Explorați Cărți electronice
Categorii
Explorați Cărți audio
Categorii
Explorați Reviste
Categorii
Explorați Documente
Categorii
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
Brumar
Editor: Gabriel Timoceanu
Paginare: Tarka Zoltán
Tipar: BrumaR
Editura BrumaR
300050 Timişoara, str. A. Popovici 6
tel./fax: + 40 256 203 934; 293 441
e-mail: office@brumar.ro
www.brumar.ro
821.135.1-1
Editat de
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
Brumar
Editor
Viorel Şerban
membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar
medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Autori
Anca Crăciun
Andrei Anghel
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice,
profesor universitar, Catedra de Biochimie, Uni- Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
versitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, Cluj-Napoca
Timişoara
Laura Diaconu
Petru Aurel Babeş doctor în medicină, asistent universitar, Univer-
profesor universitar, medic primar diabet, nutriţie şi sitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”,
boli metabolice, medic primar medicină internă, Uni- medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo-
versitatea de Medicină şi Farmacie, Oradea lice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Timişoara
Veronica Botea
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo- Mihaela Eugenia Dincă
lice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Meta- profesor universitar, Universitatea de Medicină şi
bolice, Timişoara Farmacie, medic primar diabet, nutriţie şi boli meta-
bolice, medic primar medicină internă, Centrul Clinic
de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova
Daniela Mărioara Braicu
doctor în medicină, medic primar diabet, nutriţie şi
Flavia Cristina Dinu
boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice,
Boli Metabolice, Craiova
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Craiova
Doina Catrinoiu
profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Ilie-Robert Dinu
Farmacie, medic primar diabet, nutriţie şi boli meta- medic rezident diabet, nutriţie şi boli metabolice,
bolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Constanţa Craiova
Gabriela Ghimpeţeanu Maria Moţa
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Farmacie, medic primar diabet, nutriţie, boli metabo-
Cluj-Napoca lice, medic primar medicină internă, Centrul Clinic
de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova
Mariana Graur
profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Anca Mureşan
Farmacie „Gr. T. Popa”, medic primar diabet, nutriţie conferenţiar universitar, Disciplina de Morfopatolo-
şi boli metabolice, medic primar medicină internă, gie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Babeş”, Timişoara
Iaşi
Cristina Niţă
Cristian Guja doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
doctor în medicină, cercetător ştiinţific grad III, Uni- de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic pri-
versitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, mar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic
medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Insti- de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
tutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice
„Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti Raluca Pais
asistent universitar, Université Pierre et Marie
Nicolae Hâncu Curie, Paris VI, Universitatea de Medicină şi Farma-
membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din
cie „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, medic specia-
România, profesor universitar, Universitatea de Me-
list, Service d’hépatogastroentérologie, Hôpital Pitié
dicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar
Salpêtrière, Paris
diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de
Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Nicolae Mircea Panduru
doctor în medicină, asistent universitar, Universita-
Constantin Ionescu-Tîrgovişte
membru corespondent al Academiei Române, mem- tea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic
bru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din Ro- specialist diabet, nutriţie, boli metabolice, Institutul
mânia, profesor universitar, Universitatea de Medici- Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „N.C.
nă şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar diabet, Paulescu”, Bucureşti
nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de
Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „N.C. Paulescu”, Alina Popa
Bucureşti asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far-
macie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie
Cristina Mihaela Lăcătuşu şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far- şi Boli Metabolice, Iaşi
macie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie
şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie Simona Georgiana Popa
şi Boli Metabolice, Iaşi doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie, medic primar diabet, nutri-
Andrada Mihai ţie, boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutri-
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi ţie şi Boli Metabolice, Craiova
Farmacie „Carol Davila”, medic specialist diabet,
nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Raluca Maria Popescu
Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „N.C. Paulescu”, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far-
Bucureşti macie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie
şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie
Bogdan Mihai şi Boli Metabolice, Iaşi
doctor în medicină, şef de lucrări universitar, Univer-
sitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic Vlad Ratziu
primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic pri- profesor universitar, Praticien Hospitalier, Group
mar medicină internă, Centrul Clinic de Diabet, Nu- Hospitalier Pitié Salpêtrière, Université de Médecine
triţie şi Boli Metabolice, Iaşi Pierre et Marie Curie, Paris, France
Gabriela Roman Iulian Velea
conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină
şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet, şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar pedia-
nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, trie, competenţă în diabet, nutriţie şi boli metabolice,
Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca Clinica II Pediatrie, Timişoara
Viorel Şerban
Foreword
1. Metabolismul energetic
2. Metabolismul glucidic
3. Metabolismul lipidic
4. Metabolismul proteic
5. Elemente de metabolism integrativ
1. Metabolismul energetic
Menţinerea organizării materiei vii se re- 1.1. Procese capabile să furnizeze ener-
alizează numai prin consum de energie. Astfel, gie celulei
organismul trebuie să obţină energie din mediul Organismul heterotrof preia continuu din
înconjurator (catabolism), pe care să o utilizeze mediul înconjurător biomolecule complexe (pro-
la construcţia structurilor proprii şi pentru asigu- teine, glucide, lipide), pe care le descompune
rarea funcţiilor biologice (anabolism). în compuşi simpli, în reacţii exergonice, proces
22 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
A D
I
(A DP + P)
DG ' > 0
DG ' < 0
NH2
N
N
N N
O O O
O O O CH2 O
HO P P P
O O O
OH OH
Figura 2. Structura ATP
7 kcal/mol. Simbolul legăturii macroergice • creatinfosfat (∆G0’= -10,3 kcal/mol),
este ~, iar compuşii ce le conţin se numesc com- • acetil-CoA (∆G0’= -7,7 kcal/mol),
puşi macroergici. • UDP-glucoză,
În cazul în care, la hidroliza lor, se degajă • CDP-colină (∆G0’= -7,3 kcal/mol).
mai puţin de 7 kcal/mol, se vorbeşte despre le- Energia conţinută în molecula ATP poate fi
utilizată:
gături microergice, iar compuşii ce le conţin sunt a) ca donator de energie, în reacţii
compuşi microergici. Principalul compus macro- endergonice:
ergic este ATP-ul (acidul adenozintrifosforic), a Acid glutamic + NH3 + ATP → Glutamina
cărui structură este redată în Figura 2. + ADP + Pi
ATP + H2O → ADP + H3PO4 b) ca donator de energie, în reacţii de forma-
ΔG0 = -7,3 kcal/mol re de compuşi activaţi energetic (energizaţi):
ATP + H2O → AMP + PP (pirofosfat) R-COOH + ATP + CoA-SH →
ΔG0 = -7,3 kcal/mol R-CO~ScoA + AMP + PPi
AMP + H2O → Adenozina+ H3PO4 PPi (pirofosfat) + HOH → 2Pi
ΔG0 = -4,6 kcal/mol
ΔG0 = -3,4 kcal/mol
c) ca donator de energie şi componentă chi-
Aceste reacţii demonstrează că ATP conţine mică
două legături macroergice (2 şi 3) şi o legătură Glucoză + ATP → Glucoza-6-P + ADP
microergică. ΔG0 = -4 kcal/mol
Principala reacţie de formare a ATP este
reacţia: Compuşii formaţi, activi energetic, vor
ADP + Pi → ATP + H2O înmagazina o cantitate de energie, sub for-
ΔG0 >9,2 kcal/mol ma unei legături macro- sau microergice, a că-
Principala reacţie de descompunere a ATP rei valoare se poate calcula din diferenţa din-
este reacţia: tre valoarea energiei eliberate la hidroliza ATP
ATP + H2O → ADP+ Pi (-7,3 kcal/mol) şi energia eliberată în reacţie, în
ΔG0 = -7,3 kcal/mol cazul de faţă ΔG0’ = -4 kcal/mol. Ca urmare, com-
Aceste reacţii fac din ATP principalul inter- pusul microergic glucozo-6-fosfat va înmagazina
mediar energetic ce cuplează procesele cataboli- o cantitate de energie egală cu -7,3 kcal/mol –
ce cu cele anabolice. (-4 kcal/mol) = -3,3 kcal/mol.
În afara ATP, în celulă există şi alţi compuşi
Ceilalţi compuşi macroergici eliberează, de
macroergici, şi anume:
• fosfoenolpiruvat – PEP (∆G0’= asemenea, energia conţinută prin reacţiile de hi-
-14,8 kcal/mol), droliză, dar, spre deosebire de ATP, ce reprezintă
• carbamoil fosfat (∆G0’= -12,3 kcal/mol), intermediarul energetic universal, sunt utilizaţi
• acid 1,3 bisfosfo-gliceric – DPG (∆G0’= în anumite procese metabolice: fosfoenolpiru-
-11,8 kcal/mol), vatul şi acidul 1,3-bisfosfo-gliceric în glicoliză,
24 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
oxidare H
Glucide Glucoz Acetil CoA Ciclul citric H2O
Glucozo-6-P
Trigliceride
Glicogen
Piruvat Acizi gra i
Aminoacizi
Acetil Co-A Corpi cetonici
GTP
Figura 4. Sursele de acetil-CoA ce alimentează ciclul citric
O
2CO2 + 3NADH + 3H++ FADH2 + GTP + CoA-SH
Descărcarea acestuia se realizează la nivelul ATP Deoarece ADP este substratul formării
sintetazei, ce reprezintă un canal ionic în mem- ATP, iar această transformare este cuplată cu
brana internă a mitocondriei, care se deschide lanţul respirator, rezultă că ADP reglează
la o anumită valoare a potentialului ionilor H+, intensitatea de funcţionare a respiraţiei
valoare ce conţine suficientă energie pentru a celulare.
susţine energetic reacţia de fosforilare a ADP, cu
formare de ATP. Semnificaţia ADP ca reglator al respiraţiei
Pentru sinteza unei molecule de ATP este celulare
necesară descărcarea a 4H+ prin membrana inter- 1. Satisfacerea nevoilor energetice nu
nă mitocondrială, din care un H+ pentru translo- se face prin stocaj de ATP, ci prin mobilizarea
carea unei molecule H2PO4– şi 3H+ pentru reacţia energiei chimice din substraturi (glucide, lipide,
de fosforilare a ADP în ATP. proteine).
Deci, la oxidarea unei molecule NADH+H+ 2. Cantitatea de ATP, ADP, AMP de aproxi-
în lanţul respirator, se obţin 2,5 molecule ATP, iar mativ 50 grame (1-10 mmol/l) din organism con-
la oxidarea uneia de FADH2, 1,5 molecule ATP. stituie cureaua de legătură, prin care se transmite
2. Metabolismul glucidic
coză (KM = 5) şi GLUT 2 (ficat, intestin, rinichi) Principala utilizare a glucozei este cea de
cu afinitate mică pentru glucoză (KM = 15-20). substrat energetic. Ea poate fi utilizată direct în
Aceste diferenţe au importante repercu- obţinerea de energie sau poate fi stocată sub for-
siuni fiziologice. Astfel, concentraţia normală a mă de glicogen sau lipide, pentru ca energia să
glucozei din sânge (5 mmol/l) este egală cu KM poată fi utilizată ulterior. În condiţii de satisface-
pentru GLUT 4 şi de patru ori mai mică decât re a necesarului energetic, glucoza mai poate fi
KM pentru GLUT 2. Ca urmare, în celulele cu utilizată în procese de sinteză a altor compuşi.
GLUT 4, transportul se va desfăşura la capacitate Glucoza reprezintă sursa energetică pentru
maximă, depinzând doar de numărul molecule- toate ţesuturile, iar pentru unele dintre acestea,
precum eritrocitele sau neuronii, este substrat
lor de transportori şi fiind independent de glice-
energetic exclusiv. Energia se obţine din gluco-
mie. În schimb, în celulele cu GLUT 2, intrarea ză, prin reacţii de oxidare, cuplate cu reacţii de
glucozei va depinde de valoarea glicemiei, fiind fosforilare de lanţ respirator (în condiţii aerobe)
cu atât mai importantă cu cât glicemia este mai sau de fosforilare de substrat.
mare. Ca urmare, ficatul va absorbi glucoza doar
la valori ridicate ale glicemiei, în etapa postpran- 2.2.1. Activarea glucozei
dială precoce. Indiferent de calea metabolică urmată, pri-
ma transformare a glucozei în celulă este reacţia
2.2. Metabolismul glucozei de activare prin fosforilare la glucozo-6-fosfat.
Glucoza este cel mai important glucid din Hexokinazã ( Mg2+)
Glucozã + ATP Glucozã-6-fosfat + ADP
organism, fiind metabolizată în toate celulele.
Modul în care este metabolizată depinde de ti- Există patru izoenzime ale hexokinazei, no-
pul celulei şi de starea fiziologică a organismului tate I-IV, diferenţiate între ele în primul rând prin
(Figura 6). afinitatea pentru glucoză (Tabelul 2).
Glicogen Fructoz , Galactoz
Aport alimentar
Trigliceride Energie
32 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
Postprandial, prin vena portă, în ficat este 2.2.2.1. Oxidarea glucozei la acid piruvic
transportată o cantitate mare de glucoză, glice- în citoplasmă – calea Embden-Meyerhof
mia ajungând aici la 300-400 mg/dl. Aceste con- Este o cale metabolică, ce poate fi conside-
centraţii depăşesc KM a glucokinazei din ficat, rată suma a două procese:
care va începe fosforilarea glucozei până când - activarea glucozei la fructozo-
concentraţia acesteia se reduce sub valoarea KM 1,6-bifosfat;
a glucokinazei. Ficatul reprezintă, astfel, un fil- - oxidarea fructozo-1,6-bifosfat la acid
tru al glucozei de aport alimentar şi, prin faptul piruvic.
că glucokinaza nu este inhibată de produsul final,
glucozo-6-fosfat, ea va acţiona asupra glucozei a. Activarea glucozei
până la scăderea concentraţiei acesteia. Cuprinde următoarele reacţii:
Glucoz
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bifosfat
DHAP
DHAP GA3P
2 Acid 1,3-bisfosfogliceric
2 ADP 2 ATP + 2 ATP
2 Acid-3-fosfogliceric
2 Acid 2-fosfogliceric
2 Acid 2-fosfoenolpiruvic
2 ADP 2 ATP +2 ATP
2 Acid piruvic
+
2 NAD 2 NADH + + 5 ATP
+
2 Acetil-CoA
2 GTP + 2 ATP
CICLU 6 NADH + H+
CITRIC + 15 ATP
2 FADH2 + 3 ATP
4 CO2
TOTAL + 32 ATP
port, în care acidul piruvic pătrunde în mitocon- retină, cornee, piele, medulară internă a rinichiu-
drie, în timp ce un ion HO− o părăseşte. În mi- lui, celulele nervoase, fibrele musculare albe;
tocondrie, piruvatul este decarboxilat oxidativ, - mecanism parţial, în ţesuturi cu creştere
rezultând acetil-CoA, CO2 şi hidrogen, transferat rapidă, ca: ţesutul embrionar şi ţesutul canceros
coenzimei NADH,H+. Procesul este catalizat de (50% din metabolismul glucozei este anaerob);
un sistem multienzimatic, numit piruvat dehidro- - mecanism temporar, în condiţiile unui
genază. Acest complex cuprinde trei enzime de- deficit temporar al alimentării cu oxigen (de
hidrogenaze, fiecare având alt cofactor enzimatic exemplu, muşchiul scheletic, în efort intens şi
şi catalizând o etapă intermediară distinctă: E1 prelungit);
– TPP tiaminpirofosfat piruvat dehidrogenaza, În absenţa oxigenului, coenzimele ce preiau
E2 – lipoat dihidrolipoiltransacetilaza, E3 – FAD hidrogenul în cursul reacţiilor de oxidare nu pot
dihidrolipoil dehidrogenaza. fi reoxidate (regenerate), prin cedarea hidrogenu-
Reacţia globală a etapei, considerându-se că lui către oxigen. În aceste condiţii, oxidarea glu-
se formează două molecule de acid piruvic de la cozei se opreşte la acid piruvic, care devine ac-
o moleculă de glucoză, este următoarea: ceptorul de hidrogen de la coenzima NADH,H+,
Piruvat transformându-se în acid lactic, produsul final al
dehidrogenaza
2 Acid piruvic + 2NAD+ + 2CoA-SH catabolismului anaerob al glucozei – glicoliza
Acetil-CoA + CO2 + 2NADH,H+ anaerobă.
În condiţii anaerobe, doar o mică parte din
Reglarea catabolismului oxidativ complet potenţialul energetic al glucozei este eliberat,
al glucozei 47 kcal/mol dintr-un total de 686 kcal/mol. Din
Catabolismul glucozei depinde, în primul acest motiv şi randamentul procesului de înma-
rând, de starea fiziologică a organismului, fiind gazinare a energiei este mic: doar două molecule
intens în starea postprandială precoce, imediat de ATP rezultă din oxidarea anaerobă a unui mol
după masă, când există mari cantităţi de glucoză de glucoză.
de aport alimentar, şi redus postprandial tardiv Se constată că randamentul căii este foarte
(foame), când cantitatea de glucoză este redusă mic, obţinându-se doar două molecule de ATP
şi organismul utilizează surse energetice alterna- dintr-o moleculă de glucoză, în timp ce în cazul
tive, cum ar fi acizii graşi. oxidării aerobe se obţin 32 de molecule de ATP.
Controlul pe termen scurt al catabolismului Din acest motiv, oxidarea anaerobă este consi-
glucozei se face prin reglarea enzmatică a fosfo- derată un mecanism primitiv de obţinere a ener-
fructokinazei I, în primul rând. Activitatea aces- giei, utilizat de organism doar în anumite condi-
teia este influenţată astfel: ţii fiziologice.
- inhibată de: ATP, citrat, scăderea pH-ului Deoarece acidul lactic conţine, încă, o mare
sangvin (concentraţii mari de acid lactic şi piru- cantitate de energie, organismul o recuperează în
vic) şi hormoni hiperglicemianţi (glucagon, cor- ficat (organ mai bine oxigenat decât muşchiul),
tizol, adrenalină); printr-o cale metabolică specifică, numită ciclul
- activată de: ADP, AMP şi insulină (hor- Cori (Figura 9).
mon hipoglicemiant).
Reglarea glicolizei anaerobe
2.2.3. Glicoliza anaerobă a glucozei Glicoliza anaerobă, având aceleaşi reacţii
(Figura 8) ca şi calea Embden-Meyerhof, este reglată de
Deşi oxidarea aerobă a glucozei este meca- aceiaşi factori, cu excepţia oxigenului. În cazul
nismul major de oxidare a glucozei, într-o serie acestuia, se respectă efectul Pasteur, „oxidaţia
de ţesuturi oxidarea are loc în condiţii anaerobe. (prezenţa oxigenului) inhibă fermentaţia (glico-
Glicoliza anaerobă poate fi: liza anaerobă)“. De exemplu, în muşchi, insufi-
- mecanism unic de oxidare a glucozei, în cienta oxigenare, în efort, obligă muşchiul să uti-
eritrocite (lipsite de mitocondri) sau în ţesuturi lizeze glicoliza anaerobă pentru a obţine energia
cu oxigenare redusă, ca, de exemplu, celulele din necesară funcţionării. În ţesutul canceros, efectul
36 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
Glucoz
ATP
- ATP
ADP
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
ATP
ADP
Fructozo-1,6-bifosfat - ATP
DHAP
DHAP GA3P
2 NAD
2 NADH2
2 Acid 1,3-bifosfogliceric
ADP +2 ATP
ATP
2 Acid 3-fosfogliceric
2 Acid 2-fosfogliceric
2 Acid 2-fosfoenolpiruvic
2 ADP
2 ATP
2NAD 2 NADH2
+2 ATP
2 Acid lactic 2 Acid piruvic
+2 ATP
MUª CHI
G licogen G lucozã Acid lactic
SÂNGE
FICAT Gluconeogenezã
+ O2
G licogen G lucozã Acid lactic
Pasteur nu funcţionează, ţesutul folosind glicoli- ce cele ireversibile vor fi înlocuite de reacţii dis-
za anaerobă, indiferent de gradul de oxigenare. tincte. Etapele ireversibile ale glicolizei sunt:
I. Fosfoenolpiruvat → Piruvat
2.2.4. Gluconeogeneza II. Fructozo-6-fosfat → Fructozo-1,6-bis-
Majoritatea ţesuturilor din corpul uman obţin fosfat
energie din metabolizarea unor substanţe diverse: III. Glucoza → Glucozo-6-fosfat
glucoză, acizi graşi, aminoacizi, corpi cetonici.
Unele ţesuturi, cum sunt creierul şi eritro- Principalele substraturi ale gluconeogenezei
citele, utilizează numai glucoza: de exemplu, (Figura 10) sunt: lactatul (eritrocite, efort muscu-
creierul consumă 120 grame de glucoză/24 de lar), aminoacizi glucogenici (proteoliză muscu-
ore şi necesită, pentru o funcţionare optimă, un lară), glicerolul (hidroliză lipide), intermediari ai
nivel al glicemiei cuprins între 70 şi 100 mg/dl ciclului citric (oxaloacetat, α-cetoglutarat, succi-
(4-5,5 mmol/l). nil-CoA, fumarat). Atenţie! Acetil-CoA nu poa-
Glucidele alimentare menţin nivelul glice- te fi convertită în glucoză, deoarece nu există o
miei, timp de câteva ore de la masă, după care reacţie inversă piruvat → acetil-CoA. Din acest
glicemia va fi menţinută prin producţia de gluco- motiv substanţe ca acizii graşi, corpii cetonici şi
ză a ficatului, rezultată prin două mecanisme: etanolul, ce produc acetil-CoA, nu pot constitui
1. Hidroliza glicogenului. substraturi pentru gluconeogeneză.
2. Sinteza de novo a glucozei, utilizând
ca precursori acid lactic, aminoacizi şi glicerol. Reglarea gluconeogenezei
Această cale metabolică se numeşte gluconeo- 1. Reglarea metabolică. Gluconeogeneza
geneză şi reprezintă singura sursă de glucoză în se desfăşoară în perioda de foame (post), când
perioada de foame. este necesară sinteza endogenă de glucoză, în
Gluconeogeneza are loc în ficat şi în corte- scopul menţinerii glicemiei la nivel constant:
xul renal (celulele din tubul proximal renal). Pe
gram de ţesut intensitatea gluconeogenezei este 2 Piruvat + 6 ATP + 10 H2O → Glucoza + 6 ADP + 6 Pi
aceeaşi în ficat şi în rinichi, dar diferenţa de masă
a celor două ţesuturi face ca în cortexul renal să Se constată că desfăşurarea gluconeoge-
se producă doar 10% din glucoză, comparativ cu nezei depinde de disponibilul de substrat şi de
ficatul (recent, gluconeogeneza a fost demons- energie. Necesarul energetic (ATP) se obţine fie
trată şi în enterocit). prin oxidarea acizilor graşi în cursul lipolizei ce
Gluconeogeneza, proces opus catabolizării însoţeşte foamea, fie prin oxidarea aerobă a unei
glucozei, utilizează reacţiile glicolizei în sens părţi din acidul lactic şi piruvic, în ciclul citric şi
opus: vor fi folosite doar cele reversibile, în timp lanţul respirator.
Glucoz
Glicerol
Oxaloacetat
Intermediari Krebs
Aminoacizi glicogenici
Figura 10. Precursorii neglucidici ai gluconeogenezei
38 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
Glicogenoliza nu este calea inversă a sinte- Prin acest mecanism, insulina va stimula
zei glicogenului. Enzima cheie a procesului este glicogenogeneza şi va inhiba glicogenoliza, în
fosforilaza, care clivează legături alfa 1→4 gli- ficat şi muşchi, efectul produs fiind scăderea gli-
cozidice, la capetele nereducătoare şi, în acelaşi cemiei şi creşterea rezervelor de glicogen. Hor-
timp, fosforilează glucoza, cu formare de gluco- monii hiperglicemianţi vor promova acţiuni opu-
zo-1-fosfat. Acţiunea fosforilazei este continuă se insulinei, acţiunea lor fiind focalizată pe ficat
şi se opreşte la patru resturi de glucoză de prima şi miocard (glucagon), sau pe muşchi scheletici
ramificaţie, când va intra în acţiune o altă enzi- şi ficat (adrenalină).
mă, enzima de deramificare, ce posedă activitate
alfa 1→6 glicozidică. 2.2.6. Calea pentozofosfaţilor
Glucidele nu sunt doar substraturi energo-
2.2.5.3. Reglarea metabolismului gene, ci ele participă la sinteze de nucleotide,
glicogenului glicolipide şi glicoproteine. Calea pentozofosfa-
● Reglarea de substrat ţilor se desfăşoară în citoplasmă, utilizează ca
Glucozo-6-fosfat, moleculă precursor, va precursor glucoza-6-fosfat şi produce riboză-5-
stimula gluconeogeneza, în timp ce glucoza din fosfat şi NADPH,H+. Cei doi produşi sunt foarte
sânge, ca produs final, va inhiba glicogenoliza. importanţi: riboză-5-fosfat pentru sinteza de nu-
Practic, glicemia va controla metabolismul gli- cleotide, iar NADPH,H+, în reacţiile de sinteză,
cogenului din ficat. În timpul contracţiei muscu- ca sursă de hidrogen.
lare, creşterea concentraţiei calciului va stimula Sinteza de acizi graşi şi colesterol necesită
glicogenoliza, sincronizând astfel intensitatea NADPH,H+ şi, de aceea, ţesuturile în care se des-
făşoară mai intens aceste sinteze (ficat, suprare-
mobilizării glicogenului cu cea a contracţiei
nale, ţesut adipos, glande sexuale, glandă mamară
musculare.
în lactaţie) sunt şi sedii ale căii pentozofosfaţilor.
● Reglarea enzimatică
NADPH,H+ este, de asemenea, implicat în reacţii
Enzimele cheie ale metabolismului glico-
antioxidante şi, din acest motiv, ţesuturile expuse
genului, glicogen sintetaza şi glicogen fosfori-
la concentraţii mari de oxigen (eritrocite, cornee)
laza, sunt reglate prin fosforilare-defosforilare,
utilizează intens calea pentozofosfaţilor.
iar enzimele ce catalizează aceste transformări,
Calea pentozofosfaţilor cuprinde două eta-
protein kinaze şi protein fosforilaze, sunt, şi ele,
pe: oxidativă şi neoxidativă (de recuperare). În
reglate prin fosforilare-defosforilare. Cascade- faza oxidativă sunt generaţi produşii căii ribo-
le de fosforilări-defosforilări sunt declanşate de ză-5-fosfat şi NADPH,H+. În general, exceptând
acţiuni hormonale sau de acţiunea calciului. În etapa de diviziune celulară, necesarul celular de
timp ce glicogen sintetaza este activă sub formă NADPH,H+ este superior celui de riboză-5-fos-
defosforilată, fosforilaza este activă sub formă fat şi, ca atare, organismul, pentru a nu pierde un
fosforilată, astfel că acţiunea protein kinazei, ce potenţial energetic important, recuperează ribo-
le fosforilează pe amândouă, va produce inacti- ză-5-fosfat, prin reconversia acestuia în glucozo-
varea glicogen sintetazei – blocarea glicogenezei 6-fosfat, în cadrul fazei neoxidative.
şi activarea fosforilazei – activarea glicogenoli- Faza oxidativă
zei. În acest fel se obţine un efect unitar, mobili- %2#&%2#&
!&
zarea glicogenului. $3# 3*
+
( 3*
+
*+*
4
(
● Reglarea hormonală ,!-.,/"! 00
glicemianţi (concomitent cu stoparea secreţiei de ză, în muşchi. În acelaşi timp, acizii graşi inhi-
insulină), ce exercită efecte opuse insulinei, sti- bă căile metabolice ce utilizează glucoza. Dintre
mulând atât căile metabolice ce produc glucoză: hormonii hiperglicemianţi, mai importanţi sunt:
gluconeogeneză hepatică şi renală, glicogenoliză glucagonul, cu acţiune hepatică preferenţială, ca-
hepatică şi musculară, cât şi pe cele ce produc tecolaminele (ce acţionează preferenţial la nivel
surse energetice alternative: lipoliză, în ţesutul muscular), glucocorticoizii, tiroxina şi hormonul
adipos, catabolismul acizilor graşi şi proteoli- de creştere.
3. Metabolismul lipidic
fica, spre dreapta, echilibrul reacţiei de hidroliză Glicerolul, care este o moleculă hidrofilă, va
a acilglicerolilor, datorită transformării acizilor traversa peretele intestinal, folosind canale trans-
graşi (produşi de reacţie) în săpunuri, prin reac- membranare, numite aquagliceroporine. Deoare-
ţie cu mediul alcalin. În plus, săpunurile forma- ce acizii graşi liberi sunt toxici pentru celulă, în
te, compuşi tensioactivi şi ei, vor participa, de citoplasmă ei sunt ataşaţi de proteine specifice,
asemenea, la emulsionarea lipidelor în lumenul numite FABP (fatty acid binding proteins).
intestinal. În celula intestinală, pe seama lipidelor
Pentru ca lipaza pancreatică să poată acţiona absorbite, are loc resinteza de trigliceride şi de
asupra acilglicerolilor, aceştia formează, împreu- fosfolipide şi esterificarea colesterolului. Acizii
nă cu sărurile biliare, un miceliu, în care sărurile graşi sunt mai întâi activaţi la acil-CoA în reticu-
biliare, ce au grupările -OH orientate spre exte- lul endoplasmic.
rior, leagă lipaza. Acţiunea lipazei va fi favori- Prin fosforilare, glicerolul este activat la
zată de prezenţa colipazei pancreatice, proteină glicerol-3-fosfat. Utilizându-se, ca precursori,
care realizează asocierea dintre lipază şi miceliul 2-monoacilglicerol, glicerol-3-fosfat şi acil-
lipidic. În acest mod se realizează atât dispersia CoA, se vor resintetiza trigliceride. Colesterolul,
picăturilor lipidice, cât şi contactul lipid – lipază. sub acţiunea enzimei acil-CoA-colesterol-acil-
Acţiunea de dispersie a picăturilor lipidice este transferază (ACAT), este esterificat cu diverşi
accelerată de sărurile acizilor graşi, de lizoleciti- acizi. Trigliceridele resintetizate, împreună cu
ne şi de proteinele degradate. alte tipuri de lipide (fosfolipide, colesterol, es-
În cursul digestiei, lipaza pancreatică hidro- teri de colesterol, vitamine liposolubile) şi pro-
lizează specific legăturile esterice din poziţiile 1 teine (apo B-48 şi apo C-2), vor fi încapsulate
şi 3 din trigliceride, proces în urma căruia rezultă în particule lipoproteice specifice, numite chi-
două molecule de acizi graşi şi 2-monoacilgli- lomicroni. Acestea se prezintă ca picături gra-
cerol. Aproximativ 75% dintre trigliceridele di- se, cu un diametru de 1 micron şi densitatea de
gerate sunt transformate şi absorbite, sub formă 0,95 grame/cm3, ce conţin 2% proteine şi 98%
de 2-monoacilgliceroli, în timp ce restul de 25%, lipide, dintre care 88% trigliceride, 8% fosfoli-
deşi se transformă iniţial în 2-monoacilglicerol, pide, 3% colesterol esterificat şi 1% colesterol
izomerizează, apoi, la 1-monoacilglicerol, care, liber. Acizii graşi cu catenă scurtă şi glicerolul
sub acţiunea lipazei, hidrolizează la glicerol şi trec direct în vena portă.
acid gras. Chilomicronii sunt secretaţi extracelular,
În acest fel, digestia trigliceridelor produce colectaţi de vasele limfatice locale şi transportaţi
2-monoacilglicerol, acizi graşi şi glicerol. spre vena subclaviculară stângă, de unde vor in-
Fosfolipidele sunt hidrolizate de fosfoli- tra în circulaţia sanguină. Postprandial precoce,
pazele din sucul pancreatic, mai întâi în pozi- plasma are un conţinut ridicat de chilomicroni,
ţia 2, rezultând lizolecitine, apoi în restul pozi- ceea ce îi conferă un aspect albicios, opales-
ţiilor, cu producerea de acizi graşi, glicerol şi cent. La nivelul capilarelor tisulare, dar nu şi în
aminoalcooli. creier şi ficat, se găseşte enzima lipoproteinlipaza
Colesterolul se găseşte sub formă de coles- (LPL), ce se ataşează, printr-un braţ proteoglican
terol esterificat (alimente, bilă, celule descua- heparan-sulfat, de suprafaţa capilarului endote-
mate), care, sub acţiunea colesterol esterazei, se liului. La trecerea chilomicronilor, trigliceride-
transformă în colesterol liber şi acizi graşi. le din componenţa acestora sunt hidrolizate de
LPL, până la acizi graşi şi glicerol, din care ma-
3.2. Absorbţia lipidelor joritatea migrează în ţesut. Această enzimă poate
Miceliile, ce conţin acizii graşi şi colesterol, fi solubilizată, prin injectarea de heparină, astfel
fac contactul cu microvilii celulelor epiteliale, la că evaluarea activităţii sale în laborator se face
nivelul regiunii proximale a jejunului, permiţând prin analiza activităţii, înainte şi după adminis-
2-monoacilglicerolilor şi acizilor graşi să tra- trarea heparinei.
verseze peretele intestinal, utilizând transportori În urma acţiunii LPL, majoritatea compo-
specifici. nentelor din chilomicroni trec în ţesuturi, chi-
Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor • 43
LIPIDE ALIMENTARE
Digestie, absorbþie, hidrolizã
Glicerol Acizi graº i
LIPIDE ENDOGENE
Steroizi
Glicerol -3P Acil- CoA
Colesterol
Corpi cetonici
Glucozã Ciclul citric
Energie
lomicronii îşi reduc volumul cu 90% şi plasma 3.3.1. Activarea acizilor graşi
redevine limpede (clarificarea plasmei). Se desfăşoară în membrana mitocondrială
După hidroliza tisulară a trigliceridelor, chi- externă şi constă în reacţia:
lomicronii reziduali sunt captaţi de ficat, unde
restul componentelor – fosfolipide şi colesterol Acid gras + CoA-SH + ATP tiokinază
esterificat – sunt hidrolizate la componentele de acil~S-CoA + AMP + PPi
bază. Timpul de viaţă al chilomicronilor, de la
pirofosforilază
secreţie enterocitară, până la endocitoza hepati- PPi 2Pi
că, este de aproximativ o oră.
În continuare, metabolismul componentelor Hidroliza pirofosfatului asigură ireversibi-
lipidice se desfăşoară intracelular. litatea procesului, precum şi formarea legăturii
Căile de metabolizare a lipidelor pot fi rezu- macroergice acil ~S-CoA .
mate ca în Figura 14.
3.3.2. Transportul în mitocondrie
3.3. Catabolismul acizilor graşi Acil~S-CoA cu catenă scurtă pot traver-
Acizii graşi sunt constituenţi obligatorii ai sa direct membrana mitocondrială, în timp ce
tuturor categoriilor de lipide şi, de asemenea, acil~S-CoA cu catenă medie şi lungă utilizează
moleculele organice cu cel mai ridicat potenţial un transportor specific, numit carnitină.
energetic din organism, fapt ce explică şi utiliza-
rea trigliceridelor ca formă de depozitare a ener- 3.3.3. β-oxidarea
giei, în ţesutul adipos. Oxidarea totală a 1 mol Principala cale de catabolizare a acizilor
de acid palmitic eliberează 2338 kcal, în timp ce graşi este β-oxidarea, prin care acil-CoA se trans-
oxidarea a 1 mol de glucoză, numai 686 kcal. formă în acetil-CoA, iar echivalenţii reducători
Catabolismul acizilor graşi are loc în toate rezultaţi, transportaţi şi de NADH+H+ şi FADH2,
ţesuturile, cu excepţia creierului şi a eritrocitelor sunt transferaţi direct catenei respiratorii, situa-
– ţesuturi glucozo-dependente –, intramitocon- tă în imediata vecinătate a enzimelor β-oxidării.
drial, într-o zonă învecinată cu catena respirato- Succesiunea de reacţii, prin care se detaşează o
rie, fapt ce uşurează transferul de hidrogen, re- moleculă de acetil-CoA din acil-CoA cu n atomi
zultat din dehidrogenarea acizilor graşi, direct la de carbon, se repetă de n/2 – 1 ori, rezultatul final
catena respiratorie. Pentru a putea fi catabolizaţi fiind n/2 molecule de acetil-CoA. Calea metabo-
la nivel mitocondrial, acizii graşi din citoplasmă lică descrisă mai sus este valabilă pentru acizii
trebuie să parcurgă următoarele etape: graşi saturaţi cu număr par de atomi de carbon.
44 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
Acil - CoA
NADP+
Pentozo-fosfati
Glucozã
NADPH,H+
Malonil Co-A
NAD+
Acetil-CoA
mitocondrie
ATP exces
_
Piruvat piruvat
CO2 dehidrogenaza
ATP
piruvat
carboxilaza
Acetil-CoA Izocitrat
ADP+P dehidrogenaza
Oxaloacetat Citrat
Ciclul Krebs
Figura 15. Transformarea glucozei excedentare în acizi graşi, ce vor fi depozitaţi sub formă de trigliceride
)
Dihidroxiacetonfosfat Glucozã
NADH, H+
Glicerol-3-P
ğesut adipos dehidrogenaza Ficat, rinichi, glanda mamarã, bilã
NAD+ ADP ATP
Glicerol-3P Glicerol
Glicerol kinaza
Glicerol-3-P 2 acil-CoA
acil transferaza
2 CoASH
Acil Co-A CoASH
Pi
Acid fosfatidic Trigliceridã
Figura 16. Etapele sintezei trigliceridelor în ţesutul adipos
din ţesutul adipos este de 10 ori mai mare decât Etapa limitativă a căii este cea catalizată de
în miocard, astfel încât, după prânz, perioadă cu lipaza hormon dependentă, în acest fel evitân-
un titru ridicat de trigliceride în sânge, acestea du-se acumularea de mono- şi diacilgliceroli în
sunt utilizate de ţesutul adipos. În perioada de celula adipoasă. Triglicerid (hormon) lipaza este
foame, trigliceridele, aflate într-o concentraţie reglată prin mecanismul de fosforilare – defosfo-
plasmatică mult mai mică, vor putea fi utilizate rilare, forma fosforilată fiind cea activă biologic.
numai de miocard şi muşchii scheletici. Enzima mai este reglată şi hormonal, fiind sti-
Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor • 47
mulată de ACTH, TSH, catecolamine, glucagon, Acizii graşi şi glicerolul activat vor reac-
vasopresină şi inhibată de insulină, prostaglan- ţiona între ei, formând trigliceride, cantitatea
dine E, acid nicotinic. Acizii graşi şi glicerolul zilnică fiind cuprinsă între 25 şi 50 g. Spre deo-
trec în plasmă, unde acizii graşi hidrofobi se lea- sebire de ţesutul adipos, glicerolul-fosfat nu pro-
gă de albumină, constituind fracţiunea acizilor vine numai din dihidroxiacetonfosfat, ci şi din
graşi liberi (AGL) – valori normale 5-20 mg/dl. fosforilarea glicerolului. În paralel, în ficat se
Concentraţia AGL este minimă după prânz, dar mai sintetizează glicerofosfolipide, colesterol şi
creşte ulterior, în starea de foame ajungând la proteine. În cazul asigurării acestora în cantităţi
valori de 5 ori mai mari. AGL formaţi constituie îndestulătoare, are loc constituirea unui complex
alternativa energetică a ţesuturilor (cu excepţia lipoproteic, numit VLDL (lipoproteine de densi-
celor glucozo-dependente), în condiţiile scăde- tate foarte joasă), asemănător chilomicronilor, de
rii concentraţiei glucozei, în perioada de foame. care diferă, însă, în primul rând, prin tipul şi con-
În acest fel, se conservă glucoza rămasă, pentru centraţia apolipoproteinelor (apo B100 aici, sunt
creier şi eritrocite, în timp ce, pentru muşchi, majoritare, iar apoC şi apoE se găsesc în canti-
miocard, rinichi, AGL vor constitui substratul tăţi mai mici). VLDL are ρ = 0,97 grame/cm3 şi
energetic, preferat şi alternativ. În aceste ţesuturi, o compoziţie ce cuprinde 7% proteine şi restul
după activare şi transport în mitocondrie, AGL lipide, dintre care 57% trigliceride, 20% fosfoli-
vor fi supuşi β-oxidării, în scop energetic. pide, 15% colesterol esterificat şi 8% colesterol
Ţesutul adipos este considerat principalul liber. Particulele VLDL sunt secretate în exterio-
loc al acţiunii insulinei, el constituindu-se practic rul hepatocitelor, prin exocitoză, după care cir-
sub influenţa acesteia (ţesutul adipos are foarte culă, în plasmă, timpul de viaţă fiind de 15-60 de
puţini receptori pentru glucagon). Insulina favo- minute. Metabolizarea trigliceridelor din VLDL
rizează formarea precursorilor lipogenezei prin: are loc în capilarele tisulare, sub acţiunea LPL
● stimularea LPL, ce hidrolizează trigli- din endoteliul capilar, asemănător cu cataboliza-
ceridele din chilomicroni, cu formarea de acizi rea chilomicronilor.
graşi ce intră în adipocite;
● stimularea intrării glucozei în ţe- 3.7. Metabolismul colesterolului
sut, urmată de glicoliză, având ca rezultat Colesterolul, C27H45-OH, este o moleculă
dihidroxiacetonfosfat. lipidică (Figura 17) cu o importanţă aparte în
Insulina stimulează enzima cheie a sintezei organismul uman, fiind component esenţial al
trigliceridelor, glicerol-3-fosfat acil transferaza, membranelor celulare, al lipoproteinelor plas-
şi inhibă enzima cheie a hidrolizei trigliceride- matice, precursorul sintezei hormonilor steroizi,
lor: lipaza hormonsensibilă. În ţesutul adipos, li- al acizilor biliari şi al vitaminei D.
poliza materializată prin hidroliza trigliceridelor
debutează o dată cu diminuarea concentraţiei de
insulină în perioada de foame, când nu mai este
activată glicerol-3-fosfat acil transferaza şi se
dezinhibă, prin activarea fosforilării, lipaza hor-
mondependentă. În plus, în stres, efectele sunt
intensificate de acţiunea catecolaminelor. O
Figura 17. Structura colesterolului
3.6.3. Metabolismul trigliceridelor în ficat
Precursorul sintezei trigliceridelor în ficat Corpul uman conţine aproximativ 140 g de
îl constituie excesul de AGL din plasmă, care, colesterol, în cea mai mare parte sub formă liberă
ajungând în ţesutul hepatic, pot suferi două tipuri (neesterificat), localizat în membrane celulare, în
de transformări: special în ţesutul nervos. Colesterolul esterificat
- sinteza de trigliceride circulante endogene; se găseşte în cortexul suprarenal şi în lipoprotei-
- cetogeneza. nele plasmatice. El provine atât din alimentaţie
– ½ din necesar –, cât şi din sinteză endogenă,
48 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
în ficat şi intestin. Din colesterolul sintetizat în economisirea energiei, organismul preia coleste-
ficat, cantitatea cea mai importantă se exportă rol din alimentaţie, dar, şi în lipsa aportului, el
sub trei forme: colesterol biliar, acizi biliari şi şi-ar putea sintetiza, fără dificultate, tot necesarul
colesterol circulant (în lipoproteine). Colestero- de colesterol.
lul circulă în organism pe calea lipoproteinelor
plasmatice, între acestea şi ţesuturi existând un 3.7.2. Reglarea sintezei colesterolului
permanent transfer. Reglarea sintezei cuprinde trei laturi: meta-
Prin alimentaţie, aportul acestei substanţe bolică, enzimatică şi hormonală.
provine din alimentele bogate în colesterol: găl- În cadrul reglării metabolice, un rol impor-
benuş de ou, ficat, creier (cantitatea totală, zil- tant îl are asigurarea cu precursori, ca acetil-
nică, ce ajunge în intestin este de aproximativ CoA, ATP, NADPH+H+, ceea ce indică faptul că
1 g). sinteza colesterolului este componentă a fazei
Colesterolul alimentar, preponderent sub anabolice a metabolismului. În plus, cantitatea
formă esterificată, este hidrolizat de colesterol de colesterol de aport alimentar este un factor de
esteraza pancreatică, apoi trece în enterocite, reglaj negativ al sintezei endogene.
unde, sub acţiunea enzimei acil-CoA colesterol- Reglarea enzimatică este strâns legată de
aciltransferaza (ACAT), este din nou esterificat reglarea hormonală, practic, acţiunea hormona-
şi inclus în fracţiunea lipoproteică a chilomicro- lă constând în modularea activităţii enzimelor
nilor. După hidroliza endotelială a trigliceridelor, de ritm în procesul de sinteză a colesterolului.
chilomicronii reziduali, bogaţi în colesterol, sunt Astfel insulina, stimulator al sintezei colestero-
captaţi de ficat, unde o parte (colesterol liber şi lului, stimulează defosforilarea enzimei de ritm
esterificat) sunt incluşi în fracţiunea lipoproteică
HMG-reductaza, trecând enzima în formă acti-
a VLDL, ce transferă lipidele hepatice de sinteză
vă. Hormonii hiperglicemianţi (glucagon, corti-
spre restul ţesuturilor. După transferul trigliceri-
zol, estrogeni, tiroxină) stimulează fosforilarea
delor la nivel endotelial, VLDL reziduali revin
HMG-reductazei, inactivând enzima şi inhibând,
în ficat, se încarcă cu colesterol, transformân-
astfel, sinteza colesterolului. Statinele, inhibitori
du-se în fracţiunea LDL, ce devine principalul
ai HMG-reductazei, blochează sinteza celulară
distribuitor de colesterol tisular. Excesul tisular
de colesterol, favorizând preluarea unei cantităţi
de colesterol este colectat şi readus în ficat de un
sporite de LDL din plasmă, efectul fiind reduce-
alt tip de lipoproteină, HDL.
rea colesterolemiei.
3.7.1. Sinteza colesterolului
Biosinteza are loc în toate celulele nucleate, 3.7.3. Catabolismul şi eliminarea
dar mai ales în ficat (peste 50%) şi intestin (apro- colesterolului
ximativ 15%), restul, în tegumente şi ţesuturi en- În organismul uman nu există o cale meta-
docrine: cortex suprarenal, organe sexuale, corp bolică de degradare a nucleului steranic şi, ca ur-
galben. Acest proces depinde de aportul şi de ab- mare, formele sub care este eliminat colesterolul
sorbţia colesterolului alimentar, existând o rela- din organism sunt derivaţi ai nucleului steranic.
ţie invers proporţională între cele două procese. Căile de eliminare sunt:
Astfel, biosinteza hepatică este inhibată de con- 1. Cale biliară:
centraţia crescută a chilomicronilor reziduali, în • colesterol biliar → intestin → reducere la
timp ce biosinteza intestinală, de sărurile biliare. coprostanol sau colestanol → fecale;
La nivel celular, procesul are loc în microzomi • acizi biliari nereabsorbiţi (0,25 g/24 de
şi în citoplasmă şi cuprinde etapele expuse în ore) → fecale;
Figurile 18 şi 19. 2. Celule epiteliale intestinale descuamate
Sinteza unei molecule de colesterol este → fecale;
intens consumatoare de energie, pentru aceas- 3. Secreţia sebacee;
ta fiind necesare 16 molecule de NADPH+H+ şi 4. Cale urinară: metaboliţi ai hormonilor
36 de molecule de ATP. Din acest motiv, pentru steroizi şi ai vitaminelor D.
Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor • 49
decarboxilare CH3
OH
(30C) squalen
(2x15)
ciclizare + demetilizare
(27C) COLESTEROL
Acetoacetil-CoA
Acetil-CoA
3 Hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA)
2 NADPH,H
HMG-CoA reductaza
2 NADP+
Acid mevaloncic
Figura 19. Etapa ce controlează sinteza colesterolului
_
+ +
Lipoliz Exces AGL oxidare Acetil-CoA Ciclu Krebs
_ _
insulin _
+ glucagon
Deficit de
oxaloacetat
Inani ie Colesterol CETOGENEZĂ
Diabet
glucoz piruvat
Figura 20. Mecanismul exacerbării cetogenezei
forma colesterolului şi a acizilor biliari. Sinteza excepţia celui hepatic. În cadrul cetolizei, acidul
de acizi biliari va fi reglată de cantitatea de acizi acetoacetic şi acidul β-hidroxibutiric se transfor-
biliari reabsorbiţi la nivel intestinal, care revin în mă în acetil-CoA, în timp ce al treilea reprezen-
ficat prin circuitul enterohepatic: scăderea aces- tant al clasei, acetona, fiind volatilă, se elimină
tora va stimula sinteza hepatică. În bilă, coles- prin respiraţie (sau, secundar, se poate transfor-
terolul reprezintă componentul cu cea mai mică ma în piruvat sau lactat).
solubilitate, ceea ce favorizează fenomenul de
precipitare şi litiaza biliară, proces ce afectează 3.8.3. Reglarea metabolismului corpilor
aproximativ 20% din populaţie. Componentele cetonici
ce precipită sunt colesterolul, în special, şi acizii În condiţii fiziologice, producţia de corpi
biliari, cu rol secundar. cetonici este redusă, concentraţia normală în
sânge fiind de 1 mg/dl, iar eliminarea zilnică uri-
3.8. Metabolismul corpilor cetonici nară de aproximativ 10 mg. Reglarea metabolică
În condiţii fiziologice, metabolismul cor- depinde de metabolismul lipidic normal, cetoge-
pilor cetonici (acid acetoacetic, acid β-hidroxi- neza fiind favorizată de creşterea concentraţiei
butiric, acetonă) are o pondere redusă, însă, în mitocondriale de acetil-CoA. Ambele procese
inaniţie şi în hipoglicemii, cetogeneza devine o sunt asociate stării catabolice a organismului,
cale tot mai intensă, cu o amplitudine crescută. caracterizată prin lipoliză accentuată şi scăderea
În aceste condiţii, corpii cetonici, în cantitate proceselor anabolice, de sinteză a acizilor graşi
mare, servesc ca înlocuitor de glucoză, pentru şi a colesterolului. Lipoliza generează cantităţi
majoritatea ţesuturilor, inclusiv pentru sistemul mari de AGL, care inhibă lipogeneza, stimulând
nervos central şi eritrocite. β-oxidarea AGL, la acetil-CoA. Utilizarea acetil-
CoA, în ciclul citric, este îngreunată de deficitul
3.8.1. Cetogeneza (Figura 20) de oxaloacetat (format pe relaţia glucoză → pi-
Corpii cetonici sunt sintetizaţi, exclusiv, în ruvat → oxaloacetat), astfel că, în mod compen-
mitocondriile hepatice, din excesul de acetil- sator, va fi amplificată sinteza de corpi cetonici
CoA, provenit din oxidarea acizilor graşi. Con- şi de colesterol.
diţia de bază a cetogenezei este existenţa aces-
tui disponibil de acetil-CoA, ce nu mai poate fi 3.8.4. Cetogeneza patologică
utilizat pe căile metabolice prioritare: sinteza de Starea cronică de foame (inaniţie) şi cetoa-
acizi graşi, de colesterol sau de trigliceride. cidoza diabetică au ca trăsături comune: absenţa
secreţiei de insulină, exces de hormoni hipergli-
3.8.2. Cetoliza cemianţi, deficit celular de glucoză şi oxaloace-
Cetoliza, sau catabolismul corpilor cetonici, tat, lipoliză accentuată. Acest complex de factori
are loc în mitocondriile tuturor ţesuturilor, cu exacerbează cetogeneza, concentraţia de corpi
Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor • 51
cetonici depăşind 100 mg/dl. Aceştia devin o lor. Cetogeneza patologică este un proces evo-
sursă energetică de bază, chiar şi creierul asigu- lutiv, ce produce, succesiv: hipercetonemie →
rându-şi 75% din necesarul energetic pe seama cetonurie → acidoză.
4. Metabolismul proteic
Metabolismul proteinelor este o componen- ţie, proteine nedigerate, din fecale) dă măsura N
tă majoră în metabolismul general, deoarece ele excretat.
realizează structura de bază a materiei vii (rol Diferenţa dintre N de aport alimentar şi N
plastic), sunt principalele molecule ce contribuie excretat = bilanţ azotat.
la procesele biochimice şi fiziologice (rol func- Acesta poate avea următoarele valori:
ţional) şi, secundar, sunt utilizate şi în scop ener- • 0 (zero): organism adult, sănătos;
getic. Aproximativ 15-20% din necesarul zilnic • + (pozitiv): creştere, gestaţie, lactaţie,
de energie este realizat de proteine, catabolismul convalescenţă;
aminoacizilor producând 5,5 kcal/mol. • - (negativ): boli consumptive, hemoragii,
Din punct de vedere chimic, proteinele sunt nutriţie dezechilibrată.
macromolecule organice, rezultate prin policon- ● Din punct de vedere calitativ, necesarul
densarea unui mare număr de aminoacizi, într-o de proteine depinde de tipul de aminoacizi conţi-
catenă polipeptidică. În procesele metabolice, nut de acestea, din punct de vedere al posibilită-
sinteza proteinelor constă în condensarea ami- ţii organismului de a-i sintetiza. Astfel, dintre cei
noacizilor, în timp ce prin hidroliza lor se obţin 21 de aminoacizi proteinogeni (Tabelul 3):
aminoacizi. - 11 sunt biosintetizabili (pot fi sintetizaţi
Necesarul de proteine al organismului pe de către organism);
unitatea de timp trebuie apreciată din punct de - 2 sunt parţial biosintetizabili (aportul exo-
vedere cantitativ şi calitativ. gen este necesar doar în perioada de creştere, în
● Pe plan cantitativ prin cunoaşterea canti- stare adultă organismul sintetizându-şi, în între-
tăţii de aminoacizi ce se metabolizează, în unita- gime, necesarul de aminoacid);
tea de timp, pe calea unor procese biochimice de - 8 sunt nesintetizabili (esenţiali), aportul
transformare ireversibilă, cu pierderea din mo- lor exogen fiind obligatoriu.
leculă a azotului (ce reprezintă 16,5% din masa Dacă numai unul dintre aminoacizii nesin-
proteinelor). Proteinele se elimină în urină (95%, tetizabili este deficitar, unele proteine nu pot fi
ca uree), transpiraţie şi fecale. Prin măsurarea sintetizate şi, în aceste conditii, bilanţul azotat
conţinutului de azot al alimentelor ingerate, se se negativează, indiferent de conţinutul celorlalţi
obţine N de aport alimentar, în timp ce, dozarea aminoacizi. În acest tip de deficit, are loc hidro-
măsurarea conţinutului de azot al produşilor de liza proteinelor de structură, din muşchi, pentru
excreţie (uree şi amoniac, din urină şi transpira- a elibera aminoacidul esenţial deficitar, restul de
52 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
Tabelul 3. Aminoacizii
Aminoacizi esenĠiali Aminoacizi neesenĠiali Aminoacizi condiĠionat esenĠiali
Izoleucin Ile Alanin Ala Arginin Arg
Leucin Leu Acid aspartic Asp Histidin His
Lizin Liz Asparagin Asn
Metionin Met Cistein Cis
Fenilalanin Phe Glicin Gli
Treonin Tre Acid glutamic Glu
Triptofan Trp Glutamin Gln
Valin Val Prolin Pro
Selenocistein Sec
Serin Ser
Tirozin Tyr
aminoacizi rezultaţi prin hidroliză catabolizân- clorhidric din sucul gastric, fapt ce duce la de-
du-se, cu eliminarea azotului. naturarea lor, prin distrugerea structurii terţiare
şi deplierea catenelor polipeptidice; proteinele
4.1. Digestia şi absorbţia proteinelor denaturate devin accesibile atacului enzimatic al
Proteinele alimentare sunt hidrolizate enzi- endopeptidazelor din stomac.
matic în tubul digestiv, până la aminoacizi, care În sucul gastric se găsesc următoarele endo-
sunt absorbiţi prin mucoasa intestinală. peptidaze: pepsina, gastricsina şi chimozina.
Enzimele proteolitice (peptidaze) acţionea- a) Pepsina este secretată de mucoasa gas-
ză asupra legăturilor peptidice din proteine şi pot trică, sub formă inactivă de pepsinogen, care,
fi împărţite în: la contactul cu HCl, sau autocatalitic, pierde
- endopeptidaze, care scindează catena po- un fragment polipeptidic de 44 de aminoacizi
lipeptidică în interiorul acesteia; (N terminal), transformându-se în forma activă,
- exopeptidaze (aminopeptidaze şi carbo- pepsina. Acţiunea catalitică a pepsinei constă în
xipeptidaze), care scindează aminoacizii N- sau scindarea legăturilor peptidice, la nivelul grupă-
C- terminali. rii amino a aminoacizilor Phe sau Tyr.
Majoritatea acestor enzime se sintetizează b) Gastricsina reprezintă 1/3-1/2 din acţiu-
sub formă catalitic inactivă, numită proenzimă nea peptidică gastrică la adult, iar la sugar
sau zimogen, pentru a preveni hidroliza proprii- aproape 100%. Enzima acţionează la un pH optim
lor structuri. Din acest motiv, procesul de activare de 3.
are loc numai în cavitatea gastrică sau în lumenul c) Chimozina (labfermentul) este o enzimă
intestinal, pentru ca enzimele activate să acţione- specifică sugarului, acţionează la un pH de 4-5 şi
ze doar asupra proteinelor alimentare. Activarea are rolul de a coagula laptele matern, reţinându-l
proenzimelor este un proces de înlăturare a unor în stomac timp de aproximativ două ore, perioa-
capete polipeptidice, blocante sau care asigură dă în care are loc hidroliza parţială, sub acţiunea
plierea lanţului polipeptidic, proces în urma că- gastricsinei, a proteinelor din lapte, peptidele re-
ruia are loc demascarea centrului activ al enzi- zultate traversând peretele gastric şi ajungând în
mei proteolitice, ce devine activă catalitic. circulaţie.
Enzimele proteolitice (peptidazele) se gă- Enzimele sucului gastric, fiind endopepti-
sesc în cele trei sucuri digestive: gastric, pan- daze, scindează 1/10-1/5 din totalul legăturilor
creatic şi intestinal. peptidice din proteinele alimentare, rezultând
polipeptide scurte.
4.1.1. Digestia gastrică Polipeptidele, generate de acţiunea pepsinei,
Prima etapă în procesul de digestie a pro- stimulează secreţia colecistokinazei în duoden,
teinelor o constituie contactul acestora cu acidul proces ce induce secreţia biliară şi intestinală.
Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor • 53
4.1.2. Digestia intestinală intestinale. S-a stabilit că o mare parte din pro-
În lumenul intestinal, produşii digestiei gas- teinele alimentare sunt absorbite sub forma unor
trice, polipeptidele, sunt supuşi acţiunii enzime- peptide mici, care, în interiorul enterocitelor,
lor din sucul pancreatic şi din mucoasa intestina- sunt hidrolizate la aminoacizi.
lă, ultimele acţionând în vilozităţile intestinale, Principalele peptidaze ce acţionează la acest
sau chiar în celulele mucoasei intestinale. nivel sunt:
● Aminopeptidazele, enzime ce hidrolizea-
4.1.3. Enzimele sucului pancreatic ză legătura peptidică a aminoacizilor N-termi-
● Tripsina, secretată în pancreas sub forma nali, detaşându-i de catena peptidică;
inactivă de tripsinogen, se activează în intestin, ● Dipeptidazele, peptidaze ce hidrolizează
pierzând un hexapeptid N terminal, sub acţiunea legătura peptidică din dipeptide, cu formarea a
unei enterokinaze intestinale şi, apoi, autocatali- doi aminoacizi.
tic. Ca acţiune catalitică, este o endopeptidază,
ce acţionează la nivelul grupărilor carboxil ale 4.1.5. Absorbţia aminoacizilor
aminoacizilor bazici, Liz şi Arg. Pentru a evita Absorbţia aminoacizilor se realizează în
leziunile ce pot fi produse de o eventuală activa- intestinul subţire, unde sunt absorbiţi numai
re a tripsinogenului pe traseul pancreas-intestin, L-aminoacizii. Procesul de absorbţie are loc prin
sucul pancreatic conţine inhibitori (antitripsina), transport activ, cu şapte sisteme (diferenţiate
care inactivează tripsina activată accidental, în după natura aminoacizilor), dependent de energie
pancreas sau în canalele pancreatice. şi temperatură (există şi un transport pasiv, prin
● Chimotripsina, produsă în pancreas, ca difuziune, dar acesta este secundar). Prin absorb-
ţie, aminoacizii ajung în vena portă, ficat, circu-
formă inactivă – chimiotripsinogen –, se acti-
laţia sistemică; concentraţia aminoacizilor liberi
vează în intestin sub acţiunea tripsinei, ce înde-
în sânge este cuprinsă între 20 şi 30 mg/dl.
părtează două dipeptide (patru aminoacizi) din
Din mediul extracelular, aminoacizii trec în
structura chimiotripsinogenului. Ca acţiune cata-
celule, printr-un proces de transport activ contra
lică este o endopeptidază, care acţionează la ni-
gradientului de concentaţie, deoarece concentra-
velul grupărilor carboxil ale aminoacizilor Phe,
ţia intracelulară a aminoacizilor este de 10 ori
Tyr, Trp.
mai mare decât în circulaţie.
● Elastaza, secretată ca proelastază, este Aminoacizii sunt reabsorbiţi activ, din urina
activată de tripsină, în intestin. Ca acţiune catali- primară, în tubul renal. La făt şi nou-născut pot
tică, este o endopeptidază, ce acţionează asupra fi absorbite peptide în stomac, iar în intestinul
elastinelor şi a proteinelor ce conţin aminoacizi subţire, proteine intacte. Acest proces este im-
neutri hidrofobi (Gli, Ala). portant pentru transferul anticorpilor din lapte,
● Carboxipeptidaza este o exopeptidază, de la mamă la făt, susţinând imunitatea nou-năs-
produsă prin activarea formei inactive, procar- cutului (0-6 luni).
boxipeptidaza, şi activată, intestinal, de tripsină.
Ca acţiune catalitică este o exopeptidază ce de- 4.2. Prelucrarea metabolică a
taşează aminoacidul de la capătul C-terminal al aminoacizilor
peptidelor. Rezerva totală de aminoacizi – care se gă-
Produşii finali ai acţiunii sucului pancreatic seşte sub formă liberă, în mediul intern şi intra-
sunt aminoacizi, di- şi tripeptide. celular – este de 50 g şi reprezintă fondul comun
al aminoacizilor. Un anumit aminoacid trece de
4.1.4. Sucul intestinal 5-6 ori prin fondul comun, până când este degra-
Aminoacizii, di- şi tripeptidele pot traver- dat ireversibil.
sa peretele intestinal, prin sistemul de transport Principalele surse de alimentare cu amino-
al aminoacizilor şi, din această cauză, acţiunea acizi a fondului comun sunt: aportul alimentar,
peptidazelor intestinale se desfăşoară atât la su- biosinteza endogenă şi catabolismul proteinelor
prafaţa, cât şi în interiorul celulelor mucoasei endogene.
54 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
transportul NH3, prin intermediul Gln din sânge, re, alte ţesuturi implicate fiind ţesutul renal (cu
de departe aminoacidul cu cea mai ridicată con- rol în amoniogeneză şi în metabolismul Gln) şi
centraţie plasmatică (8 mg/dl) dintre toţi amino- ţesutul intestinal, poarta de intrare a aminoaci-
acizii (0,2-0,3 mg/dl). zilor proveniţi din surse alimentare. Metaboliza-
NH3 transportat de Gln va fi pus la dispozi- rea aminoacizilor în organism depinde, ca şi în
ţia ţesuturilor pentru: cazul glucidelor şi lipidelor, de cele două etape
● ureogeneză (în ficat); fiziologice importante: postprandială precoce şi
● amoniogeneză (în rinichi); postprandială tardivă.
● sinteză de baze purinice şi pirimidinice, ● În perioada postprandială precoce, în
sinteze de aminoglucide şi aminoacizi, în toate vena portă creşte cantitatea de aminoacizi, dintre
ţesuturile. care aproximativ 20% sunt aminoacizi ramificaţi.
Gln este captată de ficat, în a cărui zonă pe- Pe această cale ei ajung în ficat, care acţionează
riportală sunt concentrate glutaminaza şi enzi- ca un filtru, reţinând cea mai mare parte şi lă-
mele ureogenezei. sând să treacă în circulaţie doar excesul. Ficatul
nu reţine aminoacizi ramificaţi, astfel că aceştia
Glutamina Acid Glutamic + NH3 vor reprezenta peste 60% dintre toţi aminoaci-
Glutaminaza
zii eliberaţi în circulaţie. Din sânge, aminoacizii
Cantitatea de NH3, ce va fi transformată în sunt captaţi de ţesuturi, dintre care cel mai ac-
uree, în ficat, depinde de echilibrul acido-bazic tiv este ţesutul muscular, care, într-o perioadă de
al organismului. În caz de acidoză, o mare parte 1-3 ore după masă, extrage întreaga cantitate de
de NH3 hepatic este fixat, din nou, ca Gln (zona aminoacizi excedentari. Aceştia sunt dezaminaţi
perivenoasă a ficatului este bogată în glutamin sau prelucraţi, pentru obţinerea de proteine mus-
sintetază), ce ajunge în rinichi, unde, sub acţiu- culare de depozit, specifice. Excepţie fac amino-
nea glutaminazei, se transformă în NH3; acesta acizii ramificaţi, al căror schelet hidrocarbonat
va fixa H+, generând NH4+, eliminat în urină, nu va fi modificat, din cauză că, indiferent de
substituind eliminarea de Na+ şi K+ şi cruţând, etapa fiziologică, ei trebuie să aibă o concentraţie
astfel, rezerva alcalină a organismului. constantă în sânge, deoarece constituie o sursă
În caz de acidoză, mai mult de 50% din to- energetică importantă a ţesutului cerebral.
talul NH3 ajunge în rinichi, ceea ce va duce la ● În perioada postprandială tardivă are
scăderea ureogenezei şi a consumului de HCO3-, loc metabolizarea rezervelor. Astfel, în muşchi
iar creşterea HCO3- va reduce, de asemenea, aci- se desfăşoară un proces de proteoliză intensă, în
doza. În concluzie, utilizarea NH3 în organism urma căruia rezultă aminoacizi (peste 50%, Gln
depinde în primul rând de echilibrul acido-bazic şi Ala), ce vor fi eliberaţi în circulaţie.
al organismului. Ala este captată, în special, de ţesutul hepa-
tic, întrucât constituie un precursor pentru glu-
4.3. Relaţii tisulare în metabolizarea coneogeneză, afinitatea ficatului pentru Ala fiind
aminoacizilor dată de faptul că nivelul de saturaţie al acestui
Ca şi în cazul altor metaboliţi, nivelul ami- aminoacid în ficat este de 20-30 de ori mai mare
noacizilor în sânge este menţinut la valori relativ decât nivelul alaninei în ser.
constante prin acţiunea conjugată a mai multor Gln, un transportor al grupărilor amino, re-
ţesuturi, dintre care ţesutul hepatic şi cel muscu- zultate din catabolismul muscular al altor ami-
lar joacă rolurile principale. Ficatul este organul noacizi, este captată de intestin şi rinichi, unde,
ce realizează toate operaţiunile de prelucrare a după dezaminare, se transformă în Ala şi Ser,
aminoacizilor, dintre care, ureogeneza şi glu- aminoacizi ce vor fi eliberaţi în circulaţie. De
coneogeneza sunt localizate exclusiv la nivelul aici, datorită afinităţii deosebite a ficatului pentru
lui. Muşchiul reprezintă ţesutul de depozit al aceştia, vor fi captaţi de acest organ şi utilizaţi în
aminoacizilor, sub forma proteinelor muscula- gluconeogeneză sau în ureogeneză.
56 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
În organism, deşi pot fi identificate căi me- prin produs final (reglare rapidă, de la milisecun-
tabolice distincte, acestea funcţionează simultan, de la secunde) sau prin fosforilare – defosforilare
interdependent şi coordonat. (reglare pe o perioadă mai lungă, de la secunde
Între cele două laturi generale ale metabo- la minute).
lismului, anabolism şi catabolism, este dificil de Căile de biosinteză şi cele de catabolism
făcut o demarcaţie. Astfel, deoarece catabolismul sunt aproape întotdeauna distincte, fenomen ex-
produce ATP, echivalenţi reducători şi precursori plicat atât prin utilizarea unor enzime diferite, în
simpli, pentru toate sintezele din anabolism, se cele două procese, cât şi prin localizarea lor dife-
poate afirma fie că anabolismul este o continua- rită (de exemplu, sinteza acizilor graşi are loc în
re a catabolismului, fie catabolismul este o etapă citoplasmă, iar oxidarea în mitocondrie).
iniţială a anabolismului. În ambele variante, este Există puncte cheie unde au loc joncţiuni
evidenţiată intricarea totală a metabolismului. între diferitele căi metabolice, ca de exemplu,
De exemplu, majoritatea căilor metabolice ce ca- la nivelul glucozo-6-fosfatului, acetil-CoA,
tabolizează compuşi alimentari de bază (glucide, acidului mevalonic, acidului arahidonic etc.),
lipide, proteine) generează acetil-CoA, dar acest ceea ce permite o creştere a eficienţei reglării
compus este, în acelaşi timp, şi precursorul sinte-
metabolismului.
zei de acizi graşi, colesterol sau prostaglandine.
Important este faptul că toate căile de sinteză
5.1. Metabolismul energetic în
se desfăşoară într-un singur sens, exergonic, prin
principalele organe
cuplarea hidrolitică a unui număr suficient de mo-
lecule ATP. În organismele multicelulare complexe, or-
În cadrul metabolismului integrativ, au ganele au evoluat, în scopul realizării unor func-
loc permanent procese de reglare şi de control ţii fiziologice specifice. Pentru aceasta, fiecare
metabolic. organ prezintă o serie de căi metabolice, în acord
Reglarea metabolică totalizează procesele cu destinaţia fiziologică. Specializarea aceasta
care au ca rezultat menţinerea homeostaziei, la este coordonată, astfel încât organismul să pros-
nivel celular, adică păstrarea parametrilor celu- pere ca un întreg, dezvoltând responsabilităţile
lari (de exemplu, concentraţia glucozei) la un ni- metabolice ale multiplelor organe.
vel constant în timp, deşi există o participare şi Rezerva energetică majoră la animale este
o transformare permanentă a acestora, în procese glicogenul, din ficat şi muşchi, triacilglicerolii
de sinteză şi, respectiv, de degradare. (grăsimile), din ţesutul adipos, şi proteinele, din
Controlul metabolic reprezintă procese- muşchii scheletici (Tabelul 4).
le care produc schimbări în funcţionarea căilor În general, ordinea de utilizare preferenţială
metabolice, ca răspuns la semnale externe sau la a depozitelor energetice este: glicogen > triacil-
modificări ale unor condiţii interne. gliceroli > proteine (Figura 21).
Controlul căilor metabolice se realizează, în
primul rând, prin reglarea activităţii enzimelor, 5.5.1. Ficatul
în special a celor care catalizează prima etapă, Ficatul constituie organul central de proce-
reversibilă, din cadrul căii metabolice. Procesul sare metabolică. Cu excepţia triacilglicerolilor,
de reglare este de tip alosteric, feedback negativ, care sunt metabolizaţi, în special, în ţesutul adi-
Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor • 57
Glucoză
Corpi cetonici
CO2 + H2O
CO2 + H2O
Corpi cetonici
Lactat
ğESUT Uree
ADIPOS Acetil-CoA Piruvat Aminoacizi
Glucoză Glucoză
Alanină +
Acizi graúi
glutamină Lactat
CO2 + H2O Aminoacizi Piruvat CO2 + H2O
Corpi cetonici Glucoză
Proteine
Glicogen
MUùCHI
Figura 21. Relaţiile metabolice între principalele organe:
creier, muşchi, inimă, ţesut adipos şi ficat sunt prezentate în schema de mai sus
(Cu săgeţile groase sunt indicate căile metabolice active postprandial precoce.)
58 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
pos, cea mai mare parte a nutrienţilor, proveniţi În cazul în care cererea energetică este scăzută,
din tractul intestinal, sunt transportaţi, prin cir- acizii graşi sunt încorporaţi în triacilgliceroli, ce
culaţia portală, în ficat, unde sunt procesaţi şi sunt transportaţi, prin intermediul lipoproteine-
distribuiţi. lor, la ţesutul adipos şi depozitaţi, ca substrat de
rezervă. Colesterolul, de asemenea, este sinteti-
5.5.1.1. Metabolismul glucidelor zat în ficat, pornind de la acetil-CoA în exces.
Ficatul deţine cel mai important rol în con-
trolul metabolismului glucidic, menţinând glice- 5.5.1.3. Metabolismul proteinelor
mia la valori constante, atât pe perioade de timp Ficatul poate utiliza şi aminoacizii ca sur-
scurte, cât şi lungi. În ficat acţionează zeci de en- să energetică, prin conversia acestora în α-ceto-
zime, activate sau represate, în funcţie de variaţia acizi, sub acţiunea aminotransferazelor. Grupa-
nivelului glucozei din sânge. rea amino este transformată în uree, prin ciclul
În perioada postprandială tardivă (foame), ureogenetic, scheletul hidrocarbonat al amino-
ficatul produce o cantitate de glucoză (prin acti- acizilor glucogenici poate fi utilizat pentru sin-
varea glicogenolizei şi a gluconeogenezei), su- teza glucozei, iar aminoacizii cetogenici produc
ficientă alimentării sistemului nervos şi reglării corpi cetonici.
glicemiei. În general, glicogenoliza are loc la
2-6 ore după masă, în timp ce gluconeogeneza se 5.5.1.4. Detoxifierea organismului
întinde pe o perioadă mai lungă. Ţesutul hepatic este, de asemenea, principa-
În etapa postprandială precoce, ficatul preia lul organ responsabil de detoxifierea organismu-
şi depozitează, sub formă de glicogen, o parte
lui. Reticulul endoplasmic al hepatocitului este
din glucoza excedentară, iar în caz de menţinere
bogat în enzime care convertesc, prin hidroxilare
a excesului, are capacitatea de a transforma glu-
şi conjugare cu acid glucuronic, substanţele exo-
coza pe calea glucoză → piruvat → acetil-CoA
gene, ca, de exemplu, medicamente, substanţe
→ citrat → malonil-CoA → acizi graşi →trigli-
toxice, în produşi mai puţin toxici, eliminaţi pe
ceride. Gliceridele formate sunt fie depozitate în
cale urinară sau biliară.
ficat, ca picături lipidice, fie încorporate în lipo-
● Un element definitoriu al metabolismului
proteine şi exportate în ţesutul adipos sau în alte
hepatic este integrarea metabolismului glucidic
ţesuturi. În aceeaşi etapă, are loc, în ficat, repre-
sia sintezei de glucoză, concomitent cu activarea cu cel lipidic (Figura 22), un fenomen complex.
căilor consumatoare de glucoză (glicoliza, calea În cadrul acestui proces, insulina controlează
pentozofosfaţilor, sinteza de colesterol), care, pe transcripţia a peste 170 de gene, în majoritate
ansamblu, vor restricţiona creşterea glicemiei. gene ce codifică sinteza enzimelor cheie, care
Un element esenţial în cadrul metabolismu- catalizează etape ireversibile din principalele căi
lui glucidic este glucozo-6-fosfatul, compus care
poate fi transformat în glicogen, eliberat sub for-
mă de glucoză în sânge, utilizat pentru generarea
de NADPH şi pentoză, prin calea pentozofosfaţi-
lor, catabolizat în acetil-CoA, necesară obţinerii
de energie prin fosforilare oxidativă sau sintezei
de acizi graşi.
metabolice implicate în metabolismul lipidic şi sursă energetică (120 g zilnic), devenind, astfel,
glucidic (de exemplu, hexokinaza, fosfofructo- total dependent de asigurarea unui flux sangvin
kinaza, piruvatkinaza, glucozo-6-fosfat-dehidro- adecvat. Întreruperea alimentării cu glucoză,
genaza, acil-CoA-carboxilaza etc.). , chiar pentru o scurtă perioadă (de exemplu, în
+ +
+
+ Insulina SREBP SREB transcrip ie
Hipoglicemia + + +
+ + ChREBP Piruvatkinaza ChREB transcrip ie
+
Acizi gra i PPAR
Interacţiunea dintre aceste gene şi insuli- accident vascular cerebral), poate conduce la
nă se realizează prin activarea de către enzime pierderea ireversibilă a funcţiei creierului. Glu-
a unor fosfataze (de exemplu, PP2A-fosfopro- coza este utilizată de creier, pentru sinteza ATP,
teinfosfataza, care defosforilează factori de tran- prin respiraţie celulară. Cantitatea mare de ATP
scripţie implicaţi în activarea transcripţiei gene- este necesară pompei Na+/K+-ATPază, care asi-
lor de mai sus). În urma defosforilării, factorii gură potenţialul de membrană, indispensabil
de transcripţie îşi modifică activitatea biologică, transmiterii impulsului nervos.
devenind activi (stimulează transcripţia) sau in- În timpul înfometării prelungite, rezerve-
activi (reducând procesul de transcripţie). le energetice de glicogen ale organismului se
La nivel transcripţional, integrarea metabolis- epuizează, condiţie în care creierul începe să
mului glucidic cu cel lipidic, în ficat, este realizată utilizeze, ca sursă de energie, β-hidroxibutiratul
de trei mediatori: SREBP1, ChREBP şi PPAR. (corp cetonic), transformându-l în acetil-CoA,
Pentru diabetologi, cei mai interesanţi sunt transformată, mai departe, prin ciclul citric. Deşi
receptorii PPAR (peroxisome proliferator activa- creierul nu poate utiliza, direct, acizii graşi sau
tor receptor) (vezi capitolul „Tiazolidindionele”). lipidele din sânge, ca sursă de energie, conver-
Hiperglicemia (gradientul de glucoză) poate sia acestor substanţe în β-hidroxibutirat în ficat
acţiona direct asupra metabolismului glucidic şi asigură folosirea rezervelor de lipide, tocmai în
lipidic, prin intermediul factorilor de transcrip- acest scop.
ţie ChREBP şi SREBP (Figura 23). Acest lucru
permite abordarea dintr-un alt unghi, diferit de 5.1.3. Muşchiul
implicare a insulinei, a mecanismelor de reglare În repaus, muşchii scheletici sunt responsa-
metabolică a glicemiei. bili de consumul a 30% din cantitatea de oxigen
folosită de corpul uman, iar în timpul exerciţiu-
5.1.2. Creierul lui fizic intens, proporţia de oxigen utilizată se
Creierul prezintă două caracteristici meta- apropie de 90% din total. Metabolismul muscu-
bolice remarcabile. lar este, în special, dedicat producţiei de ATP,
Prima se referă la metabolismul respira- ca sursă de energie, pentru contracţie şi relaxare
tor foarte ridicat. În repaus, la adult, aproxima- musculară, însă cantitatea de ATP, consumată în
tiv 20% din oxigenul consumat este utilizat de timpul relaxării, este aproximativ egală cu cea
creier, deşi acesta constituie numai 2% din masa cheltuită în timpul contracţiei musculare.
organismului. Interesant este faptul că nivelul Deoarece contracţia musculară este un pro-
consumului de oxigen nu depinde de activitatea ces intermitent, ce apare la cerere, metabolismul
intelectuală, continuând şi în timpul somnului. muscular s-a adaptat pentru a răspunde solicită-
În al doilea rând, creierul este un organ care rilor tranzitorii. În repaus, muşchiul utilizează
nu prezintă rezerve energetice semnificative. AGL, glucoză sau corpi cetonici, ca sursă de
În mod normal, el utilizează numai glucoza, ca energie, producând ATP, prin fosforilare oxida-
60 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
Legendă: GLUT2 – transportor de glucoză, GK – glucokinază, X5P – xilulozo-5-fosfat, PP2A – protein fos-
fataza 2A, ChREBP – proteina de legare a elementului de fixare a carbohidraţilor (element reglator localizat în
promotorul genelor), SREBP – proteina de legare a elementului de fixare a sterolilor (element reglator localizat
în promotorul genelor)
tivă; în această stare, el are o rezervă de glicogen la se instalează după aproximativ 20 de secun-
(aproximativ 2% din totalul cantităţii existente în de. Ea nu este consecinţa consumării rezervelor
organism) şi o cantitate de fosfocreatină, ceea ce de glicogen, sau a acumulării de lactat, ci este
asigură suficient ATP pentru 4 secunde de exer- cauzată de scăderea pH-ului tisular, pe măsură
ciţiu fizic. În timpul unei activităţi fizice exte- ce protonii sunt generaţi, prin glicoliză. Reduce-
nuante, ca, de exemplu, un sprint de 100 de rea pH-ului determină o scădere a activităţii fos-
metri, după ce fosfocreatina este consumată, fofructokinazei, deci o diminuare a fluxului de
muşchiul depinde numai de rezervele de glico- hexoze, în glicoliză, şi, în consecinţă, instalarea
gen, obţinând ATP prin glicoliză. Spre deosebire oboselii. Inhibiţia fosfofructokinazei are rolul
de ciclul citric şi de fosforilarea oxidativă, glico- de a salva rezervele de ATP şi de a evita, astfel,
liza este capabilă de o creştere explozivă a activi- consecinţele, mult mai grave, ale epuizării rezer-
tăţii, astfel încât fluxul de glucozo-6-fosfat, prin velor de ATP. În timpul exerciţiilor excesive, sau
această cale, poate creşte de 2000 de ori (practic, al postului, proteinele din muşchii scheletici se
instantaneu!). Declanşatorii acestei activări sunt hidrolizează în aminoacizi, al căror schelet hi-
Ca2+ şi adrenalina. drocarbonat este utilizat, ca sursă de energie.
Oboseala muşchilor reprezintă incapacitatea Cea mai mare parte din scheletele hidrocar-
lor de a menţine lucrul mecanic efectuat. În tim- bonate sunt convertite în piruvat, care este trans-
pul unei activităţi musculare extenuante, obosea- aminat, în alanină, ce este exportată în circula-
Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor • 61
ţie. Alanina este transportată în ficat, unde este când concentraţia ei este scăzută, se reduce şi
transaminată, înapoi, în piruvat, ce va servi ca cantitatea de glicerol-3-fosfat şi, în acest caz,
substrat pentru gluconeogeneză. AGL sunt eliberaţi în circulaţia sangvină.
5.1.4. Inima
În contrast cu lucrul mecanic intermitent, Bibliografie selectivă
efectuat de muşchii scheletici, miocardul prezin-
tă o activitate constantă şi ritmică. Inima funcţio- 1. Anghel A, Şeclăman E, Tămaş L. Metabolism -
nează ca un organ exclusiv aerob, foarte bogat în Fundamente şi aplicaţii clinice - pentru studen-
mitocondrii. Aproximativ jumătate din volumul ţii facultăţilor de medicină, Editura Eurostampa,
citoplasmic al unei celule musculare este ocupat Timişoara, 2010, 177.
de mitocondrii. În condiţii normale, inima preferă 2. Berg JM, Tymoczo JL, Stryer L, Biochemistry,
6th edition, Ed.W. H. Freeman, 2006.
acizii graşi, ca sursă de energie, oxidând acetil-
3. Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR. Lippincott’s
CoA, în ciclul citric, şi producând ATP, necesar
Illustrated Reviews: Biochemistry, 4th Edition,
contracţiei musculare, prin fosforilare oxidativă. Ed. Lippincot Williams & Wilkins, 2007.
Ţesutul cardiac are rezerve energetice minime: o 4. Devlin TM. Textbook of Biochemistry with Cli-
cantitate redusă de fosfocreatină şi glicogen. În nical Correlations, 6th Edition, Ed. Wiley, John
consecinţă, miocardul trebuie hrănit continuu cu &Sons, 2005.
oxigen, AGL, glucoză sau corpi cetonici. 5. Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of
Biochemistry, 4th Edition, Ed. W. H. Freeman,
5.1.5. Ţesutul adipos 2004.
Aproximativ 65% din masa ţesutului adipos 6. Swaminathan R. Handbook of Clinical Chemistry,
este constituită din triacilgliceroli depozitaţi în Oxford University Press, 2004.
adipocite. Un adult normal, de 70 kg, prezintă
o rezervă energetică sub formă de grăsimi, sufi-
cientă pentru a asigura producţia energetică ne-
cesară unei perioade de trei luni, în condiţiile în
care nu apar deficienţe minerale sau vitaminice.
În ciuda rolului de rezervor energetic, adipoci-
tele prezintă o rată metabolică mare, sintetizând
şi degradând triacilglicerolii, astfel încât, în me-
die, timpul de viaţă pentru o moleculă este de
câteva zile. Adipocitele transformă glucoza în
energie, prin glicoliză, ciclul citric şi fosforilare
oxidativă. În cazul în care cantitatea de glucoză
este mare, aceasta este convertită în acetil-CoA,
necesară sintezei de acizi graşi. În mod normal,
însă, AGL necesari sintezei de triacilgliceroli
sunt obţinuţi din ficat. Deoarece adipocitelor le
lipseşte glicerolkinaza, ele nu pot recircula gli-
cerolul din triacilgliceroli şi depind de conversia
glicolitică a glucozei în dihidroxiacetonfosfat şi
de reducerea acestuia în glicerol-3-fosfat, nece-
sar biosintezei de triacilgliceroli. Glucoza joacă
un rol central în adipocite. Dacă nivelul glucozei
este adecvat, prin glicoliză se obţine glicerol-3-
fosfat, iar AGL, proveniţi din hidroliza triacilgli-
cerolilor, sunt reesterificaţi cu glicerolul, pentru
a forma noi cantităţi de triacilgliceroli. Atunci
Diabetul zaharat: istoric şi importanţă
terminat de depunerea ei în rinichi, determinând Cel care avea să facă legătura dintre DZ şi
poliurie şi sete. pancreas va fi Etienne Lancereaux, care, în anii
Prima descriere a hiperglicemiei a fost pu- 1877 şi 1878 aduce dovezi indubitabile privind
blicată în anul 1776 de Matthew Dobson din Li- relaţia cauzală dintre leziunile pancreatice şi o
verpool, care a constatat că atât serul, cât şi urina formă de boală, denumită de el diabet pancrea-
pacientului său, Peter Dickonson, sunt dulci. El a tic, care ulterior va fi cunoscută ca diabet in-
considerat că DZ este o afecţiune generală, şi nu sulinodependent, iar astăzi DZ tip 1. Cu aceeaşi
o simplă boală a rinichilor. precizie descrie şi simptomatologia a ceea ce în
În fine, în anul 1797, John Rollo, un chi- prezent este DZ tip 2, pe care îl numeşte diabet
rurg din Edinburgh, a fost cel dintâi care a adău- gras sau diabet constituţional. În următorii trei
gat termenului „diabetes” atributul „mellitus”, ani, Lancereaux face o serie de precizări, care
derivat din cuvintele din latinul mel („miere”) şi pot fi considerate ca prima descriere clară a celor
evocând gustul „ca mierea” al urinii. două forme principale de DZ, ce poartă, în zilele
noastre, numele de DZ tip 1 şi DZ tip 2.
1.3. Perioada „experimentală” Una din cele mai mari descoperiri a fost
În anul 1815, chimistul francez Michel realizată în septembrie 1889, când Oskar
Minkowski şi Joseph von Mering au stabilit
Chevreul a descoperit că zahărul din urina
legătura certă dintre DZ şi pancreas, dovedind
pacienţilor cu DZ este identic cu cel din struguri,
apariţia rapidă a hiperglicemiei după pancrea-
identificat ca glucoză.
tectomie totală la câine, confirmând, astfel, ex-
La mijlocul secolului al XIX-lea, degus-
perimental, constatarea făcută de Lancereaux şi
tarea urinii pentru stabilirea diagnosticului a
împrumutând de la acesta numele acestui tip de
fost înlocuită cu teste chimice: testul lui Trom- DZ: „diabet pancreatic”.
mer (1841), testul lui Moore (1844) şi, cel mai În anul 1894, Edouard Laguesse propune ca
cunoscut şi rezistent în timp, testul lui Fehling formaţiunile histologice descrise de Langerhans,
(1848). Cu aceste metode măsurarea glucozei ce ar putea fi sediul secreţiei endocrine pan-
era laborioasă, fiind necesar un volum mare de creatice, să fie denumite insulele Langerhans.
sânge, astfel încât ele erau rareori utilizate în Laguesse a observat că atrofia celulelor acinare,
clincă sau în cercetare. Dozarea glucozei a de- ce apare după ligatura ductului pancreatic ex-
venit curentă o dată cu introducerea micrometo- cretor, nu este umată de apariţia DZ şi, întrucât
dei lui Christian Bang (1913). insulele Langerhans rămâneau intacte, a emis
Metabolismul glucozei a fost studiat de ipoteza despre rolul lor în apariţia DZ, printr-o
Claude Bernard (1813-1878), care, la mijlocul posibilă secreţie internă. La sfârşitul secolului
secolului al XIX-lea, a descoperit stocarea glu- al XIX-lea, efectul de reducere a glicemiei, de
cozei în ficat, sub formă de glicogen. În anul către secreţia internă a acestor insule, era încă
1855, Claude Bernard introduce noţiunea de ipotetic.
secreţie internă, legată de constatarea că ficatul Cel care a utilizat, cel dintâi, numele de
(pe care îl studiase în funcţia sa glicogenică) „insulină” (după cuvântul latin insula, „insulă”),
eliberează glucoză, direct în sânge, indiferent pentru a desemna secreţia internă a insule-
dacă animalul era hrănit sau nu. lor Langerhans, a fost belgianul Jean de Meyer
În anul 1869, Paul Langherhans, student (1909) şi se pare că al doilea a fost britanicul
la medicină, în vârstă de 22 de ani, îşi publică Edward Sharpey-Schäfer (1913), independent de
teza de doctorat intitulată „Contribuţii la anato- Jean de Meyer.
mia microscopică a pancreasului”, semnalând,
în ţesutul pancreatic, dispersate printre acinii 1.4. Era „insulinei şi postinsulinică”
glandulari, nişte celule necunoscute până atunci, Între anii 1889 şi 1921 s-au făcut numeroase
care nu comunicau direct cu ductele excretorii încercări de a izola secreţia internă a pancreasu-
ale organului şi care erau dispuse în mici gru- lui, o provocare dificilă, deoarece insulina era
puri sau „insule”, fără însă să discute posibila lor rapid lizată de enzimele proteolitice ale pancrea-
funcţie. sului exocrin.
Diabetul zaharat: istoric şi importanţă • 65
Descoperirea insulinei a reprezentat unul pomenească de Jean de Meyer. Tot în 1922, deci,
dintre cele mai importante momente din isto- după Paulescu, Banting şi Best publică primul
ria medicinei. Prima etapă a fost desemnarea, lor articol referitor la acţiunea hipoglicemiantă
de către Lancereaux, a pancreasului, ca organ a extractului de pancreas. Banting şi J.J.R. Mac
cheie în DZ, cea de-a doua etapă i-a aparţinut Leod, şeful laboratorului unde a lucrat echipa
lui Laguesse, care a sugerat că insulele Langer- canadiană, au primit premiul Nobel, în 1923,
hans ar fi sediul de secreţie a unei substanţe an- pentru această descoperire, care, de fapt, aparţine
tidiabetice şi, în fine, a treia etapă a fost aceea savantului român Nicolae Paulescu.
a descoperirii propriu-zise a hormonului antidia- Iată cronologia celor mai importante eveni-
betic pancreatic şi a efectelor sale fiziologice, şi mente, ulterioare descoperirii insulinei:
ea îi aparţine savantului român Nicolae Paules- • mai 1922: este semnat un acord de co-
cu, adevăratul descoperitor al insulinei, în anul laborare între Universitatea din Toronto şi firma
1921. Eli Lilly, în vederea producerii extractului pan-
Încă din anul 1911, Paulescu, profesor la creatic utilizabil în clinică, pornind de la metoda
Catedra de Fiziologie a Facultăţii de Medicină de purificarea a lui Collip. Numele iniţial folosit
din Bucureşti, încearcă să extragă din pan- pentru extractul pancreatic a fost de „isletin”,
creas hormonul antidiabetic, pe care îl numeşte însă, în primăvara anului 1922, s-a convenit ca
„pancreină”. În anul 1916, Nicolae Paulescu denumirea produsului să fie „insulină”;
demonstrează experimental că extractul apos de • 1922: cu sprijinul lui August Kroch,
pancreas – pancreina –, administrat la câinele H.C. Hagedorn pune la punct, în Danemarca, o
pancreatectomizat, anulează hiperglicemia, glu- producţie eficientă de insulină, de bună calitate
cozuria şi cetonuria. El a concluzionat că pan- şi la jumătate de preţ faţă de insulina produsă în
creina este necesară metabolizării tuturor princi- SUA;
piilor nutritive (glucide, lipide, proteine), fiind un • 1925: este definită unitatea internaţională
hormon ce intervine în mod fiziologic, în regla- de insulină, egală cu 0,125 mg de material stan-
rea metabolismelor intermediare, şi nu unul care dard;
corectează doar tulburările patologice prezente • 1926: J.J. Abel obţine cristalele de in-
în DZ. sulină, sub formă romboidală (hexameri = 6 mo-
Rezultatele sale referitoare la descoperirea lecule);
insulinei au fost publicate în Archives Interna- • 1935: Dorothy Hodgkin descoperă structura
tridimensională a insulinei, folosind difracţia cu
tionales de Physiologie (31 august 1921), aceas-
raze X;
ta fiind prima şi cea mai completă referire asupra
• 1936: Harold Himsworth şi Wilhelm Fal-
acţiunii metabolice complexe a extractului apos
ta descriu diabetul „insulinorezistent” şi diabetul
de pancreas. În 10 aprilie 1922, Nicolae Pau-
„insulinosensibil”, iar H.C. Hagedorn obţine pri-
lescu obţine brevetul de invenţie pentru studiul
ma insulină cu acţiune prelungită, prin adăugare
pancreinei.
de zinc şi protamină (Protamin Zinc Insulin);
După aceste momente decisive în desco-
• 1942: Marcel Janbon observă efectul
perirea insulinei, Frederick Grant Banting, un
hipogliceminat al sulfonilureicelor, cu ocazia
tânăr chirurg, Charles Best, student la medicină,
utilizării sulfonamidelor în tratamentul febrei ti-
şi chimistul James B. Collip au reuşit purificarea
foide;
unui extract pancreatic, numită de ei iniţial „is-
• 1944-1956: cercetările efectuate de A.
letin”, pe care, în ianuarie 1922, medicul Camp-
Loubatieres au condus la dezvoltarea clasei sul-
bell a administrat-o unui copil de 14 ani, Leon- fonilureicelor;
ard Thompson, aflat în comă diabetică, şi devine • 1950: H.C. Hagedorn produce insulina
astfel primul pacient diabetic tratat cu insulină. neutră NPH;
Abia în 3 mai 1922, la Washington Meeting of • 1953: E.J. Bell demonstrează că insu-
the Association of American Physicians, Mac linodependenţa pacienţilor cu DZ este legată de
Leod menţionează termenul „insulină”, fără să degranularea celulelor β, din insulele Langerhans;
66 • Adela Trăilescu, Viorel Şerban
• 1955: Frederick Sanger descifrează sec- • 1985: este clonată gena receptorului de
venţa aminoacizilor din structura insulinei, insulină;
contribuţie pentru care va primi Premiul Nobel • 1995: Reaven şi Ferrannini descriu „sin-
în anul 1958; dromul insulinorezistenţei”;
• 1955: este introdus în practica clinică • 1996: înregistrarea primului analog de
primul sufonilureic (carbutamida), dezvoltat şi insulină cu acţiune – insulina Lispro (Humalog),
testat de Franke şi Fuchs în Germania; Eli Lilly;
• 1956: Arquilla şi Stavinski identifică anti- • 1997: înregistrarea insulinei premixate
corpii faţă de insulina exogenă; Lispro-NPL 25 (HumalogMix 25), Eli Lilly;
• 1957: este introdus în practica clinică fen- • 1998: sunt introduse în practica clinică
forminul, de către G. Ungar, în urma cercetărilor tiazolidindionele;
asupra efectelor derivaţilor de guanidină, bazate • 2001: înregistrarea primului analog de
pe studiile iniţiale ale lui Frank; insulină cu acţiune prelungită – insulina Glargin
• 1960: Solomon Berson şi Rosalyn Yallow (Lantus), Aventis Pharma;
introduc metoda radioimunologică de dozare a • 2005: este aprobat de către Food and
insulinei plasmatice; Drug Administration primul analog de GLP 1
• 1964: H. Zahn, Katsoyannis şi Niu Ching-I (Exenatide) – Byetta, Eli Lilly;
realizează sinteza chimică a insulinei; • 2006: este aprobată de Food and Drug
• 1965: Willy Gepts descrie insulita; Administration o nouă clasă de antidiabetice-in-
• 1967: D.F. Steiner şi P. Oyer descoperă hibitorii de dipeptidilpeptidaza IV (sitagliptina).
proinsulina;
• 1967: sunt introduse în practică insulinele Asociaţiile ştiinţifice naţionale şi inter-
monocomponent şi monospecie (bovine, por- naţionale (IDF, înfiinţată în anul 1950, şi EASD,
cine); în anul 1964) au jucat un rol important, asigu-
• 1971: Pierre Freychet descrie receptorul rând suportul ştiinţific şi cercetarea clinică în
de insulină, care a fost ulterior izolat de către P. diabetologie, coordonarea ţintelor terapeutice şi
Cuatrecasas; a strategiilor la nivel internaţional.
• 1974: Robert Tattersall recunoaşte dia-
betul de maturitate al tânărului (MODY); 2. Importanţa diabetului zaharat
• 1976: Rubenstein propune utilizarea
terapeutică a peptidului C; DZ este o stare patologică extrem de
• 1977: A. Ulrich, Rutter şi Goodman importantă, având în vedere prevalenţa sa, im-
clonează gena insulinei; pactul negativ pe care îl are asupra duratei de
• 1978: sunt introduse pe piaţă insulinele viaţă, asupra calităţii acesteia, precum şi costu-
monocomponent înalt purificate; rile extrem de ridicate pe care le implică.
• 1979: este lansată pentru, prima dată,
teoria autoimunităţii în DZ tip 1 de către 2.1. Prevalenţa mare şi în continuă creş-
Deborach Doniach şi Gianfranco Botazzo, iar tere
Ralph DeFronzo dezvoltă tehnica clampului, prima Datele din literatură evidenţiază o dinamică
metodă de măsurare riguroasă a acţiunii hipogli- impresionantă a creşterii prevalenţei DZ în în-
cemiante a insulinei şi a insulinorezistenţei; treaga lume. Dacă, în 1990, în lume erau înregis-
• 1979: sunt realizate primele pompe de trate 125 de milioane de persoane cu DZ, în anul
insulină (Tamborlane); 2006, numărul lor a ajuns la 246 de milioane, iar
• 1981: Kasagasi şi colaboratorii descriu în anul 2025 se prognozează peste 330 de mi-
activitatea kinazică a receptorului de insulină; lioane de pacienţi cu DZ. Creşterea va fi
• 1982: devin disponibile insulinele umane proporţional mai importantă în ţările subdez-
(obţinute prin recombinarea ADN – compania voltate şi în curs de dezvoltare (creştere de
Eli Lilly, sau prin conversie enzimatică a insuli- 170%), în care numărul pacienţilor cu DZ
nei de porc – compania Novo Nordisk); urmează să crească de la 84 de milioane la
Diabetul zaharat: istoric şi importanţă • 67
228 de milioane, faţă de ţările dezvoltate din în pericolul cecităţii, riscul de orbire al unui
punct de vedere economic, unde există un ritm diabetic fiind de 10 ori mai mare decât al unui
de creştere mai mic (aproximativ 42%), de la nediabetic. Nefropatia diabetică este principala
51 de milioane la 72 de milioane. În realitate, cauză de insuficienţă renală terminală, în ţările cu
incidenţa şi prevalenţa DZ depăşesc datele exis- standard de viaţă ridicat, la ora actuală aproape
tente în literatură, un mare număr (20-50%) din- jumătate din pacienţii aflaţi în programele de
tre diabetici rămânând diagnosticaţi, procentul dializă având DZ drept cauză a insuficienţei re-
fiind chiar mai mare la vârstnici (se afirmă că nale cronice avansate. Boala vasculară periferică
la fiecare pacient cunoscut cu DZ mai există cel este una dintre cele mai importante cauze de
puţin unul nediagnosticat). ulceraţii trenante, sindrom dureros şi amputaţii
în rândul diabeticilor. Neuropatiile se constituie
2.2. Impactul asupra duratei şi a calităţii în unele dintre cele mai frecvente şi supărătoare
vieţii complicaţii cronice ale DZ, cu impact major asu-
DZ reduce durata şi calitatea vieţii, repre- pra calităţii şi speranţei de viaţă şi cu imense
zentând a cincea cauză de deces la nivel mondial. cheltuieli pentru îngrijire.
Pacienţii cu DZ au un risc crescut al mortalităţii
generale, apreciat la 3,8, comparativ cu populaţia 2.3. Impactul economic al DZ
generală. Prezenţa acestei boli scade speranţa de Din cauza caracterului permanent şi
viaţă, în medie cu 12-14 ani, însă aceasta este cu complexităţii managementului DZ, a frecvenţei
atât mai redusă, cu cât vârsta la care a debutat complicaţiilor si comorbidităţilor, respectiv a
DZ este mai mică.
costurilor foarte mari, rezultate din screening,
DZ este un factor de risc independent pentru
diagnostic, prevenţie şi scăderea productivităţii,
patologia cardiovasculară, cu impact major asu-
cheltuielile impuse de această boală sunt foarte
pra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
mari.
Aproximativ 75-80% dintre pacienţii cu DZ
În ţările dezvoltate, europene şi nord-ameri-
decedează prin evenimente cardiovasculare, riscul
cane, pentru îngrijirea DZ se atribuie 5-10%
de mortalitate cardiovasculară fiind de 2-4 ori mai
din totalul bugetului pentru sănătate, fondurile
mare decât la nediabetici. Boala coronariană este
alocate fiind de 2-3 ori mai mari, decât în cazul
cauza principală de deces (peste 50%) la adulţii
pacienţilor fără DZ. Costul mediu per pacient
europeni cu DZ tip 1 şi DZ tip 2. Mortalitatea de
cauză coronariană este de 2 ori mai mare la bărbaţii creşte de 1,7 ori în prezenţa complicaţiilor mi-
cu DZ şi de 4-5 ori mai mare la femeile cu DZ, faţă crovasculare, de 2 ori în cazul celor macrovas-
de persoanele nediabetice de acelaşi sex. Mortali- culare şi de 3,5 ori dacă sunt prezente ambele
tatea pacienţilor cu DZ, fără infarct miocardic, se tipuri.
situează la acelaşi nivel cu cea a pacienţilor care În SUA, cheltuielile pentru DZ, în anul
au avut un infarct miocardic dar nu au DZ. DZ 2002, au fost estimate la 132 miliarde de dolari,
este un factor de risc independent şi pentru boala în 2007, la 174 miliarde de dolari, iar în 2020 vor
cerebrovasculară, asociat cu un risc de 1,8 până la fi de 192 miliarde de dolari.
6 ori mai mare, comparativ cu persoanele nedia- Toate aceste argumente impun adoptarea
betice. Atât DZ tip 1, cât şi DZ tip 2 sunt factori unei atitudini preventive pe tot parcursul isto-
de risc pentru boala cerebrovasculară, conferind riei naturale a DZ. În anul 2006, Organizaţia
şi un risc mai crescut pentru recurenţa unui ac- Mondială a Sănătăţii reia recomandările unui
cident vascular cerebral, comparativ cu nediabeti- Raport Tehnic asupra Prevenţiei DZ din anul
cii. Boala vasculară periferică are o incidenţă de 1994 şi defineşte prevenţia pe trei niveluri:
2 până la 4 ori mai mare la diabetici, comparativ 1) prevenţia apariţiei DZ la persoanele cu
cu persoanele fără DZ. risc (prevenţie primară);
În ţările dezvoltate, DZ reprezintă principala 2) identificarea precoce a persoanelor
cauză a cecităţii, a insuficienţei renale cronice şi a asimptomatice, care au DZ, dar nu sunt încă
amputaţiilor netraumatice. Gravitatea RD constă diagnosticate, şi aplicarea unor metode eficiente
68 • Adela Trăilescu, Viorel Şerban
II. Diabet zaharat tip 2 (cu predominanţa insulinorezistenţei, asociată cu deficit relativ de insulină sau
cu predominanţa deficitului secretor, asociat cu insulinorezistenţă)
Tabelul 2 (continuare)
4. Endocrinopatii
• Acromegalie
• Sindrom Cushing
• Glucagonom
• Feocromocitom
• Hipertiroidism
• Somatostatinom
• Aldosteronom
• Altele**
5. Indus de droguri sau substanţe chimice
• Vacor
• Pentamidină
• Acid nicotinic
• Glucocorticoizi
• Hormoni tiroidieni
• Diazoxid
• Agonişti beta-adrenergici
• Diuretice tiazidice
• Dilantin
• Interferon alfa
• Altele**
6. Infecţii
• Rubeolă congenitală
• Citomegalovirus
• Altele**
7. Forme rare de diabet indus imun
• Sindromul bărbatului rigid („stiff man”)
• Anticorpi antireceptori insulinici
• Altele**
8. Alte sindroame genetice asociate uneori cu DZ
• Sindrom Down
• Sindrom Klinefelter
• Sindrom Turner
• Sindrom Wolfram
• Ataxie Friedreich
• Coree Huntington Sindrom Lawrence-Moon-Biedl
• Distrofie miotonică
• Porfirie
• Sindrom Prader-Willi
• Altele**
IV. Diabetul zaharat gestaţional (DZ cu debut sau diagnosticat în cursul sarcinii)
V. Prediabetul
• Scăderea toleranţei la glucoză (STG = IGT = impaired glucose tolerance): glicemie à jeun
<126 mg/dl + glicemia la 2 h (în cursul testului de toleranţa la glucoză oral) = 140-199 mg/dl
• Alterarea sau modificarea glicemiei à jeun (AGJ = MGJ = IFG = impaired fasting glucose):
glicemie à jeun = 110-125 mg/dl
Legendă: MODY = maturity-onset diabetes of the young, HNF = hepatocyte nuclear factor, IPF = insulin
promoter factor, *vezi „Diabetul zaharat monogenic”, **în posibilă completare
72 • Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Veronica Botea
mulţi ani în urmă, DZ secundar (unor cauze bine mite pe linie maternă, se asociază cu surditate
conturate), spre deosebire de DZ primar, esen- bilaterală, debutează la vârste variate, atingând
ţial, idiopatic, în care cauzele şi mecanismele nu un maxim în jurul vârstei de 40 de ani, iar simp-
erau evidente. Reprezintă 1-2% dintre toate ca- tomatologia se agravează progresiv, prin deterio-
zurile de DZ. rarea, în timp, a funcţiei insulinosecretorii.
Una dintre entităţile încadrate recent în
III.1. Defect genetic al funcţiei celulelor β categoria diabetului monogenic este diabe-
Acestea sunt forme de DZ asociate cu de- tul neonatal, cauzat de mutaţii la nivelul ge-
fecte monogenice ale funcţiei β celulare, trans- nelor KCNJ11 (mai frecvent) sau ABCC8, care
mise, de obicei, autosomal dominant şi caracte- codifică subunitatea Kir 6.2, respectiv SUR 1
rizate prin apariţia unei hiperglicemii, uşoare sau de la nivelul canalului de K+ ATP-dependent al
moderate, la o vârstă tânără (în general, înainte celulei β pancreatice. Ambele mutaţii determină
de 25 de ani). un defect congenital al eliberării de insulină,
Din acest grup fac parte sindroamele MODY care provoacă întârzierea creşterii intrauterine
(maturity-onset diabetes of the young), care se şi o greutate mică la naştere. Această formă rară
asociază cu afectarea secreţiei de insulină, fără de DZ este diagnosticată, de obicei, în primele
influenţarea, sau cu afectarea minimă, a acţiunii 3 luni de viaţă, fiind confundată, adeseori, cu un
insulinei. Până în prezent, au fost descrise 6 ano- DZ de tip 1 instalat neobişnuit de precoce (însă
malii genetice care duc la acest tip de DZ. lipsesc anticorpii specifici din ser). Un aspect in-
Caracteristicile generale sunt reprezentate de: teresant este că acest tip de DZ răspunde bine la
● vârsta la diagnostic <25 de ani; tratamentul cu sulfonilureice, iar insulinoterapia
● clinic, cu simptome moderate sau asimp- poate să nu fie necesară.
tomatic, fără cetoză; Alte defecte genetice întâlnite sunt cele care
● fără necesar de insulină cel puţin doi după duc la imposibilitatea transformării proinsulinei
diagnostic (cinci ani, după alţi autori); în insulină, respectiv la producerea unor mole-
● transmitere autosomal dominantă (deci, cule anormale de insulină, cu scăderea afinităţii
rude de gradul I cu acelaşi tip de boală). faţă de receptorul de insulină. Ambele determină
Prin urmare, sindroamele MODY se deose- o hiperglicemie uşoară şi se transmit autosomal
besc net atât de DZ tip 1, cât şi de DZ tip 2. Ele dominant.
se caracterizează prin insulinopenie medie, mai
severă decât în DZ tip 2, dar mai uşoară decât în III.2. Defect genetic al acţiunii insulinei
DZ tip 1, şi, de aceea, au mai fost denumite sin- Insulinorezistenţa tip A: mutaţiile esenţiale
droame prin defecte genetice ale funcţiei celu- se găsesc la nivelul genei receptorului de insulină
lei β (ADA, 1997). IR primară nu este crescută. şi au efecte metabolice variate, de la hiperinsuli-
Prevalenţa MODY în populaţia generală se nemie şi hiperglicemie uşoară, la DZ simptoma-
apreciază a fi de 5% din toate cazurile de DZ cu tic. Se caracterizată prin virilizare, ovare mărite,
debut la tânăr (vezi capitolul „Diabetul zaharat chistice, şi acanthosis nigricans. Acest sindrom
monogenic”). nu apare la bărbaţi.
În afară de tipurile MODY, în această cate- Leprechaunismul (sindromul Donohue) şi
gorie intră şi DZ mitocondrial, apărut, cel mai sindromul Rabson-Mendenhall sunt două sin-
frecvent, printr-o mutaţie punctiformă în ADN-ul droame pediatrice, care se prezintă cu mutaţii ale
mitocondrial, şi anume, substituţia adeninei cu genei receptorului de insulină şi alterări consecu-
guanina în poziţia 3243 a genei mitocondriale tive ale funcţiei acestui receptor, ceea ce induce
care codifică t-ARNLeu (Leu=leucina). Mutaţia o IR extremă.
modifică, probabil, raportul intracelular ADP/ Copiii cu sindrom Donohue au trăsături fa-
ATP, cu resetarea senzorului glicemic al celulei ciale caracteristice (urechi mari, ochi globuloşi,
β pancreatice, la fel ca în cazul MODY 2 (mutaţii micrognaţie), acanthosis nigricans, hirsutism,
în gena glucokinazei). DZ mitocondrial se trans- ţesut celular subcutanat slab reprezentat, mărirea
74 • Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Veronica Botea
clitorisului sau a penisului, hiperplazia sânilor, hi- Hipertiroidia poate induce DZ prin meca-
pertrofie pancreatică şi miocardică, plămâni dis- nisme multiple, hormonii tiroidieni stimulând
morfi, afectare renală cu hipertensiune arterială producţia hepatică de glucoză şi crescând meta-
şi albuminurie, prolaps rectal, chiste ovariene şi bolismul bazal, glicogenoliza, lipoliza şi catabo-
niveluri foarte mari ale insulinemiei. Decedează, lismul proteic.
de obicei, în primul sau al doilea an de viaţă.
Sindromul Rabson-Mendenhall este asociat III.5. DZ indus de droguri sau substanţe
cu acanthosis nigricans, anomalii ale dinţilor, chimice
unghiilor, păr cu fir gros şi care creşte repede, Numeroase substanţe chimice (hormoni ti-
pubertate precoce şi hiperplazia glandei pineale; roidieni, diazoxid, diuretice tiazidice, agonişti
rareori trăiesc mai mult de adolescenţă. beta adrenergici, dilantin etc.) pot altera secreţia
În cazul pacienţilor cu DZ lipoatrofic cu
insulinei, dar, prin ele însele, nu induc DZ, ci
IR nu pot fi demonstrate alterări ale structurii
precipită apariţia acestuia la persoanele cu IR. În
şi funcţiei receptorului de insulină. De aceea,
aceste cazuri, clasificarea este ambiguă, deoarece
se consideră că, în cazul acestora, este vorba
despre o anomalie de transmitere a semnalului, nu se cunoaşte gradul preexistent al disfuncţiei β
postreceptor. celulare şi al IR.
Unele toxine, precum Vacor (o otravă de
III.3. Afecţiuni ale pancreasului exo- şobolani) şi pentamidină, pot distruge definitiv
crin (vezi şi capitolul „Tipuri rare de diabet celulele β. Din fericire, astfel de situaţii sunt rare.
zaharat”) De asemenea, există o serie de substanţe care
Orice proces care determină o afec- pot altera acţiunea insulinei, ca, de exemplu, aci-
tare difuză a pancreasului poate cauza DZ. dul nicotinic şi glucocorticoizii. Glucocorticoizii
Afecţiunile dobândite includ: pancreatita, trau- au cel mai puternic efect de creştere a glicemiei,
matismele, infecţiile, fibrocalculoza, neoplas- dintre toate medicamentele cunoscute. Ei pot de-
mul pancreatic şi pancreatectomia. Cu excepţia termina creşteri ale glicemiei la pacienţii cu DZ,
neoplasmului, celelalte afectări trebuie să fie ex- dar şi la cei anterior normoglicemici. Acţionează
tinse pentru a determina apariţia DZ. Dacă sunt prin scăderea sensibilităţii hepatice şi periferice la
suficient de severe, şi hemocromatoza şi fibroza insulină, printr-un mecanism postreceptor. Efec-
chistică duc la afectarea celulei β şi la scăderea tul este dependent de doză, iar durata expunerii
secreţiei de insulină. Având în vedere că o tumoră nu pare a fi importantă. În general, după sistarea
pancreatică, chiar de dimensiuni reduse, poate administrării, hiperglicemia este reversibilă. Tra-
produce DZ, se presupune că mecanismul dia- tamentul DZ indus de aceştia se poate face, dacă
betogen nu poate fi reprezentat doar de simpla este necesar, cu insulină.
scădere a masei celulelor β. Interferonul α induce formarea de anticorpi
anticelule insulare, ducând, în unele circumstanţe,
III.4. Endocrinopatii
la insulinopenie severă.
Anumiţi hormoni (de exemplu, STH, corti-
zol, glucagon, epinefrină) sunt antagonişti ai in-
III.6. Infecţii
sulinei. Afecţiunile asociate cu secreţia excesivă
Anumite virusuri au fost implicate în produ-
a acestora pot duce la DZ (de pildă, acromegalie,
sindrom Cushing, glucagonom, feocromocitom). cerea bolii: virusul rubeolei congenitale, virusul
Aceste forme de hiperglicemie se remit prin Coxackie B, virusul citomegalic, adenovirusu-
îndepărtarea excesului hormonal. rile, virusul coriomeningitei limfocitare, virusul
Somatostatinomul şi hipopotasemia indusă urlian. Rolul infecţiilor virale în etiopatogenia
de aldosteron pot determina DZ, cel puţin în DZ este incomplet elucidată. Ele pot acţiona ca
parte, prin inhibarea secreţiei de insulină. Hiper- factor citolitic direct asupra celulelor β pancrea-
glicemia se remite, în general, prin rezolvarea cu tice, factor aditiv la o distrucţie β celulară iniţiată
succes a tumorii. de alţi agenţi, factor declanşator al procesului au-
Diabetul zaharat: definiţie şi clasificare • 75
toimun sau factor inductor al expresiei molecule- litate, malformaţii cardiace şi anomalii renale.
lor HLA-DR pe suprafaţa celulelor β. Se asociază cu o incidenţă crescută a scăderii
toleranţei la glucoză şi DZ.
III.7. Forme rare de diabet indus imun Sindromul Wolfram este o afecţiune cu trans-
DZ poate fi asociat cu mai multe afecţiuni mitere autosomal recesivă, caracterizat prin DZ
imunologice cu patogenie şi etiologie diferită cu deficit de insulină şi absenţa celulelor β, la ne-
de cea a DZ tip 1. Hiperglicemia postprandială, cropsie. Manifestări adiţionale includ diabet in-
suficient de accentuată pentru a se încadra în sipid, hipogonadism, atrofie optică şi surditate.
criteriile de diagnostic al DZ, a fost observată
Sindomul Prader-Willi se caracterizează prin
la persoanele care dezvoltă spontan autoanti-
hipotonie musculară, retard mental, statură mică,
corpi antiinsulinici. De obicei, aceşti subiecţi
prezintă, mai degrabă, simptome de hipo-, decât hipogonadism, hiperfagie extremă, obezitate.
de hiperglicemie. Coreea Huntington este o afecţiune pro-
Sindromul bărbatului rigid („stiff man syn- gresivă a creierului, ce determină pierderea
drome”) este o boală autoimună a sistemului abilităţilor motorii şi intelectuale. Debutează
nervos central, caracterizată prin rigiditatea mus- la 25-60 de ani (de obicei, 40-50 de ani) şi se
culaturii axiale şi spasme musculare dureroase. asociază cu insulinorezistenţă, cu hiperglicemie
Persoanele cu această afecţiune au titruri crescu- şi hiperinsulinemie.
te de anticorpi anti GAD şi aproximativ jumătate Ataxia Friedreich şi distrofia miotonică
dintre ele dezvoltă DZ. determină hiperglicemie, prin scăderea producţiei
Anticorpii antireceptor de insulină pot cau- de insulină şi/sau IR. Primul este caracterizat prin
za DZ, prin legare de receptorii de insulină, blo- deterioare progresivă a sistemului nervos central,
cându-i şi împiedicând, astfel, legarea insulinei cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, disfuncţie
de ei, la nivelul ţesuturilor periferice. Aceşti anti- ventilatorie restrictivă, scolioză, cecitate, surdi-
corpi pot acţiona şi ca agonişti de insulină, după tate şi DZ. Cel de-al doilea (boala Steinert) se
legarea de receptor, cauzând hipoglicemie. Anti-
manifestă prin scăderea capacităţii de relaxare
corpii antireceptori de insulină se găsesc, uneori,
musculară după contracţie, slăbiciunea muscu-
şi la persoanele cu lupus eritematos sistemic şi
laturii membrelor, creşterea creatinfosfokina-
cu alte afecţiuni autoimune. Ca şi în alte cazuri
zei, tulburări de conducere cardiace, disfagie,
de IR severă, pacienţii pot prezenta acanthosis
aspiraţie, întârziere în dezvoltare; succinilcolina
nigricans. În trecut, acest sindrom era denumit
şi neostigmina pot precipita crize miotonice.
insulinorezistenţă tip B.
Porfiriile sunt boli metabolice induse de
unele defecte enzimatice înnăscute sau dobân-
III.8. Alte sindroame genetice asociate
dite ale procesului de producere a hemului, care
uneori cu DZ
au drept rezultat supraproducţia, acumularea şi
Există mai multe sindroame genetice care se
eliminarea în exces a unor compuşi porfirinici şi
însoţesc de o incidenţă crescută a DZ.
a unor precursori ai acestora.
Sindromul Down (trisomia 21) se carac-
Sindromul Lawrence-Moon-Biedl este ca-
terizează prin retard mental, malformaţii car-
racterizat prin obezitate, retinită pigmentară,
diace, aspect facial caracteristic, statură mică şi o
malformaţii cardiace congenitale, retard de
prevalenţă crescută a DZ.
dezvoltare, polidactilie, afectare renală, diabet
Sindromul Klinefelter (XXY) prezintă: hipo-
insipid.
gonadism cu azoospermie, statură înaltă, gine-
comastie, microcefalie, osteoporoză, prognaţie,
IV. Diabetul zaharat gestaţional
tulburări de comportament (agresivitate) şi
Orice grad de perturbare a metabolismului
dificultăţi în învăţare, risc crescut de neoplazii şi
glucidic (DZ, STG, AGJ) care se manifestă sau
DZ.
este recunoscută, pentru prima dată, în cursul
Sindromul Turner (cariotip 45 X0) este ca-
sarcinii (vezi şi capitolul „Diabetul zaharat şi
racterizat prin limfedem la naştere, statură mică,
sarcina”), aparţine diabetului gestaţional (DG).
disgenezie ovariană, amenoree primară, inferti-
În unele situaţii, poate fi vorba şi despre un DZ
76 • Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Veronica Botea
preexistent, dar necunoscut, nediagnosticat până la glucoză à jeun a fost folosit pentru prima oară
atunci. Din aceste motive, femeia considerată a de Charles, referindu-se la glicemia cu valori cu-
avea DG trebuie dispensarizată şi supravegheată prinse între 110 şi 140 mg/dl (cifră care atunci
ani de zile după sarcină. DG complică aproxima- definea DZ). Aceste persoane prezintă un risc
tiv 7% dintre sarcini. crescut de a dezvolta DZ;
În mod normal, în prima parte a sarcinii b) scăderea toleranţei la glucoză (STG),
(trimestrul I şi prima jumătate a trimestrului II), definită printr-o glicemie la 2 ore în timpul
survine o scădere a valorilor glicemice faţă de TTGO, cuprinsă între 140 şi 199 mg/dl. La
femeile negravide, pentru ca, ulterior, în trimes- această categorie, glicemia à jeun şi HbA1c sunt
trul III, toleranţ