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EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Farmacodinamia BQ 2010
Sistema cardiovascular
Patologías del sistema cardiovascular
q Cardiacas
q Infarto al miocardio ¨ Dislipidemias
q Insuficiencia cardiaca crónica ¨ Problemas de
q Síndrome coronario agudo coagulación
(angina de pecho) sanguínea
q Arritmias
¨ Hipertensión
q Vasculares arterial
qateroesclerosis)
¨ Hipertensión
q Pulmonares pulmonar
q Renales
Fármacos
q Inótropos
q Antiarrítmicos
q Tratamiento de angina pectoris (vasodilatadores
coronarios)
q Tratamiento de las dislipidemias
q Tratamiento con anticoagulantes
q Antihipertensivos
Familias de fármacos de acción a nivel cardiovascular
§ ACE inhibitors
§ Adrenergic neurone blockers § Centrally acting
§ Alpha blockers antihypertensives
§ Angiotensin II receptor § Diuretics
antagonists § Ganglion blockers
§ Antiarrhythmics § Lipid regulating drugs
§ Anticoagulants § Nitrates
§ Antiplatelet drugs § Potassium-channel openers
§ Beta blockers § Sympathomimetics
§ Calcium-channel blockers § Thrombolytics
§ Cardiac inotropes § Vasodilators
Fármacos Antiarrítmicos
Dr. Guillermo Díaz Araya
Laboratorio de Farmacología Molecular
Septiembre 27, 2018
Arritmia:
alteración en la secuencia normal de la activación
del impulso eléctrico que conduce a la activación
del miocardio
lAnormalidad en las células marcapaso A-V, S-A
(el sitio de origen y distribución del impulso)
lAnormalidad en la frecuencia
lAnormalidad de la conducción del impulso
Causas
K+ K+
Ca++
-55
Na+ Na+
Ca++
-70
mV
-90
mseg
Potencial de acción cardíaco
cardiomiocitos
Ca++ K+
Ca++
K+
Na+
-65 Na+ K+ K+
mV
-90
mseg
Causas de arritmias
¨ Anormalidades en automaticidad
¤ Automaticidad variable del S-A (# o $)
¤ Pérdida de predominio nodo S-A
A B C
Causas de arritmias
¨ Anormalidades en conducción
¤ Pérdida de dirección normal
Normal Reentrada
Drogas antiarrítmicas
¨ Modifican automaticidad:
n Variación en pendiente de despolarización
n Variación en umbral de despolarización
¨ Modifican conducción:
n Variación en velocidad de conducción
n Variación en periodos refractarios
Todo antiarrítmico
es arritmogénico!
Clasificación (Vaughn-Williams)
Clase Subclase Efecto
a intermedio
I b rápido Bloqueo canales de Na+
c lento
II Bloqueo β−receptor
V Variado
Antiarrítmicos de clase I
¨ Canales rápidos de Na+ voltaje dependientes
¤ Dependencia de estado del canal
n Membranas de despolarización frecuente
Na+
-65 Na+
mV
-90
mseg
Efectivo
Fármacos clase IA
¨ quinidina
¨ procainamida
¨ disopiramida
clase I A...
quinidina
¨ Alcaloide de chinchona
¨ N de quinuclidina es mas básico pka 10
¨ Amarga y sensible a la luz
¨ Soluble al 1% en agua
¨ Gluconato muy soluble en agua, inyectable
¨ Poligalaturonato 60% de quinidina, da picos
plasmáticos mas tempranos, altos, uniformes y
sostenidos; y no hay efectos secundarios de
origen gástrico
Procainamida clorhidrato
(P-amino benzamida)
Procainamida
¨ Es el principal antiarrítmico
¨ Muy estable en agua
¨ Tiene todas las propiedades electrofisiológicas de
la quinidina
¨ Clínica procainamida arritmias ventriculares,
mientras que la quinidina es para arritmias atriales
Disopiramida
Continuación clase IA...
Na+
-65 Na+
mV
-90
Efectivo
mseg
Fármacos clase IB
¨ Lidocaína
¨ Mexiletina
¨ Fenitoina
¨ Tocainida
Lidocaina
¨ Suprime arritmias
asociadas a
cirugía cardiaca e
infarto agudo al
miocardio
P450
¨ Via parenteral
(clorhidrato)
¨ Rápida acción y
pocos efectos
colaterales
Dietilamino acetoxilida
...
Continuación clase IB...
Tocainida
¨ clorhidrato
¨ análogo de lidocaina
¨ le faltan los dos
grupos etilos lo que
le da protección al
metabolismo de
primer paso
¨ oral
Mexiletina
¨ $$ Velocidad de
despolarización: $$
Conducción
¤ No alteración P.A. ni
P.R. Efectivo Na+
Na+
-65
-90
dudable
¨ Velocidad de
disociación lenta
Fármacos clase IC
¨ flecainida
¨ encainida
¨ lorcainida
¨ propafenona
Flecainida
qDerivadobenzanilida
qVida media de 2 a 4 h
..continuación Clase I C
Lorcainida
Afinidad
Sub Velocidad Fase 0 PR Efectivo
de
disociación
IA Intermedia # #
IB rápida - $
IC lenta ## #
Clase II
¨ Bloqueadores adrenérgicos
¨ Disminuyen la exitabilidad
¨ Disminuyen la velocidad de
conducción
¨ Prolongan el período refractario
Clase II
¨ Beta-bloqueadores
¤ # Duración pendiente despolarización
n $ Automaticidad
n $ Velocidad conducción A-V
¤ $ FC (Cronótropo negativo)
¤ $ Contractilidad (Inótropo negativo)
¤ Efectos depresores o estabilizantes de membranas
Beta-bloqueadores
¨ Esmolol
¤ V ½: corta
¤ I.V. = (útil en arritmias intraoperatorias)
Beta-bloqueadores (Adversos)
¨ Hipotensión
¨ Broncoespasmo
¨ Depresión/Pesadillas
¨ Disfunción sexual
¨ Bradicardia
¨ $ Impte Gasto Cardíaco
¤ Fatiga
¤ Mareo
¤ Letargo
Sotalol
H OH
O CH3
N CH CH2 N CH
S
H3C H CH3
O
Clase III
¨ Causan prolongación homogénea de la duración del
potencial de acción (prolongan el período refractario
efectivo)
¨ Bloquean la corriente de entrada de Calcio
¨ Se sugiere que estos canales participan en la génesis
de las arritmias
¨ Prolongan el período refractario en el A-V y en las
aurículas
¨ Disminuyen la conducción A-V
¨ Disminuyen la espontánea despolarización diastólica
Clase III
¨ Bloqueadores Canales
de K+
¤ Efecto sobre “re” y no
“des”polarización
¤ Prolongación -65 Na+
Na+
homogénea de la mV
-90
de acción
¤ # Periodo Refractario Efectivo
Efectivo
Amiodarona
qLento inicio de
acción
qUsado en el control
de las arritmias
ventriculares y
supraventriculares
qTambién para la
prevención de las
arritmias en pacientes
Butil benzofuranil etoxi diiodo fenil cetona con infarto agudo al
miocardio o
insuficiencia cardiaca
Amiodarona
¨ Clase III
¤ Bloqueo Na+, K+, alfa y beta
¤ Bloqueo Ca++ efecto mínimo
¨ Efecto antianginoso
¨ Antiarrítmico de muy amplio espectro
¨ VO absorción errática
¤ V ½: varias sems
¤ 6 sems para efecto máximo
¨ Comunes:
¤ FibrosisPulmonar
¤ Intolerancia GI – Disfunción hepática
¤ Hipotiroidismo
¤ Fotosensibilidad
¨ Adversos:
¤ Hipotensión postural
¤ Torsades
Sotalol
¨ Real Betabloqueador, mayor efecto K+
¤ Beneficios Beta
¤ Efectividad K+
¨ Adversos
¤ Torsade de Pointes
¤ Frecuencia más baja a largo plazo!!!
dofetilide
qBloquean corrientes
de potasio Ikr
qIbutilide tiene
ademas afinidad por
canales de sodio
qArritmias
supraventricculares
Clase IV
¨ Verapamil
¤ Cardioselectivo
¤ VO, metabolismo hepático extenso
n Insuficiencia hepática contraindx relativa
¨ Diltiazem
¤ Acción intermedia entre cardio / vascular
¤ VO
¨ Adenosina
¤ Producto endógeno
¤ Dosis altas:
n $ Velocidad de Conducción
n Prolonga P.R. Efectivo
n $ Automaticidad en nodos (S-A y A-V)
q Arritmias Atriales
q Bradi/Taquicardia sinusal Clase II /
IV... I
q Flutter Clase II ... I / III
q Fibrilación Clase II ... I / III
q Taquicardias Supraventriculares
q Fenómeno de Reentrada Clase II /
IV .. Dig
q Taquicardia SV Aguda Adenosina ... IV
q Taquicardias Ventriculares
q Taquicardia Ventricular Aguda Clase I / III
q Fibrilación Ventricular ... Clase I / III
Vasodilatadores
Coronarios
1. NITRATOS 2. NITRITOS
•Nitroglicerina •Nitrito de amilo
•Dinitrato de isosorbide •Nitrito de sodio
•5- mononitrato de isosorbide 3. Dadores de NO
•Pentaeritritol Tetranitrato •Molsidomina
•Eritritil Tetranitrato 4. Otros nitratos
(Europa)
•Tenitramina
•Propatyl nitrato
5. BLOQUEDORES BETA 6. MODULADORES DE
ADRENÉRGICOS CANALES DE CALCIO
•Atenolol •Nifedipino
•Metoprolol •Diltiazem
•Propranolol •Verapamilo
•Acebutolol
NITRATOS ORGÁNICOS
FARMACODINAMIA
•Aparato cardiovascular
•Vasodilatación venosa
•Vasodilatación arterial
•Vasodilatación coronaria
•Efectos hemodinámicos
NITRATOS (OTRAS ACCIONES)
EFECTOS ANTIPLAQUETARIOS
•Inhiben la agregación plaquetaria.
•Dispersan los agregados plaquetarios ya formados.
•Reducen la adhesión plaquetaria al endotelio dañado.
•Prolongan el tiempo de sangría.
NITRATOS
FARMACOCINÉTICA
CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES:
•Excelente absorción por cualquier vía de administración.
•Escasa biodisponibilidad por vía oral debido a un intenso
metabolismo del primer pasaje hepático.
TOLERANCIA
Mecanismos:
a) Deplección de grupos sulfihidrilos reducidos.
b) Activación de mecanismos neurohormonales.
Nitratos
Nitrovasodilator
R S H
R SNO
Guanylate cyclase
GTP cGMP
Protein P-protein
Relaxation
Nitratos
¨ Acción vasodilatora
¤ Predominio coronario (no exclusivo)
¨ Reducción impte de DEMANDA
¤$ Precarga
¤ $ Tensión miocárdica
¤ $ Demanda de O2
¨ Aumento de OFERTA
¤ Vasodilatación coronaria
Nitratos
¨ Todos donadores de NO " GMPc
¨ Nitroglicerina
¤ Diversas Vías:
n Oral, Sublingual, Atomizador, Parches, Pasta
¨ Isosorbide:
¤ Vía ORAL únicamente
¤ Dinitrato
n Metabolismo Hepático
¤ Mononitrato
n Vida media más prolongada (dosificación)
Nitratos - Adversos
¨ Comunes
¨ Relacionados con vasodilatación sistémica
¤ Cefalea
¤ Rubor
¤ Hipoxemia (tóxico)
n Vasodilatación capilares pulmonares
Nitratos
¨ Usos:
¤ Prevención
n 1 – 3 veces por día (depende de tipo)
n No reducen mortalidad!
¤ Angina aguda
n Preferida vía sublingual
¨ Resistencia:
¤ Teoría más aceptada depleción grupos –SH
n Acetilcisteína
nitroglicerina
Síntesis de nitroglicerina
CH2OH CH2ONO2
3HNO3
CHOH CHONO2 + 3H2O
H2SO4
CH2OH CH2ONO2
Eritritil
tetranitrato
pentaeritritol
tetranitrato
nitrito de amilo
ONO
Isosorbide
dinitrato
Isosorbide
mononitrato
RELACIÓN ENTRE LA VELOCIDAD Y DURACIÓN DE LA
ACCIÓN DE NITRITO DE SODIO Y ÉSTERES INORGÁNICOS
Nitroglicerina 2 8 30
Isosorbide dinitrato 3 15 60
Nitrilo de sodio 10 25 60
Pentaeritritol 20 70 330
tetranitrato
Beta-bloqueadores
¨ Resumen de Efectos:
¤$ Demanda
n Contractilidad
n FC
¤# Oferta
n FC
n Diástole
¨ Reducción de Mortalidad
Beta-bloqueadores
¨ Diferencias entre algunos:
¤ Selectividad
¤ Lipofilicidad
¤ Dosificación
Antagonistas de los canales de calcio
Ø Verapamilo
Ø Diltiazem
Ø Bepridil
Ø Dihidropiridina derivados
Antagonistas Ca++
¨ Resumen de Efectos:
¤$ Demanda
n $ Contractilidad
n $ Postcarga
n $ FC
n Diltiazem/Verapamil
¤# Oferta
n $ Tono vascular
n # Diástole
Antagonistas ++
Ca - Adversos
¨ 15 – 20% sec Vasodilatación Sistémica
¤ Cefalea
¤ Mareo
¤ Palpitaciones
¤ Rubor
¤ Hipotensión
¤ Edema tobillos
¨ 5% GI leves
Vasodilatadores misceláneos
N O O N O
O N N O N N
N O NH
Molsidomine Linsidomine
N O
O O + N O O N N
N
Superoxide Nitric
oxide SIN1-A