zo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (eds). Capitolul 10: www.barbaradaviscenter.org (site
International Textbook of Diabetes Mellitus, accesat în data de 26.03.2010).
Third Edition. John Wiley & Sons, Ltd, Chiches-
ter, West Sussex, 2004, 495-513.
3. Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1
3.1. Introducere
3.2. Argumente privind rolul insulinorezistenţei în
diabetul zaharat tip 1
3.3. Ipoteza acceleratorului
3.1. Introducere să. Ipoteza „acceleratorului” încearcă să atragă

Intervenţia certă a insulinorezistenţei (IR) atenţia asupra faptului că prezenţa unor factori
în patogenia diabetului zaharat (DZ) tip 2, mai adjuvanţi (predispoziţia genetică, IR şi autoimu-
ales în a celui însoţit de obezitate, şi observaţia nitatea) face ca debutul (diagnosticul) bolii să fie
că doza de insulină exogenă ce determină acelaşi mai precoce. Printre aceşti „acceleratori” se afir-
grad de control al DZ tip 1, este extrem de varia- mă a fi şi excesul ponderal, corelat pozitiv cu IR,
tă – de la una mică, la peste 2 U/kg corp sau chiar iar debutul mai precoce al DZ tip 1 la subiecţii
mult mai mare – au impus suspiciunea interven- cu exces ponderal conduce la ideea că DZ tip 1 şi
ţiei IR şi în acest tip de boală. În urma studiilor DZ tip 2 au în comun acelaşi gen de IR.
efectuate pentru stabilirea relaţiei IR – DZ tip 1,
astăzi s-a ajuns la două concluzii, şi anume: pri- 3.2. Argumente privind rolul IR în DZ
ma, că IR este o stare prezentă atât în perioada de tip 1
prediabet, cât şi după diagnosticul DZ tip 1, iar 3.2.1. Debutul clinic frecvent al bolii la pu-
a doua că legătura nu este atât de evidentă şi de bertate, perioadă asociată cu IR, în special sta-
bine explicată ca în DZ tip 2. diul 3 Tanner. Pe fondul unei suferinţe β-celulare
Măsurarea exactă este realizată prin metoda preexistente şi suficient de accentuate, această
„clampului euglicemic hiperinsulinemic”, stan- IR este capabilă să demaşte hiperglicemia, să
dardul de aur al investigării IR (vezi capitolul inducă trecerea dintr-un stadiu de perturbare a
„Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip toleranţei la glucoză mai uşor în DZ tip 1 clar.
2”), aplicabilă doar pe scară redusă în cercetare, în Şi, în mod fiziologic, celula β îşi poate modifica
practică fiind utilizaţi indicatori mai puţin exacţi secreţia de insulină, astfel încât să se adapteze la
(însă, utili) ai IR: indicele de masă corporală, cir- diverse grade de sensibilitate la insulină, pentru
cumferinţa abdominală, indicele abdomino-fesier, a menţine glicemia în limite normale. De exem-
sindromul metabolic (SM) şi sindromul ovarelor plu, subiecţii cu sensibilitate normală la insulină
polichistice. În plus, dacă SM este considerat o îşi păstrează euglicemia secretând cantităţi mici
consecinţă clinică a IR, frecvenţa ei la pacienţii de hormon şi, invers, cei cu IR realizează acelaşi
cu DZ tip 1 poate ajunge la aproximativ 20%. Mai obiectiv prin hiperinsulinosecreţie. Dar această
mult, având în vedere o evidentă tendinţă de creş- din urmă eventualitate nu se întâmplă decât dacă
tere a prevalenţei acestui sindrom, atunci vom ad- funcţia celulelor β este intactă sau aproape nor-
mite că şi IR are o evoluţie similară, mai ales din mală. Altfel, în situaţiile care se însoţesc de IR
cauza înmulţirii cazurilor de obezitate asociate cu (pubertatea, sedentarismul, obezitatea etc.), gli-
DZ tip 1. cemia nu mai poate fi menţinută în limite fiziolo-
Aşadar, cu toate că fenomenul nu este atât gice şi se dezvoltă DZ tip 1, atestând IR. În lipsa
de evident ca în DZ tip 2, în decursul timpului acesteia, aşa cum s-a demonstrat experimental,
s-au acumulat suficiente argumente ca teoria pe maimuţe cu DZ indus de streptozotocină, sau
intervenţiei IR şi în DZ tip 1 să poată fi admi- la rudele de gradul întâi ale unor pacienţi cu DZ
168 • Viorel Şerban, Alexandra Sima
tip 1, ICA pozitive, normoglicemice, dar cu gra- ducerii IR, adică a creşterii sensibilităţii tisulare
de diverse ale reducerii secreţiei de insulină, gli- faţă de insulină.
cemia ajunge să crească dacă IR este exacerbată, Această din urmă ipoteză pare mai plauzi-
prin administrare temporară de nicotinamidă. bilă, deoarece dozarea peptidului C nu a arătat
creşterea concentraţiei lui în cursul TTGO sau al
3.2.2. Studiile gemenilor monozigoţi cu DZ altor teste de stimulare a insulinosecreţiei, deşi
tip 1 pacienţii intraseră în remisiune.
Observaţiile pe gemeni monozigoţi au ară- În schimb, măsurarea directă a IR, în pri-
tat că aceia care au dezvoltat deja DZ tip 1 au mul an după diagnosticul DZ tip 1, de către Yki-
avut niveluri ale insulinemiei bazale mai ridi- Jarvinen şi colaboratorii, prin metoda clampului
cate, comparativ cu cei care nu au evoluat spre euglicemic hiperinsulinemic, a confirmat că in-
DZ, după mulţi ani de urmărire, confirmând rolul sulino-sensibilitatea creşte la cei aflaţi în remi-
hiperinsulinemiei (ca marker al IR) în predicţia siune, corelând cu doza de insulină necesară şi
bolii. Mecanismul de asociere între IR şi progre- cu HbA1c. În plus, pacienţii ce erau în remisiune
sia către DZ tip 1 este explicat prin aceea că IR au avut o creştere a ratei de preluare a gluco-
are capacitatea să altereze celula β pancreatică la zei cu 40% mai mare decât cei ce nu se aflau în
persoane cu risc, în sensul că reducerea eficienţei remisiune.
insulinei endogene (IR) impune necesitatea unei Alte studii au arătat că ieşirea din „luna de
activităţi secretorii de insulină mai intense, ceea miere” se însoţeşte de creşterea IR (scăderea
ce conduce, în timp, la deficienţa (insuficienţa) sensibilităţii la insulină).
capitalului β-celular, prin epuizarea lui. Un alt argument al intervenţiei IR după
diagnosticul DZ tip 1 este stabilirea faptului că
3.2.3. IR acţionează în prediabet numai la ea este cu mult mai mare la bolnavii cu durata
subiecţii ICA pozitivi, a căror primă fază a secre- lungă de evoluţie, în comparaţie cu cei la care
ţiei de insulină (FPIR) a fost pierdută (cea mai aceasta este mai mică de 1 an.
avansată etapă a prediabetului). Şi, totuşi, între
aceştia există mari diferenţe de evoluţie a predia- 3.2.5. Reducerea concentraţiei insulin like
betului spre DZ tip 1: unii nu fac acest pas, alţii îl growth factor-1 (IGF-1)
fac, într-un interval de timp variat, de la caz la caz; Acest factor de creştere, cu acţiune asemă-
aproape sigur gradul IR fiind cel ce înclină balan- nătoare insulinei (IGF-1) poate fi un modulator
ţa într-o parte sau alta. Situaţiile cu IR sunt deja important al sensibilităţii la insulină în perioada
enunţatele pubertate şi obezitate şi alte stări care, pubertăţii. IGF-1 este sintetizat în ficat şi are efec-
alături de continuarea procesului inflamator auto- te directe similare celei ale insulinei, atât asupra
imun pancreatic, accelerează debutul DZ tip 1. preluării glucozei la nivelul ţesuturilor periferice
care captează insulina, cât şi asupra producţiei
3.2.4. IR există şi după debutul clinic al hepatice de glucoză. IGF-1 circulant este redus
DZ tip 1, un argument fiind explicaţia modului în DZ tip 1, posibil din cauza hipoinsulinemiei
în care se instalează remisiunea (luna de miere) portale, iar acest aspect duce la o creştere com-
în DZ tip 1. Se cunoaşte că aceasta nu apare la pensatorie a hormonului de creştere STH (GH),
toţi pacienţii (ci la maximum 50% dintre ei), în care antagonizează efectele insulinei. Niveluri-
primul an de boală (cu un maxim la 3 luni) şi le serice crescute ale STH determină sinteza, în
se manifestă prin scăderea marcată a necesaru- cantitate mai mare, a proteinelor ce leagă IGF-1,
lui exogen de insulină, dar cu glicemie normală scăzând astfel IGF-1 seric liber.
(uneori, dozele sunt atât de mici, încât terapia
cu insulină ar putea fi întreruptă, ceea ce nu se 3.2.6. Hiperglicemia şi/sau hipoinsuline-
indică). În timp ce unii explică remisiunea prin mia pot acţiona, de asemenea, în sensul creş-
ameliorarea secreţiei de insulină, ca urmare a re- terii IR. Există date ce susţin că hiperglicemia
gresiunii („liniştirii”) reacţiei inflamatorii acute produce consecinţa denumită „glucotoxicitate”.
a insulelor pancreatice, alţii o pun pe seama re- De exemplu, un studiu a demonstrat că acţiunea
Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1 • 169
insulinei este mai redusă după 24 de ore de hi- tip 1, au evidenţiat o reducere moderată a dozei
perglicemie, în comparaţie cu 24 de ore de eu- de insulină, dar efectele asupra glicemiei au fost
glicemie, ceea ce sugerează că hiperglicemia variate. Unele au constatat o mică îmbunătăţire a
a produs IR. O altă dovadă a acestei supoziţii HbA1c, altele au raporat îmbunătăţiri ale coleste-
este aceea că tratamentul insulinic intensiv (cu rolului, dar acest tratament nu a influenţat în bine
pompa) a determinat un control glicemic foarte scăderea în greutate.
bun, concomitent cu reducerea IR; şi terapia con- ● Tiazolidindionele
venţională cu insulină a crescut sensibilitatea la Cu această categorie de medicamente nu s-au
insulină, însă într-o măsură mai mică decât cea raportat îmbunătăţiri semnificative ale glicemiei
intensivă. la adolescenţii cu DZ tip 1, dar se pare că adulţii
obezi au beneficiat cel mai mult, prin reducerea
3.2.7. Alte argumente HbA1c şi a dozei de insulină. Creşterea în greu-
Lipotoxicitatea. Atât în DZ tip 1, cât şi în tate se asociază tratamentului, pacienţii vârstnici
DZ tip 2, IR se asociază cu valori crescute ale fiind mai predispuşi la apariţia edemelor şi a ane-
lipidelor intramiocelulare, stare recunoscută a miei. În concluzie, există argumente care să susţi-
interfera cu captarea celulară a glucozei de că- nă asocierea tiazolidindionelor la terapia cu insu-
tre miocite (pe care o reduce) şi cu semnalizarea lină în DZ tip 1, pentru a diminua IR.
insulinei, de asemenea diminuată. Hiperglicemia ● Medicamente ce intervin în axul
susţinută, din cauza controlului metabolic ne- GH/IGF-1
satisfăcător, măreşte formarea şi acumularea de S-a arătat că administrarea IGF-1 recombi-
lipide în zone ectopice şi promovează lipoliza,
nant, sub formă injectabilă, la subiecţi cu DZ tip
iar producţia de acizi graşi neesterificaţi inhibă,
1, supraponderali şi cu IR, a condus la îmbunătă-
prin competiţie în ciclul Randle, capacitatea de
ţirea controlului glicemic şi a necesarului de in-
preluare a glucozei în celule de către insulină
sulină. Doza pare a fi critică, atât pentru eficien-
(lipotoxicitatea).
ţă, cât şi pentru siguranţă, putându-se asocia cu
Vasodilataţia indusă de insulină este altera-
edeme, dureri articulare şi agravarea retinopatiei
tă şi astfel scade extracţia de insulină de către
incipiente, în cazul dozelor mai mari. Ameliora-
muşchiul scheletic şi, deci, captarea glucozei.
rea controlului glicemic se pierde la întreruperea
La nivel de receptor de insulină, s-a demon-
strat că pacienţii cu DZ tip 1 + IR exprimă nive- tratamentului.
luri tisulare de receptori pentru insulină în număr
mai mic. 3.3. Ipoteza acceleratorului
În etapa postreceptor, transportorul GLUT-4 După cum se cunoaşte, astăzi sunt admise
este exprimat în cantitate mai mică, în muşchiul două mari tipuri de DZ: DZ tip 1 şi DZ tip 2, a
scheletic, la pacienţii cu DZ tip 1 cu obezita- căror diferenţiere poate fi foarte dificilă, uneori
te, ceea ce reduce captarea de glucoză de către chiar imposibilă. La mai mult de jumătate dintre
celule. pacienţii cu DZ tip 1, debutul (diagnosticul) are
loc la vârsta adultă, uneori, destul de lent şi mulţi
3.2.8. Măsurile terapeutice care scad IR nu au tendinţă spre cetoză, ori nu necesită insuli-
acţionează şi în DZ tip 1 nă, ani de zile. Pe de altă parte, DZ tip 2 apare şi
● Dieta şi exerciţiul fizic la adolescenţi şi tineri, uneori cu cetoacidoză, iar
În DZ tip 1, efectele pozitive (ameliorarea insulinodependenţa se instalează după un anumit
controlului glicemic şi scăderea în greutate), ob- timp. Clinic, numai timpul reuşeşte să facă dife-
ţinute prin aceste mijloace, ce reduc IR, sunt de renţierea dintre cele două tipuri.
mai mică amploare. „Ipoteza acceleratorului”, propusă de către
● Terapia insulinică intensivă (despre care Wilkin (2001), ca mecanism unificator al DZ
am discutat) tip 1 şi DZ tip 2, care, astfel, ar reprezenta două
● Metforminul expresii fenotipice ale aceleiaşi boli. Distincţia
Studii controlate placebo, cu privire la be- dintre ele este făcută de rata de pierdere a celule-
neficiile metforminului asociat insulinei în DZ lor β şi de prezenţa acceleratorilor. După Wilkin,
170 • Viorel Şerban, Alexandra Sima
cei trei acceleratori sunt: 1) o rată intrinsecă cres- ● Printre copiii cu risc, cei cu cel mai mare
cută a apoptozei celulelor β, 2) excesul ponderal grad de IR bazală sunt cei mai predispuşi să dez-
şi IR, 3) dezvoltarea autoimunităţii β celulare. volte DZ tip 1.
Acceleratorii 1 şi 2 sunt prezenţi atât în DZ tip 1, Important este că nici unul dintre acceleratori
cât şi în DZ tip 2, încât numai adăugarea celui nu ar conduce la DZ în lipsa excesului ponderal,
de-al treilea, autoimunitatea, duce la virajul evo- factor ce, în virtutea „ipotezei acceleratorului”,
luţiei spre DZ tip 1. ocupă rolul central în creşterea incidenţei ambe-
Primul accelerator este reprezentat de apop- lor tipuri de DZ. Creşterea în greutate determi-
toza cu rată înaltă, caracter genetic (intrinsec, nă o exacerbare a IR, ceea ce alterează controlul
constituţional), fenomen necesar, dar care singur, glicemic. Glucotoxicitatea accelerează în mod
prin el însuşi, rareori este cauză suficientă a DZ. direct apoptoza şi, prin inducerea de imunogene
Al doilea accelerator este IR, ca rezultat β-celulare, o accelerează mai departe, la un sub-
al creşterii în greutate şi al sedentarismului, ce set genetic predispus spre autoimunitate. Contro-
duce, în final, la creşterea ratei de apoptoză β celul greutăţii corporale şi, cu aceasta, al IR poate
lulare, grăbind apariţia DZ tip 1 şi DZ tip 2. fi mijlocul ce reduce ritmul de creştere a frecven-
În fine, ultimul accelerator ar fi autoimuni- ţei DZ, în general.
tatea, într-o proporţie mică de cazuri, (fenomen În concluzie, deşi există încă controverse şi
care, la pacienţi cu apoptoză accelerată şi cu IR, lacune, în ceea ce priveşte intervenţia IR în pa-
accentuează viteza de pierdere a funcţiei insuli- togenia DZ tip 1, ea nu mai poate fi ignorată, aşa
nosecretorii a celulelor β), deviind procesul pa- cum se procedează, de rutină, astăzi, ci trebuie
tologic spre DZ tip 1. urmărită şi, pe cât posibil, combătută.
După opinia susţinătorilor acestei ipoteze,
insulinoterapia fiind stadiul final spre care toate
cazurile de DZ se îndreaptă, noţiunile de DZ tip Bibliografie selectivă
1 şi DZ tip 2 ar fi artificiale.
1. Betts P, Mulligan J, Ward P, et al. Increasing body
Iată câteva argumente ce susţin „ipoteza ac- weight predicts the earlier onset of insulin-de-
celeratorului” în DZ. pendent diabetes in childhood: testing the „ac-
● Progresia incidenţei DZ tip 1 este con- celerator hypothesis” (2). Diabet med 2005; 22:
temporană cu creşterea frecvenţei obezităţii (in- 141-151.
dicator practic al IR). 2. Bingley PJ, Mhon JL, Gale EAM, et al. Insulin
● În populaţia de copii cu DZ tip 1, cei resistance and progression to type 1 diabetes in
cu un grad mai mare de obezitate fac boala mai the ENDIT. Diabetes Care 2008; 31: 146-150.
precoce, argument al accelerării reale şi, foarte 3. Fourlanos S, Narendran P, Byrnes GB, et al. In-
sulin resistance is a risk factor for progression
important, singurul exemplu de relaţie „doză-
to type 1 diabetes. Diabetologia 2004; 27: 1661-
răspuns” pentru mulţi candidaţi la calitatea de 1667.
triggeri ai DZ tip 1. 4. Greenbaum CJ. Insulin resistance in type 1 diabe-
● Copiii ce se află în proces de apariţie a tes. Diabetes Med Res Rev 2002; 18: 192-200.
DZ tip 1 au o greutate mai redusă, atunci când 5. Greenfeld JR, Samaras K, Chisholm DJ. Insu-
sunt mici (primii 2-3 ani), decât cei ce rămân ne- lin resistance, intraabdominal fat, cardiovascu-
diabetici; aşadar, cauza precedă efectul (regula lar risk factors and androgens in healthy young
temporalităţii). women with type 1 diabetes mellitus. J Clin En-
● În metaanalize, greutatea corporală este docrin Metab 2002; 87: 1036-1040.
6. Kibirige M, Metcalf B, Renuka R, Wilkin TJ.
singurul factor care influenţează, în mod inde-
Testing the accelerator hypothesis. the relation-
pendent, remisiunea în DZ tip 1. ship between body mass and age at diagnosis of
● La gemenii monozigoţi cu risc de DZ type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2865-
tip 1, cei ce dezvoltă boala au o IR mai accen- 2870.
tuată şi o rezervă β celulară mai mică decât cei ce 7. Ljungkrantz M, Ludvigsson J, Samuelsson U.
nu fac DZ tip 1. Type 1 diabetes: increased height and weight
Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1 • 171
gains in early childhood. Pediatric Diabetes 11. Reiner T, Holl RW, Roth CL, et al. Insulin re-
2008; 9: 50-56. sistance in children and adolescents with type 1
8. Ma X, Becker D, Arena VC, et al. The effect of diabetes mellitus: relation to obesity. Pediatric
age on insulin sensitivity and insulin secretion in Diabetes 2005; 6: 3-4.
first-degree relatives of type 1 diabetes patients: a 12. Wilkin TJ. „The accelerator hypothesis”: weight
population analysis. J Clin Endocrin Metab 2009; gain as the mising link between type I and type II
94: 2446-2451. diabetes. Diabetologia 2001; 44: 914-922.
9. Nadeau KJ, Regensteiner JG, Bauer TA, et al. 13. Wilkin TJ. Changing perspectives in diabetes:
Insulin resistance in adolescents with type 1 dia- their impact on its classification. Diabetologia
betes and its relationship to cardiovascular func- 2007; 50: 1587-1592.
tion. J Clin Endocrin Metab 2010; 95: 513-521. 14. Zdravkovic V, Hamilton JK, Daneman D, et al.
10. Pang TT, Narendran P. Review article. Addres- Pioglitazone as adjunctive therapy in adoles-
sing insulinresistance in type 1 diabetes. Diabet cents with type 1 diabetes. J Pediatr 2006; 149:
Med 2008; 25: 1015-1024. 845-849.
4. Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1
Adrian Vlad
4.1. Argumente ce susţin rolul factorilor de mediu în

etiopatogenia diabetului zaharat tip 1
4.2. Mecanisme prin care factorii de mediu pot
declanşa distrucţia β-celulară
4.3. Factorii de mediu implicaţi în etiopatogenia
diabetul zaharat tip 1
4.1. Argumente ce susţin rolul factorilor – martie), precum şi a naşterilor viitorilor copii
de mediu în etiopatogenia diabetului zaharat diabetici în lunile de primăvară-vară reflectă pro-
tip 1 babil expunerea sezonieră la virusuri a copilului,
Cele mai multe date cu privire la rolul fac- respectiv a mamei pe parcursul gestaţiei.
torilor de mediu în patogenia diabetului zaharat
(DZ) tip 1 provin din studii epidemiologice sau 4.1.3. Deosebirile geografice
cercetări efectuate pe animale. Acestea sunt re- Incidenţa DZ tip 1 diferă foarte mult între
prezentate de informaţiile referitoare la gemenii ţările lumii, fiind cuprinsă între 0,1/100.000/an
monozigoţi, la creşterea de la an la an a numă- în China şi Venezuela şi peste 50/100.000/an în
rului de cazuri noi şi la diferenţele de incidenţă Finlanda. În generarea acestei situaţii, factorul
înregistrate între diversele arii geografice. genetic are, fără îndoială, un rol important, dar
diferenţele mult mai mari decât în oricare altă
4.1.1. Studiul gemenilor monozigoţi boală genetică sugerează că şi mediul înconjură-
Rata de concordanţă a DZ la gemenii motor are o contribuţie semnificativă. Ipoteza este şi
nozigoţi nu este 100%, ci variază, în funcţie de mai plauzibilă dacă se analizează populaţia Eu-
vârsta pacientului la diagnostic, între 18 şi 70%, ropei, mult mai omogenă din punct de vedere ge-
în medie 36%. Aceasta indică faptul că în de- netic, la care se constată un raport de circa 50:1
clanşarea şi progresiunea bolii mai sunt implicaţi între incidenţa maximă şi cea minimă.
şi factorii de mediu sau recombinările genetice
somatice. 4.2. Mecanisme prin care factorii de me-
diu pot declanşa distrucţia β-celulară
4.1.2. Diferenţele de incidenţă a DZ tip 1 Acestea sunt reprezentate de:
● acţiunea litică directă a factorilor de me-
Datele epidemiologice disponibile ne ara-
diu asupra celulelor β;
tă că incidenţa DZ tip 1 înregistrează o creştere
● similitudinea structurală dintre un an-
constantă, cu o rată anuală de aproximativ 3%,
tigen extern şi unul insular, ceea ce poate duce
în cazul copiilor mai mici de 14 ani, şi de 5%,
la o reacţie încrucişată a sistemului imun atât cu
la copiii sub 5 ani. Această creştere susţinută a
proteinele străine, cât şi cu celulele β;
numărului de cazuri nou-diagnosticate este prea
● moartea celulelor β, martore ale unui
mare pentru a fi atribuită modificării prevalenţei
proces imun în derulare (mecanismul principal
genelor de susceptibilitate în populaţie, ea dato- al distrucţiei), constând în acţiunea interferonului
rându-se mai probabil schimbărilor factorilor de (IFN) γ, a factorului de necroză tumorală (TNF)
mediu. α sau oxidului nitric (NO) nu numai asupra viru-
De asemenea, incidenţa mai mare a primei sului infectant, ci şi asupra celulelor β, precum şi
injecţii de insulină în lunile de iarnă (octombrie în activarea indirectă de către citokine a limfo-
174 • Adrian Vlad
citelor specifice orientate împotriva celulei β, cu 4-24 de luni, în funcţie de studiu) există de apro-
pierderea toleranţei faţă de aceasta; ximativ 3 decenii. Trei studii clinice mari, care
● procesul inflamator subclinic al mucoa- au urmărit prospectiv nou-născuţi aflaţi la risc de
sei intestinale, ce duce la permeabilizarea aces- apariţie a DZ tip 1, proveniţi din părinţi diabetici,
teia pentru diversele antigene intraluminale şi la sau cu alele HLA predispozante, au dat rezultate
activarea limfocitelor T helper (Th) 1. diferite: unul dintre ele stabileşte existenţa unei
legături între expunerea precoce la laptele de
4.3. Factorii de mediu implicaţi în etiopa- vacă şi riscul DZ, în timp ce alte două nu găsesc
togenia DZ tip 1 o asemenea corelaţie. Rezultatele discordante ale
Factorii de mediu incriminaţi sunt, în ordi- studiilor au ca explicaţii diferenţele de compozi-
nea descrescătoare a importanţei ce li se acordă, ţie a laptelui de vacă sau existenţa unei „sensibi-
alimentaţia, virusurile, substanţele chimice, greu- lităţi la lapte” la anumiţi indivizi.
tatea mare la naştere şi creşterea rapidă post-na- Două meta-analize ale mai multor studii re-
tală, stresul, bacteriile, vaccinurile şi unii factori feritoare la tipul de lapte consumat de sugar in-
perinatali. Importanţa exactă a fiecăruia dintre dică un risc relativ de apariţie a DZ tip 1 de 1,63,
aceştia nu este, însă, cu exactitate cunoscută. prin introducerea înainte de 4 luni a laptelui de
vacă, respectiv de 1,43 dacă durata alimentaţiei
4.3.1. Alimentaţia la sân este scurtă.
Factorii alimentari, mai ales dietele bazate Explicaţia pentru acest fenomen este dată de
pe cereale, sunt responsabili de peste 50% dintre funcţia imună a mucoasei digestive. Expunerea
cazurile de DZ la rozătoare, prin declanşarea in- intensă la microorganismele din mediul înconju-
sulitei şi creşterea producţiei de citokine. La om, rător este însoţită de o colonizare marcată a trac-
rol în etiopatogenia DZ tip 1 par să aibă proteine- tului digestiv, ceea ce are drept rezultat creşterea
le din laptele de vacă, proteinele din grâu, caren- numărului de limfocite intraepiteliale şi matura-
ţa de vitamină D, deficitul de nicotinamidă etc. rea funcţiei imune a mucoasei. Laptele de mamă
Proteinele din laptele de vacă conţine mai mulţi germeni decât cel fiert de vacă
Laptele de vacă este cel mai investigat ali- şi are în compoziţie factori de creştere, citokine
ment în ceea ce priveşte implicarea în apariţia şi alţi agenţi imunomodulatori, care promovează
DZ tip 1. maturarea funcţională a mucoasei intestinale. În
Au fost emise mai multe ipoteze cu privire plus, aşa cum am mai spus, el conţine insulină
la componentele patogenice ale laptelui: în concentraţie crescută, ceea ce induce „tole-
- cazeina (variantele A şi B ale acesteia ar ranţă orală” la această proteină. Teoria prezen-
creşte riscul DZ tip 1); tată mai sus, numită „ipoteza igienei”, susţine,
- insulina, aflată în concentraţie de 4 ori mai de fapt, rolul protector al alimentaţiei la sân faţă
mică în laptele de vacă în comparaţie cu cel de de apariţia DZ tip 1 şi oferă o explicaţie generală
mamă, ceea ce compromite toleranţa imună a co- pentru creşterea incidenţei bolilor imune în ţările
pilului faţă de acest hormon; dezvoltate, unde expunerea copiilor la germeni
- peptidul de 17 aminoacizi al albuminei alimentari este redusă.
bovine (ABBOS), cu structură similară cu a pep- Proteinele din grâu
tidului insular ICA-69, putând declanşa, astfel, o Proteinele din grâu, denumite generic gluten,
reacţie imună împotriva insulelor, dacă este in- sunt reprezentate de gliadină şi glutenină. Glute-
trodus de timpuriu în alimentaţie; nul este cel mai puternic agent diabetogen alimen-
- imunoglobulinele, a căror concentraţie tar la şoareci şi şobolani. Şi la om există date ce
este mai scăzută în laptele de vacă decât în cel de susţin existenţa unei legături între administrarea
mamă, ceea ce determină o protecţie mai scăzută precoce la sugar a alimentelor ce conţin gluten şi
împotriva infecţiilor. apariţia autoanticorpilor pancreatici (AAP).
Date cu privire la favorizarea DZ tip 1 la Între DZ tip 1 şi boala celiacă există o legă-
om de către laptele de vacă introdus precoce în tură bidirecţională. Pacienţii cu DZ tip 1 au mai
alimentaţia sugarului (la o vârstă mai mică de frecvent boală celiacă (prevalenţă 1-10%) sau
Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1 • 175
anticorpi anti-transglutaminază tisulară, com- proteinele alimentare consumate în cantităţi mari

parativ cu subiecţii nediabetici. De asemenea, de către viitorii pacienţi, aceste alimente putând
prevalenţa DZ tip 1 la pacienţii cu enteropatie avea efect toxic asupra celulelor β. Informaţii re-
glutenică este de 5-10%, un procent de 17-33 de cente sugerează faptul că acizii graşi polinesatu-
ori mai mare decât în populaţia generală. raţi ω-3 şi ω-6 ar exercita efect contrar, de redu-
Identitatea exactă a agentului diabetogen şi cere a riscului autoimunităţii insulare.
mecanismul său de acţiune nu sunt, însă, cunos-
cute. Se presupune că glutenul induce o infla- 4.3.2. Virusurile
maţie intestinală subclinică ce are drept rezultat Rolul virusurilor în etiopatogenia DZ tip 1
creşterea permeabilităţii mucoasei pentru diver- este susţinut de o serie de argumente:
se antigene. a) studii epidemiologice, care au constatat
Carenţa de vitamină D variaţii sezoniere ale debutului bolii (incidenţă
Este cunoscut faptul că în populaţia euro- mare iarna), precum şi incidenţa crescută a DZ
peană se înregistrează diferenţe semnificative în- tip 1 la anumite vârste (5, 8 şi 14 ani), când copiii
tre diverse etnii în ceea ce priveşte incidenţa DZ se integrează în colectivităţi noi;
tip 1, existând un gradient important nord-sud. b) apariţia DZ tip 1 după viroze, la intervale
Cum deosebirile genetice nu pot explica exis- de timp variabile (uneori, însă, chiar ani de zile,
tenţa acestor variaţii de incidenţă, cercetătorii au ceea ce face dificilă stabilirea unei relaţii certe de
căutat alte explicaţii. tip cauză – efect);
Una dintre acestea ar putea fi numărul anual c) evidenţierea, în anumite cazuri, a anti-
mai mic de ore însorite înregistrate în nordul Eu-
corpilor anti-virusali din clasa IgM;
ropei comparativ cu sudul continentului, ceea ce,
d) izolarea, în foarte rare situaţii, a vi-
la rândul său, determină o scădere a concentraţiei
rusului incriminat la cazurile de DZ tip 1
de vitamina D3 biologic activă.
nou-diagnosticat;
Ipoteza enunţată mai sus a fost confirmată
e) modele animale de DZ autoimun indus
de scăderea incidenţei DZ tip 1 prin suplimen-
de virusuri.
tarea cu vitamina D sau cu alimente ce o con-
Mecanismele prin care virusurile declanşea-
ţin a dietei copiilor, gravidelor sau mamelor ce
ză distrucţia β-celulară sunt multiple:
alăptează.
a) declanşarea unui răspuns imun ce
Explicaţiile pentru protecţia exercitată de
vitamina D sunt acţiunile sale antioxidante şi afectează colateral şi celulele β (mecanismul
imunomodulatoare, ceea ce diminuă vulnerabili- principal);
tatea insulelor pancreatice la acţiunea citotoxică b) tropismul pentru celulele β, ceea ce are
a limfocitelor T. drept rezultat distrugerea lor, fie direct, prin efect
Deficitul de nicotinamidă citolitic, fie indirect, prin modificarea anumitor
Carenţa de nicotinamidă a fost incriminată antigene şi inducerea unui răspuns autoimun;
în etiopatogenia DZ tip 1 pe baza constatărilor că c) inducerea expresiei moleculelor HLA de
vitamina previne diabetul experimental indus de clasa I şi mai ales II pe suprafaţa celulelor β, fa-
streptozotocin, iar administrarea sa în doză mare, vorizând astfel distrugerea lor de către limfocite-
la pacienţii cu DZ tip 1 recent diagnosticat, are le T citotoxice;
drept rezultat un nivel semnificativ mai crescut d) similitudine antigenică cu anumite pro-
al peptidului C. Pornind de la aceste date, au fost teine insulare;
derulate două studii clinice prospective de mare e) rol de superantigen în anumite cazuri, cu
amploare, care au infirmat, însă, efectele benefi- legarea directă de antigenul HLA şi declanşarea
ce ale nicotinamidei în prevenirea DZ tip 1. reacţiei imune, fără a mai fi nevoie de intervenţia
Alţi factori alimentari, despre care s-a pre- celulei prezentatoare de antigen (CPA);
supus că ar creşte incidenţa DZ tip 1, dar despre f) factor aditiv, decisiv pentru declanşarea
care nu există dovezi ferme, sunt reprezentaţi de simptomatologiei, prin distrugerea unui număr
consumul excesiv de cafea de către gravidă şi critic din celulele β reziduale la indivizi a căror
176 • Adrian Vlad
masă β-celulară era deja diminuată printr-un pro- (similitudine antigenică dintre o proteină virală
ces autoimun în curs de derulare. şi o proteină insulară de 38 kDa sau GAD).
Există mai multe virusuri despre care se ● Rotavirusurile
presupune că intervin în etiopatogenia DZ tip Se ştie că rotavirusurile infectează celulele β
1 la om: urlian, enterovirusurile (Coxsackie B, pancreatice la şoareci, porci şi maimuţe. Desco-
Coxsackie A şi Echo), rubeolic, citomegalic, ro- perirea unor similitudini structurale între GAD şi
tavirusurile, retrovirusurile, Epstein-Barr etc. IA-2, pe de o parte, şi proteina VP7 a rotavirusu-
● Virusul urlian rilor, pe de alta, sugerează că aceste virusuri pot
Virusul urlian a fost primul menţionat ca declanşa autoimunitatea pancreatică şi la om.
având rol etiopatogenic, când, la sfârşitul secolu- ● Retrovirusurile
lui al XIX-lea, a fost publicat cazul unui pacient Identitatea precisă a retrovirusurilor posibil
care a dezvoltat un DZ cu debut acut în perioada diabetogene la om nu este cunoscută, dar date
de convalescenţă după o parotidită epidemică. experimentale arată că ele au rol în declanşarea
Ulterior au fost descrise şi alte asemenea cazuri. DZ tip 1, mecanismele incriminate fiind aceleaşi
● Enterovirusurile ca şi în cazul virusului citomegalic.
Rolul virusului Coxsackie B4 a fost sugerat ● Virusul Epstein-Barr
de raportarea unor cazuri de DZ tip 1 debutate Virusul Epstein-Barr a fost implicat în etio-
după o infecţie cu acest enterovirus, de analize patogenia unor boli autoimune, printre care şi
serologice, de izolarea virusului din pancreasul DZ tip 1. Mecanismul de producere a bolii con-
subiecţilor decedaţi imediat după diagnostic şi stă în declanşarea autoimunităţii prin similitudi-
de producerea experimentală a DZ tip 1 prin in- ne antigenică.
fectare cu virusul Coxsackie B4. ● Alte virusuri cu rol în apariţia DZ tip 1
Distrugerea celulei β se realizează fie prin Există dovezi că şi alte virusuri pot declan-
citoliza directă, fie prin mecanisme autoimune, şa mecanismele de producere a DZ tip 1 la om.
între care reacţia încrucişată a sistemului imun Acestea sunt virusurile hepatitei A, varicelo-
cu secvenţa virusală PEVKEK sau P2-C, re- zosterian, rujeolic, polio, gripal şi, la animale,
spectiv decarboxilaza acidului glutamic (GAD) virusurile encefalomiocarditic, mengo, al şobo-
din celulele β insulare, aceste două polipeptide lanului Kilham şi reovirusul.
având structură similară. ● Prevenţia DZ tip 1 prin infecţie virusală
Nu numai virusul Coxsackie B4 poate fi luat Cercetări efectuate pe şobolani BB şi şoa-
în discuţie, ci întreaga familie a enterovirusuri- reci NOD au arătat că pot proteja împotriva DZ
lor pare a fi importantă în declanşarea DZ tip 1, tip 1 virusul coriomeningitei limfocitare, al he-
după cum indică o serie de date. patitei şoarecelui, al lactatdehidrogenazei şi, în
● Virusul rubeolic mod paradoxal, la şoarecele NOD, anumite spe-
Rolul său este sugerat de apariţia DZ tip 1 cii de virus encefalomiocarditic. Şi la om, infec-
în interval de 5-20 de ani, la 12-20% dintre indi- ţiile multiple din primii ani de viaţă par să redu-
vizii infectaţi in utero, precum şi de DZ indus de că incidenţa DZ tip 1. Aceste constatări vin în
virusul rubeolic la şoareci şi hamsteri. Distrucţia sprijinul teoriei actuale care susţine că factorii de
insulară se produce fie prin creşterea expresiei pe mediu nu acţionează numai ca triggeri, ci modu-
suprafaţa celulelor β a unor antigene modificate lează evoluţia procesului patogenic.
de virus, fie prin reacţie încrucişată, existând o
similitudine antigenică între o proteină capsulară 4.3.3. Substanţele chimice
a virusului rubeolic şi un fragment al proteinei Dintre acestea, în apariţia DZ tip 1 la om, au
de 52 kDa a celulelor β sau GAD. fost incriminate nitrozaminele şi nitrozamidele.
● Virusul citomegalic Ele rezultă din interacţiunea compuşilor aminaţi
Infecţia cu virusul citomegalic este dobân- (nitriţi şi nitraţi), prezenţi în special în alimente-
dită frecvent în copilărie. În anumite condiţii, le conservate prin afumare, cu amine, respectiv
acesta poate duce la distrucţie β-celulară fie prin amide. Afirmaţia are la bază constatarea că inci-
mecanism direct, fie prin mecanism autoimun denţa DZ tip 1 este mai mare la copiii ai căror pă-
Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1 • 177
rinţi consumă alimente conservate prin afumare adjuvanţi ai răspunsului imun orientat împotriva
sau apă, cu concentraţii mari ale nitraţilor. antigenelor alimentare, putând activa în acest fel
Mecanismul de acţiune este reprezentat de şi distrugerea celulelor β.
afectarea directă a celulei β sau de declanşa-
rea unui răspuns autoimun, orientat împotriva 4.3.7. Vaccinurile
acesteia. Datele referitoare la relaţia dintre vaccinuri
Deşi nu este dovedit faptul că substanţele şi DZ tip 1 sunt contradictorii. Unele susţin fap-
chimice pot proteja celulele β, este posibil ca tul că imunizarea copiilor cu vârstă mai mare de
agenţii antioxidanţi să aibă această capacitate. 2 luni creşte riscul de îmbolnăvire, iar altele, mai
numeroase, infirmă rolul vaccinurilor anti-hae-
4.3.4. Greutatea mare la naştere şi creşte- mophilus influenzae tip b, BCG, diftero-tetano-
rea rapidă post-natală pertusis şi anti-rubeolă-rujeolă-parotidită epide-
Date, provenite din Suedia şi Anglia, arată mică în patogenia DZ tip 1.
că o greutate mare la naştere constituie un factor
predispozant pentru apariţia DZ tip 1. Informa- 4.3.8. Factorii perinatali
ţiile sunt validate de un studiu recent, care, însă, Se presupune că există şi alţi triggeri ai pro-
confirmă existenţa acestei legături numai pentru cesului autoimun în DZ tip 1, ce pot acţiona din
cazurile de DZ tip 1 instalat înaintea vârstei de viaţa intrauterină sau de la vârsta de nou-născut.
10 ani. Nu doar greutatea mare la naştere, ci şi Aceştia sunt infecţia maternă, pe perioada gesta-
o creştere ponderală marcată în perioada neona- ţiei, cu virusul rubeolic sau enterovirusuri, icterul
tală, poate favoriza apariţia DZ. Mecanismul res- prelungit, cauzat de incompatibilitatea de grup
ponsabil este, probabil, sporirea necesarului de materno-fetală, sau alţi factori perinatali (vârsta
insulină, ceea ce constituie un stres pentru celula
peste 25 de ani a mamei, pre-eclampsia, sindro-
β şi accelerează eventualele procese autoimune
mul de detresă respiratorie a nou-născutului, tra-
latente.
valiul prelungit şi rangul mare al copilului).
4.3.5. Stresul
Cercetări efectuate pe animale de experienţă
au demonstrat existenţa unor legături între facto- Bibliografie selectivă
rii de mediu cu rol stresor şi apariţia DZ.
Acest lucru s-a constatat şi la copiii cu DZ 1. Eisenbarth GE, Polonsky KS, Buse JB. Type 1
diabetes mellitus. In: Kronenberg HM, Melmed
tip 1, la care anamneza relevă frecvent existenţa
S, Polonsky KS, Larsen PR (eds.). Williams Text-
unor evenimente psihotraumatizante, cum este
book of Endocrinology, 11th Edition. Saunders
decesul unui membru al familiei, conflicte fami- Elsevier, Philadelphia, 2008, 1391-1416.
liale sau probleme legate de adaptarea la mediu 2. Harrison LC, Fourlanos S, Every AL, et al. Preven-
în primii 2 ani de viaţă. Teoria nu este valabilă, tion of type 1 diabetes mellitus. În: DeFronzo RA,
însă, în cazul pacienţilor cu DZ tip 1 diagnosticat Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (eds). Internation-
între 15 şi 34 de ani. al Textbook of Diabetes Mellitus, Third Edition.
Prin urmare, se admite că evenimentele John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, West Sussex,
stresante la vârsta copilăriei, nu şi la cea a tinere- 2004, 1879-1898.
ţii, constituie un factor de risc pentru apariţia DZ 3. Lally F, Bone AJ. Animal models of type 1 diabe-
tip 1. tes. În: Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of
Diabetes, Third Edition. Blackwell Science Ltd.,
4.3.6. Bacteriile Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003,
Unele bacterii prezente în sol, ca speciile de 19.1-19.17.
Streptomyces, pot infecta cartofii sau sfecla şi, 4. MacFarlane AJ, Scott FW. Environmental agents
prin generarea de streptozotocin şi bafilomici- and type 1 diabetes. În: Pickup JC, Williams
nă A1, exercită un efect toxic asupra celulei β. G (eds). Textbook of Diabetes, Third Edition.
De asemenea, produşii biologici ai unor bacte- Blackwell Science Ltd., Massachusetts, Oxford,
Victoria, Berlin, 2003, 17.1-17.16.
rii modifică secreţia de citokine şi acţionează ca
178 • Adrian Vlad
5. Slama G. Type 1 diabetes: an overview. În: mellitus and its complications, part 1. Diagnosis
Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of Dia- and classification of diabetes mellitus. Report of
betes, Third Edition. Blackwell Science Ltd., a WHO Consultation. World Health Organiza-
Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003, tion, Geneva, 1999.
3.1-3.17. 10. Yoon JW, Jun HS. Role of viruses in the patho-
6. Şerban V, Babeş PA. Diabetul zaharat. În: Şerban genesis of type 1 diabetes mellitus. În: Le
V, Babeş PA (eds). Clinică medicală: teorie şi Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes
practică, vol. I. Editura de Vest, Timişoara, 1999, Mellitus. A fundamental and clinical text.
11-133. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,
7. Şerban V. Predicţia diabetului zaharat. În: Şerban 2000, 419-430.
V (ed). Actualităţi în diabetul zaharat. Editura 11. Yoon JW, Jun HS. Viruses in the pathogenesis of
Brumar, Timişoara, 2002, 81-110. type 1 diabetes. În: Pickup JC, Williams G (eds).
8. Şerban V. Prevenţia diabetului zaharat. În: Textbook of Diabetes, Third Edition. Blackwell
Şerban V (ed). Actualităţi în diabetul zaharat. Ed- Science Ltd., Massachusetts, Oxford, Victoria,
itura Brumar, Timişoara, 2002, 111-138. Berlin, 2003, 16.1-16.16.
9. World Health Organization Consultation. Defi-
nition, diagnosis and classification of diabetes
Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2
1. Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2

2. Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul zaharat tip 2
3. Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2
4. Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul zaharat tip 2
1. Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2
Cristian Guja
1.1. Introducere
1.2. Argumente ce susţin predispoziţia genetică
1.3. Caracteristici şi metode de studiu în genetica diabetului
zaharat tip 2
1.4. Studiul genelor candidate
1.5. Studii de tip Genome Wide Linkage
1.6. Studii de tip Genome Wide Association
1.1. Introducere de 39%, dacă unul dintre părinţi este diabetic,

Asemănător diabetului zaharat (DZ) tip 1 dar de 60%, în cazurile la care ambii părinţi au
(dar şi majorităţii afecţiunilor complexe), se con- DZ tip 2, procente mult mai mari decât prevalen-
sideră că DZ tip 2 apare prin interacţiunea com- ţa bolii în populaţia generală (aproximativ 6%).
binată a unor factori genetici de susceptibilitate, În plus, aproximativ 25% dintre rudele de gradul
cu factori de mediu predispozanţi. Între aceştia 1 ale pacienţilor cu DZ tip 2 devin diabetici. În
din urmă se includ, în mod tradiţional, obezita- ceea ce priveşte studiile pe gemeni, concordanţa
tea, sedentarismul, stresul, patoalimentaţia şi, DZ tip 2 la gemenii monozigoţi (identici genetic)
în general, stilul modern de viaţă, caracteristic se apropie de 80-90%, fiind mult mai mare decât
ţărilor cu nivel economic ridicat. Din punct de în cazul gemenilor dizigoţi (neidentici genetic),
vedere strict genetic, DZ tip 2 este o afecţiune la care procentul de concordanţă este de aproxi-
poligenică, cu numeroase variante genice diabe- mativ 25%. Toate aceste date indică o puternică
togene, dar şi protectoare. agregabilitate intrafamilială a cazurilor cu DZ
tip 2 şi subliniază importanţa majoră pe care o
1.2. Argumente ce susţin predispoziţia au factorii genetici în apariţia acestei forme de
genetică diabet.
Deşi ereditatea este mai bine exprimată în
tipul 2 de diabet, baza sa genetică este mai puţin 1.3. Caracteristici şi metode de studiu în
cunoscută decât în DZ tip 1. În acest sens, există, genetica DZ tip 2
însă, multiple argumente ce provin din: agregarea Studiul geneticii DZ tip 2 a întâmpinat mai
familială a cazurilor de boală, studiile pe gemeni multe dificultăţi, decât în DZ tip 1.
monozigoţi şi prevalenţa diferită a afecţiunii în În primul rând, este vorba de însăşi patoge-
diverse populaţii. Astfel, frecvenţa DZ tip 2 este nia complexă a acestei afecţiuni, ce include de-
fecte β celulare, insulinorezistenţă (IR) periferică 1.4. Studiul genelor candidate

şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. Toa- Pentru DZ tip 2, genele candidate includ o
te aceste mecanisme sunt condiţionate de factori combinaţie între genele asociate defectului se-
genetici specifici. cretor insulinic şi, respectiv, gene asociate IR.
În al doilea rând, se înscrie prevalenţa deo- În ceea ce le priveşte pe acestea din urmă, va fi
sebit de mare a bolii la om (şi a defectelor aso- vorba de gene asociate metabolismului glucidic,
ciate, gen IR, obezitate etc.), ceea ce face pro- gene asociate metabolismului lipidic, gene legate
babilă frecvenţa crescută a genelor subiacente în de mecanismul de acţiune al insulinei, gene ale
populaţia generală nediabetică. obezităţii. Încercăm în Tabelul 1 să sintetizăm
Al treilea tip de argumente este dependent principalele gene candidate pentru DZ tip 2.
de importanţa majoră a factorilor de mediu în ex- După cum se ştie, implicarea unora dintre
primarea, la nivel fenotipic, a defectului genetic, genele menţionate în Tabelul 1 în etiopatogenia
în sensul că, dacă în lumea occidentală, factorii DZ tip 1 (şi a DZ tip MODY) a fost dovedită.
diabetogeni de mediu sunt suficient de puternici Multe dintre ele au fost testate pentru DZ tip 2,
încât (practic) toţi purtătorii defectelor genetice cu rezultate, în general, neconcludente, cel puţin
să dezvolte boala, în ţările în curs de dezvolta- deocamdată. Astfel, de cele mai multe ori, ra-
re, cu stil de viaţă (mai) „arhaic”, este posibil ca poartele iniţiale privind asocierea unor gene cu
mulţi dintre purtătorii genelor de susceptibilitate DZ tip 2 nu au putut fi reproduse în studii ul-
să nu devină niciodată diabetici. terioare, efectuate pe alte populaţii (sau chiar la
Alţi factori: vârsta, extrem de variată la de- aceeaşi populaţie).
but, ceea ce face ca unii subiecţi, clasificaţi ca Cu toate dificultăţile, în prezent au fost con-
nediabetici, să dezvolte, totuşi, boala, mai târziu, firmate 3 gene pentru care unele polimorfisme
penetranţa scăzută a defectelor genetice, sau ne- sunt asociate categoric cu un risc crescut pentru
cesitatea unor loturi de studiu foarte mari (mii de DZ tip 2. Istoric, prima identificată a fost gena
subiecţi), pentru a avea suficientă putere statisti- pentru receptorul activat de proliferatorii pero-
că etc. xizomici de tip γ (PPARG), de pe cromozomul
Aşa cum am evidenţiat deja, din punct de 3p24-p25, pentru care alela Pro12 a polimorfis-
vedere genetic, DZ tip 2 este, ca şi DZ tip 1, o mului Pro12Ala este asociată cu un risc crescut de
afecţiune complexă, poligenică, transmiterea ge- apariţie a DZ tip 2. Astfel, purtătorii alelei Pro12
netică nefăcându-se după un model mendelian prezintă un risc de 1,25 ori mai mare de apariţie a
clasic. În prezent, sunt incriminate multiple va- bolii comparativ cu homozigoţii Ala12Ala.
riante genice predispozante, ca şi unele protec- Cea de-a doua confirmare se referă la gena
toare, ce interacţionează unele cu celelalte, toate ce codifică subunitatea Kir 6.2 a canalului de
condiţionate de intervenţia factorilor diabetogeni KATP (KCNJ11), de pe cromozomul 11p14-15.
de mediu în generarea riscului global de boală. Astfel, s-a arătat că o mutaţie punctiformă (SNP
În plus, DZ tip 2 pare a fi şi multigenic, adică di- – Single Nucleotide Polymorphism) E23K se
ferite combinaţii ale unor gene diferite pot duce asociază cu o activitate crescută a canalului KATP
la un tablou fenotipic diabetic asemănător. din celulele β şi cu scăderea capacităţii insuli-
Strategiile folosite pentru studiul factorilor nosecretorii. Autorii au emis ipoteza că această
genetici în DZ tip 2 au fost aceleaşi ca şi în cazul mutaţie joacă un rol important în patogeneza DZ
DZ tip 1 (vezi capitolul respectiv). Este vorba, tip 2, prin afectarea capacităţii insulinosecretorii
pe de o parte, de studiul genelor candidate (hy- a celulelor β, efect care apare doar la purtătorii
pothesis driven approach) şi, respectiv, scanarea homozigoţi ai acestei mutaţii. Ar mai fi de men-
întregului genom (hypothesis free approach), cu ţionat că alte mutaţii ale acestei gene, cu răsunet
cele două variante, analiza linkage-ului cu ajuto- major asupra funcţiei insulinosecretorii a celu-
rul microsateliţilor marker (genome wide linkage lelor β, sunt implicate în apariţia hiperinsulinis-
scans) şi analiza asocierii cu ajutorul polimorfis- mului neonatal persistent şi a hipoglicemiilor
melor simple de tip SNP (genome wide associa- infantile (mutaţii care favorizează închiderea ca-
tion scans). nalului KATP), precum şi a unor forme de diabet
Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2 • 181
neonatal permanent (mutaţii care împiedică în- celulelor intestinale, afectarea dezvoltării pan-
chiderea canalului KATP). creasului, sau tulburări în reglarea adipogenezei
În sfârşit, cea de-a treia genă dovedit aso- şi a funcţiei adipocitare, cu posibile implicaţii
ciată cu DZ tip 2 este gena TCF7L2 (Transcrip- în setarea gradului de sensibilitate la insulină a
tion Factor 7 like 2), localizată pe cromozomul acestui ţesut.
10q. TCF7L2 (cunoscut şi drept TCF-4) repre- În ansamblu, variantele diabetogene ale celor
zintă receptorul β-catenină şi face parte din fami- trei gene menţionate mai sus (PPARG, KCNJ11 şi
lia factorilor nucleari de transcripţie, alături de TCF7L2) au o putere predictivă combinată, pen-
TCF-1 (cunoscut şi drept HNF1α, implicat în tru apariţia DZ tip 2, de aproximativ 60%.
forma de diabet MODY3) şi TCF-2 (cunoscut şi Alte gene pentru care există unele argu-
drept HNF1β, implicat în MODY5). TCF7L2 a mente privind implicarea în patogenia DZ tip 2
fost identificat iniţial ca o genă candidată „po- sunt: gena pentru factorul nuclear de transcripţie
ziţională”. Aceasta înseamnă că regiunea 10q HNF4A (factorul etiologic din forma de diabet
furnizase un semnal de „linkage” cu DZ tip 2 MODY1), gena IRS1 (Insulin Receptor Sub-
(în studii de tip scanare a genomului), iar ana- strate), gena transportorului de glucoză GLUT2,
liza regiunii respective a indicat printre posibi- gena ABCC8 (care codifică componenta SUR1
lele gene candidate şi gena TCF7L2. Ulterior, a canalului KATP din celulele β) şi gena insulinei
analiza acesteia, în studii de tip cazuri/control, - INS.
pe multiple populaţii caucaziene, incluzându-le
cele din Islanda, Marea Britanie, Olanda, Franţa, 1.5. Studii de tip Genome Wide Linkage
SUA, India etc., a confirmat asocierea microsa- Spre deosebire de DZ tip 1, în cazul DZ tip
telitului DG10S478 din intronul 3. Nu se cunoaş- 2, scanarea genomului a dat mai puţine rezulta-
te cu exactitate, încă, mecanismul intervenţiei te, practic, numai două regiuni, NIDDM1 de pe
genei TCF7L2 în patogenia DZ tip 2, ipotezele cromozomul 2q37 şi, respectiv, ADIPOQ, de pe
avansate incluzând afectarea insulinosecreţiei, cromozomul 3q27 având o mai largă recunoaş-
ca urmare a scăderii eliberării postprandiale de tere. În plus, metoda a contribuit la identificarea
GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1) de la nivelul celei mai puternice gene diabetogene DZ tip 2,
Tabelul 1. Genele candidate în DZ tip 2

Insulinorezistenţă
Insulinosecreţie Acţiunea
Metabolism Glucidic Metabolism Lipidic Obezitate
Insulinei
HLA GLUT1 LPL Insulină Leptină
Insulină GLUT2 HSL IR Receptor Leptină
KATP – Kir6.2 GLUT4 ApoAI, Apo AII IRS 1 şi 2 β3 - AR
HNF4α Hexokinază ApoB PI3K UCP1
Glucokinază Glicogen Sintetază ApoE PKB UCP2 şi UCP3
HNF1α Fosfofructokinază PPARα TNFα
Adenozin Dezami-
IPF-1 PPARγ PPARγ
nază
HNF1β GLP-1 ADN Mitocondrial DRD2
TCF7L2 ADN mitocondrial Adiponectină
Rezistină
Legendă: Kir – Potassium Inward Rectifier; HNF – Hepatocyte Nuclear Factor; GLUT – Glucose Transporter;
GLP-1 – Glucagon Like Peptide-1; LPL – Lipoprotein Lipase; HSL – Hormone Sensitive Lipase; IR – Insulin
Receptor; IRS – Insulin Receptor Substrate; PI3K – Phosfatidil Inositol 3 Kinasis; PKB – Protein Kinasis B;
β3 AR – Receptor β3 Adrenergic; UCP – Uncoupling proteins; DRD2 – Dopamin Receptor; TCF7L2 – Tran-
scription Factor 7 like 2
anume: TCF7L2. Alte regiuni posibil implicate nivelurile sale circulante fiind scăzute în stările
în patogenia acestui tip, identificate prin studii asociate IR, cum ar fi DZ tip 2 şi sindromul me-
GWL, sunt redate în Tabelul 2. tabolic. În plus, studiile epidemiologice au arătat
Locusul NIDDM1 este reprezentat de regiu- că adiponectina este un bun marker al riscului de
nea genei Calpain 10 de pe cromozomul 2q37. DZ tip 2.
Gena CAPN10 codifică o proteină ubicuitară,
membră a unei familii de proteaze non-lizozo- 1.6. Studii de tip Genome Wide
male cisteinice (scindează lanţul aminoacidic, în Association
prezenţa unei Cys), activate de calciu. Proteazele Ca şi în cazul DZ tip 1, în DZ tip 2, studii-
din familia calpainelor au fost implicate, printre le de tip Genome Wide Association, efectuate în
altele, în reglarea diferenţierii adipocitelor, în ultimii 2-3 ani, au dus la o adevărată explozie a
procesul de down-regulation al IRS mediat in- cunoştinţelor în domeniul geneticii acestei ma-
sulinic, în activarea plachetară, în adeziunea ce- ladii şi au extins numărul genelor asociate bolii
lulară mediată de integrine etc. Gena CAPN10 de la doar câteva, înainte de 1997, la peste 20, în
a fost asociată cu DZ tip 2, la mai multe grupe prezent.
populaţionale, incluzând mexicani-americani Primul studiu GWA în DZ tip 2 a fost pu-
din Texas, populaţii din regiunea Botnia, Finlan- blicat de Sladek Froguel şi colaboratorii în 2007
da, Germania, Marea Britanie, India etc. Meca- şi a inclus în special cazuri şi subiecţi de control
nismul molecular prin care CAPN10 afectează din Franţa. Acest studiu a confirmat asocierea
secreţia şi/sau acţiunea periferică a insulinei, genei TCF7L2 şi a identificat patru loci noi aso-
crescând riscul diabetogen, nu este încă complet ciaţi DZ tip 2, incluzând genele SLC30A8 (codi-
elucidat. Date recente sugerează că variantele fică un transportor de zinc, exprimat în celula β),
diabetogene ale CAPN10 ar induce IR şi niveluri IDE (Insulin degrading enzyme), HHEX (Hema-
ridicate de acizi graşi liberi. topoietically expressed homeobox - o proteină a
Principala genă candidată pentru locusul căii de semnalizare Wnt) şi EXT2 (exostosin 2
de pe cromozomul 3q27 este gena adiponecti- implicată în dezvoltarea pancreasului şi reglarea
nei (ApN sau ADPN sau ADIPOQ sau APM1). secreţiei insulinice).
Adiponectina este o proteină de 30 kDa, similară Tot în anul 2007 au fost publicate rezulta-
structural cu componenta complement 1q, repre- tele a încă 4 studii GWA independente. Acestea au
zentând principalul produs secretat de adipoci- identificat alţi loci DZ tip 2, cum sunt: CDKAL1,
te (adipocitokine) şi fiind, în acelaşi timp, una CDKN2A, IGF2BP2 şi FTO, şi au confirmat
dintre cele mai abundente proteine plasmatice. locii identificaţi deja: PPARG, KCNJ11, TCF7L2,
Adiponectina joacă un rol important în: acţiunea HHEX/IDE şi SLC30A8. În prezent, cel puţin
insulinei, homeostazia energetică, inflamaţie şi 18 loci sunt confirmaţi, în ceea ce priveşte aso-
funcţia celulelor endoteliale. Spre desebire de cierea cu DZ tip 2. Redăm în Tabelul 3 princi-
toate celelalte adipocitokine, adiponectina este palii loci DZ tip 2 identificaţi în ultimii ani prin
asociată cu o sensibilitate crescută la insulină, scanarea genomului.
Tabelul 2. Loci asociaţi DZ tip 2 identificaţi prin studii GWL

Locus Genă candidată Proteină
1q21-q23 APOA2 Apolipoproteina A-II (APOA2)
8p23 PPP1R3B Protein Fosfataza 1
4q28-q31 FABP2 Fatty Acid-Binding Protein 2
3q27 ADIPOQ Adiponectină
2q37.3 CAPN10 Calpain-10 (Locus NIDDM1)
1q21-q23 INSRR, IRR Insulin Receptor-Related Receptor
1q21 PKLR, PK1 Pyruvate kinase, liver and RBC type
3q26.1-q26.3 SLC2A2, GLUT2 Solute carrier family-2
6q22-q23 ENPP1 or PC1 Ectonucleotide pyrophosphatase/Protein Convertase 1
Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2 • 183
Tabelul 3. Gene asociate DZ tip 2, identificate prin studii GWAs

Cromozom Genă Proteină
3p25 PPARG Peroxisome-proliferator activated receptor gamma
11p15.1 KCNJ11 Potassium channel (subfamily J, member 11)
6p22.3 CDKAL1 CDK5 regulatory subunit-associated protein 1-like 1
3q28 IGF2BP2 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2
10q25.3 TCF7L2 (TCF4) Transcription factor 7-like 2
8q24.11 SLC30A8 (ZNT8) Solute carrier family 30/Zinc transporter member 8
10q24 HHEX, Hematopoietically expressed homeobox
9p21 CDKN2A Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A
16q12.2 FTO Fat mass- and obesity-associated
18q22 MC4R Melanocortin-4 receptor
17q12 HNF1β (TCF2) HNF-1β (transcription factor 2)
4p16.1 WFS1 Wolframin
7p15 JAZF1 JAZF1
1p13-p11 NOTCH2 Notch, Drosophila, homolog of, 2
3p14.3-p14.2 ADAMTS9 Metaloproteinază tip 1 motiv 9
Este interesant de remarcat că, dintre toate 5. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et
genele DZ tip 2, ce apar în Tabelul 3, doar două al. A common variant in the FTO gene is asso-
(PPARG şi FTO) codifică proteine aparent im- ciated with body mass index and predisposes to
childhood and adult obesity. Science 2007; 316:
plicate în IR. De fapt, una dintre ele controlează
889-894.
funcţia adipocitară, iar cealaltă este, propriu-zis, 6. Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, et al.
o genă a obezităţii, şi nu a IR. Toate celelalte gene Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2)
enumerate codifică proteine β celulare, implica- gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genet
te, într-un fel sau în altul, în dezvoltarea şi su- 2006; 38: 320-323.
pravieţuirea acestor celule, şi, deci, în controlul 7. Grigorescu F, Attaoua R, Ait El Mkadem S,
procesului insulinosecretor. Ceea ce reprezintă Radian Ş. Susceptibility genes for insulin resis-
dovada „genetică” a ponderii celor două meca- tance and type 2 diabetes. In: Cheţa D (ed). Gene-
tics of diabetes. The Truth Unveiled. Ed Acad
nisme patogenice ale DZ tip 2, adică a defectului Rom, Bucureşti & S. Karger AG, Basel, 2010,
β-celular şi IR periferice. 131-192.
8. Guo X, Saad MF, Langefeld CD, et al. Genome-
wide linkage of plasma adiponectin reveals a
Bibliografie selectivă major locus on chromosome 3q distinct from the
adiponectin structural gene: The IRAS Family
1. Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et Study. Diabetes 2006; 55: 1723-1730.
al. The common PPARgamma Pro12Ala poly- 9. Horikawa Y, Oda N, Cox NJ, et al. Genetic varia-
morphism is associated with decreased risk of tion in the gene encoding calpain-10 is associa-
type 2 diabetes. Nat Genet 2000; 26: 76-80. ted with type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 2000;
2. Barroso I. Genetics of Type 2 diabetes. Diabet 26: 163-175.
10. Ng MC, Park KS, Oh B, et al. Implication of Ge-
Med 2005; 22: 517-535.
netic Variants near TCF7L2, SLC30A8, HHEX,
3. Dina C, Meyre D, Gallina S, et al. Variation in
CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2 and FTO in
FTO contributes to childhood obesity and severe
Type 2 Diabetes and Obesity in 6719 Asians. Dia-
adult obesity. Nat Genet 2007; 39: 724-726. betes 2008; 57: 2226-2233.
4. Florez JC, Hirschhorn J, Altshuler D. The inher- 11. Saxena R, Voight BF, Lyssenko V, et al. Genome-
ited basis of diabetes mellitus: implications for wide association analysis identifies loci for type
the genetic analysis of complex traits. Annu Rev 2 diabetes and triglyceride levels. Science 2007;
Genomics Hum Genet 2003; 4: 257-291. 316: 1331-1336.
12. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, et al. A of a type 2-diabetes locus on chromosome 1q21-
genome-wide association study of type 2 diabetes q24. Am J Hum Genet 2000; 67: 1470-1480.
in Finns detects multiple susceptibility variants. 15. Wellcome Trust Case Control Consortium. Ge-
Science 2007; 316: 1341-1345. nome-wide association study of 14,000 cases of
13. Sladek R, Rocheleau G, Rung J, et al. A genome- seven common diseases and 3,000 shared con-
wide association study identifies novel risk loci trols. Nature 2007; 447: 661-678.
for type 2 diabetes. Nature 2007; 445: 881-885. 16. Zeggini E, Weedon MN, Lindgren CM, et al.
14. Vionnet N, Hani El-H, Dupont S, et al. Genome- Replication of genome-wide association signals
wide search for type 2 diabetes-susceptibility in UK samples reveals risk loci for type 2 diabe-
genes in French whites: evidence for a novel sus- tes. Science 2007; 316: 1336-1341.
ceptibility locus for early-onset diabetes on chro-
mosome 3q27-qter and independent replication
2. Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul
zaharat tip 2
Adrian Vlad
2.1. Anomaliile secretorii ale celulei β

2.2. Mecanismele defectelor secreţiei de insulină
Timp de mulţi ani de zile, insulinorezistenţa rezistenţei la insulină, iar toleranţa la glucoză ră-
(IR) a fost considerată elementul primordial în mâne normală. În cazul în care există anomalii
patogenia diabetului zaharat (DZ) tip 2. Conform ale funcţionalităţii celulei β, aceasta nu mai poa-
conceptului etiopatogenic al acelor vremuri, dis- te compensa IR crescută, iar subiectul respectiv
funcţia celulelor β apărea tardiv în evoluţia bolii, progresează de la toleranţă la glucoză normală la
fiind o consecinţă a epuizării prin hipersecreţie scăderea toleranţei la glucoză (STG) şi DZ tip 2
compensatorie de lungă durată. (Figura 1).
În ultimii ani, informaţiile furnizate de o
serie de experimente complexe, ce au investi- 2.1. Anomaliile secretorii ale celulei β
gat insulinosecreţia şi IR în DZ tip 2, au dus la Anomaliile secretorii ale celulelor β la pa-
o schimbare a conceptului clasic. În prezent se cienţii cu DZ tip 2 sunt de natură cantitativă şi
admite faptul că anomaliile celulei β pancreatice calitativă, fiind consecinţa reducerii masei aces-
reprezintă un defect precoce în DZ tip 2, cu de- tora şi funcţionării lor defectuoase. Principalele
terminism probabil genetic, fiind esenţiale pen- aspecte ale malfuncţiei β-celulare sunt alterarea
tru apariţia bolii. Argumentul cel mai important pattern-ului insulinosecretor în condiţii bazale
în acest sens este acela că, deşi aproape toţi pa- (dispariţia pulsaţiilor rapide, a oscilaţiilor ultra-
cienţii cu DZ tip 2 sunt insulinorezistenţi, majo- diene şi circadiene ale secreţiei), scăderea capa-
ritatea indivizilor cu IR, chiar marcată, nu dez- cităţii glucozei de a stimula şi modula răspun-
voltă tulburări de glicoreglare. Celula β normală sul insulinic (absenţa primei faze a răspunsului
are capacitatea de a-şi adapta secreţia la valoarea insulinic şi reducerea celei de-a doua în urma
administrării glucozei intravenos, diminuarea
secreţiei de insulină precoce după administrarea
glucozei pe cale orală, întârzierea sau estompa-
rea răspunsului secretor la ingestia de prânzuri
mixte, alterarea răspunsului la stimuli non-glu-
cidici) şi conversia deficitară a proinsulinei în
insulină.
2.1.1. Reducerea masei celulelor β

Masa celulelor β în DZ tip 2 este redusă cu
30 până la 60% în comparaţie cu a subiecţilor ne-
diabetici, după cum o dovedesc studii efectuate
la pacienţi în viaţă şi date necroptice. Această re-
ducere a masei β-celulare este prezentă încă de la
Figura 1. Relaţia dintre secreţia diagnosticul bolii şi este cauzată de creşterea ratei
de insulină şi insulinorezistenţă apoptozei, de reducerea vitezei de regenerare sau
186 • Adrian Vlad
de ambele. Mecanismele ce stau la baza turnover- sunt sincrone cu excursiile glicemice. Adminis-
ului modificat al celulei β sunt primare sau pot fi trarea intravenoasă a glucozei la pacienţii cu DZ
legate de factori toxici ca amiloidul insular, glu- tip 2 nu reuşeşte să stimuleze nici pulsaţiile rapi-
cotoxicitate, lipotoxicitate sau scăderea concen- de, nici oscilaţiile ultradiene, aşa cum se întâm-
traţiei peptidului-1 glucagon-like (GLP-1). plă la normoglicemici.
Deşi masa β-celulară este evident diminuată
în DZ tip 2, nu acelaşi lucru se poate spune des- 2.1.3. Scăderea capacităţii glucozei de a
pre celelalte celule ale pancreasului endocrin: α, stimula şi modula răspunsul insulinic
δ şi PP. Masa celulelor α este disproporţionat de La subiecţi cu toleranţă normală la gluco-
mare în comparaţie cu cea a celulelor β, contri- ză, în urma administrării glucozei intravenos,
buind prin hiperglucagonemia relativă la agrava- se înregistrează un răspuns insulinosecretor
rea perturbărilor metabolice din DZ tip 2. în două faze. Prima apare după 2-5 minute de
Depozitele de amiloid insulare au fost des- la injectare, durează circa 10 minute şi constă
crise la necropsie la aproximativ 90% dintre pa- într-un vârf al secreţiei insulinice, dat de elibera-
cienţii cu DZ tip 2. Ele conţin polipeptidul ami- rea hormonului din granulele situate în vecinăta-
loidic insular, co-secretat cu insulina în proporţie tea membranei celulei β. Rolul său este acela de
de aproximativ 1:70. Mecanismul prin care po- a inhiba producţia hepatică de glucoză. Cea de-a
lipeptidul duce la formarea fibrilelor de amiloid doua începe după injectarea glucozei, magnitu-
nu este cunoscut, dar se ştie că aceste fibrile, mai dinea sa fiind strâns legată de valoarea glicemiei.
ales cele formate recent, sunt toxice pentru celu- În această etapă, insulina provine din mobiliza-
la β şi induc apoptoză.
rea granulelor de rezervă, situate la distanţă de
membrana celulară.
2.1.2. Alterarea pattern-ului insulinosecre-
Absenţa primei faze a răspunsului insulinic
tor în condiţii bazale
este o condiţie sine qua non pentru DZ tip 2. Ea
În condiţii bazale, la subiecţi nediabetici,
se întâlneşte nu numai la toţi pacienţii cu această
secreţia de insulină este discontinuă, hormonul
afecţiune, ci şi la nediabeticii care au glicemia
fiind eliberat periodic în circulaţie. Sunt descrise
à jeun mai mare decât 115 mg/dl. Faza a doua a
3 cicluri ale insulinosecreţiei:
răspunsului insulinic este aparent normală în DZ
- pulsaţiile rapide, cu o periodicitate de
6-10 minute, ce reprezintă o proprietate intrinse- tip 2, având aproximativ aceeaşi magnitudine
că a celulei β, având rolul de a asigura o acţiune ca la normoglicemici. Dacă se ia în considerare,
normală a insulinei în ţesuturile periferice; însă, valoarea glicemiei după încărcarea cu glu-
- oscilaţiile ultradiene, având periodicitate coză, mult mai mare în cazul DZ tip 2, ceea ce ar
de 80-150 de minute, paralele cu oscilaţiile gli- trebui să determine un răspuns insulinosecretor
cemice şi, probabil, consecinţa mecanismului de mai amplu, devine evident faptul că a doua fază
feedback glucoză-insulină; a răspunsului insulinic este alterată. Perturbarea
- oscilaţiile circadiene, reprezentate de un se agravează o dată cu hiperglicemia.
răspuns insulinosecretor indus de glucoză ce are Generarea răspunsului insulinic după inges-
amplitudine mai mică după-amiaza şi în cursul tia glucozei, la fel ca şi a prânzurilor mixte, este
nopţii. complexă, implicând numeroase mecanisme:
Administrarea glucozei pe cale intravenoasă eliberarea hormonilor incretinici din tubul diges-
stimulează atât pulsaţiile rapide, cât şi oscilaţiile tiv, semnalele transmise insulelor pe cale neuro-
ultradiene. nală, viteza de absorbţie şi, în cazul prânzurilor
În cazul pacienţilor cu DZ tip 2, ca şi în al mixte, natura stimulului (glucidic sau non-gluci-
celor cu STG sau istoric familial de DZ tip 2, dic). În cazul pacienţilor cu DZ tip 2 se consta-
pattern-ul pulsaţiilor rapide dispare, semn că tă o diminuare a secreţiei de insulină în primele
anomalia este prezentă precoce în cursul evolu- 30 de minute după administrarea glucozei pe
ţiei bolii. De asemenea, oscilaţiile ultradiene au cale orală. După acest interval de timp, insuline-
amplitudine mai mică, sunt mai neregulate şi nu mia pacienţilor poate fi egală sau chiar mai mare
Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul zaharat tip 2 • 187
decât a nediabeticilor, dat fiind faptul că şi valo- 2.2. Mecanismele defectelor secreţiei de
rile glicemice sunt mai mari. O situaţie simila- insulină
ră este întâlnită şi în caz de administrare a unui Cauzele ce stau la baza defectelor secreţiei
prânz mixt, când se constată o întârziere şi o es- de insulină în DZ tip 2 sunt incomplet cunoscute,
tompare a răspunsului insulinosecretor. fiind împărţite în genetice şi dobândite. Ele duc
Pe lângă capacitatea de a stimula direct eli- la scăderea masei celulelor β şi la funcţionarea
berarea insulinei, glucoza modulează şi intensi- defectuoasă a acestora.
tatea răspunsului insulinic la alte secretagoge:
arginină, secretină, isoproterenol sau sulfonil- 2.2.1. Cauze genetice
ureice. În mod normal, potenţarea exercitată de DZ tip 2 este o afecţiune poligenică, în a
către glucoză creşte o dată cu valoarea glicemiei. cărei declanşare factorii de mediu joacă un rol
La pacienţii cu DZ tip 2, deşi acest efect al glu- important. Pentru ca un subiect să se îmbol-
cozei are aparent aceeaşi intensitate ca şi în cazul năvească de DZ tip 2, este nevoie de prezenţa
pacienţilor normoglicemici, el este, de fapt, di- concomitentă a mai multor anomalii genice (po-
minuat, dacă se ia în considerare valoarea mare limorfisme) – fiecare în parte nefiind suficientă
a glicemiei. pentru declanşarea hiperglicemiei – ce influen-
ţează rata apoptozei şi a regenerării celulelor
2.1.4. Conversia deficitară a proinsulinei β, sensing-ul glucozei, metabolismul glucidic,
în insulină funcţionarea canalelor ionice, producţia de ener-
În mod normal, conversia proinsulinei în gie, microtubulii, microfilamentele şi unele pro-
insulină în granulele secretorii este incompletă, teine insulare, necesare sintezei şi împachetării
ceea ce face ca aproximativ 2% din cantitatea insulinei, precum şi mişcării şi eliberării granu-
totală a hormonului să fie eliberată, de fapt, sub lelor secretorii.
formă de proinsulină. Clearance-ul acesteia din O descriere amănunţită a factorilor genetici
urmă este mai scăzut, astfel încât, în circulaţie, implicaţi în etiopatogenia DZ tip 2, aşa cum sunt
15% din insulină este reprezentată de proinsuli- ei cunoscuţi astăzi, este prezentată în capitolul
nă. La pacienţii cu DZ tip 2, proporţia proinsuli- referitor la genetica DZ tip 2.
nei creşte la 5 până la 8% din insulina secretată şi
la 30 până la 45% din insulina circulantă. Rapor- 2.2.2. Cauze dobândite
tul proinsulină/insulină înregistrează o evoluţie Malnutriţia in utero şi în primele luni de
paralelă cu valorile glicemice, reflectând tulbu- viaţă, la fel ca şi expunerea in utero la valori
rările secretorii ale celulei β. glicemice crescute, reprezintă factori de risc ma-
Există două ipoteze ce încearcă să explice jori pentru apariţia DZ tip 2. S-a demonstrat clar
acest fenomen. Conform primeia, creşterea eli- existenţa unei relaţii inverse între greutatea la
berării proinsulinei este consecinţa necesarului naştere sau la 1 an, pe de o parte, şi apariţia DZ
mare de insulină în DZ tip 2, ce impune elibera- tip 2 la vârsta adultă, pe de alta. Legătura este şi
rea unor granule secretorii imature, ce conţin mai mai strânsă în cazul subiecţilor cu greutate mică
multă insulină incomplet procesată. Cea de-a doua, la naştere care devin, ulterior, obezi. Mecanis-
mai plauzibilă, consideră că fenomenul este cau- mele responsabile sunt reprezentate de afectarea
zat de un defect intrinsec al celulei β, dat fiind dezvoltării celulei β, consecutivă malnutriţiei,
faptul că în două situaţii în care este nevoie de o sau de programarea sa defectuoasă, ceea ce de-
secreţie mare de insulină, şi anume IR la subiecţi termină un răspuns inadecvat în cazul excesului
cu toleranţă normală la glucoză şi infuzia de glu- de nutrienţi. Dat fiind faptul că nu toţi indivizii
coză la indivizi sănătoşi, raportul proinsulină/in- cu malnutriţie la naştere devin diabetici, aceasta
sulină este normal. Indiferent de explicaţie, însă, reprezintă doar un factor de risc pentru DZ tip 2,
creşterea proporţiei proinsulinei este o realitate şi nu agentul cauzal al bolii.
în DZ tip 2 şi prezice progresia către diabet la Glucotoxicitatea este un termen ce defineşte
indivizii aflaţi la risc. disfuncţia β-celulară indusă de valorile glicemice
188 • Adrian Vlad
mari. Mecanismele prin care hiperglicemia devi- deficitului GLP-1, dar şi a insulinosecreţiei defi-
ne „toxică” sunt complexe, cele mai importante citare, dat fiind că administrarea insulinei corec-
fiind fenomenul de „down-regulation” al trans- tează hiperglucagonemia.
portorilor de glucoză şi alterarea funcţiei facto-
rilor de transcripţie indusă de creşterea stresului
oxidativ, secundar creşterii hiperglicemiei. Bibliografie selectivă
Lipotoxicitatea defineşte efectul nociv pe
care acizii graşi liberi (AGL) îl au asupra celu- 1. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabe-
lei β. Pacienţii cu DZ tip 2 prezintă concentraţii tes mellitus. Kronenberg HM, Melmed S, Polon-
serice anormale de AGL, consecinţă a clearan- sky KS, Larsen PR (eds.). Williams Textbook of
ce-ului lor scăzut. Studii experimentale indică Endocrinology, 11th Edition. Saunders, Elsevier,
faptul că, în celulele neadipoase, AGL suferă o Philadelphia, 2008: 1329-1389.
metabolizare non-oxidativă, prin care sunt gene- 2. Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, et al.
rate substanţe toxice precum ceramidele, ce fa- β-cell function in subjects spanning the range
vorizează apoptoza (vezi capitolul „Glucotoxici- from normal glucose tolerance to overt diabetes:
tatea şi lipotoxicitatea”). În celulele pancreatice, a novel analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005;
acizii graşi saturaţi (de exemplu, acidul palmitic) 90: 493-500.
cresc apoptoza şi scad capacitatea de prolifera- 3. Gerich JE, Smith TS. β-cell defects and abnor-
re a celulelor β, alterează secreţia de insulină şi malities in type 2 diabetes. In: Pickup JC, Wil-
procesarea proinsulinei. În schimb, acizii graşi liams G (eds.). Textbook of Diabetes, Third
mononesaturaţi (cum este acidul palmitoleic) Edition. Blackwell Science Ltd., Oxford, 2003:
favorizează proliferarea β-celulară. Deşi s-a de- 23.1-23.11.
monstrat că AGL pot avea efect toxic asupra ce- 4. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, et al. Reduced
incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent)
lulelor β, acumularea trigliceridelor în insulele
diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46-52.
Langerhans are efecte incerte. Mărirea concen-
5. Nauck MA. Unraveling the science of incretin
traţiei de AGL nu reprezintă cauza principală a
biology. Am J Med 2009; 122: S3-S10.
DZ tip 2, dar există posibilitatea ca anumiţi in-
6. Samsom M, Bharucha A, Gerich JE, et al. Diabe-
divizi să fie protejaţi genetic de efectele adverse
tes mellitus and gastric emptying: questions and
ale AGL asupra funcţiei celulei β şi astfel să aibă
issues in clinical practice. Diabetes Metab Res
rezistenţă la apariţia diabetului.
Rev 2009; 25: 502-514.
Obezitatea este un factor de risc major pen-
7. Utzschneider K, Kahn SE. β-cell dysfunction in
tru DZ tip 2. Ea determină nu numai IR, ci afec-
type 2 diabetes. In: DeFronzo RA, Ferrannini E,
tează şi funcţia celulei β prin eliberarea în canti-
Keen H, Zimmet P (eds.). International Textbook
tăţi crescute a AGL, TNF-α, rezistinei, leptinei, of Diabetes Mellitus, Third Edition. John Wiley
adipsinei şi amilinei. & Sons, Ltd., Chichester, 2004: 375-388.
Stimularea incretinică inadecvată 8. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, et al. The na-
Stimularea secreţiei de insulină de către in- tural history of insulin secretory dysfunction
cretine, şi anume hormonii intestinali GLP-1 şi and insulin resistance in the pathogenesis of
polipeptidul insulinotropic dependent de glucoză type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999; 104:
(GIP), diminuată la pacienţii cu DZ tip 2, este 787-794.
un defect prezent cu mult timp înainte de dia- 9. www.parknicollet.com/Diabetes (site accesat în
gnosticarea bolii. Deficitul incretinelor reduce data de 23.04.2010).
sinteza şi eliberarea de insulină. În plus, carenţa
de GLP-1 are drept consecinţă o reducere a inhi-
bării secreţiei de glucagon în hiperglicemie şi o
replicare inadecvată a celulei β.
Hiperglucagonemia se întâlneşte atât în DZ
tip 1, cât şi în DZ tip 2. Ea este o consecinţă a
3. Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2
Viorel Şerban, Mihaela Roşu
3.1. Introducere
3.2. Metode de determinare a insulinorezistenţei
3.3. Etiopatogenia insulinorezistenţei
3.4. Tratamentul insulinorezistenţei
3.1. Introducere sensibilitate mai mică a metodelor de investiga-

Insulinorezistenţa (IR) se defineşte ca im- re a secreţiei de insulină, comparativ cu cele ce
posibilitatea insulinei, în concentraţia serică ob- măsoară IR.
servată la subiectul sănătos, de a produce ace- Deoarece IR poate fi identificată înainte ca
leaşi efecte biologice în ţesuturi, în special în toleranţa la glucoză să se deterioreze, depistarea
muşchiul scheletic, ţesutul adipos şi ficat. Cu ei are semnificaţia unui risc crescut pentru DZ,
alte cuvinte, în cazul IR, pentru obţinerea unui iar această ipoteză constituie punctul de pornire
răspuns biologic normal este necesară o concen- spre o intervenţie profilactică.
traţie mai mare de insulină, ceea ce conduce la Cu toate că prevalenţa IR este greu de de-
creşterea compensatorie a secreţiei de insulină şi terminat cu precizie, având în vedere dificultatea
la apariţia hiperinsulinemiei. IR este elementul cuantificării sale, ea poate fi aproximativ egală
patogenic definitoriu şi obligatoriu al sindromu- cu cea a SM (20-25% în populaţia generală adul-
lui metabolic. tă), a cărui rădăcină patogenică indispensabilă
Din punct de vedere biochimic, IR este este considerată.
definită prin creşterea insulinemiei bazale La subiecţii diabetici insulinotrataţi, IR
(≥15 microUI/ml) şi/sau a insulinemiei maxime terapeutică se defineşte ca fiind un necesar zil-
din cursul TTGO (≥ 150 microUI/ml), ori a insulinic de insulină mai mare de 200 UI, sau peste
nemiei la 2 h în cursul TTGO (>75 microU/ml). 1,5-2 UI/kg corp.
IR a fost sugerată pentru prima dată în 1936
de către Himsworth, care a arătat că, la subiecţii
3.2. Metode de determinare a IR
obezi cu DZ, captarea de glucoză, după admi-
Denumirea actuală a IR a devenit posibilă o
nistrarea de insulină, este scăzută. Prima dovadă
dată cu punerea la punct a unor metode de deter-
a IR îi aparţine lui Yallow şi Berson, cei ce, în
minare a insulinemiei şi după definitivarea clam-
1960, au arătat că insulinemia este crescută la
pului glicemic.
pacienţii cu DZ tip 2.
Până în prezent au fost realizate mai multe
Rezistenţa la insulină, ca şi diminuarea se-
metode de evaluare a IR şi a răspunsului secre-
creţiei de insulină sunt elementele esenţiale im-
plicate în etiopatogenia DZ tip 2, în proporţii tor de insulină. Dintre acestea, cele mai folosite
diferite. Numeroase studii epidemiologice arată sunt:
că IR este depistată, de obicei, înainte de a putea ● clampul euglicemic hiperinsulinemic
fi evidenţiate modificări ale răspunsului insuli- (standardul de aur în determinarea IR);
nosecretor. Însă nu se ştie dacă acest fapt denotă ● modelul structural;
cronologia procesului etiopatogenic sau doar o ● modelul minimal.
190 • Viorel Şerban, Mihaela Roşu
3.2.1. Clampul glicemic 3.2.2. Modelul structural

Clampul glicemic este o metodă imaginată Este o metodă care, pe baza unui model
de multă vreme şi adusă la forma actuală de că- matematic, permite măsurarea indirectă a IR şi
tre DeFronzo (1979). Ea se bazează pe principiul a funcţiei β-celulare. Acest model este aplicat în
menţinerii unui nivel fix, constant, al glicemiei practică mai ales prin HOMA, ce corelează cel
(to clamp = a fixa), realizat prin perfuzie dublă, mai bine cu rezultatele obţinute în cursul clam-
paralelă, de glucoză şi insulină. Glicemia, care pului euglicemic.
se menţine constantă pe parcursul investigaţiei, HOMA (Homeostatic Model Assessment)
poate fi la nivel: porneşte de la premisa că, la un subiect anume,
a) bazal normal, metoda fiind denumită în având sau nu o toleranţă normală la glucoză, gli-
acest caz clamp euglicemic. Practic, se instituie cemia şi insulinemia à jeun sunt setate la un nivel
caracteristic pentru acel subiect. Pentru HOMA,
o perfuzie de insulină cu debit fix, perfuzia para-
metoda de calcul utilizează glicemia à jeun şi
lelă de glucoză fiind adaptată pentru menţinerea
concentraţia à jeun a insulinei, sau a peptidului
unei glicemii constante şi normale (euglicemie).
C, măsurate simultan, în mod ideal prin recolta-
Metoda permite stabilirea, pentru fiecare nivel de rea a trei eşantioane, la 5 minute interval (minu-
insulinemie, a consumului de glucoză şi a pro- tul 0, 5 şi 10). Iată formulele:
ducţiei hepatice de glucoză (prin folosirea unui ● HOMA-IR =
trasor radioactiv al glucozei). De obicei, rata de
Glicemie à jeun (mmol/l) x Insulinemie à jeun (μU/ml)
infuzie a insulinei este de 40 mUI/m2 suprafaţă 2,5
corporală/minut, ceea ce permite supresia com-
pletă a gluconeogenezei endogene. Rata de in- ● HOMA-IR (CP) sau HOMA-IR modifi-
cată utilizează valoarea peptidului C:
fuzie a glucozei, ce menţine glicemia plasmatică
HOMA-IR (CP) =
la un nivel constant (de 90 mg/dl = 5 mmol/l),
este egală cu rata captării glucozei în ţesuturile Glicemie à jeun (mmol/l) x Peptid C à jeun (pmol/l)
1,5+
2800
periferice, reprezentând, astfel, un indicator al
sensibilităţii acestor ţesuturi la insulină. Cu cât Peptid C: 1 nmol/l = 1000 pmol/l = 3,9 ng/ml
subiectul are o IR mai mare, cu atât rata de infu-
zie a glucozei va fi mai mică. ● HOMA - modelul computerizat, permite
b) egal cu cel bazal (acesta din urmă putând calcularea IR cu ajutorul unui program dezvoltat
fi normal sau crescut), metodă denumită clamp de cercetătorii de la Oxford Center for Diabetes,
izoglicemic; Endocrinology and Metabolism (www.dtu.ox.ac.
c) crescut al glicemiei, fiind vorba de clam- uk/homacalculator/index.php) ce ţine cont atât de
pul hiperglicemic hiperinsulinemic. Această me- variaţiile producţiei hepatice de glucoză şi ale uti-
todă este folosită pentru măsurarea răspunsului lizării periferice a glucozei, precum şi de pierderi-
insulinosecretor al celulelor β. le renale de glucoză, ceea ce permite utilizarea la
Metodele de la punctul a şi b investighează subiecţii hiperglicemici. Un alt avantaj al modelu-
în exclusivitate sensibilitatea ţesuturilor, în prin- lui computerizat HOMA este acela că poate lua în
cipal hepatic şi muscular, la acţiunea insulinei. calcul fie insulinemia, fie peptidul C (Figura 1).
Indexul sensibilităţii la insulină (SI) este calculat O valoare de peste 2,4 semnifică IR.
prin formula:
M
SI = x100
G x ΔI
în care M = rata de infuzie a glucozei la
steady state (glicemie constantă), exprimată
în mg/min/kg masă corporală slabă (fat free
mass), G = glicemia la steady state (g/l), iar ΔI
= diferenţa între nivelul insulinemiei la steady
state şi cel bazal (μU/ml). Figura 1. Calculul IR
Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2 • 191
3.3. Etiopatogenia IR Ipoteza lui Cahill presupune că, la omul

Se presupune că aproximativ 50% din varia- primitiv, IR era prezentă la nivelul musculaturii
bilitatea acţiunii insulinei este indusă de factori striate şi permitea economisirea glucozei (care
extrinseci modificabili (obezitate, sedentarism, era utilizată predominant de sistemul nervos),
alimentaţie hiperlipidică, fumat, alcoolism, stres precum şi reducerea gluconeogenezei din ami-
fizic şi psihic), de restul fiind responsabile dife- noacizii muşchiului. Aşadar, menţinerea masei
renţele genetice. musculare constituia un avantaj în condiţii vi-
O dată cu punerea la punct a metodelor de trege. Stilul de viaţă modern, caracterizat prin
evaluare a IR, s-a constatat că aceasta este pre- accentuarea sedentarismului, creşterea aportului
zentă şi la persoanele sănătoase, precum şi în alimentar şi obezitate, duce la exacerbarea aces-
multe situaţii patologice, nu neapărat însoţite de tei IR musculare, ceea ce, în timp, poate contri-
tulburarea metabolismului glucidic. bui la apariţia DZ tip 2.
La subiecţi cu toleranţă normală la glucoză,
sensibilitatea la insulină poate varia mult (până la 3.3.1.2. Creşterea masei ţesutului adipos
de 6 ori), aceasta fiind determinată atât de factori S-a demonstrat că IR se accentuează în pa-
intrinseci – genetici, rasă, sex, vârstă –, cât şi de ralel cu sporirea masei adipoase viscerale aso-
factori extrinseci (distribuţie regională a adipozi- ciată obezităţii abdominale.
tăţii, masă musculară, activitate fizică, alimenta- Adipocitele de la nivel omental şi mezen-
ţie bogată în lipide). Modificările hormonale din teric au o rată mai mare a lipolizei decât ţesutul
cursul unor stări fiziologice (pubertate, sarcină) adipos subcutanat şi, în consecinţă, eliberează o
se însoţesc, şi ele, de IR.
cantitate mai mare de acizi graşi liberi (AGL) în
vena portă. Creşterea oxidării acestora este con-
3.3.1. Factori etiologici ai IR
curenţială pentru consumul de glucoză, care se
Etiopatogenia IR este complexă şi doar par-
reduce, deoarece glicoliza şi glicogenogeneza
ţial elucidată.
diminuă.
Prezenţa IR a fost observată în sindroamele
3.3.1.1. Predispoziţia genetică
lipodistrofice la om, precum şi în condiţii experi-
Determinismul genetic al IR este susţinut de
mentale, la şoarecii transgenici fără ţesut adipos.
agregarea familială a cazurilor şi de prevalenţa
sa crescută la anumite grupuri etnice (indienii Absenţa ţesutului gras este însoţită de acumulare
Pima, afroamericani, mexicani), chiar dacă tole- excesivă de trigliceride (TG) în ţesuturile insuli-
ranţa la glucoză este normală. În plus, IR a fost nodependente (muşchiul scheletic şi ficat), pre-
pusă în evidenţă la rudele de gradul I, nediabe- cum şi de anomalii ale sensibilităţii la insulină,
tice, ale subiecţilor cu DZ tip 2. Condiţionarea la nivelul acestora. Acest lucru a fost demonstrat
genetică este explicată prin două ipoteze, bazate prin transplantarea de ţesut adipos subcutanat
pe ideea unui „avantaj adaptativ” al subiecţilor normal, la şoarecii transgenici fără ţesut adipos,
cu IR: ipoteza Neel (thrifty genotype) şi ipoteza după care s-a evidenţiat o redistribuţie a TG din
Cahill (not so thrifty genotype). muşchi şi ficat spre ţesutul adipos, cu normaliza-
Prima susţine că, la omul primitiv, ingestia rea sensibilităţii la insulină a ţesutului hepatic şi
de alimente se însoţea de un răspuns rapid al in- muscular.
sulinosecreţiei (quick insulin trigger), ce permi- Insulinosensibilitatea hepatică este strâns
tea stocarea la fel de rapidă a energiei şi supra- legată de conţinutul în TG ale hepatocitului, ex-
vieţuirea în cazul în care resursele de hrană erau punerea prelungită a ficatului la fluxul de AGL,
reduse. Consecutiv, se producea o hiperinsuline- eliberat din adipocitele viscerale, conducând la
mie, însoţită de IR secundară. La omul modern, încărcarea grasă a acestuia şi, consecutiv, la ac-
acest avantaj adaptativ se transformă într-un dez- centuarea IR.
avantaj, deoarece abundenţa de alimente deter- Sensibilitatea la insulină a muşchiului de-
mină o hiperinsulinemie şi o IR permanente, ce pinde de conţinutul intramiocelular de grăsime.
duc, în final, la epuizarea secreţiei de insulină şi Depunerea musculară de TG, documentată prin
la apariţia DZ. RMN şi prin biopsie musculară, are ca efect re-
ducerea activităţii enzimei glicogen-sintetază, cu musculară, stimulează GLUT 4, ceea ce grăbeşte

diminuarea consecutivă a utilizării glucozei în transportul glucozei spre celulă, crescând astfel
muşchiul scheletic pentru sinteza de glicogen şi sensibilitatea la insulină.
agravarea IR.
Alte ipoteze, ce explică intervenţia ţesutului 3.3.1.5. Mediul intrauterin
adipos în producerea IR, sunt: sinteza de adipo- ● Greutatea la naştere
kine, foarte numeroase, active atât local, cât şi la Atât greutatea mică (sub 2500 g), cât şi greu-
distanţă. Una dintre acestea este rezistina, o pro- tatea mare (peste 4000 g) la naştere sunt recu-
teină implicată în creşterea IR, nivelul său fiind noscute ca factori importanţi ai apariţiei IR şi a
crescut la subiecţii obezi, iar administrarea de DZ tip 2 la vârstă tânără (legătură mediată atât
tiazolidindione, ce îi reduce concentraţia, duce şi
prin factori genetici, cât şi prin factori de mediu).
la scăderea IR. Adiponectina, o altă proteină sin-
Greutatea mică se asociază cu un risc de DZ tip 2
tetizată în ţesutul adipos, este scăzută la subiecţii
la vârsta copilăriei de aproape 3 ori mai mare, iar
obezi şi corelează cu IR hepatică.
macrosomia cu unul de aproape 2 ori mai mare,
3.3.1.3. Hiperglicemia cronică faţă de normal. Ipoteza care explică rolul greu-
Hiperglicemia cronică diminuă acţiunea in- tăţii mici la naştere în apariţia IR, obezităţii şi
sulinei şi astfel poate fi o cauză de IR, fenomen DZ tip 2 se numeşte „thrifty phenotype” (fenotip
denumit glucotoxicitate. Aceasta contribuie la „strângător”, economic) şi, conform ei, expune-
reducerea preluării glucozei la pacienţii cu DZ rea fetală la malnutriţie duce la IR şi la alterarea
tip 2. Mecanismul celular prin care hiperglicemia dezvoltării celulelor β. Greutatea mică la naştere,
cronică poate genera IR este hiperactivarea căii urmată de o îngrăşare accelerată în prima copi-
glucozaminei (cu rol în sinteza glucozaminogli- lărie, sub acţiunea unui aport alimentar suficient
canilor, proteoglicanilor şi glicolipidelor), prin (sau crescut), pare a se asocia cu un risc şi mai
creşterea activităţii glutamin-fructozo-6-fosfat- mare de DZ tip 2.
aminotransferazei (GFAT) la nivelul celulelor β, ● Expunerea la mediul intrauterin diabetic
musculare şi hepatice. (mama cu DZ) este un alt factor de risc ce se
asociază cu obezitate, IR şi alterarea metabolis-
3.3.1.4. Diminuarea activităţii fizice mului glucidic la tineri. Copiii născuţi din mame
Sedentarismul nu face parte dintre com- diabetice suferă o expunere intrauterină la hiper-
ponentele sindromului de IR, dar este cunoscut insulinemie, iar concentraţia insulinei în lichi-
faptul că activitatea fizică îmbunătăţeşte sensi- dul amniotic corelează cu riscul de obezitate la
bilitatea la insulină şi că există o strânsă corela- vârsta de 6-8 ani, ceea ce sugerează că efectul
ţie între sensibilitatea la insulină a organismului diabetogen al mediului intrauterin este mediat,
şi capacitatea aerobică maximală (VO2max). În cel puţin parţial, prin excesul ponderal al copilu-
timpul exerciţiului fizic, preluarea glucozei de
lui. Deşi separarea rolului factorilor genetici de
către muşchi este mai mare, ca urmare a vaso-
acela al mediului intrauterin este dificilă, există
dilataţiei, cu creşterea fluxului sangvin. Acest
dovezi că riscul de obezitate şi DZ tip 2 al co-
lucru este prezent atât la pacienţii cu DZ tip 2,
piilor născuţi din mame diabetice nu pare să fie
cât şi la nediabetici.
în totalitate determinat genetic. Astfel, la indienii
La subiecţii sănătoşi, în repaus, insulina sti-
mulează preluarea glucozei pe calea clasică, prin Pima, copiii născuţi din mame care aveau DZ de
activarea receptorului de insulină şi fosforilarea dinainte de sarcină erau mai obezi şi prezentau
tirozinazică, cu activarea fosfatidilinozitol-3 un risc de peste 3 ori mai mare de a dezvolta DZ
(PI-3)-kinazei şi glicogen-sintetazei. Efortul fizic tip 2, decât copiii născuţi înainte ca mama să
aerob nu are efect asupra autofosforilării recep- dezvolte DZ.
torului de insulină, ci duce la activarea 5-adeno- ● Expunerea la glucocorticoizi în perioada
zin-monofosfat-protein-kinazei (AMPK). Aceas- fetală pare să aibă, de asemenea, un rol impor-
ta, în special izoforma α2, activată de contracţia tant în dezvoltarea IR la copil.
3.3.1.6. Alţi factori incriminaţi în apariţia IR sumul intracelular de glucoză prin activarea gli-
● Sexul. La femei, muşchiul scheletic ma- colizei şi a glicogenezei hepatice şi musculare).
nifestă o sensibilitate la insulină mai crescută, în Rolul insulinei constă în facilitarea trans-
comparaţie cu cel al bărbaţilor. Pe de altă par- portului glucozei prin membranele celulare, în
te, femeile au masă adipoasă mai bogată decît urma cuplării cu receptorul său specific de la
bărbaţii, astfel încât şi sensibilitatea la insulină acest nivel. Perturbarea legării insulinei la recep-
exprimată în termeni de indice de masă corpora- tor, sau a răspunsului receptorului faţă de insu-
lă, şi nu raportat la masa musculară, este compa- lină va determina scăderea activităţii insulinice,
rabilă între sexe. Sensibilitatea la insulină, mai consecinţa fiind diminuarea intrării glucozei în
mare la femei, nu poate fi explicată prin profilul celule şi, consecutiv, reducerea utilizării celulare
hormonal, iar studii pe subiecţi obezi au arătat că a glucozei, deci IR.
aceste diferenţe pot fi urmarea distribuţiei regio- ● În metabolismul lipidic, insulina stimu-
nale diferite a grăsimii: la femeile obeze predo- lează lipoliza intravasculară, inhibă lipoliza în
mină depozitele adipoase de la nivelul membre- ţesutul adipos (prin inhibarea lipazei), creşte
lor inferioare, invers corelate cu IR, în timp ce la lipogeneza în ţesutul adipos şi scade producţia
bărbaţii obezi, ţesutul adipos se acumulează în de VLDL în ficat. Insulina accelerează sinteza
special la nivelul abdomenului, cu impact nega- hepatică de acizi graşi, diminuă degradarea oxi-
tiv asupra sensibilităţii la insulină (IR crescută). dativă a acestora (orientându-i spre sinteza TG)
● Leptina, a cărei concentraţie este crescută şi stimulează sinteza de colesterol, prin activa-
în obezitate, corelând cu IR, acţionează la nive- rea hidroximetil glutaril CoA-reductazei. Atunci
lul nucleului arcuat din hipotalamus, ce are rol în când aceste efecte sunt intacte, consecinţa este
reglarea homeostaziei energetice, prin controlul scăderea concentraţiei serice de glucoză, TG şi
exercitat asupra apetitului şi schimbului de energie. AGL, precum şi creşterea activităţii lipoprotein-
Consecutiv, creşte secreţia de corticotropin relea- lipazei (LPL) din ţesutul adipos.
sing hormon (CRH), care stimulează producerea ● Insulina mai are şi efecte vasculare, ma-
de corticotropină (ACTH), cu ridicarea nivelului nifestate prin reducerea rigidităţii vaselor mari
seric al cortizolului, ceea ce exacerbează IR. şi prin dilatarea lentă a arterelor periferice (de
● Grelina. Secreţia gastrică de grelină este rezistenţă).
accentuată în post, ceea ce duce la accelerarea ● Alte efecte ale insulinei sunt: inhibiţia
eliberării hipofizare de STH. Grelina creşte şi agregării şi aderării plachetare (efecte antitrom-
neuropeptidul Y, cel mai puternic stimulator al botice), creşterea tonusului sistemului nervos
aportului alimentar şi antagonist al αMSH (me- vegetativ şi modularea echilibrului electrolitic
lanocyte stimulation hormone – un neuropeptid (prin reabsorbţia renală de sodiu şi acid uric şi
anorexigen), ceea ce duce la creşterea ingestiei prin stimularea captării potasiului în ţesuturile
de alimente, cu depozitarea energiei sub formă periferice). În plus, insulina este un stimulator
de grăsime, fenomen ce induce exacerbarea IR. potent al factorilor de creştere, incluzând IGF-1
(insulin-growth factor 1). În cadrul IR, are loc
3.3.2. Tulburări fiziopatologice asociate şi o perturbare a acţiunilor de mai sus ale insu-
cu IR linei, ceea ce duce la apariţia tulburărilor aso-
Pentru a înţelege consecinţele IR, trebuie ciate: vasculare, protrombotice, proinflamatorii
cunoscute acţiunile fiziologice ale insulinei. În şi hiperuricemiante.
mod normal, aceasta are efecte metabolice (ana- Consecinţele metabolice ale IR la nivelul ţe-
bolice), vasculare şi de altă natură. suturilor ţintă sunt expuse în Tabelul 1.
● Asupra metabolismului glucidic, insulina
exercită următoarele efecte: scade producţia he- 3.3.3. Rolul IR în dezvoltarea DZ tip 2
patică de glucoză (inhibând atât gluconeogeneza, 3.3.3.1. Perturbarea metabolismului glucidic
cât şi glicogenoliza hepatică) şi stimulează cap- ● La nivel hepatic, IR, adică acţiunea de-
tarea şi utilizarea glucozei, în special în muşchi, fectuoasă a insulinei (ca şi scăderea secreţiei
dar şi în ţesutul adipos şi hepatic (sporeşte con- sale), determină hiperglicemie, prin creşterea
Tabelul 1. Efectele IR la nivelul ţesuturilor ţintă ● La pacienţii cu DZ tip 2 şi IR, insulina

- alterarea preluării şi consumului nu suprimă producţia de VLDL-apoB, ceea ce
Muşchi glucozei contribuie la creşterea TG serice. Referitor la
- hiperglicemie HDL, nivelul seric este scăzut, la pacienţii cu IR
- creşterea producţiei de glucoză şi hipertrigliceridemie. În condiţii de hipertrigli-
- alterarea preluării şi consumului
glucozei ceridemie, schimbul de TG şi colesterol esteri-
Ficat ficat între HDL şi lipoproteinele bogate în TG
- hiperglicemie
- alterarea inhibiţiei postprandiale a (schimb mediat de colesterol-ester-transfer-pro-
producţiei de VLDL-TG
tein = CETP) este îngreunat. Astfel, particulele
- creşterea nivelului de AGL şi de
Ţesut glicerol de HDL devin bogate in TG şi vor fi degradate
adipos - creşterea producţiei de VLDL-TG de lipaza hepatică. Pe de altă parte, activitatea
- scăderea HDL-c redusă a LPL scade nivelul de HDL (prin di-
producţiei endogene de glucoză, proces incom- minuarea conversiei HDL3 în HDL2). Nivelul
crescut de VLDL, în serul pacienţilor cu DZ tip
plet inhibat. Mecanismele moleculare care stau
2, sporeşte activitatea CETP, mediator al schim-
la baza IR hepatice la om nu sunt bine cunoscute
bului de esteri de colesterol şi TG între VLDL şi
– fiind dificil de studiat –, dar se pare că un rol
LDL. Creşterea conţinutului de TG al LDL face
important îl are şi încărcarea grasă a ficatului.
ca aceste particule să devină un substrat pentru
● La nivel muscular, IR se însoţeşte de di-
lipaza hepatică, explicând de ce pacienţii cu DZ
minuarea consumului de glucoză, ceea ce contri-
tip 2 au particulele de LDL mai mici şi mai den-
buie la apariţia hiperglicemiei (a DZ tip 2). Me-
se, foarte aterogenice (o posibilă justificare a ris-
canismul primar al acţiunii deficitare a insulinei
cului cardiovascular mult crescut în DZ tip 2).
la nivel muscular nu este bine precizat, dar se LPL este prezentă şi în ţesutul muscular.
pare că nu există un defect de legare a insulinei Supraexpresia acesteia (realizată experimental)
de receptor. În schimb, s-a observat o scădere a a condus la creşterea marcată a TG în muşchi, la
activităţii tirozinkinazei de la nivelul subunită- un defect în capacitatea IRS 1 de a activa PI-3-
ţii β a receptorului de insulină, însă acesta este kinaza şi la o scădere a transportului de glucoză
considerat un mecanism secundar, deoarece este mediat de insulină, deci la instalarea IR. În mod
reversibil (prin scădere ponderală). Alte defecte normal insulina scade activitatea LPL în muşchi,
incriminate în IR musculară sunt: scăderea ac- acţiune care, împreună cu stimularea de către in-
tivării IRS 1 (implicat în sinteza de glicogen), sulină a LPL în ţesutul adipos, menţine lipidele
reducerea transportului celular de glucoză, prin acolo unde le este locul, adică în ţesutul adipos.
intermediul GLUT 4, diminuarea fosforilării Creşterea activităţii LPL în ţesutul muscular (ob-
glucozei pe calea hexokinazei II. La pacienţii servată la pacienţii obezi cu IR) duce la o acu-
cu DZ tip 2 defectele acţiunii insulinei la nivelul mulare excesivă a lipidelor la nivelul miocitelor
muşchiului sunt mai severe decât la subiecţii şi la scăderea captării musculare a glucozei, prin
obezi nediabetici de aceeaşi vârstă, sex şi dis- inhibarea transportului transmembranar.
tribuţie a ţesutului adipos, ceea ce sugerează că În ţesutul adipos, LPL hidrolizează TG din
intervin factori adiţionali ca: defecte genetice la chilomicroni şi VLDL, furnizând AGL pentru
nivel post receptor, glucotoxicitatea (prin hiper- sinteza de TG de depozit. Insulina creşte activi-
glicemie cronică), sau lipotoxicitatea (prin acu- tatea LPL în ţesutul adipos, efect care este alterat
mulare de lipide la nivelul miocitelor). în IR.
La pacienţii cu DZ tip 2 s-a observat o re-
3.3.3.2. Perturbarea metabolismului lipidic ducere a activităţii LPL în ţesutul adipos, ceea
● În mod normal, insulina inhibă producţia ce încetineşte clearance-ul particulelor de VLDL
hepatică de VLDL (în special de VLDL-apoB). şi al chilomicronilor. Consecutiv, pacienţii cu
Acest efect se produce atât prin acţiune directă, DZ tip 2 au în plasmă o cantitate de TG şi de
cât şi prin scăderea AGL (în urma reducerii de- AGL mai mare, comparativ cu subiecţii sănătoşi,
gradării TG la nivelul ţesutului adipos). la aceeaşi concentraţie de insulină plasmatică,
ceea ce sugerează că şi ţesutul adipos este afec- - Stadiul 4: DZ tip 2, însoţit, în continuare,
tat de IR. Consecinţa creşterii AGL este consu- de IR şi hiperinsulinemie;
mul lor preferenţial faţă de glucoză (fenomen - Stadiul 5: DZ tip 2 cu insulinopenie.
cunoscut sub numele de lipotoxicitate). Glucoza Nu toate persoanele cu IR vor dezvolta DZ.
neutilizată contribuie la apariţia hiperglicemiei. Fondul genetic pe care apare hiperinsulinemia
În plus, turnoverul crescut al AGL creşte canti- şi IR influenţează decompensarea β-celulară.
tatea ajunsă la ficat, fenomen urmat de excesul Funcţia acestor celule este determinată genetic
oxidării lor hepatice şi de sporirea substraturi- (în proporţie de 70%), diminuarea ei putând fi
lor folosite în gluconeogeneză (alt mecanism de consecinţa predispoziţiei genetice, indepen-
hiperglicemie). dent de prezenţa sau absenţa IR. Este posibil
Pe lângă creşterea concentraţiei de AGL, ca subiecţii cu IR compensată prin hiperinsuli-
mobilizarea de TG din ţesutul adipos duce la nemie să nu dezvolte DZ, dar la ei pot apărea
acumularea lor în ţesuturile dependente de insu- alte complicaţii: ateroscleroză precoce, obezita-
lină (în special în ficat şi în muşchiul scheletic), te centrală, acanthosis nigricans, hipertensiune,
cu accentuarea IR. dislipidemie, sindrom de ovar polichistic.
3.3.4. Istoria naturală a IR 3.4. Tratamentul IR

Istoria naturală a IR începe în copilărie, în Măsurile care vizează reducerea IR sunt ne-
urma interacţiunii între factorii genetici şi cei de farmacologice şi medicamentoase.
mediu. Este încă neclar care este mecanismul
primar în apariţia IR, dar, oricare ar fi el, IR duce 3.4.1. Tratamentul nefarmacologic (mo-
la apariţia hiperinsulinismului şi contribuie la dificarea stilului de viaţă) este prima măsură
dezvoltarea precoce a DZ tip 2. Dieta bogată în terapeutică ce trebuie luată în IR şi urmăreşte
acizi graşi saturaţi şi în glucide, încă de la vâr- scăderea ponderală, prin dietă şi activitate fizică.
ste tinere, joacă un rol important în dezvoltarea Studii la pacienţii cu DZ tip 2 tratat cu insulină
hiperinsulinemiei şi obezităţii, cu hipertriglice- au arătat că, printr-un program susţinut de efort
ridemie şi reducerea oxidării AGL. Obezitatea aerob, se obţin o ameliorare a controlului glice-
şi IR precedă dezvoltarea hiperinsulinismului. mic şi o reducere a dozelor de insulină.
Într-o primă fază, hiperinsulinemia poate fi un Eficienţa modificării stilului de viaţă (prin
mecanism compensator, ce întârzie apariţia DZ. scăderea aportului alimentar şi creşterea exerci-
Hipersecreţia de insulină conduce la creşterea ţiului fizic) în reducerea progresiei spre DZ tip
sintezei de AGL (în ficat şi în ţesutul adipos), iar 2, a subiecţilor obezi cu STG, a fost demonstrată
aceştia scad translocarea GLUT 4 şi, deci, capta- în mai multe studii (dieta hipocalorică, asociată
rea glucozei, reducându-i consumul oxidativ. La cu un program regulat de exerciţii fizice, a re-
nivelul celulelor pancreatice, aceste evenimente dus rata progresiei STG spre DZ tip 2 cu aproape
determină activarea caspazelor şi creşterea nive- 60%).
lului de ceramide, cu accentuarea apoptozei ce-
lulelor β. 3.4.2. Tratamentul medicamentos
Tranziţia de la IR cu metabolism glucidic Metforminul este medicamentul care dimi-
normal, la DZ tip 2, se realizează în mai multe nuă IR prin următoarele mecanisme: ameliorarea
stadii: legării insulinei de receptor, stimularea activităţii
- Stadiul 1: IR cu toleranţă normală la tirozinkinazei şi creşterea fosforilării enzimati-
glucoză; ce, îmbunătăţirea utilizării periferice a glucozei,
- Stadiul 2: IR cu creşterea glicemiei post- prin creşterea activităţii PI-3-kinazei, favoriza-
prandiale şi cu scăderea primei faze a secreţiei rea transformării GLUT 1 în GLUT 4 (la nivelul
de insulină (FPIR) (apariţia scăderii toleranţei la membranei celulare), creşterea activităţii adeno-
glucoză); zin-monofosfat-kinazei (în muşchi şi ficat), scă-
- Stadiul 3: Alterarea glicemiei à jeun; derea activităţii citocrom P450C17. Metforminul
este un tratament sigur şi eficient, atât la adulţi, 4. De Leo V, La Marca A, Orvieto R, et al. Effect
cât şi la copii. of metformin on insulin like growth factor (IGF)
Tiazolidindionele (TZD) reprezintă un grup I, and IGF binding protein I in polycystic ovary
de medicamente care activează transcripţia ce- syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:
lulară, ce guvernează metabolismul energetic, 1598-600.
5. Dunaif A. Insulin action in the polycystic ova-
proliferarea celulară şi inflamaţia. Reducerea IR
ry syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am
de către TZD se realizează prin acţiunea acestora 1999; 28: 341-359.
asupra receptorilor specifici, prezenţi atât la ni- 6. Eisenberg S. High density lipoprotein metbolism.
velul ţesutului adipos, cât şi în ficat şi muşchiul In: Betteridge DJ, Illingworth DR, Shperd J, eds.
scheletic. Mecanismele prin care TZD diminuă Lipoproteins in Health and Disease. London: Ar-
IR sunt: nold, 1999, 71-85.
- în ţesutul gras: diminuarea producţiei de 7. Elbein SC, Hasstedt SJ, Wegner K, et al. Heri-
AGL, în adipocite, îmbunătăţirea oxidării lipi- tability of beta cell function among non diabetic
delor, stimularea încorporării de glicerol în TG, members of Caucasian familial type 2 diabetic
redistribuţia ţesutului gras, dinspre comparti- kindreds. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84:
mentele visceral, hepatic şi muscular către cel 1398-1403.
8. Ferreira LD, Pulawa LK, Jensen DR, Eckel RH.
subcutanat, amplificarea sintezei de adiponecti-
Overexpressing human lipoprotein lipase in mo-
nă şi reducerea celei de citokine proinflamatorii; use skeletal muscleis associated with insulin re-
- în muşchiul scheletic: ameliorarea captă- sistance. Diabetes 2001; 50: 1064-1068.
rii glucozei stimulată de insulină; scăderea con- 9. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the
ţinutul intramiocelular de TG; metabolic syndrome among US adults: findings
- în ficat: intensificarea supresiei producţiei from the third National Health and Nutrition
hepatice de glucoză stimulată de insulină. Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-359
10. Frayn KN. Visceral fat and insulin resistance:
În concluzie, în prezent se consideră că IR causative or corelative? Br Nutr 2000; 83 (Suppl
are un rol sigur, în patogenia DZ tip 2, alături de 1): 571-577.
scăderea secreţiei de insulină. Deşi mecanismele 11. Hattersley AT, Tooke JE. The fetal insulin hy-
pothesis: an alternative explication of low birth
ei de producere nu sunt pe deplin elucidate, s-a
weight association with diabetes and vascular
dovedit că mijloacele ce o combat întârzie apari- disease. Lancet 1999; 153: 1789-1792.
ţia hiperglicemiei şi ameliorează controlul glice- 12. Kabadi UM, Vora A, Kadabi M. Hyperinsuline-
mic în DZ tip 2. mia and central adiposity. Diabetes Care 2000;
23: 1024-1025.
13. Kersten S. Peroxisome proliferator activated re-
Bibliografie selectivă ceptors and obesity. Eur J Pharmacol 2002; 440:
223-34.
1. Bergman RN, Prager R, Volund A, et al. Equi- 14. Krentz AJ. Fortnightly Review: Insulin resis-
valence of the insulin sensitivity index in man tance. BMJ 1996; 313: 1385-1389.
derived by the minimal modelmethod and the eu- 15. Levin K, Daa SH, Alford FP, Beck Nielsen H.
glycemic glucose clamp. J Clin Invest 1987; 79: Morphometric documentation of abnormal in-
790-800. tramyocellular fat storage and reduced glycogen
2. Cowley MA, Smith RG, Diano S, et al. The dis- in obese patients with type II diabetes. Diabeto-
tribution and mechanism of action of ghrelin in logia 2001; 44: 824-833.
the CNS demonstrates a novel hypotalamic cir- 16. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, et al. Insulin
cuit regulating energy homeostasis.Neuron 2002; resistance and insulin secretory dysfunction as
precursor of non insulin dependent diabetes mel-
37: 649-661.
litus. Prospective studies of Pima Indians. N Engl
3. Cusi K, Maezono K, Osman T, et al. Insulin re-
J Med 1993; 329: 1988-1992.
sistance differentially affects the PI 3-kinase-
17. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Met-
and MAP kinase-mediated signalling in human
formin in non alcoholic steatohepatitis. Lancet
muscle. J Clin Invest 2000; 105: 311-320.
2001; 358: 893-894.
18. Mitrakou A, KellyD, Veneman T, et al. Contribu- 22. Şerban V. Actualităţi în diabetul zaharat. Editura
tion of abnormal muscle and liver metabolism to Brumar, Timişoara, 2002.
postprandial hyperglicaemia in NIDDM. Diabe- 23. Tan NS, Michalik L, Noy N, et al. Critical roles
tes 1990; 39: 1381-1390. of PPARβ⁄δ in keratinocyte response to inflamma-
19. Reaven G, Banting Lecture 1988: role of insulin tion. Genes Dev 2001; 15: 3263-3277.
resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 24. Wojtaszewski JF, Hansen BF, Gade J, et al. Insu-
1595-1607. lin signalling and insulin sensitivity after exercise
20. Ryysy L, Hakkinen AM, Goto T, et al. Hepatic fat in skeletal muscle. Diabetes 2000; 49: 998-1031.
content and insulin action on free fatty acids and 25. Yki-Jarvinen H. Insulin resistance in type 2 dia-
glucose metabolism rather than insulin absorb- betes. In, Pickup JC, Williams G, eds, Textbook
tion are associated with insulin requierements of Diabetes, 3rd edition, Blackwell Science,
during insulin therapy in type 2 diabetic patients. 2003, 22.1-22.19.
Diabetes 2000; 49: 749-758.
21. Şerban V, Vlad A, Sima A. Diabetul zaharat al
vârstnicului. Editura Brumar, Timişoara, 2003.
4. Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul
zaharat tip 2
Obezitatea
4.1. Introducere
4.2. Argumente epidemiologice privind asocierea dintre
obezitate şi diabetul zaharat tip 2
4.3. Mecanisme diabetogene ale obezităţii
4.4. Rolul scăderii ponderale în prevenirea şi tratamentul
diabetului zaharat tip 2
Stilul de viaţă şi factorii nutriţionali
4.5. Influenţa factorilor nutriţionali
4.6. Exerciţiul fizic
4.7. Influenţele stresului asupra insulinorezistenţei
4.8. Alţi factori
Obezitatea În ţara noastră, în populaţia adultă, preva-

lenţa OB este de 20-25%, iar a supraponderii
4.1. Introducere de 35-45%, ambele fiind mai frecvente la femei
Obezitatea (OB) este o afecţiune caracteri- decât la bărbaţi. Din punctul de vedere al preva-
zată prin creşterea greutăţii corporale, pe seama lenţei OB în Europa, România ocupă locul 3 la
ţesutului adipos, şi definită, practic, la cauca- femei şi 4 la bărbaţi.
zieni, printr-o valoare a indicelui de masă corpo- Masa ţesutului adipos este dificil de apre-
rală (IMC) ≥30 kg/m2. Ea reprezintă o problemă ciat. În cercetare, pentru măsurarea acesteia se
majoră de sănătate publică, din cauza prevalenţei folosesc metode complexe: densitometria hi-
mari, a complicaţiilor sale multiple şi severe (car- drostatică, tehnicile de diluţie izotopică, determi-
diovasculare, metabolice, endocrine, respiratorii, narea impedanţei bioelectrice, absorbţia bifoto-
digestive, osteo-articulare etc.), a dificultăţilor nică, tomografia computerizată (CT), rezonanţa
întâmpinate în tratarea ei şi a reducerii duratei magnetică nucleară (RMN) etc., iar în practica
de viaţă, cu atât mai importantă, cu cât excesul clinică se utilizează cântărirea bolnavului şi se
ponderal este mai mare. calculează indicele de masă corporală:
În ultimele două decenii, în majoritatea ţă- IMC = G / I2 (G = greutatea, I = înălţimea)
rilor, s-a constatat o creştere a prevalenţei obe- OB, în general, şi cea abdominală (andro-
zităţii cu 10-40%. Date recente estimează că, la idă, viscerală), în particular, se asociază foarte
nivel mondial, aproximativ 1 miliard de persoa- frecvent cu insulinorezistenţa (IR) şi cu diabetul
ne sunt supraponderale (IMC = 25-29,9 kg/m2) zaharat (DZ) tip 2.
şi 300 de milioane sunt obeze. În Statele Unite,
4.2. Argumente epidemiologice privind
60-65% dintre adulţi sunt supraponderali sau
asocierea dintre OB şi DZ tip 2
obezi. Studiul MONICA (MONItoring CArdio-
Studii epidemiologice efectuate în nume-
vascular disease) a relevat o prevalenţă a obe-
roase ţări au indicat că există, în general, o relaţie
zităţii, în Europa, de peste 15% la bărbaţi şi de
directă între prevalenţa DZ tip 2 şi greutatea me-
peste 22% la femei.
die (crescută) a populaţiei studiate, coeficientul
200 • Romulus Timar, Viorel Şerban
de corelaţie fiind cuprins, în majoritatea studii- Au existat controverse privind rolul ţesutului
lor, între 0,8 şi 0,9. În ultimele decenii s-a obser- adipos subcutanat sau intraabdominal (visceral)
vat că există un paralelism între „epidemia” de în exacerbarea IR asociată OB. Studiile clinice
OB şi cea de DZ. şi experimentale au arătat că ţesutul adipos vis-
În cadrul aceleiaşi populaţii, riscul apari- ceral, în special, este responsabil de perturbările
ţiei DZ tip 2 a fost corelat cu IMC, cu distribuţia metabolice care conduc la apariţia DZ tip 2.
ţesutului adipos (adipozitate viscerală) şi cu rata Dintre parametrii clinici, CFA şi IAF
creşterii în greutate la vârsta adultă (sensibilita- apreciază cel mai bine tipul de OB. Între CFA şi
tea uşor redusă a IMC de a prezice apariţia DZ se riscul apariţiei DZ tip 2 există o corelaţie directă:
datoreşte faptului că nu oferă informaţii referi- obezii cu CFA >102 cm au un risc pentru apariţia
toare la masa musculară şi la distribuţia ţesutului DZ de 12 ori mai mare decât cei cu CFA <88 cm
adipos). şi de 2 ori mai mare decât cei cu CFA cuprinsă
între 88 şi 102 cm.
4.2.1. IMC şi DZ tip 2
Riscul de DZ tip 2 creşte cu cât obezitatea 4.2.3. Importanţa creşterii în greutate la
este mai severă, 80% dintre pacienţii cu DZ tip 2 vârsta adultă
fiind supraponderali sau obezi, în prezent sau în
Studii epidemiologice au dovedit că o
trecutul lor. Acest risc se măreşte linear (paralel)
creştere în greutate în cursul vârstei adulte este
cu IMC, la valori normale sau uşor crescute ale
un important factor de risc în apariţia DZ tip 2.
acestuia, şi exponenţial, la valori >30 kg/m2 (Fi-
O creştere ponderală, ≥5 kg după vârsta de 18 ani,
gura 1). Astfel, prevalenţa DZ tip 2 sporeşte de la
măreşte de 2-3 ori riscul relativ de apariţie a DZ
2-3%, la pacienţii cu IMC între 25 şi 29,9 kg/m2,
la 8-10%, la cei cu IMC de 30-34,9 kg/m2, şi la tip 2 la vârsta de 30-50 de ani, comparativ cu
13-20%, la IMC ≥35 kg/m2; IMC >40 kg/m2 im- riscul persoanelor stabile ponderal, independent
plică un risc de DZ tip 2 de 40-80 ori mai mare, de valoarea IMC.
decât cel corespunzător unui IMC de 21 kg/m2.
Deşi OB este un factor de risc major în apariţia 4.2.4. Rolul grăsimii ectopice
DZ tip 2, ea nu este un predictor absolut: chiar în Până recent, majoritatea cercetărilor au
cazul unei OB morbide, cu IMC >40 kg/m2, doar studiat depozitele adipoase situate în cavitatea
50% dintre obezi prezintă DZ tip 2. abdominală şi în vecinătatea acesteia. În OB,
însă, trigliceridele (TG) sunt depozitate şi ecto-
4.2.2. Distribuţia ţesutului adipos şi DZ tip 2 pic, adică şi în alte ţesuturi, această anomalie in-
În anul 1956, Vague a fost primul care a tervenind în mecanismele patogenice ale DZ tip 2.
sugerat că OB abdominală se asociază cu DZ. TG din fibrele musculare contribuie la apariţia IR
Ulterior, numeroase studii epidemiologice au de- în acest sector, cele acumulate în ficat perturbă
monstrat că OB abdominală, apreciată antropo- funcţiile hepatice şi induc IR, iar cele din celu-
metric prin măsurarea indicelui abdomino-fesier lele β insulare contribuie la declinul progresiv al
(IAF) şi/sau a circumferinţei abdominale (CFA), funcţiei acestora şi la apoptoza celulelor β.
este un predictor puternic al riscului de DZ Conceptul actual de risc cardiometabolic glo-
tip 2, independent de riscul determinat de bal include – alături de factorii de risc tradiţionali
creşterea IMC. (vârstă, sex masculin, fumat, antecedente heredo-
100
colaterale, hipertensiune arterială, nivelul plas-
80
93,2
matic al glucozei, LDLc/HDLc) – atât ţesutul
60
M
F
adipos visceral, cât şi pe cel ectopic.
54
40 40,3 42,1 În obezitate, IR muşchiului scheletic şi a
20
15,8
27,6
21,3 ficatului este produsă prin lipotoxicitate, care
11,6
0 1 2,9
1 4,3
1 5
1,5
8,1
2,2 4,4 6,7
determină alterarea transmiterii semnalului insu-
<22 <23 23-24 24-25 25-27 27-29 29-31 31-33 33-35 >35
linic la aceste două niveluri. Lipoliza accentuată,
Figura 1. IMC şi riscul relativ din ţesutul adipos hipertrofiat, induce creşterea
de DZ tip 2 la bărbaţi şi femei concentraţiei acizilor graşi liberi (AGL) circu-
Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul zaharat tip 2 • 201
lanţi în perioadele preprandiale şi, mai ales, în cial la nivelul muşchiului scheletic, cu perturba-
perioadele postprandiale, deoarece nu are loc rea metabolizării glucozei. Scăderea sensibilităţii
inhibiţia fiziologică a lipolizei, de către secreţia la insulină are drept consecinţă hiperinsulinismul
postprandială de insulină. La IR musculară şi la compensator, cu rol de menţinere a normoglice-
cea hepatică mai contribuie şi perturbări metabo- miei (într-o primă fază) şi de placă turnantă a
lice intrinseci, rezultate din imposibilitatea meta- componentelor sindromului metabolic. Hiper-
bolizării excesului de AGL. insulinismul determină scăderea numărului de
Numeroase studii experimentale au evi- receptori de insulină şi a afinităţii lor pentru in-
denţiat că, la persoanele cu OB, miocitele au un sulină (prin fenomen de „down regulation”), ac-
conţinut intracelular crescut de TG. Magnitudi- centuând astfel IR.
nea depozitelor lipidice musculare (evaluată prin Ţesutul adipos visceral are o intensă acti-
RMN) s-a corelat cu gradul de IR, iar la obezi, vitate secretorie, ca un adevărat organ endocrin,
reducerea depozitelor lipidice intramiocitare el producând: leptină, citokine proinflamatorii
se însoţeşte de ameliorarea IR şi de scăderea (TNFα, IL-6), plasminogen activator inhibitor-1
ponderală. (PAI-1), cu rol în hipercoagulabilitate, insulin-
Creşterea depozitelor hepatice de lipide, în like growth factor-1 (IGF-1), lipoproteinlipază,
OB, duce la apariţia ficatului gras nonalcoolic. apoE etc.; de asemenea, el este susceptibil la
Patogeneza steatozei hepatice nu a fost încă pe acţiunea lipolitică, bazală sau indusă de catecol-
deplin elucidată (vezi şi capitolul „Ficatul gras amine, cu stimularea consecutivă a concentraţiei
nonalcoolic”). În mod fiziologic, în hepatocit plasmatice a AGL, al căror exces hepatic induce
are loc predominant oxidarea AGL, oxidarea
IR şi creşterea sintezei de lipoproteine VLDL,
glucozei fiind mai redusă. Creşterea eliberării
bogate în TG, iar, muscular, induce IR, cu scă-
de AGL, din ţesutul adipos hipertrofiat, ca re-
derea utilizării glucozei şi oxidarea preferenţială
zultat al accentuării lipolizei hormonosensibile,
a AGL.
conduce la creşterea fluxului de AGL spre ficat,
OB viscerală se asociază şi cu o serie de
pe calea venei porte. Factorul transcripţional
anomalii ale lipidelor plasmatice, incluzând hi-
SREBP-1c (sterol regulatory element-binding
pertrigliceridemia (prin augmentarea sintezei
protein -1) promovează lipogeneza. Insulina sti-
hepatice de TG, indusă de hiperinsulinism), scă-
mulează expresia genei SREBP-1c, astfel încât
hiperinsulinemia, consecutivă IR hepatice şi/ derea nivelului HDLc şi creşterea proporţiei de
sau musculare, stimulează lipogeneza. Captarea particule LDL mici şi dense, cu un deosebit po-
crescută a AGL în hepatocite, asociată cu hiper- tenţial aterogen.
insulinemia, contribuie la apariţia dislipidemiei Ansamblul acestor modificări, care se aso-
aterogene din OB, caracterizată prin hipertrigli- ciază OB viscerale, concură la creşterea riscului
ceridemie, scăderea HDL şi creşterea producţiei cardiometabolic.
particulelor de LDL mici şi dense.
4.3.1. Insulinorezistenţa
4.3. Mecanisme diabetogene ale OB În OB, sediile principale ale IR – cauzate
Pentru înţelegerea mai exactă a acestui sub- de defecte ale receptorului de insulină (RI) sau
capitol este necesară şi consultarea altor capitole la nivel postreceptor – sunt celula musculară
din tratat: „Insulinorezistenţa în diabetul zaharat striată, adipocitul şi hepatocitul. Alterarea secre-
tip 1”, „Rolul insulinorezistenţei în diabetul za- ţiei de insulină, perturbarea transmiterii semna-
harat tip 2”, „Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea” lului insulinic, lipotoxicitatea, citokinele proin-
şi „Insulina: mecanim de acţiune”. flamatorii pot determina şi/sau exacerba IR.
OB, în special cea viscerală, se asociază
cu IR şi hiperinsulinism, proporţionale cu gra- 4.3.1.1. Celula musculară striată
dul excesului ponderal. IR este cauzată atât de Celula musculară striată este sediul major al
scăderea numărului şi a afinităţii receptorilor de IR în OB, pentru explicarea ei fiind propuse două
insulină, cât şi de defectul postreceptor, în spe- ipoteze.
a. Ciclul Randle musculare, activarea proteinkinazei B (PKB) şi

În 1963, Randle şi colab. au descris ciclul reducerea activităţii glicogenosintezei.
glucoză – acizi graşi, cunoscut sub numele
de ciclul Randle, demonstrând că creşterea 4.3.1.2. Adipocitul
concentraţiei de AGL inhibă captarea şi metabo- Adipocitul are un rol central în producerea
lizarea glucozei în celula musculară striată (vezi fenomenului de IR, fiind, în acelaşi timp, şi unul
capitolul „Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea”). din sediile principale ale IR. În OB abdominală,
Conform acestei teorii, excesul de AGL duce la adipocitele sunt hipertrofiate (prin îmbogăţirea
inhibiţia a trei enzime-cheie ale glicolizei (piru- cu TG) şi hiperactive. Adipocitele, în special
vatdehidrogenaza, fosfofructokinaza şi hexoki- cele viscerale, care sunt mai sensibile la acţiunea
naza II), cu alterarea potenţialului redox al ce- lipolitică a catecolaminelor, decât cele subcu-
lulei şi deprimarea metabolismului oxidativ al tanate, eliberează o cantitate crescută de AGL
glucozei. Secvenţa procesului este următoarea: şi au o intensă activitate secretorie, similară
● creşterea oxidării mitocondriale a AGL celulelor endocrine, producând cantităţi mari
conduce la supraproducţia de acetil-coenzimă A, de substanţe implicate în producerea IR: ci-
care este un inhibitor al piruvatdehidrogenazei tokine proinflamatorii (TNFα, IL 6, IL 1β),
(PDH); rezistina. În OB este scăzută secreţia adipo-
● mărirea raportului NADH/NAD+ înceti- nectinei, singura adipocitokină cu efecte de ame-
neşte ciclul Krebs; liorare a sensibilităţii la insulină, de reducere a
● sporirea producţiei de acetil-CoA măreşte concentraţiei plasmatice de AGL, cu proprietăţi
concentraţia de citrat, un puternic inhibitor al antiinflamatorii şi antiaterogenice.
fosfofructokinazei (PFK);
● inhibiţia PFK determină acumularea 4.3.1.3. Hepatocitul
de glucozo-6-fosfat, care, la rândul ei, inhibă În OB, fluxul de AGL ce ajung la hepatocite
hexokinaza II, blocând, astfel, fosforilarea pe calea venei porte, este crescut, ceea ce pro-
intracelulară a glucozei, ce are drept consecinţă voacă IR şi augmentarea gluconeogenezei, prin
acumularea sa în celule, fapt ce duce la limitarea mai multe mecanisme:
transportului transcelular al glucozei, prin inter- ● IR hepatică, indusă de excesul de AGL,
mediul GLUT-4; are drept consecinţă ameliorarea inhibiţiei en-
● scăderea glicogenosintezei, atât prin re- zimelor implicate în gluconeogeneză, inhibiţie
ducerea transportului transmembranar al glu- realizată, în condiţii fiziologice, de insulină. Re-
cozei, cât şi prin inhibiţia directă de către acid zultatul acestui fenomen este creşterea nocturnă
gras-CoA. a producţiei hepatice de glucoză, precum şi lipsa
b. Teoria moleculară a lipotoxicităţii supresiei acesteia în perioada postprandială, chiar
Revizuirea ciclului Randle a determinat şi atunci când există hiperinsulinism. Factorul
apariţia teoriei moleculare a lipotoxicităţii, ce transcrip-ţional al factorului forkhead box O1
explică patogeneza IR AGL-induse, la nivelul (FoxO1) are un rol major în stimularea gluconeo-
celulelor musculare şi al hepatocitelor. Creşterea genezei hepatice. Insulina, prin intermediul căii
concentraţiei plasmatice a AGL se însoţeşte de de transmitere a semnalului intracelular PI3K, sti-
mărirea cantităţii intracelulare de acetil-CoA şi mulează fosforilarea FoxO1 şi sechestrarea lui în
diacilglicerol (DAG), ambele activând proteinki- citoplasmă, împiedicând acţiunea acestuia, de ac-
naza C (PKC). Activarea PKC duce la stimula- tivare a transcripţiei genelor enzimelor gluconeo-
rea fosforilării serinice şi la inhibarea fosforilării genezei. Deleţia experimentală a genei FoxO1, la
tirozinice a proteinelor de substrat ale RI (IRS-1), animale, s-a asociat cu creşterea sensibilităţii la
prin aceasta fiind blocate interacţiunea IRS cu RI insulină şi cu prevenirea apariţiei DZ;
şi transmiterea intracelulară a semnalului insuli- ● acumularea de acil-CoA, ce stimulează
nic, pe calea fosfatidil inozitol 3 kinazei (PI3K). piruvatcarboxilaza, enzima limitantă a proce-
În plus, creşterea AGL plasmatici determină sului de gluconeogeneză, precum şi glucozo-6-
sporirea concentraţiei ceramidelor în celulele fosfataza, care controlează glicogenoliza;
● creşterea oxidării AGL, ce asigură ener- intermediul căruia se fixează de restul tirozinic
gia necesară procesului de gluconeogeneză. 960 fosforilat al RI şi vor fi activate, prin fosfo-
rilare, de către tirozinkinaza RI. Proteinele IRS
4.3.1.4. Mecanismele moleculare ale IR în fosforilate vor fi recunoscute de alte proteine de
OB releu, pe care le vor stimula. PI3K, una dintre
a. Căile fiziologice de transmitere intrace- proteinele importante, activate prin legarea de
lulară a semnalului insulinic IRS 1 şi IRS 2, induce, în final, activarea PKB,
Legarea insulinei de RI stimulează două căi care stimulează proteinele de releu intracelula-
principale de semnalizare intracelulară: calea re, cuprinse în producerea efectelor metabolice
PI3K şi calea mitogen activated proteinkinazei ale insulinei: transportul glucozei, sinteza gli-
(MAPK) (Figura 2). Fixarea de RI activează ti- cogenului, sinteza proteică, inhibarea lipolizei
rozinkinaza sa, enzimă ce determină autofosfori- şi gluconeogenezei, expresia NO sintetazei en-
larea resturilor de tirozină din RI (vezi capitolul doteliale. Prin calea PKB se exercită şi acţiunea
„Insulina: mecanism de acţiune”). Transmiterea antiapoptotică a insulinei, ca şi controlul negativ
intracelulară a semnalului insulinic presupune al expresiei altor gene (inclusiv expresia genei
cooptarea succesivă a unei serii de proteine de fosfoenolpiruvatcarboxikinazei, enzima cheie a
releu. RI activat interacţionează cu proteinele gluconeogenezei).
IRS şi cu proteina Shc (Figura 2). Legarea insulinei de RI – prin promovarea
Familia proteinelor IRS conţine mai multe semnalizării pe calea IRS, dar şi prin intermediul
subtipuri cu specificitate tisulară, dintre care cele căii alternative, Shc – conduce şi la activarea pro-
mai importante sunt IRS 1 şi IRS 2. În transmi- teinelor G Ras şi Raf, care fosforilează şi stimu-
terea semnalului insulinic în celulele musculare lează MAPK. Aceasta induce expresia factorilor
striate intervin predominant IRS 1, iar în hepato- transcripţionali implicaţi în proliferarea şi dife-
cite, în special IRS 2. Proteinele IRS prezintă un renţierea celulară şi a altor gene, inclusiv a endo-
domeniu PTB (phospho-tyrosine binding), prin telinei 1, care este un puternic vasoconstrictor.
Insulina
Receptorul de insulină
Cale 960-Tir-P PTB

alternativ Shc
-Tir-P
IRS
Ras
PI3-K
Raf
PKB
MAPK
• efecte metabolice:
• proliferare celulară - transportul glucozei în celule
• creútere celulară (translocarea GLUT4)
• transcripĠia unor gene: - sinteza glicogenului
endotelinei-1 - sinteza proteică
- inhibarea lipolizei
- inhibarea gluconeogenezei
• inhibarea apoptozei
• transcripĠia genei eNO sintetazei
Legenda: IRS= proteinele substrat ale receptorului de insulină, Tir-P= rest de tirozina fosforilat, PTB=domeniul
de legare de 960-Tir-P, PI3K=fosfatidil inositol 3- kinaza, PKB=Protein kinaza B, Ras/Raf= proteine G,
MAPK=mitogen activated protein kinaza, eNO sintetaza= sintetaza endotelială a oxidului nitric
Figura 2. Transmiterea intracelulară a semnalului insulinic
b. Anomalii ale căilor de transmitere intra- 4.3.1.5. Modulatori ai transmiterii semna-

celulară a semnalului insulinic în OB lului insulinic în OB
În patogeneza IR din OB intervin modulato- ● Acizii graşi liberi
ri negativi ai transmiterii semnalului insulinic, de Studii clinice au evidenţiat că majoritatea
tipul agenţilor care produc fosforilarea resturilor pacienţilor obezi prezintă concentraţii excesive
de serină/treonină ale RI şi ale proteinelor IRS.
de AGL şi că atât creşterea lor acută, cât şi cea
Experimental, s-a demonstrat că incubarea
cronică induc IR. Chiar şi la persoanele sănătoa-
celulelor cu agenţi ce amplifică fosforilarea serinei
şi treoninei (TNFα, ceramide, sfingomielinază) a se normoponderale, mărirea concentraţiei plas-
redus fosforilarea resturilor de tirozină, stimulată matice a AGL a produs scăderea sensibilităţii la
de insulină, din RI şi proteinele IRS. insulină, într-o manieră dependentă de doză.
Fosforilarea resturilor de serină/treonină ale Creşterea concentraţiei AGL, consecinţa
RI şi ale proteinelor IRS produce un efect anta- unei lipolize accentuate, existente în condiţiile
gonic fosforilării resturilor de tirozină, constând IR, conduce la acumularea de diacilglicerol şi
în întreruperea activării fiziologice a RI, cu rol acil-CoA, în celulele musculare striate şi în ce-
major în producerea IR (Figura 3). lulele hepatice, metaboliţi care activează PKCθ,
Fosforilarea resturilor de serină/treonină ale factor ce induce fosforilarea resturilor de seri-
proteinelor IRS 1 şi IRS 2 decuplează aceste pro- nă/treonină ale IRS, inhibând, astfel, transducţia
teine de pe RI şi întrerupe transducţia semnalu-
semnalului insulinic, pe calea PI3K. Anomaliile
lui insulinic. Această fosforilare este indusă de
titrurilor adipocitokinelor, leptinei şi adiponecti-
numeroase semnale: AGL, diacilglicerolul, acil-
CoA, glucoza, citokinele proinflamatorii (TNFα, nei agravează acumularea de AGL, inhibând oxi-
IL 1β), insulina. Printre enzimele capabile să darea lor în muşchi. În plus, AGL tulbură disfunc-
inducă fosforilarea IRS, la nivelul resturilor de ţia endotelială şi apoptoza celulelor β insulare şi
serină/treonină, se numără: IKB kinaza β (kina- sporesc nivelurile plasmatice ale PAI-1.
za inhibitorului factorului nuclear kB), MAPK, În plus, AGL intervin, prin intermediul re-
jun-N-terminal kinaza (JNK), proteinkinaza C θ ceptorilor Toll şi al factorului nuclear kB (NFkB),
(Figura 3). în creşterea producţiei de TNFα.
Insulina Insulina
Acizi gra i
liberi Receptorul de insulină TNFα
960 Tir-P PTB 960 Tir-P PTB
IRS307 Ser-P IRS

IKK PI3K
Ser-P
JNK MAPK
Acil-Coenzima A PKC Stimuleaz
Diacilglicerol
Inhib
Legenda: RI=receptorul de insulină, 960 Tir-P= restul de tirozină fosforilat din poziţia 960 al RI, IRS=proteinele
substrat ale RI, PTB=domeniul de legare de 960 Tir-P, Ser-P= rest de serină fosforilat, PI3K=fosfatil inositol
3- kinaza, MAPK=mitogen activated proteinkinaza, TNFα=Tumor Necrosis Factor α, IKKβ=kinaza inhibito-
rului factorului nuclear kB (NF-kB), JNK= jun-N-terminal kinaza, PCK=Protein kinaza C
Figura 3. Blocarea transmiterii semnalului insulinic,
prin fosforilarea resturilor de serină/treonină ale proteinelor IRS
● Adipocitokinele şi starea proinflamatorie autocrin şi paracrin asupra celulelor adipoase,

Ţesutul adipos nu este un simplu depozit prin intermediul acestor receptori. Prin creşterea
inert pentru lipide, ci intervine activ în reglarea ţesutului adipos situat între fibrele musculare,
metabolismului, având o activitate secretorie TNFα exercită un efect paracrin şi asupra celule-
asemănătoare unui organ endocrin. lor musculare striate. Nu a fost clarificat dacă el
În OB, adipocitele hipertrofiate, în special ar putea să influenţeze sensibilitatea la insulină
cele viscerale, eliberează substanţe implicate în a celulelor musculare striate prin efect endocrin,
patogenia IR: citokine proinflamatorii (TNFα, IL concentraţia sa plasmatică fiind prea scăzută,
6), rezistină, AGL. Totodată, este crescută pro- pentru a exercita un astfel de efect.
ducţia de leptină şi PAI-1 şi scăzută secreţia de TNFα, alături de alte citokine proinflamato-
adiponectină. Infiltrarea ţesutului adipos hiper- rii (IL 1β), activează anumite serin/treonin kina-
trofiat cu macrofage accentuează această stare ze, responsabile de fosforilarea resturilor de seri-
dissecretorie (Figura 4). nă/treonină ale RI şi ale proteinelor IRS. Această
fosforilare reduce activitatea tirozinkinazică a
OB RI, autofosforilarea lui şi fosforilarea resturilor
viscerală de tirozină ale proteinelor IRS, induse de insuli-
nă. Fosforilarea resturilor de serină/treonină ale
proteinelor IRS 1 şi 2 decuplează aceste proteine
de pe RI şi întrerupe transducţia semnalului insu-
statusul proinflamator linic pe calea fosfatidil inozitol 3 kinazei.
IL6 TNFα Printre serin/treonin kinazele activate de
PAI-1 Angiotensinogen TNFα, se numără C-Jun-N-terminal kinaza 1
Leptin Adiponectin
(JNK) şi IKB kinaza β. Fosforilarea Ser 312
umane, din structura proteinei IRS 1, de către
JNK, împiedică interacţiunea domeniului PTB
NF-kB (phosphotyrosyne binding) al IRS 1 şi IRS 2 cu
Tir 960 fosforilată, de pe RI, blocând transduc-
ţia semnalului insulinic. JNK este activată şi de
insulină – ceea ce ar putea explica IR asociată
InsulinorezistenĠei stării de hiperinsulinism – precum şi de AGL.
DisfuncĠiei endoteliale
IKB kinaza β (IKKβ), o serin/treonin kinază
activată de TNFα şi de IL-1β, blochează trans-
Figura 4. Statusul proinflamator în OB viscerală ducţia semnalului insulinic, prin fosforilarea RI
şi a IRS. IKKβ mai este implicată şi în activarea
● TNFα transcripţiei genelor citokinelor proinflamatorii
Studiile care relevă implicarea citokinelor şi fosforilează IKBα (inhibitorul factorului nu-
proinflamatorii în patogeneza IR se referă în spe- clear kB), inducând degradarea acestuia, elibera-
cial la TNFα, citokina cea mai studiată din acest rea şi translocarea NF-kB în nucleu, unde acesta
punct de vedere. activează transcripţia genelor proinflamatorii:
Mecanismele prin care TNFα induce IR nu TNFα, IL 1β, IL 6. Se creează astfel un feedback
au fost pe deplin elucidate. Acest factor inhibă pozitiv, prin care citokinele proinflamatorii aug-
enzimele lipogenezei adipocitare şi creşte elibe- mentează expresia genelor proprii.
rarea de AGL implicaţi în etiopatogenia IR. În
acelaşi timp, TNFα stimulează secreţia de lepti- ● IL 6 şi IL 1β
nă şi o reduce pe cea de adiponectină, la nivelul Spre deosebire de TNFα, care acţionează, în
ţesutului adipos. special, local (paracrin), IL 6 se găseşte în canti-
Celulele musculare striate, hepatice şi adi- tăţi mari în plasma pacientului obez şi determină
poase exprimă receptori de tip 1 şi tip 2 pentru IR musculară, fiind numită şi citokină endocrină
TNFα (TNF R1 şi TNF R2). TNFα acţionează pleiotropă. S-a observat că nivelurile plasmati-
ce ale IL 6 se corelează invers cu sensibilitatea aportul exagerat de alimente şi rezistenţa la in-

la insulină şi direct cu concentraţia plasmatică a sulină, cresc nivelurile plasmatice de leptină şi,
AGL, care sunt implicaţi în producerea IR. consecutiv, rezistenţa tisulară la leptină.
La rozătoare, administrarea IL 6 alterează
secreţia de insulină stimulată de glucoză din celu- ● Adiponectina
lele β. La om, administrarea exogenă de IL 6 a in- Adiponectina este cea mai abundentă pro-
dus hiperglicemie, într-o manieră dependentă de teină – hormon specific al ţesutului adipos. La
doză, şi creşterea concordantă a glucagonemiei. om, gena ei este localizată pe cromozomul 3q27,
IL 1β este produsă de macrofagele hiperac- unde există şi un locus de susceptibilitate pentru
tive din ţesutul adipos. Administrarea experi- DZ tip 2 şi SM. În reglarea sintezei de adiponecti-
mentală de IL 1β a indus scăderea sintezei IRS1 nă intervin o serie de factori, unii care îi inhibă
şi reducerea sintezei şi translocării GLUT4. sinteza: hiperinsulinemia, TNFα, hormonii an-
drogeni (testosteron), hormonii estrogeni, şi alţii
● Leptina care îi augmentează secreţia: scăderea ponderală
Leptina, descrisă iniţial ca o proteină secreta- la obezi, exerciţiile fizice, agoniştii PPARγ. Nu-
tă numai de către adipocit, ce diminuă consumul meroasele studii efectuate până în prezent au do-
de alimente şi pe cel de energie, a fost dovedită, cumentat rolul adiponectinei în creşterea sensi-
ulterior, ca un hormon implicat activ în homeo- bilităţii hepatice şi musculare la insulină, precum
stazia energetică şi în metabolismul glucozei. şi acţiunea sa antiinflamatorie şi antiaterogenă,
Din punct de vedere al structurii, ea prezin- în sistemul cardiovascular.
tă omologie cu: TNFα, IL 6, factorul stimulator În OB a fost constatată scăderea sintezei şi a
al coloniilor de granulocite, glicoproteina 130 şi
concentraţiei plasmatice de adiponectină. Adipo-
alte proteine din familia citokinelor, fiind con-
nectinemia se corelează negativ cu: CFA, IMC,
siderată o substanţă citokine-like. Leptina este
masa de ţesut adipos, glicemia, insulinemia, con-
implicată în modularea inflamaţiei, prin acţiune
centraţia plasmatică a TG şi pozitiv cu HDLc şi
pe receptori ce aparţin aceleiaşi familii cu cei
cu metabolizarea glucozei mediată de insulină.
pentru IL 6.
Mecanismele moleculare, prin care adipo-
În absenţa unei rezistenţe tisulare la acţiunea
nectina îşi exercită efectele biologice, nu sunt
ei, leptina stimulează activitatea nervoasă simpa-
încă elucidate pe deplin, ele par a fi receptor-me-
tică, facilitează utilizarea glucozei şi îmbunătă-
ţeşte sensibilitatea la insulină. Concentraţiile sale diate, prin AdipoR1, care se găsesc predominant
plasmatice crescute, prezente în OB, în condiţiile în muşchiul scheletic, şi prin AdipoR2, expri-
existenţei unei rezistenţe la acţiunea ei, se core- maţi, în special, în ficat.
lează cu un risc independent pentru boala cardio- În muşchi, adiponectina determină:
vasculară. Studiile efectuate au semnalat faptul - reglarea fosforilării tirozinei RI;
că nivelul său plasmatic, semnificativ crescut la - creşterea captării glucozei, prin activarea
pacienţii obezi, se corelează şi cu alţi factori de AMP-kinazei, şi creşterea translocării GLUT 4;
risc coronarian: apolipoproteina B, proteina C - scăderea sintezei de glicogen;
reactivă, TG. Concentraţia ei este mărită la pa- - sporirea producţiei de lactat; lactatul di-
cienţii care au prezentat evenimente cardiovascu- fuzează în circulaţie, putând fi utilizat în sinteza
lare acute, comparativ cu cei la care evenimentele hepatică de glicogen, sau oxidat, în miocard.
cardiovasculare au fost absente. La nivel vascu- La nivel hepatic, adiponectina are ca efect:
lar există o relaţie inversă între distensibilitatea - inhibă gluconeogeneza, prin reducerea
arterială şi concentraţiile plasmatice de leptină, activităţii enzimelor cheie (fosfoenolpiruvat car-
aceasta fiind capabilă să regleze contractilitatea boxikinaza şi glucozo-6-fosfataza);
cardiacă şi vasculară, printr-un mecanism local, - ameliorează sensibilitatea la insulină a
dependent de oxidul nitric (NO). hepatocitului.
Deşi mecanismele ce duc la hiperleptinemie Şi în muşchi şi în ficat, adiponectina creşte
nu sunt pe deplin cunoscute, unii factori, precum oxidarea AGL, prin scăderea malonil-CoA.
4.3.2. Disfuncţia β celulară termină mărirea concentraţiei de Ca++ intracelu-

La persoanele cu OB există, frecvent, o lar şi, astfel, creşterea secreţiei de insulină.
disfuncţie a secreţiei de insulină, constând în: Supunerea prelungită a celulelor β la con-
pierderea pulsatilităţii, reducerea primei faze şi centraţii crescute de AGL, inhibă secreţia de in-
creşterea secreţiei de proinsulină. Cauzele şi me- sulină, prin stimularea β oxidării, cu augmenta-
canismele acestor fenomene, ce conduc la apari- rea cantităţii de acetil-CoA, care inhibă piruvat
ţia scăderii toleranţei la glucoză şi a DZ tip 2, nu dehidrogeneza (PDH) şi creşte nivelul de citrat,
au fost încă pe deplin elucidate. ce, la rândul lui, inhibă fosfofructokinaza (PFK)
OB poate determina un efect toxic asupra şi glicoliza. Deoarece metabolismul glucidic, via
celulelor β, în special prin acumularea de TG în calea glicolitică, şi oxidarea subsecventă a piru-
insulele Langerhans, proces ce lezează celulele vatului, în ciclul Krebs, cu eliberare de ATP, sunt
şi scade secreţia de insulină, posibil prin stimula- necesare pentru secreţia de insulină stimulată de
rea sintetazei inductibile a oxidului nitric (iNOS) glucoză, expunerea cronică la concentraţii mari
în insulele pancreatice, ceea ce conduce la creş- de AGL din plasmă duce la inhibiţia secreţiei de
terea producţiei de NO; acesta reacţionează cu insulină.
radicalii liberi de oxigen, în celulele β, cu forma- Creşterea acil-CoA în celula β promovează
re de peroxinitrit, cu efect citotoxic şi proapop- sinteza de ceramide, cale ce stimulează sintetaza
totic. Prevenirea acumulării de TG în celulele β, inductibilă a oxidului nitric (iNOS) şi produce
prin administrarea experimentală a unei diete hi- oxid nitric în exces, care duce la creşterea ex-
polipidice, la şobolanii ZDF, a prevenit scăderea presiei citokinelor inflamatorii (IL 1, TNFα),
funcţiei celulelor β. cu alterarea consecutivă a funcţiei β celulare şi
apoptoză.
În disfuncţia β celulară intervine şi proteina
Un alt mecanism ce poate contribui la decli-
de decuplare a fosforilării oxidative-2 (uncoup-
nul funcţiei celulelor β este acumularea de poli-
ling protein-2) (UCP-2), ca verigă de legătură în-
peptid amiloidic insular în insulele Langerhans.
tre afluxul de AGL spre celulele β şi secreţia de
În stările de IR, se observă alterarea primei
insulină. Experimental, la şoarecii cu OB şi IR,
faze a secreţiei de insulină, ce constă în întâr-
indusă printr-o dietă hiperlipidică, s-a evidenţiat
zierea şi absenţa eliberării precoce a acesteia din
creşterea UCP-2 în insulele Langerhans, asociată
depozite, ca răspuns la stimulul reprezentat de
cu scăderea insulinosecreţiei, iar deleţia genei ce
glucoză. Acest defect al insulinosecreţiei condu-
codează UCP-2 a condus la mărirea sensibilităţii ce la creşterea glicemiei postprandiale, care sti-
la insulină la şoarecii insulinorezistenţi ob/ob. mulează exacerbarea fazei a II-a a răspunsului
Nu a fost încă elucidat dacă diminuarea se- insulinosecretor, în scopul corecţiei hiperglice-
creţiei de insulină este efectul sporirii concentra- miei. Hiperinsulinemia cronică va determina un
ţiei de AGL la nivelul insulelor, sau dacă radica- fenomen down-regulation al RI periferici, agra-
lii liberi de oxigen, rezultaţi în mitocondrie, în vând IR. Din aceste considerente, hiperinsuline-
urma decuplării fosforilării oxidative, determină mia este atât consecinţa, cât şi una dintre cauzele
disfuncţia celulelor β. IR.
Expunerea pe termen scurt a celulei β la
creşteri fiziologice ale concentraţiei AGL stimu- 4.3.3. Creşterea activităţii sistemului ner-
lează secreţia de insulină. În celula β, AGL cu vos simpatic
lanţ lung sunt convertiţi în derivaţii lor acil-CoA, OB este, de regulă, asociată cu o creştere
care duc la activarea formării de acid fosfatidic a termogenezei, mediată, probabil, prin activa-
(PA) şi diacilglicerol (DAG), intermediari lipi- rea sistemului nervos simpatic. Datele existente
dici ce intervin specific, prin intermediul PCK, sugerează că, la persoanele cu OB, activitatea
promovând exocitoza insulinei. Derivaţii acil- sistemului nervos simpatic este exacerbată, ca o
CoA ai AGL cu lanţ lung cresc şi în mod direct consecinţă a excesului ponderal, iar persoanele
exocitoza insulinei, producând închiderea cana- cu activitate simpatică mai scăzută sunt predis-
lelor K+ATP şi stimulând Ca++ ATP-aza, fapt ce de- puse la OB.
Creşterea activităţii simpatice scade sensi- Tabelul 1. Consecinţele reducerii greutăţii corpo-
bilitatea la insulină pe căi multiple: rale asupra riscului cardiometabolic
● stimularea lipolizei, cu sporirea producţiei Parametru Modificare
de AGL, ce ajung, pe calea venei porte, direct la Glicemie à jeun ↓ 1-2 mmol/l
ficat, unde stimulează gluconeogeneza; HbA1c ↓ 0,6%
● scăderea fluxului sangvin în muşchiul LDLc ↓ 0,06-0,3 mmol/l
scheletic, fapt ce determină reducerea captării Trigliceride ↓ 0,045-0,15 mmol/l
glucozei; HDLc ↑ 0,03-0,09 mmol/l
● interferenţa directă cu transmiterea sem- Tensiunea arterială ↓ 4-6 mmHg
nalului insulinic, la nivelul ţesutului adipos şi al sistolică
musculaturii scheletice; Tensiunea arterială ↓ 3-5 mmHg
diastolică
● inhibarea producţiei de leptină şi stimu-
larea producţiei de TNFα. Stilul de viaţă şi factorii nutriţionali
4.3.4. Axul hipotalamo-hipofizar-cortico- 4.5. Influenţa factorilor nutriţionali
suprarenal Nivelul insulinei plasmatice este redus în
Creşterea producţiei de corticosteroizi, la ni- statusul à jeun, ca şi în condiţiile lipsei alimen-
velul corticosuprarenalei, induce OB abdominală taţiei, favorizând mobilizarea AGL şi a glicero-
şi IR. Numeroase date clinice şi experimentale au
lului din ţesutul adipos, precum şi a aminoacizi-
demonstrat asocierea OB cu stimularea activităţii
lor din muşchi. Postprandial, insulinemia creşte,
axului hipotalamo-hipofizar-corticosuprarenal.
alimentaţia excesivă, hipercalorică, determinând
La animalele de experienţă, OB şi IR sunt ame-
hiperinsulinemie şi IR, prin stimularea secreţiei
liorate după adrenalectomie, fapt ce pledează
hormonului, a sintezei TG şi a acumulării de li-
pentru rolul suprarenalei în apariţia şi dezvol-
pide, cu apariţia fenomenului de down-regulation
tarea acestora. În ţesutul adipos, creşte şi acti-
(al RI şi al semnalelor postreceptor).
vitatea 11-β hidroxisteroid-dehidrogenazei, cu
Gradul sensibilităţii la insulină este influen-
sporirea producţiei locale de corticosteroizi şi cu
accentuarea OB abdominale. La şoarecii cu ac- ţat direct de factorii nutriţionali din alimentaţie.
tivitate exagerată a 11-β hidroxisteroid-dehidro- Lipidele
genazei, hiperfagia determină OB abdominală, Dietele bogate în lipide se asociază cu IR
IR şi dislipidemie. şi hiperinsulinemie, mai ales în cazul grăsimilor
saturate şi al acizilor graşi trans. Acizii graşi sa-
4.4. Rolul scăderii ponderale în preveni- turaţi alimentari intervin în dezvoltarea pe ter-
rea şi tratamentul DZ tip 2 men lung a IR, influenţând compoziţia lipidelor
Scăderea ponderală, urmată de reduce- din membranele celulare.
rea IR, poate preveni sau întârzia apariţia DZ Acizii graşi polinesaturaţi cu lanţ lung joa-
tip 2, la persoanele cu risc crescut (obezi, subiecţi că un rol fiziologic, în menţinerea permeabilităţii
cu STG şi/sau AGJ), fapt dovedit într-o serie de membranei celulare, structură care intervine în
studii. De altfel, optimizarea stilului de viaţă şi transmiterea semnalului intracelular. Ei influen-
reducerea greutăţii corporale la obezi sunt cele ţează şi expresia genelor transportorilor de gluco-
mai eficiente modalităţi de prevenţie a DZ tip 2. ză, fiind liganzi endogeni pentru receptorii PPAR.
O scădere în greutate de 7% la 6 luni, urmată de Raportul acizi graşi polinesaturaţi/saturaţi este
menţinerea unei reduceri a greutăţii de 5%, pe corelat invers proporţional cu secreţia de insulină
o perioadă de 3 ani, s-a asociat cu o scădere cu şi pozitiv cu acţiunea insulinei.
58% a incidenţei DZ tip 2. Persoanele care consumă acizi graşi omega
Reducerea greutăţii corporale cu 10%, la per- 3 polinesaturaţi au incidenţă scăzută a DZ (de
soanele supraponderale sau obeze, determină be- exemplu, populaţia din Groenlanda, eschimoşii
neficii semnificative în ceea ce priveşte glicemia din Alaska, datorită consumului de peşte şi ulei
(Tabelul 1). de peşte). Acizii graşi polinesaturaţi omega 3
au o gamă largă de acţiuni metabolice pozitive, celulele α pancreatice, iar acesta accentuează
influenţând producţia de eicosanoizi, care au ră- gluconeogeneza.
sunet favorabil asupra celulei β (în schimb, aci- Consumul de carne roşie şi de carne proce-
zii graşi saturaţi sunt asociaţi cu efecte negative sată (mezeluri) duce la creşterea riscului de DZ
asupra celulei β). tip 2, în timp ce o dietă vegetariană este protecti-
Studii epidemiologice au raportat o asociere vă faţă de acesta şi OB.
între raportul dintre acizii graşi omega 6 şi ome- Alţi factori
ga 3 şi prevalenţa DZ tip 2. Concentraţia crescută Consumul regulat de cafea a fost implicat
de acizi graşi saturaţi şi acizi graşi omega 6 de- în reducerea IR şi scăderea incidenţei DZ tip 2,
termină mărirea producţiei de IL 6 circulantă, în precum şi în diminuarea markerilor inflamatori.
timp ce acizii graşi omega 3 reduc nivelul protei- S-au emis mai multe ipoteze privind mecanis-
nei C reactive, la persoanele supraponderale. O mele favorabile de acţiune a cafelei: creşterea
alimentaţie bogată în unt (care conţine cantităţi secreţiei de adiponectină, întârzierea absorbţiei
crescute de acid palmitic şi acid miristic) s-a aso- intestinale a glucidelor, prin compuşii fenolici,
ciat cu creşterea glicemiei à jeun, iar consumul pe care îi conţine, sporirea secreţiei de GLP-1,
de ulei de măsline (bogat în acid oleic) a avut o efectul antioxidant.
relaţie inversă cu această glicemie. Consumul moderat de alcool augmentează
Glucidele secreţia postprandială de insulină şi reduce gli-
Regimurile alimentare bogate în carbohi- cemia postprandială, după un prânz sărac în car-
draţi cresc sensibilitatea la insulină, pe termen bohidraţi. Consumul exagerat de alcool, mai ales
scurt. Secreţia de insulină depinde de tipul, can- la bărbaţii obezi, creşte riscul de DZ.
titatea, indexul glicemic şi structura carbohidra- Zincul pare să fie important în biosinteza şi
ţilor consumaţi.
secreţia de insulină, aflându-se într-o concentra-
Alimentele bogate în fibre au efecte indirec-
ţie crescută în pancreas. El stabilizează şi pre-
te asupra secreţiei şi acţiunii insulinei. Fibrele
vine degradarea hexamerilor insulinici (forma
alimentare influenţează motilitatea tubului di-
de depozit a insulinei în celula β) şi favorizează
gestiv şi timpul de tranzit intestinal, stimulează
legarea insulinei de receptorii hepatici, inhibând
secreţia gastro-intestinală de GIP şi GLP-1 şi
degradarea insulinei. Zincul ar putea proteja
accentuează fermentaţia colonică a acizilor graşi
celula β pancreatică de atacul radicalilor liberi
cu lanţ scurt, care inhibă gluconeogeneza hepati-
că. Resturile alimentare rămase nedigerate (cum de oxigen, având rol în acţiunea enzimelor anti-
sunt fibrele alimentare) acţionează ca un substrat oxidante. Zincul se află în competiţie cu ionii de
pentru fermentaţia din colon şi diminuă glicemia fier, pentru chelare de către ligandul organic cis-
postprandială şi răspunsul insulinic, îmbunătă- tină, şi determină inhibarea producţiei de radicali
ţesc sensibilitatea la insulină, scad TG şi cresc hidroxil.
HDLc, induc saţietatea şi reduc depozitele de Creşterea fierului este asociată cu alterarea
lipide. Alimentaţia bogată în fibre şi fructe se sensibilităţii la insulină şi DZ tip 2. S-ar putea
asociază cu un risc scăzut de DZ, în comparaţie ca fierul hemic, a cărui absorbţie este mai puţin
cu dietele bazate pe fasole, roşii, cereale rafinate, reglată decât cea a fierului nonhemic anorganic,
carne roşie. Şi alimentaţia bogată în polizaharide să inhibe absorbţia zincului din alimente. Fierul
cu absorbţie lentă şi în fibre este protectivă faţă hemic contribuie la formarea unor depozite mari
de OB şi DZ tip 2. de fier în organism, care sunt factori de risc pen-
Proteinele tru DZ tip 2. O alimentaţie cu raport zinc/fier he-
Nu există date epidemiologice ferme legate mic mare este asociată semnificativ cu scăderea
de consumul de proteine şi riscul apariţiei DZ tip riscului de DZ tip 2.
2. Alimentele cu conţinut proteic ridicat măresc Deficitul de crom este asociat cu alterarea
secreţia de insulină (în special arginina, leucina, toleranţei la glucoză şi IR. Forma activă a cro-
fenilalanina), favorizând anabolismul. Proteine- mului stimulează activitatea tirozinkinazei RI,
le stimulează şi secreţia de glucagon, de către crescând sensibilitatea la insulină.
Deficitul de vitamină D scade eliberarea de Pentru informaţii suplimentare este utilă şi

insulină, iar dacă deficitul este prelungit, dimi- parcurgerea capitolului „Optimizarea stilului de
nuă secreţia de insulină şi toleranţa la glucoză. viaţă”.
Se discută chiar despre rolul protectiv al vitami-
nei D şi al calciului la populaţiile cu risc înalt.
Bibliografie selectivă
4.6. Exerciţiul fizic
Studii epidemiologice, precum US Physi- 1. Berg AH, Combs TP, Scherer PE. Acrp30/adi-
cian Health Study, au raportat scăderea semnifi- ponectin: an adipocytokine regulating glucose
cativă a riscului relativ de DZ tip 2 la persoanele and lipid metabolism. Trends Endocrinol Metab-
care desfăşoară activitate fizică în mod regulat. olism 2002; 13: 84-89.
Alte trialuri mari, precum Diabetes Prevention 2. Blüher M. Adipose tissue dysfunction in obesity.
Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009; 117: 241-
Program şi Finnnish Prevention Study, au de-
250.
monstrat o reducerea a progresiei STG către DZ 3. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P
tip 2 prin optimizarea stilului de viaţă, care a in- (eds). International Textbook of Diabetes Melli-
clus şi exerciţiul fizic. tus, Third Edition. John Wiley & Sons, Ltd, Chi-
Efortul fizic acut stimulează translocarea chester, West Sussex, 2004.
GLUT 4, în timp ce antrenamentul creşte expre- 4. Despres JP. Abdominal obesity: the most preva-
sia ARNm pentru GLUT 4. Mărirea transportu- lent cause of the metabolic syndrome and related
lui glucozei, mediat de insulină, pare să fie în cardiometabolic risk. Eur Heart J Suppl 2006; 8:
legătură cu creşterea semnalului la nivelul IRS B4-B12.
şi al PI3K. Alături de acest mecanism mediat in- 5. Ford ES, Li C, Sattar N. Metabolic Syndrome and
sulinic, apare şi o preluare accelerată de glucoză, Incident Diabetes: Current state of the evidence.
Diabetes Care 2008; 31: 1898-1904.
în musculatura solicitată în timpul exerciţiului,
6. Hajer GR, van Haeften TW, Visseren FL. Adi-
printr-o cale independentă de insulină. pose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and
vascular diseases. Eur Heart J 2008; 29: 2959-
4.7. Influenţele stresului asupra IR 2971.
Stresul catabolic, din afecţiunile severe, 7. Havel PJ. Lipid modulators of islet function.
este însoţit constant de accentuarea IR. Mecanis- Update on adipocyte hormones. Regulation of
mele includ activarea axului hipotalamo-hipofi- energy balance and carbohydrate/lipid metabo-
zar-medulosuprarenalian, cu creşterea marcată a lism. Diabetes 2004; 53 (Suppl 1): S143-151.
hormonilor de contrareglare, precum şi intensifi- 8. Kiess W, Petzold S, Töpfer M, et al. Adipocytes
carea producerii citokinelor inflamatorii. and adipose tissue. Best Pract Res Clin Endocri-
nol Metab 2008; 22: 135-153.
9. Matsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S, Shimomura
4.8. Alţi factori
I. Adiponectin and metabolic syndrome. Arterio-
Lipsa acută de somn, la adulţii tineri sănă- scler Thromb Vasc Biol 2004, 24: 29-33.
toşi, a fost corelată cu creşterea glicemiei à jeun, 10. Moller DE. Potential role of TNF-alpha in the
cu perturbarea secreţiei diurne a cortizolului pathogenesis of insulin resistance and type 2 dia-
şi reducerea variabilităţii frecvenţei cardiace. betes. Trends Endocrinol Metab 2000, 11: 212-
Aceste efecte sunt consecutive stimulării axului 217.
hipotalamo-hipofizo-medulosuprarenalian. 11. Rasouli N, Kern PA. Adipocytokines and the me-
Există date care demonstrează că privarea tabolic complications of obesity. J Clin Endocri-
cronică de somn influenţează secreţia de insuli- nol Metab 2008; 93 (Suppl 1): S64-73.
nă, creşte IR, diminuă concentraţia plasmatică a 12. Shah A, Mehta N, Reilly MP. Adipose inflam-
leptinei şi măreşte concentraţia de grelină, hor- mation, insulin resistance, and cardiovascular
disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2008; 32:
mon ce stimulează apetitul.
638-644.
Fumatul induce IR, favorizând apariţia DZ 13. Shelley Wood. Adding height to waist/hip ratio
tip 2. increases mortality prediction, but who will use
it? http://www.theheart.org/article/1076749.do, 17. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation

accessed on 30.05.2010. and the pleiotropic role of white adipose tissue.
14. Stefan N, Vozarova B, Funahashi T, et al. Plas- Br J Nutr 2004; 92: 347-355.
ma adiponectin

Limbă

Viorel Serban - Tratat Vol1

Încărcat de

Informații document

Descriere:

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Descriere:

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Viorel Serban - Tratat Vol1

Încărcat de

Descriere:

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Editat de

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Alin Albai Dan Cheţa

Mihaela Roşu Ioan Andrei Vereşiu

Alexandra Sima Adrian Vlad

„Tratatul Român de Boli Metabolice” şcolii româneşti de boli metabolice, urmaşă

„The Romanian Textbook of Metabo- Romanian school of metabolic diseases, the

1. Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor ..... 21

2. Diabetul zaharat: istoric şi importanţă .................................................................. 63

3. Diabetul zaharat: definiţie şi clasificare .................................................................. 69

4. Epidemiologia diabetului zaharat ........................................................................... 79

5. Pancreasul endocrin: organizare şi structură ........................................................ 87

6. Insulina: structură şi biosinteză .............................................................................. 95

7. Insulina: mecanism de acţiune ................................................................................ 113

8. Proinsulina şi peptidul C .......................................................................................... 119

9. Hormonii de contrareglare a insulinei .................................................................... 125

11. Etiopatogenia şi istoria naturală a diabetului zaharat .......................................... 143

12. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1 ................................................................... 149

Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1 ......................................................... 149

Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1 .......................................................... 159

Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1 ...................................................... 167

Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1 ........................................................ 173

13. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2 ................................................................... 179

Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2 ................................................ 179

Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul zaharat tip 2 ................................ 185

Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2 ............................................ 189

Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul zaharat tip 2 ........................ 199

14. Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea ........................................................................... 213

15. Diagnosticul diabetului zaharat .............................................................................. 219

16. Anomalii intermediare ale homeostaziei glicemice ................................................ 229

18. Optimizarea stilului de viaţă ................................................................................... 247

19. Tratamentul cu insulină ........................................................................................... 263

Introducere şi istoric ............................................................................................ 263

Farmacologia preparatelor comerciale de insulină .......................................... 264

Practica insulinoterapiei: regimuri şi module de insulinoterapie ................... 273

Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1 ........................................................... 274

Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 2 ........................................................... 278

20. Infuzia subcutanată continuă de insulină: pompa de insulină, pancreasul

21. Metforminul .............................................................................................................. 309

22. Sulfonilureicele şi meglitinidele ............................................................................... 317

23. Tiazolidindionele ....................................................................................................... 329

24. Terapia bazată pe acţiunea incretinelor ................................................................. 337

25. Inhibitorii de α-glucozidază ..................................................................................... 349

27. Autocontrolul glicemic ............................................................................................. 367

28. Educaţia în diabetul zaharat ................................................................................... 377

29. Transplantul de pancreas, de insule pancreatice şi de celule stem ....................... 383

30. Terapii noi în diabetul zaharat ................................................................................ 391

31. Tipuri rare de diabet zaharat .................................................................................. 397

32. Diabetul zaharat latent autoimun al adultului ....................................................... 405

33. Diabetul zaharat tip 1 la copil şi adolescent ........................................................... 409

34. Diabetul zaharat tip 2 la copil şi tânăr ................................................................... 425

35. Diabetul zaharat monogenic .................................................................................... 439

36. Diabetul zaharat tip 1 instabil (brittle diabetes) .................................................... 455

37. Diabetul zaharat al vârstnicului .............................................................................. 461

38. Diabetul zaharat şi hipertensiunea arterială .......................................................... 473

39. Diabetul zaharat şi dislipidemiile ............................................................................ 489

41. Ficatul gras nonalcoolic ............................................................................................ 505

42. Diabetul zaharat şi bolile autoimune ...................................................................... 519

43. Diabetul zaharat şi sarcina ...................................................................................... 527

44. Prevenţia diabetului zaharat tip 1 ........................................................................... 545

Metabolismul glicogenului va fi influenţat %2#& %2#&&

de hormonii hiper- şi hipoglicemianţi. Aceştia, 3*