IMUNOLOGIA

Caderno: UEMS
Criada em: 28/09/2018 17:39 Atualizada em: 07/10/2018 16:12
Autor: espindolamf@gmail.com

Introdução ao Sistema Imune

Imunidade Inata = 1ª linha de defesa. Inespecí ca. Macrófagos e Neutró los (MHC). Ex: proteção da pele, acidez
gástrica, células fagocitárias ou secreção de lágrimas. 
Barreiras Físicas
Pele: Rica em células mortas de queratina e com secreções ácidas e lipídicas. 
Ácido Gástrico: pH baixo e enzimas .
Saliva e Lágrimas: lisozima --> destrói parede celular das bactérias.
Bactérias da ora normal: competem por comida e locais de xação.
Muco: sequestra e inibe a mobilidade dos invasores +IgA. 
Fagócitos = Células capazes de estender pseudópodes, englobando partículas no fagossomo. Reagem a
citocinas produzidas pelos linfócitos. É importante para infecções bacterianas e detritos celulares. Produzem
radicais livres reativas de oxigênio. 
Neutró los: São granulócitos. O + abundante e o 1º a chegar. Derivados dos mastócitos e basó los.
Macrófagos: Célula-Gigante. Sua maturação é dada por citocinas. (Células de Kup er - fígado; Céls de
Langerhans - pele e Micróglias - SNC). 
Basó lo e Mastócito: Granulócitos polimorfonucleados. Citocinas + IgE. 
Eosinó lo: Granulócito polimorfonucleado. Citotoxicidade + IgE. 
Sistema Complemento = Proteínas presentes no sangue produzidas pelo fígado. Elas ligam-se a uma bactéria
(via alternativa) ou ao anticorpo ligado a bactérias (via clássica). Criam um poro na membrana celular do
invasor (MAC - Complexo de Ataque a Membrana) --> entra água excessiva --> lise.
Resposta In amatória = Reação inespecí ca. Desencadeada por mediadores liberados de células dani cadas.
Atraem fagócitos que produzem mais mediadores e quimiotaxia ampliando a in amação. 
Imunidade Adquirida = Requer exposição do antígeno--> + especí ca Ex: Linfócitos com receptores CD (Classes
de Diferenciação).  Os linfócitos possuem os receptores TCR e BCR, responsáveis pela distinção de células do
próprio corpo. 
1ª Fase - Reconhecimento dos Antígenos  = Macrófago (APC) fagocita e digere o antígeno --> apresenta o
epítopo aos linfócitos através do MHC. 
2ª Fase - Ativação dos Linfócitos = Requer 2 sinais:  Sinal 1 --> Próprio  antígeno --> especi cidade.  Sinal 2 -
-> produtos microbianos ou componentes da resposta inata --> excluindo substâncias inócuas.
Síntese de Novas Proteínas = citocinas e seus receptores; proteínas envolvidas na divisão celular.
Proliferação Celular= Expansão Clonal --> proliferação e aumento do tamanho do linfócito antígeno-
especí co. 
Diferenciação em Células Efetoras = Sua função é a de eliminar o antígeno. 
 Homeostase = Declínio das respostas imunes --> linfócitos estimulados morrem por apoptose pois sua
sobrevivência é dependente dos antígenos.
Diferenciação em Linfócitos de Memória = São quiescentes e capazes de sobreviver por longos
períodos na ausência de antígenos. 
3ª Fase - Fase Efetora = Os Anticorpos eliminam os microorganismos extracelulares e os Linfócitos T
eliminam os intracelulares.  Necessitam da participação de vários mecanismos de defesa, incluindo o sistema
complemento e os fagócitos. 
Linfócitos B e Produção de Anticorpos = Possuem BCR e concentram-se nos gânglios linfáticos. Quando há
uma ligação especí ca antigênio-receptor + ativação por citocinas produzidas pelo Linfócito T CD4+ -->
Formam plasmócitos e células-memória. Os plasmócitos produzem o BCR livre --> Anticorpos. (IgM- 1º
produzido; IgG- principal + maior a nidade; IgA - mucosas; IgE - parasitoses e IgD - estimula sistema
imune). 
Linfócito T e Citoxicidade = T CD8+ = Citotóxicos/Killers. Possuem TCR e reconhecem MHC I e peptídeos
na superfície --> morte celular através da perfurina ou granzima. O linfócito T CD8+ só destrói as células
depois se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4+ (reguladores). 
Fagócitos = componente do mecanismo inato mas também tem atividade modulado por linfócitos.
Respondem a citocinas (IL-1) com diferenciação (monócitos -> macrófagos), quimiotaxia para lesão, liberam
enzimas e radicais livres e reações como granuloma e abcesso. 
Antígeno = Molécula capaz de gerar resposta imune através do reconhecimento pelo linfócito e produção de
anticorpo. 
Anticorpo = Glicoproteínas produzidas pelos plasmócitos (derivados do linfócito B) ---> Imunidade Humoral. 
Epítopo = Determinante antigênico --> Porção do antígeno reconhecida por receptores especí cos nos anticorpos. 

Células do Sistema Imune

Hematopoiese = processo de formação e maturação dos elementos do sangue partindo de um precursor comum. É
função do tecido hematopoiético. 
Células-tronco ---> Céls Progenitoras (unipotentes) ---> Céls Precursoras (não se auto-renovam). 
Células-tronco Hematopoiética Pluripotentes --> 1. Unidade Formadora de Colônias do Baço (antecessoras da
linhagem mielóide) e 2. Unidade Formadora de Colônia-Linfócito (antecessoras da linhagem linfóide). 
Todas as células amadurecem na medula, com exceção dos linfócitos T que amadurecem e diferenciam no timo. 
Citocinas = mediadores --> permitem comunicação entre células. 
IL-1: Agem nos centros cerebrais regulatórios provocando febre, tremores, calafrios e mal-estar + Estimulam
linfócitos T. 
IL-2: Fator de proliferação dos linfócitos T e B.
IL-3: Secreção de Histamina.
IL-4: Multiplicação dos Linf B + Produção dos anticorpos ( 2).
IL-5: Diferenciação de Linf B + Produção de IgA e IgE --> Alergias. 
IL-6: Secreção de Anticorpos. 
 IL-7:Diferenciação em células B e T progenitoras. 
IL-8: Quimiocina--> adesão ao endotélio e edema. 
IFN-alfa: Aumenta enzimas anti-virais e apresentação de MHC I + Estimula Linf NK e T8. 
IFN-gama: Ativa macrófagos e resposta TH1 + promove in amação. 
TNF-alfa: Secreção de citocina + responsável pela sd consuptiva na in amação crônica. 
TNF-beta: ativa fagócitos e resposta TH1. 
Sistema Fagocitário Mononuclear:
Monócitos: Presentes no sangue. Realizam a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (inata). 
Macrófagos: Células teciduais. Apresentam MHC II + produzem citocinas + fagocitam restos celulares. 
Sistema Granulócito Polimorfonucleares
Basó los: Núcleo sem divisão. Sua principal função é a liberação de mediadores (histamina, leucotrienos,
prostaglandinas e serotonina). 
Neutró los: Funções--> fagocitose+ liberação de mediadores. 
Eosinó los: Núcleo bilobulado. Apresenta a Proteína básica principal --> peroxidase eosinofílica, importante
nas parasitoses e realizam a citotoxicidade celular dependente de anticorpos. 
Sistema Linfocitário 
Linfócito T: Ativados com o reconhecimento do MHC pelos receptores TCR. Podem ser do tipo citotóxico
(CD8) ou auxilar/helper (CD4).  
Linfócito B: Apresentam receptores BCR. Quando produzem imunoglobulinas são chamados de
plasmócitos. 
Opsoninas: fator que marca o antígeno, facilitando seu reconhecimento e fagocitose. + importante --> C3b. 
Células NK: semelhantes aos linfócitos, mas não tem receptores especí cos, fazendo parte da imunidade inata.
Agem através da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). 
Sistema de Células Dendríticas: responsável por fagocitose + apresentação de antígenos na sua membrana -->
captura e transporte aos órgãos linfóides secundários. 
ADCC: Liberação de fatores de morte intracelular. 

Órgãos do Sistema Imune

Órgãos Linfoides Primários: geram e amadurecem (apresentam TCR ou BCR) os linfócitos --> medula e timo. 
Medula óssea: Tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. 
Timo: localizado no mediastino anterior. Bilobulado e ainda subdividido em lóbulos, formado por uma região
cortical e medular. Lá, os timócitos passam pela maturação (expressão do TCR e outras moléculas - CD3/4/8).
Principal função = maturação do LT. 
Córtex: Rico em LT (timócitos), onde proliferam-se e tornam-se imunocompetentes. 
Medula: Presença dos corpúsculos de Hassal (tímicos) --> conjunto de céls dendríticas e epiteliais.
O linfócito T imatura é marcado com CD44+ --> reconhecido e entra no timo. Quando maduro
apresenta o CD3 + CD8 (citotóxico) ou CD4 (auxiliar). 
Mecanismo de Maturação dos LT: Os timócitos chegam ao timo e se instalam na região subcapsular e
conforme amadurecem migram do córtex para a medula. As citocinas IL-7 e IL-2 são importantes na
 proliferação de timócitos imaturos, dando origem as células triplo-positivas (CD). Neste processo deixam de
expressar CD44 para CD25. Os  subtipos de TCR: 1 - cadeia gama e delta e 2 - cadeia alfa e beta (+ comum e
reconhece apenas o MHC). Os TCR 2 são subdivididos de acordo com sua capacidade de reconhecer MHC. 
Seleção Positiva = Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses
peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os TCR que reconhecem
MHC I, passam a expressar somente CD8. Se reconhecerem MHC II, o CD4  se adere a molécula. 
Seleção Negativa = Os que sobrevivem, passam agora a seleção negativa. Os TCRs que reconhecem
com alta a nidade, os MHC I e II morrem por apoptose; os que reconhecem com média a nidade,
sobrevivem. 
Órgãos Linfoides Secundários: encontro do antígeno com anticorpo --> linfonodos, medula óssea, MALT. 
Linfonodo = Caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB) e as regiões interfoliculares (LT) ao
longo dos vasos linfáticos --> ltração da linfa. A linfa entra pelos vasos linfáticos aferentes --> seios
subcapsulares, corticais e medulares --> vaso linfático eferente. Na região cortical concentra-se os LB e na
medular estão os LT. Capta os antígenos da linfa. 
Baço = Capta os antígenos do sangue. 
Polpa vermelha = cordões esplênicos celulares + rede de sinusoides
Polpa branca =porção ao redor das artérias e arteríolas centrais --> bainha periarteriolar --> linfócitos T +
folículos linfóides (LB e células dendríticas foliculares).
Tecidos Linfáticos Associados a Mucosas (MALT) = In ltrações de linfócitos e nódulos linfáticos. Ao entrar no
epitélio, o antígeno é fagocitado e levado em direção ao vaso aferente do linfono mais próximo. 
GALT: íleo (placa de Peyer)
NALT: mucosa nasal
SALT: pele 
DALT: gânglios linfáticos 
BALT: brônquios
No início da gestação, a hematopoiese é função do saco vitelínico. Semanas depois, o processo de geração das células
do sangue passa a ser função do baço e fígado, para ao nascer, assumir a medula óssea repleta de steam cells. 

Imunidade Inata
Nativa, inespecí ca e rápida, ainda ativa resposta adaptativa. 
Especi cidade: Reconhece os microorganismos através dos PAMPs. 
Receptores: Especí cos da linhagem germinativa, com uma diversidade limitada. 
Distribuição dos Receptores: Não-clonais, idênticos em todas as células. 

COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 

Barreiras
Camadas epiteliais; Defensinas (microbicida); Linfócitos intraepiteliais. 
Células Efetoras Circulantes
 Neutró los (fagocitose inicial); Macrófagos (fagocitose + citocinas); Células NK (lise de céls infectadas e
ativação de macrófagos). 
Proteínas Efetoras Circulantes 
Complemento: Lise através do MAC, opsonização e ativação dos leucócitos.  Meios de ativação:
Via clássica -> associação de antígenos a molécula de IgG ou IgM --> imunidade adaptativa. 
Via alternativa -> diretamente por antígenos --> inespecí ca.
Via da Lecitina
Lectina de ligação à manose (colectina): opsonização e ativação do complemento.
Proteína C-reativa (pentraxina): opsonização e ativação do complemento.
Fatores de coagulação: bloqueio dos tecidos infectados.
Proteínas de fase aguda: todas servem como opsosinas e facilitam a fagocitose --> PTN C-reativa; lectina;
Fibrinogênio e PTN amiloide do soro.
Citocinas
TNF; IL-1; quimiocinas: in amação; 
IFN-alfa; IFN-beta: resistência à infecção viral
IFN-gama: ativação dos macrófagos
IL-12: produção de IFN-gama pelas NK e LT.
IL-15: proliferação de NK
IL-10, TGF-beta: controle da in amação.
IL-6: + citocinas e PCR, PMN.

RESISTÊNCIA NATURAL EXTERNA

Barreiras de proteção, pele (principal) e mucosas. Conta com componentes como microbiota, muco, pH, enzimas,
cílios, etc. 

RESISTÊNCIA NATURAL INTERNA - CÉLS DO SISTEMA IMUNE INATO 

Macrófagos: Células grandes, responsável por: fagocitose; APC e Secreção de citocinas. 

Neutró los: Polimorfonucleares. São os 1º na in amação. Funções: Fagocitose; Secreção de citocinas e
Degranulação. 
Células NK: São citotóxicas, não destroem os microorganismos, mas sim as células infectadas através do
enfraquecimento da membrana plasmática. Não são células fagocíticas. Funções: vigilância e apoptose. Formas de
reconhecimento NK-macrófago:
Macrófagos normais expressam MHC I que ocupa sítio de inativação das NK, inibindo sua ação. 
Macrófagos infectados apresentam MHC I inativado, ativando ação citotóxica da NK. 
PAMPs e PRRs: Os padrões moleculares associados aos patógenos são reconhecidos pelos receptores de
reconhecimento de padrões:
Receptor Toll-like --> LPS, RAS e gram-negativas.
Receptor de Manose
Receptor Transmembrana 7 a-helice --> peptídeos N-formil metionil 
Função microbicida dos fagócitos:
Reconhecimento dos PAMPs
Emissão dos pseudópodes
 Formação do fagossoma
Fusão --> fagolisossomo --> liberação de enzimas
Morte Celular 
Independente de O2: acúmulo de ácido lático. 
Dependente de O2: através do desvio da hexose monofosfato ("explosão respiratória") e a formação de
intermediários reativos de oxigênio. 
NADPH oxidase
Superóxido dismutase
Dependente de nitrogênio: intermediários reativos de nitrogênio, como óxido nítrico --> em meio
líquido é altamente reativo e instável --> NO2, nitrito e nitrato. 

INFLAMAÇÃO

Fisiopatologia:
Agressão tecidual --> aumento do uxo sanguíneo local mediado pela histamina --> produção local de
mediadores in amatórios --> aumento da permeabilidade capilar e quimiotaxia. 
Polimorfonucleares --> fagocitose + produção de mediadores químicos --> ativação das plaquetas e cascata de
coagulação + expressão de fatores de adesão ao endotélio --> adesão e diapedese dos monócitos circulantes.
Manifestações clínicas:
Calor - atuação de citocinas no hipotálamo 
Rubor - vasodilatação pela histamina
Edema - aumento da permeabilidade vascular
Dor - compressão pelo edema e liberação de bradicinina (sensação de dor)
Perda da função
A secreção do Fator XII (de Hangeman) estimula: 
Cascata de coagulação: tamponamento + liberação de peptídeos quimiotáticos 
Sistema Fibrinolítico: degradação do coágulo + ativação do complemento
Sistema de Cininas: gera bradicinina --> dor
Etapas da migração celular:
Fase de rolamento: No endotélio, sob o efeito do TNF-alfa, é induzida a expressão de E-selectina (endotélio)
e L-selectina (leucócito), permitindo que estas células passem pelo rolamento sobre o endotélio. Esse tipo de
associação, de fraca a nidade, propicia um tipo de adesão temporária entre o endotélio e a célula, fazendo-a
rolar. 
Fase de adesão celular: são expressas integrinas que propiciam forte adesão. 
Fase de diapedese (transmigração): devido interação homóloga entre as moléculas CD31 (expressas pelo
neutró lo) e a célula endotelial. Secreção intensa de quimiocinas --> mudança na conformação do leucócito -
-> penetração pelas fenestrações dos vasos. 
Colaboração - imunidade inata x adquirida
Macrófagos --> induzem a proliferação e diferenciação das células T
Ativação do sistema complemento --> induzem a proliferação e diferenciação das células B
 Antígeno e Anticorpos

ANTÍGENO 

São microorganismos ou moléculas que apresentam imunogenicidade (ativa LT ou LB) e antigenicidade (reage
com os produtos desas células). 
Características da imunogenicidade:
>10 mil daltons e ser estranho 
con guração espacial que propicie resposta
determinantes antigênicos acessíveis 
doses adequadas 
Haptenos = são moléculas de baixo peso que não tem poder imunogênico, apesar de ter antigenicidade. 
Determinante Antigênico (epítopos) = sequências especí cas de aminoácidos que desencadeiam resposta imune. É
a porção do microorganismo apresentada pela APC ao linfócito. 
Determinante Neoantigênico = proteínas que apresentam epítopos inacessíveis, então este peptídeo é clivado =,
originando um novo determinante. 
Reação Cruzada = Quando o anticorpo reage com outros antígenos similares, além daquele que induziu a resposta
imune. 
Interação antígeno x anticorpo são do tipo não-covalente, ou seja, se dá por uma atração de forma fraca. 

ANTICORPOS/IMUNOGLOBULINAS

São glicoproteínas produzidas pelos plasmócitos (LB) --> imunidade humoral. 

Características:
Grande variedade de estruturas antigências
Habilidade de discriminação 
Maior força de ligação
Tipos: membranar (complexo receptor presente na membrana do LB) ou secretoras (livres no plasma). 
Fases da ligação antígeno-anticorpo:
Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (apresentam AA hidrofóbicos)
Fase efetora: Ig secretoras (AA hidrofílicos). 
Mecanismo de ação (de morte):
1. Ativa Complemento --> lise pela MAC
2. Opsonização
3. Neutralização espacial: modi cação estrutural que inibe função patogênica. 
4. ADCC: liberação de citocinas
Estrutura das Imunoglobulinas
Formado por 2 cadeias pesadas + 2 cadeias leves; associadas por pontes de dissulfeto quando há 2 cisteínas
próximas --> dividindo intracadeia as regiões variáveis e constantes
Região N-terminal = Ápice das cadeias leves e pesadas --> região variável. 
As regiões constantes (Fc) apresentam funções estruturais e classi catórias; enquanto as regiões variáveis são
responsáveis pelas características especí cas. 
 Fragmentos de Fab entram em contato com os antígenos (porção variável) e a Fc, região constante, é
responsável pela xação da Ig. 
Regiões hipervariáveis da cadeia pesada que formam o CDR1, CDR2 e CDR3. 
Domínios da imunoglobulina 2 camadas beta-laminadas que conferem superfície de ligação com antígeno. 
Tipos de Imunoglobulinas (isotipos):
IgA: Imunidade das mucosas e ativação do complemento pela via alternativa. 
IgD: encontrada apenas na BCR, serve como receptor de antígenos das LB. 
IgE: Presente nos líquidos internos do corpo. Relacionada com reações de hipersensibilidade; combate aos
helmintos; estimula a secreção de histamina pelos basó los e monócitos. 
IgG: Presente nos líquidos internos. Agem na opsonização, ativação do complemento, citotoxicidade celular
dependente de anticorpo, imunidade neonatal, inibição por feedback das células B. --> resposta secundária. 
IgM: presente nos líquidos do corpo e secreções externas. Agem como receptor de antígenos das células B
inativas e ativação do complemento pela via clássica. --> resposta primária (fase aguda). 
Formação das imunoglobulinas:
Síntese: Ribossomos do RER
Montagem: Chaperonas 
Expressão: Via complexo de Golgi. 
Características da Imunoglobulinas: 
Especi cidade - distingue pequenas diferenças 
A nidade/Avidez - capacidade de se ligar 
Diversidade - se ligam a diferentes antígenos --> repertório de Ac. 
Repertório de Anticorpos - Ac com especi cidade diferente (recombinação genética aleatória). 

Imunidade Adquirida
- Resposta Humoral -

Particularidades da resposta imune adquirida:

Especi cidade (presença de BCR e TCR) 
Diversidade (inúmeros tipos de anticorpos) 
Autolimitação (desaparecem com o ndar da estimulação antigênica)
Especialização e memória (células expostas ao antígeno que permanecem quiescentes e possuem vida
longa). 
Fase efetora
Humoral --> microorganismos extracelulares --> LB 
Celular --> intracelulares --> LT
Função da resposta humoral = função dos anticorpos:
Neutralização dos antígenos 
 Opsonização 
ADCC
Ativação do sistema complemento

NEUTRALIZAÇÃO DOS MICRORGANISMOS E DAS TOXINAS MICROBIANAS

Obstáculo estérico = ligam-se a estruturas microbianas e interferem na interação com os receptores celulares. 
Efeitos alostéricos = ligam-se aos microrganismos e induzem alterações de sua conformação. 

OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE MEDIADA POR ANTICORPO 

Microrganismo + anticorpo --> reconhecimento pelos receptores Fc dos fagócitos --> promovem fagocitose e
estimulação da atividade microbicida dos leucócitos. 
FcεRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgE): presente nos eosino los, mastócitos, basó los. Tem a
função de ativação celular (degranulação).
FcγRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgG): presente nos neutró los e macrófagos. Tem a função
de estabelecer a fagocitose e ativação de fagócitos.
A opsonização também pode ser feita pelo C3b --> fagocitados pela ligação a um receptor leucocitário para C3b. 

CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS - ADCC

FcγRIII (CD16) - receptor Fc das NK - liga-se a IgG+antígeno --> lise das células revestidas do anticorpo por
granzimas e perfurinas. 
A IgE reveste os helmintos, e os eosinó los podem então se ligar à IgE pelo seu FcεRI --> eosinó los liberam
grânulos contendo PBP (proteína básica principal) --> morte do helminto. 

SISTEMA COMPLEMENTO 

Responsável por: opsonização e fagocitose; lise do micro-organismo; participação na in amação.

Sua ativação ocorre através de uma proteólise sequencial. Pode ser inibida por proteínas regulatórias. 
Via Alternativa: 
C3 está inativo no plasma --> é clivado em  C3a (leve) e C3b (pesada) na presença do microorganismo -->
C3b torna-se ativo quando seu grupo tioéster (agora exposto e instável) se liga a membrana do
microorganismo, formando pontes. C3a parte para o plasma --> processo in amatório --> 1ª aná lo-toxina.. 
C3b + Fator B ----fator D----> C3bBb = convertase C3 da via alternativa -->  cliva + moléculas C3 -->
ampliação da sequência -->  C3bBb3b -->  convertase C5 da via alternativa --> cliva C5 --> passos tardios. 
Via Clássica:
C1 + domínios constantes do IgM --> C1r cliva e ativa C1s --> Cliva C4 --> C4b e C4a --> C4b forma ponte
com o complexo antígeno-anticorpo
C4b + C2 ----C1s-----> C4b2a = convertase C3 da via clássica --> cliva C3 -->C4b2a3b =  convertase C5 da
via clássica  --> cliva C5 --> passos tardios. 
Via da Lectina: ligação do microrganismo + lectina circulante (ex: MBL plasmática). 
A MBL liga-se aos resíduos de manose dos polissacarídeos e, como é estruturalmente semelhante ao C1q,
desencadeia o sistema complemento pela ativação do complexo enzimático C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela
associação com a serina esterase associada à proteína de ligação de manose, que cliva C4.
Fora o fato de ser ativada na ausência de anticorpo, o restante dessa via é o mesmo que o da via clássica.
 Passos tardios da ativação do complemento:
Clivagem de C5 --> C5b + C6 -->  C5b,6 + C7 e C8 -->  C5b,6,7,8 (C5b-8) + C9 -->  MAC (Complexo de
Ataque a Membrana).
C9 é uma proteína sérica que se polimeriza no local da C5b-8 formando poros nas membranas plasmáticas
que permitem a entrada de água (resultando na tumefação osmótica) e íons (causando apoptose) no
microrganismo. 
Regulação da Ativação do Sistema Complemento 
C1r e C1s é inibida pelo inibidor C1 (C1 INH).
C3b (e a C4b) associadas à célula são proteoliticamente degradadas pelo Fator I. 
DAF, MCP, CR1 são inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clássica). 
DAF e CR1 inibem a C3bBb (convertase C3 da via alternativa). 
A formação da MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada CD59. 
A proteína S inibe a inserção de C5b-C7 na membrana.

Imunidade Adquirida
- Resposta Celular -
As células T ativam os macrófagos através da secreção de IFN-y, citocina ativadora de macrófagos. 
 O linfócito T auxiliar é a principal célula da resposta imune celular -->   CD4+ (marcador fenotípico exclusivo de
linfócito T auxiliar) --> agem ativando a APC. 
 A apresentação básica TCR-PEPTÍDEO-MHC é o sinal 1, que ocorre depois que a APC fagocita o antígeno. Para
desencadear a resposta é  necessário ação dos co-estimuladores: o CD40L (L=ligante) se liga ao CD40 da APC e o
CD28 ao B7.
Após a fagocitose, a APC pode apresentar epítopo para os 2 tipos de linfócitos. 
O  linfócito T citotóxico secretam citocinas que lisam a APC -->   morte do antígeno e eliminar os reservatórios de
infecção. 

DESENVOLVIMENTO DOS LT EFETORES

Fase de Reconhecimento: apresentação antigênica --> diferenciação em LT efetoras.

Fase de Ativação: eventos bioquímicos.
Fase de Expansão Clonal: proliferação. 
Diferenciação celular de LT CD4 e LT CD8 em subpopulações:  o linfócito T CD4+ auxiliar pode se diferenciar
em  1e 2. A diferenciação depende das citocinas produzidas pelas APCs. 
Fase efetora: ativação dos macrófagos para destruir o antígeno.
por meio de radicais livres -->  LT CD4+
apoptose dos macrófagos -->  LT CD8+

FASES DA IMUNIDADE CELULAR 

 Fase de Reconhecimento: Por meio do sinal 1 (TCR-PEPTÍDEO-MHC) e o sinal 2 (presença dos co-estimuladores:
CD28 e CD40L).
LT auxiliar (CD4) --> MHC II 
LT citotóxico (CD8) --> MHC I
Fase de Expansão Clonal: estimulada pela secreção de IL-2 (citocina ativadora de linfócito) pelo próprio linfócito.
Diferenciação  Celular em Subpopulações e Fase Efetora: LT 1 secretam IFN-γ; os LT 2 secretam IL-4 e IL-5.
A preferência pela diferenciação de algum subtipo se dá a partir da natureza do antígeno. Essa diferenciação é
chamada de polarização. 
Propriedade da Resposta 1: se manifesta com microrganismos intracelulares. Libera citocinas potentes --
> ativam macrófago.  Citocinas clássicas: IFN-γ e IL-12.  A principal função das células 1 é a defesa,
mediada pelos fagócitos, contra as infecções intracelulares. O IFN-γ produzido pelas células 1 estimula as
atividades microbicidas dos fagócitos--> destruição intracelular dos microrganismos fagocitados por meio de
radicais livres (H2O2). Recruta, por meio da TNF, neutró los. Note que nesta fase efetora não há ação da IL-
12, apenas na ativação.
Propriedade da Resposta 2:  resposta a parasitas extracelulares (helmintos) e a alérgenos, que causam
estimulação crônica das células T. Citocinas: IL-4, IL-5 (recruta eosinó los), IL-13, IL-10. A principal função
efetora das células 2 ocorre nas reações imune mediadas pela IgE e pelos eosinó los/mastócitos. As
citocinas produzidas durante esta resposta estimula a degranulação dos eosinó los para a destruição dos
parasitos. Além disso, as citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 antagonizam as ações do IFN-γ e inibem a ativação da
resposta 1, assim como o IFN-γ inibe a resposta 2.

ATIVAÇÃO DO MACRÓFAGO 

As células 1 CD4+ ativam os macrófagos por sinais mediados pelo contato liberados pelas interações CD40-
CD40L e pela citocina IFN-γ. Esta é a principal citocina ativadora de macrófagos.
Características da Ativação:
Aumenta mobilidade
Aumenta enzimas lisossomais
Aumenta NO e ROIS --> explosão respiratória
Aumenta citocinas
Aumenta capacidade de apresentação antigênica, fagocítica e microbicida.

DIFERENCIAÇÃO CELULAR DE LT CD8 EM LTC 

Requer reconhecimento do microorganismo pelo MHC 1 e co-estimuladores e/ou citocinas. 

Instrução Cruzada--> um tipo celular (as APCs) possa ativar (ou preparar) as células T CD8+ virgens especí cas
para os antígenos de outras células. 
As células T auxiliares podem secretar citocinas, tais como a IL-2, que estimulam a expansão clonal e a diferenciação
das células T CD8+.
Características da Diferenciação Citotóxica:
Desenvolvimento de grânulos citoplasmáticos ligados à membrana e que contém proteínas, incluindo a
perforina e granzimas. 
Capacidade de transcrever e de secretar citocinas, na sua maioria IFN-γ, linfotoxina (LT) e TNF -->
induzem fagócitos e in amação. 
 Mecanismo de Citólise:
Perfurinas formam um poro na membrana que permite a passagem das granzimas. 
As granzimas ativam as caspases --> deleções em cadeia na célula --> apoptose. 

Complexo Principal de Histocompatibilidade

e
Apresentação Antigênica
MHC -->  proteína de membrana das APC responsável por exibir os antígenos ao linfócito T. 
Complexo: molécula codi cada por vários genes altamente polimór cos. 
Histocompatibilidade: função de compatibilidade nos transplantes. 

 DESCOBERTA DO COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE 

 Os genes responsáveis por fazer com que um tecido enxertado seja semelhante aos próprios tecidos foram chamados
de genes de histocompatibilidade, e as diferenças entre estranho e próprio foram atribuídas a polimor smo
genéticos entre diferentes alelos de histocompatibilidade.

GENÉTICA DO MHC HUMANO: HLA

As moléculas do MHC humanas são chamadas antígenos leucocitários humanos (HLA) --> Geno codi cante está
no cromossomo 6. 
Partes do HLA em ordem: Genes que transcrevem o MHC de classe II --> complemento -->  proteínas do choque
térmico e de algumas citocinas --> MHC de classe I. 

ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DO COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE

Estrutura do MHC-I: 
2 cadeias polipeptídicas ligadas não-covalentemente: cadeia-α + β2-microglobulina.
A região da fenda peptídica (porção + apical), que se liga especi camente ao epítopo, é dividida em α1 e α2,
sendo ambas as regiões mais polimór cas do MHC-I. 
O MHC-I está presente em todas as APCs nucleadas e são responsáveis por apresentar epítopos aos linfócitos
T CD8+.
Estrutura do MHC-II: 
2 cadeias polipeptídicas associadas não-covalentemente: cadeia α (+ pesada) + cadeia β. 
Os segmentos aminoterminais α1 e β1  formam a fenda de ligação peptídica --> mais ampla e larga.
A molécula de classe II completa é um heterodímero consistindo de uma cadeia α, uma cadeia β e um peptídeo
antigênico ligado, e a expressão estável das moléculas de classe II nas superfícies celulares requer a presença de todos
os três componentes do heterodímero.
 As células que expressam o MHC-II são as APCs pro ssionais (clássicas): macrófagos, células dendríticas e os
linfócitos B.

APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA

APC, antes da apresentação, engloba o antígeno, processa-o e expressa apenas um fragmento do mesmo ao linfócito
T por meio do seu MHC. O linfócito só reconhece com e cácia este complexo: MHC-Peptídeo.

CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs) PROFISSIONAIS

Células Dendríticas:  É a principal célula apresentadora de antígeno.  Capturar e transportar antígeno para o
linfonodo onde estão os linfócitos --> início de respostas das células T aos antígenos proteicos (instrução), para que
estes destruam o invasor. 
Macrófagos: células grandes que processam os antígenos e apresentam pequenos fragmentos aos linfócitos -->
ativam o macrófago, destruindo por si só o invasor. 
Linfócito B: apresenta proteínas especí cas em sua membrana que realizam o englobamento do antígeno, que será
processado e apresentado para os linfócitos T. Não fagocita, ele endocita através dos PRRs --> Se diferencia em
plasmócito --> produz anticorpos que neutralizam o antígeno.

FUNÇÕES DAS APCs

Endocitose ou fagocitose
Apresentação antigênica
Ativação de células efetoras.

VIAS DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA

Convertem os antígenos proteicos derivados do espaço celular ou do citosol em peptídeos e os conduzem até as
moléculas do MHC para exibi-los aos linfócito. 
Processamento dos antígenos endocitosados para apresentação ao MHC de classe II:

1. Captura de proteínas extracelulares.

2. Processamento das proteínas internalizadas nas vesículas endossômicas e lisossômicas. 
3. Biossíntese no RE e transporte das moléculas do MHC de classe II para o endossomo.
4. Associação entre os peptídeos processados e as moléculas do MHC de classe II nas vesículas:
5. Expressão dos complexos peptídeo–MHC II na superfície da APC. 

Processamento dos antígenos citosólicos para apresentação ao MHC de classe I:

1. Produção de proteínas antigênicas no citosol. 

2. Degradação proteolítica das proteínas citosólicas pelo proteassomo.  Antes da ação do proteossomo, os antígenos
sofrem ubiquitinização.
3. Transporte de peptídeos do citosol para o retículo endoplasmático, onde há produção de MHC-I. 
4. Reunião de complexos peptídeo–MHC I no RE. 
5. Expressão de superfície dos complexos peptídeo–classe I:

PARTICIPAÇÃO DOS CO-ESTIMULADORES NA ATIVAÇÃO DOS LT

 Os co-estimuladores são proteínas expressas tanto na APC quanto nos LT. 
Quando este 2º sinal acontece, os linfócitos T expressam ainda mais co-estimuladores (em resposta à interação de
citocinas), cando cada vez mais excitável e se ativando de maneira mais efetiva.

FUNÇÕES EFETORAS DOS LT 

LTa CD4 --> ativa APC e aumenta sua agressividade. 

LB --> LTa CD4 ativa esta célula para produzir anticorpos. 
LTc CD8 --> produção de perforinas e granzimas para gerar apoptose celular. 

Ativação de Células B
e
Produção de Anticorpos
FASES DE MATURAÇÃO DAS CÉLULAS B 

Progenitor Linfoide --> possuem marcadores especí cos como  cD10, CD19, CD45R, MHCII e CD38. em sua
membrana. 
 Pro B precoce -->  perde o marcador CD10 e ganha um marcador CD40.
 Pro B tardio --> se diferencia da precoce, porém não há mudança de marcadores. 
 Pré B -->  recebe dois marcadores (o CD20 e o CD21).
Célula B imatura -->  perde marcador CD38 e ganha o como primeiro isotipo o IgM.
Célula B madura /  Linfócito B -->  recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM, que irão compor o BCR. 

TEORIA DA SELEÇÃO CLONAL (EXPANSÃO CLONAL)

É a proliferação de linfócitos que reconheceram uma determinada sequência de aminoácidos e serão responsáveis de
responder apenas a ela e, para cada sequência estranha de aminoácidos, haverá uma expansão clonal especí ca.

FASES DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL 

Fase de Reconhecimento: união de antígenos + linfócitos B maduros expressando IgM e IgD especí cas para cada
antígeno, via APCs. Tecidos linfoides periféricos --> sítios de interação com os antígenos estranhos.
Fase de Ativação: Série de respostas que induzem a proliferação (expansão clonal) e diferenciação (plasmócitos).
Função dos Plasmócitos:
Produz anticorpos 
Mudar isotopo (IgM; IgE; ...)
Amadurecer a nidade
Produzir células de memória.
Uma célula que produziu anticorpo não poderá se tornar uma célula de  memória: ou o LB é efetor ou é de memória.
RECEPTOR DA CÉLULA B (BCR)

Agregação de receptores induzida pelo antígeno --> inicia ativação. 

Receptor liga-se ao antígeno e o internaliza nas vesículas endossômicas --> reconhecimento pelas LT auxiliares. 

TRANSDUÇÃO DE SINAL PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANTÍGENO DO LINFÓCITO B

BRC libera sinais de ativação;

Sinais mediados pela Ig são realmente transduzidos por  Igα e Igβ que são ligadas não covalentemente à Ig de
membrana através dos ITAMs (nós ricos em tirosina);
Os ITAMs, fosforilados pelas proteínas tirosina-quinases, estão ativados e são capazes agora de desencadear uma
série de sinais que recrutam novas proteínas tirosina-quinases clássicas na ativação do LB;
Essas cascatas de sinalização nalmente ativam os fatores de transcrição (NF-κB, NFAT e AP-1) que induzem a
expressão de genes cujos produtos são necessárias para a ativação funcional das células B.

SEGUNDO SINAL DA ATIVAÇÃO DOS LB – RECEPTORES DO COMPLEMENTO

A ligação do C3d ao receptor do complemento da célula B (CR2) recruta o CD19 para o complexo -->  cauda
citoplasmática do CD19 (que também apresenta ITAM) é fosforilada pelas proteínas tirosina-quinase --> ativando
PI-3 quinase --> aumenta vias de sinalização--> resposta da célula B é facilitada.

EVENTOS DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL PARA ANTÍGENOS PROTEICOS (TD)

Quando o antígeno apresenta uma natureza de carboidrato ou lipídica, o LB pode resolver por si só, mas quando se
tratar de antígenos proteicos, deve haver uma resposta mais quali cada, sendo necessária a interação LB e LT auxiliar
(sendo este o responsável por ativar o LB).
Interação LTa x LB (1ª etapa): LB interiorizam e processam antígenos em suas vesículas endossômicas e apresentam
epítopos associados ao MHC de classe II aos LT, agindo como uma APC. LT produzem citocinas que induzem a
proliferação dos LB. 
Participação dos Co-estimuladores: Sinal 2 para ativação dos LT. 
Diferenciação de células B em células secretoras de anticorpos (2ª Etapa): As moléculas de Ig de membrana e as
secretadas diferem no seu carboxiterminal -->  uma não expressão da sequência TM (transmembranar) do gene
produtor das Ig. 
Mudança de Isótipo (classe) de cadeia pesada (3ª etapa): Induzidos pelos sinais de CD 40. Para que haja alteração
no isotipo mediante citocinas (e natureza do antígeno), deve haver uma alteração na cadeia pesada (Fc), ocorrendo a
chamada recombinação de troca, processo no qual um segmento do gene VDJ rearranjado recombina-se com um
gene da região C e o DNA interposto é deletado.

RESPOSTA PRIMÁRIA X RESPOSTA SECUNDÁRIA

Primeiramente, na resposta primária, há uma grande produção de IgM, o qual vai sendo gradativamente trocado por
IgG,sendo predominante da resposta secundária.

EVENTOS TARDIOS DA RESPOSTA IMUNE DEPENDENTE DE CÉLULAS T

Ocorrem nos centros germinativos dos órgãos linfóides --> região em que há grande proliferação de LB. 
Maturação da a nidade dos anticorpos: mutações somáticas nos genes da Ig e seleção de células de alta a nidade.
 Geração de células B de memória e respostas imunes humorais secundárias: LB ativadas que não secretam
anticorpos e tem vida longa. 

RESPOSTA DE ANTICORPOS PARA ANTÍGENOS T-INDEPENDENTES

Os anticorpos que são produzidos na ausência das células T auxiliares são em geral de baixa a nidade, consistem
principalmente de IgM, com limitada troca de isotipos para alguns subtipos de IgG, e têm pouca memória nas
situações experimentais.
Os antígenos constituídos de natureza não-proteica são menos patogênicos, de tal modo que o LB sozinho é capaz de
destruí-los. Os mais importantes antígenos TI são polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos nucleicos.

Ativação de Células T
 ESTÁGIO DE MATURAÇÃO DO LINFÓCITO T

Progenitor Linfóide: presença do CD44 e ausência do CD25.

Pró-T: Ganho de CD25.

Célula Pré-T: Diferenciando com o passar do tempo. 

Células T duplo-positivo:  expressão das moléculas co-estimuladoras -->  apresentação CD8 e CD4 -->    início da
expressão do TCR e do CD3. 

LT uno-positivo ou Linfócito T imaturo: perda de 1 dos grupos de diferenciação.  

Linfócito T maduro: quando entra na corrente sanguínea.

RECEPTORES E CO-ESTIMULADORES DOS LINFÓCITOS

TCR: Reconhecimento do antígeno ligado ao MHC. 

CD3: Caracteriza os LT e compõem o complexo TCR. 
Cadeia ζ (zeta): Compõe o TCR e ativam LT. 
CD4/CD8: co-receptores que ativam LT restritas ao MHC.
CD28: co-estimulador que transduz sinais para ativação de LT virgens. 
Integrinas: compõe a sinapse imunológica --> aumentam duração do tempo de interação. 

PAPEL DOS CO-ESTIMULADORES NA ATIVAÇÃO DOS LT

A via co-estimuladora mais bem caracterizada na ativação da célula T envolve o CD28, uma molécula de superfície
das células que se liga às moléculas co-estimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas nas APCs ativadas.
Quando o LT é ativado, há a expressão de CD40L por ele, que se liga ao CD40 que já estava expresso na APC --
> expressão de + co-estimuladores --> aumento da interação na sinapse imunológica.

TRANSDUÇÃO DE SINAL NA ATIVAÇÃO DOS LT

O reconhecimento do antígeno inicia uma sequência de sinais bioquímicos nas células T que resultam na ativação
transcricional de genes especí cos e a entrada das células no ciclo celular.
Cascatas bioquímicas intermediárias para a produção dos fatores de transcrição:
Vias da proteína quinase Cγ:a sinalização do TCR induz a ativação da isoforma γ1 da enzima fosfolipase C
(PLCγ1), e os produtos da hidrólise dos lipídeos de membrana mediada pela PLCγ1 ativam enzimas que
geram fatores de transcrição adicionais nas células T.
Via das MAP-quinases:  Esta via nas células T é ativada depois da ligação da proteína Ras às moléculas
adaptadoras que foram fosforiladas pela agregação do TCR, e a ativação de Ras nalmente leva à ativação dos
fatores de transcrição.