METABOLISMO DEL ALCOHOL Desde tiempo inmemorial el hombre ha producido y con- sumido una gran variedad de bebidas embriagantes cuyo principio activo es el alcohol etilico. Sus efectos han sido, tema de producciones literarias y de elucubraciones fisio- legicas. EI alcohol fué deificado en la antiguedad, y su consumo ha sido objeto de regulaciones de card ter moral y reli gioso, y en algunos casos hace parte central del rito de muchas religiones. Sin embargo, el estudio concienzudo de la manera como el alcohol se produce, y de cémo 6 luego utilizado por el organismo del hombre es un esfuerzo relativamente nuevo. En los iltimos alos se han hhecho grandes avances en el conocimiento de su meta bolismo, tanto sintesis como degradacién, y de la manera como su ingesta continuada produce cambios patologicos cn tejidos tales como el higado, ef cerebro y el mésculo. Pero a pesar de todos estos avances, no se ha legado todavia a un entendimiento completo de estos diversos factores. El objeto de esta revision es hacer un ripido osquejo det estado actual de nuestros conocimientos cen Io referente a Ia absorcidn del alcohol, su metabolisino, y la manera como este tiltimo influencia el metabolismo normal de las células resultando en algunos casos en graves cambios funcionales y estructurales. ARSORCION La absorcion de etanol se hace ripida y efectivamente a nivel del estémago, en la misma form’ como se hace la de ciertas substancias liposolubles (1). Este hecho deter- mina que se pueden lograr concentraciones elevadas de cetanol en sangre en forma casi inmediata después de tomar. lo, produciendo su accién farmacolégica en tiempos relati= vamente cortos, Sin embargo, el alcohol tembién puede ser absorbido a nivel intestinal, En cualquier caso, eletanol, absorbido debera pasar por el higado y toda vez que este organo es el sitio donde principalmente se transforma el etanol a otros productos metabélicos, sélo parte del aleohol apareceré como tal en Ta circulacién sistémica, La ripida abrorcién del etanol a nivel de estmago es posible. mente la base para la creencia popular de que las grasas, tomadas antes 0 concomitantemente con las bebidas alco. holicas disminuyen el efecto de las bebidas alcohdlicas, puesto que interferirian con su abosrcién a ese nivel, METABOLISMO. EI etanol es metabolizado principalmente en bigado. Este hecho fue demostrade por Thompson, quien net que + Profesor Atociado, Divisibn de Salud, Depto. Clencias Fisiologiess, Universidad del Valle, Cali, Colombia, CARLOS CORREDOR,, M. 8., Ph. D. * la evisceracion, la hepatectomia o cualquier procedimiento ‘que produjere dao hepitico resultaba en una notable reduccién de la velocidad de desaparicion de alcohol de Ta sangre (2). En condiciones normales, la velocidad ‘méxima de oxidacién del alcohol por parte del higado fs constante y no depende de la concentracién en sangre del mismo, Scholtz ha demostrado que esta velocidad es de 1,2 umoles por gramo de higado por minuto (3). Jo que corresponderia a 100 mg por Kg de peso corporal por hora (4). Bajo ciertas condiciones esta velocidad es susceptible de aumento a través de una induccién por sus: trato de ciertas enzimas microsomales, como se vera més adelante. Sin embargo, la capacidad oxidativa total del hi- gado con respecto al alcohol es limitada, y esto explica el que ain en pacientes alcohélicos 1a concentracién de alcohol en sangre continie subiendo cuando la bebida se ingiere continuamente por varias horas, y puede Hegar a alcanzar concentraciones de 400 mg por 100 ml de sangre después de consumir 32 onzas de whisky en un periodo de 7 horas (5). El destino metabslico del etanol es la produccién eventual de fcido acético, Puesto que este \iltimo, en su forma activa de acetil coenzima A, es el punto donde convergen las vias metabélicas de utilizacin de lor sustratos ener- ‘géticos, 8 claro que el etancl tendré de por si un valor calérico, independientemente de sus efectos farmacolé- ficos. Asi, Img de etanol proporciona 7.1 calorias, y Forsander ha estimado que un individue puede oxidar 7 mg de alcohol por hora, lo que equivale a 1,200 calorfas por dia, 0 sea que seria posible, tedricamente, proporcio- rnar en esta forma el 80°/0 de Tas calorias para el meta- bolismo basal diario de una persona (6). La oxidacién de etanol a acetato se hace en dos etapas : 1) etanol +NAD =———> acetaldchido + NADH 2) acetaldehido + NAD ——> acetato+ NADH. La primera reaccién es catalizada por la enxima alcohé- lico deshidrogenasa ( ADh ), localizada exclusivamente fen el citoplasma de la célula (7), mientras que la segunda fs catalizada por la aldehido deshidrogenasa ( AIDh ). A pesar de que es comunmente aceptado que AIDh es también una enzima citoplasmatica, los recientes trabajos de Hedlung y Kiessling (8) han demostrado convincente- mente que Ia enzima se encuentra localizada principal- mente en la. parte interna de la mitocondria. Esta com- Partamentalizacién de la oxidacién del alcohol tiene con: secuencias metabélicas importantes, y explica muchos de los fenémenos observados en intoxicaciones alcohli- cas tanto agudas como crénicas. De hecho, coma se observa en las reacciones 1) y 2) el nicotinamida adenina dinucleético ( NAD, DPN ) participa aceptando hidroge- nos provenientes de etanol 0 de acetaldchido, Sin embar- 290, las cantidades de este cofactor en las células son apenas cataliticas y por consiguiente su reduccién masiva fen presencia de un exceso de cualquier sustrato resulta ia en el agotamiento del cofactor, y la detencién de toda actividad metabéliea que lo requiera, si no existieran mecanismos para su reoxidacién. La célula puede, sin ‘embargo, reoxidar el NADH producide en dos formas, tuna aerébica y otra anaerébica. La primera sucede sola mente en las mitocondrias, mientras que la segundo slo ‘ocurte en el citosol. Debido al hecho de que NAD no puede atravesar eficientemente las membranas mitocon- driaes, el NAD producido en cualquiera de los dos comportamientos celulares tendré por necesidad que ser reoxidado por el método propio del compartimiento don- de se produjo. En el caso del citoplasma esto se hace a través de un acoplamiento de la reaccién 1) con cualquiera 6 todas las reacciones siguientes 3) piruvato +NAD === kactato + NAD 4) dihidrosiacetonafosfato* NAD =—>glicerol-forfato + NAD 5) oxaloacetato +NADH==malato + NAD Como es de esperar, Ia eficiencia de la reoxidacién eeré determinada por la cantidad de cualquiera de los sustratos secundarios disponibles para este efecto, y la capacidad ‘de Ia célula de desembarazarse de los productos, glicerol- fosfato y malato. EI aumento en la formacién del lactato en la célula hepitica por este mecanismo resulta en liberacién del metabolito a la sangre, con produccién de lactacidemia, Al mismo tiempo, la poca disponibilidad de NAD citoplas- ‘una disminucién en la utilizacién por parte del higado del lactato originado en tejidos extrahepi cos. La hiperlactacidemia reduce Ia excrecién del écido tirico, lo que a su vez resulta en hiperuricemia alcohé. lica, con todas sus secuelas conocidas (9). El exceso de slicerot-fosfato producido en el higado puede ser utilizado ara la formacién de tiglicéridos. Los cidos grasos que se unen con el glicerol-fosfato provienen en gran parte del mismo etanol, a través de su eventual conversion a acetil — CoA dentro de Ia mitocondria. La formacién de cidos grasos a partir de acetil - CoA requiere como cofactor NADPH ( TPNH ). Este cofactor puede ser pro- ducido en el ciclo de las pentotas, o también en Ia con- versi6n de malato a piruvato ( reaccién 6 ). 6) Malatot_ NADP ———> Piruvato + NADPH En esta fornia se dispone del malato producido en la reaccién 5) y al mismo tiempo se regenera pirivato, el cual es necesario para la formacion de oxaloacetato. El resultado de estas relaciones metabélicas que se ilustran en la Grifica No. 1 ¢s primordialmente de reoxidacién del NADH producido en la oxidacién del etanol, pero tienen ademis un efecto secundario importante que es la formacién exagerada de acidos grasos y tiglicéridos ‘en higado, por los mecanismos arriba explicados. La generacién aumentada de NADH puede interferir ade- mis con el catsbolismo de ‘como cofactor en su degradacién, y que incluyen galactosa, exzortasua savont ‘mioLicentos gp wan ertemtsy enters? DHA —* ocean: Nap Lacraro ai -7 — wap yap -- AciL-coa's naar —anforgod Biter - sag MMO > wa Ge ACETATO ape NABH 7 AcbriL-cen——eitmare * curnros 27 ceromcos pen eee faeces 5. kik msserotonina, epinefrina y tulbotamida (7). El acetaldehido producido en el citoplasma puede salir a la sangre, © puede entrar a la mitocondria para su posterior oxidacién. La segunda alternativa es la més im- ortante, como lo demuestra el hecho de que en pacien- tes alcohélicos estudiados después de inducir en ellos una intoxicacién crénica por perfodos de 10 a 15 dias se ‘observ que ain cuando las concentraciones de etanol fen sangre Hlegaron hasta 400 mg/100 ml., las de acetal- ‘dehido apenas alcanzaron un méximo de 0.15 mg/100 ml, sin observarse en ningin caso una relacién de dosis, tiempo entze el etanol y el acetaldehido (6). Sin embargo, €l acetaldehido producido a partir del etanol y que sale a la circulacion, tiene una serie de consecuencias farma- coldgicas importantes entre las que se pueden citar: a) excrecién aumentada de catecolaminas ( 10,11 }, b) mu- chos de los efectos conocidos de las bebidas alcohélicas sobre el cerebro (12) incluyendo inhibicié de la monoami no-oxidasa (13), y de In oxidacién de serotomia ( 14) y de piruvato (15); c) acumulacién de grasa en higado, in- dependientemente del efecto directo de etanol (16); d) efectos cardiovasculares tales como aumentos en el flujo cesplienico de sangre y en el volum zon (17, 18). yuto del cora- La mayor parte del acetaldehido producido en el cito- plasma difunde a Ia mitocondria y allfes oxidado a acetato de acuerdo a la reaccién 2). El NADH producido en esta forma ¢5 reoxidado en la cadena respiratoria cito- cerémica con consumo de oxigeno y produccién de ATP y agua, Esta reoxidacién esta limitada tinicamente por la cantidad de ADP disponible en la mitocondria, el cual a su vez dependers de la velocidad de utilizacion del ATP producido, Esta tiene una serie de consecuencias meta Délicas importantes. Se ha demostrado que la oxidacién del alcohol utiliza el 78%/o al 1002/0 del oxfgeno consu mido por el higado, y que esta utilizacién se hace en la reoxidacién del NADH en Ia cadena respiratoria ( 2,19 ), Esto determina un virtual cese en la actividad del ciclo de Krebs, y por consiguiente una inhibicién marcada fen la formacién de COg a partir de glucosa, dcidos grasos y acetato exégenos (19). El resultado de este cese de actividad se manifiesta en formas diferentes : la glucosa no se metaboliza por la via glicolitia, sino que posible- mente lo hace a través del ciclo de las personas, con lo que s¢ producen cantidades abundantes de NADPH nece. sario para la produccién de dcidos grasos a partir de acetilCoA ( vide supra ). Esto explica la observacion de Forsander de que la glicosa aumenta la velocidad de oxidacién del etanol sin afectar el bloqueo que este diltimo produce sobre el ciclo de Krebs (19). Por otro lado, la inhibicién det ciclo puede determinar que el acetil-CoA producido a partir de dcidos grasos en vez de ser oxidado 4 COg y agua resulte en la produccién de cuerpos ceté> rnicos que difunden hacia fa sangre (20) y en un aumento en Ja sintesis hepatica de colesterol y lipoprotefhas y en su iberacién al plasma (21). Posiblemente debido a la inhibicién del ciclo de Krebs, la oxidacién de dcidos grasos disminuye también aunque su captacién del plasma permanece constante y aumentari en, cambio la formacién de triglicéridos a partir de cllos (ey eg Adems de las consecuencias anteriores debidas a Ja com: partamentalizacién de la oxidacién del etanol, [a combi nacién de los efectos en ambos compartimientos produce tuna situacién metabélica que resulta en hipoglicemia, es pecialmente en pacientes cuyo glicégeno hepatico se halla reducido por estar en condiciones de ayuno. En efecto, la sobre produccién de lactato en higado no permite que éste sea utilizado para formaciin de glucosa debido a la disminucién de NAD. El piruvato se encuentra en menor cantidad y la posibilidad de reponerlo a través de transa- minacion de alanina es disminuida debido a que la capt: cién de éste aminoicido por parte de la célula hepitica es inhibida grandemente en presencia de alcohol. ( 23,24 ) El destino del acetato producido puede ser su activacién 1 acetil-CoA, dentro de la mitecondria, y su salida de la misma, posiblemente en forma de citrato, al citoplasma, donde seria convertido a dcidos grasos que se depositarian en forma tiglicéridos ( Cf. Grifica 1) por los mecanis- mos discutidos anteriormente. Sin embargo, una gran par- te de acetato producido saldria a la circulacién y seria reoxidado en tejidos extrahepaticos (2). Lundquist ha demostrado que un quinto del consumo total de oxigeno del corazén durante el metabolismo de etanol se utliza para la oxidacién del acetato ( 25 ). Lot sistemas metabélicos para la oxidacién del etanol discutidos hasta ahora constituyen lo. que podriamos lar ‘mar mecanismos normales en caso de consumo agudo de Ja sustancia, Sin embargo, ellos no explican la observa- cién frecuente de la tolerancia al alcohol en caso de su consumo crénico. Lieber y de Carli demostraron recien- temente Ia presencia de un sistema inducible de enzimas microsomales que es capaz de oxidar el etanol y requiere NADPH y Oxigeno (26, 27, 28. ). La actividad de tal sistema podria explicar la tolerancia al alcohol en casos de ingesta crénica del mismo, La induecién de estas.en- zimas std acompaiiada de cambios ultraestructurales; hay una reduccién en Ia proporcién del reticulo endoplis mico rugoso y una proliferacién del reticulo endoplis- mico liso en las células hepiticas de la rata (29) y del hnumano ( 80,31 ). Esta proliferacién se acompafia de for macién de vesiculas en forma parecida a la producida por agentes hepatotéxicos, por ciertas drogas y por algunos aditivos alimenticios. Aunque estudios recientes han de- mostrado que en condiciones normales tan s6lo un 79/0 del etanol ingerido es metabolizado por el sistema micro: somal ( 32), su capacidad de induccién puede hacerle jugar un importante papel en el metabolismo del alcohol cuando este se ingiere en forma cronica. Por otro lado, puesto que estas mismas enzimas estin involucradas en la sintesis hepitica del colesterol y en cl metabolismo de drogas como el hexobarbital, su induccién explicarfa los aumentos en la biosintesis de esteroles y la resistencia de los alcohélicos crénicos a la accién de ciertas drogas. CAMBIOS PATOLOGICOS PRODUCIDOS POR EL ETA- NOL Aunque exista la creencia de que el etanol puede producir ‘cambios patolégicos a nivel de cerebro, las alteraciones que mas se han estudiado hasta el momento se refieren al higado y al misculo esquelético, Es un hecho clinico 31