Sunteți pe pagina 1din 11

Obiective

Deoarece se dezvoltă compușii promițători pentru scăderea lipoproteinei (a) (Lp (a)),
necesitatea unei caracterizări precise și a comparabilității riscului cardiovascular asociat cu Lp
(a) crește. Prin urmare, ne-am propus să evaluăm distribuția concentrațiilor de Lp (a) în întreaga
populație europeană, să caracterizez asocierea cu rezultatele cardiovasculare și să oferim o
comparabilitate ridicată a riscului cardiovascular asociat Lp (a) prin utilizarea Lp (a)
Concentrații.

Metode și rezultate

Pe baza studiului Biomarkerii pentru evaluarea riscurilor cardiovasculare în Europa


(BiomarCaRE), am analizat date privind 56 804 de participanți din 7 cohorte prospective pe
baza populației din Europa, cu o perioadă maximă de urmărire de 24 de ani. Toate măsurătorile
Lp (a) au fost efectuate în laboratorul central BiomarCaRE (Biokit Quantia Lp (a) -Test, Abbott
Diagnostics). Cele trei criterii finale luate în considerare au fost evenimentele coronariene
majore (MCE), incidentele cardiovasculare incident (CVD) și mortalitatea totală.

Nivelele Lp (a) au fost mai scăzute în cohortele din Europa de Nord (mediană de 4,9 mg / dL)
comparativ cu grupul central (median 7,9 mg / dl) și cohortele din Europa de Sud (10,9 mg / dL)
(test Jonckheere-Terpstra P <0,001). Curbele Kaplan-Meier au prezentat cea mai mare rată a
evenimentelor MCE și CVD pentru nivelurile de Lp (a) ≥ 90 de percentile (test log-rank: P
<0,001 pentru MCE și CVD). Modelele de regresie Cox ajustate pentru factorii de risc de vârstă,
sex și cardiovascular au relevat o asociere semnificativă a nivelurilor Lp (a) cu MCE și CVD cu
un raport de risc (HR) de 1,30 pentru MCE [interval de încredere 95% (CI) 1,15-1,46] Și de 1,25
pentru CVD (95% CI 1,12-1,39) pentru nivelele Lp (a) în percentila 67-89 și un HR 1,49 pentru
MCE (95% CI 1,29-1,73) și 1,44 pentru CVD (95% CI 1,25 -1,65) pentru nivelele Lp (a) ≥ 90 de
procente față de nivelul Lp (a) în cea mai mică treime (P <0,001 pentru toți). Nu a existat o
asociere semnificativă între nivelurile de Lp (a) și mortalitatea totală. Analiza subgrupului pentru
o versiune continuă a Lp (a) transformată cu rădăcină cubică a identificat cel mai mare risc
asociat Lp (a) la persoanele cu diabet zaharat [HR pentru MCE 1,31 (95% CI 1,15-1,50)] și CVD
1,22 1,08-1,38) comparativ cu cei fără diabet (HR pentru MCE 1,15 (95% CI 1,08-1,21; HR
pentru CVD 1,13 (1,07-1,19)], în timp ce nici o diferență a riscului asociat Lp (a) nu a fost
observată pentru alte valori cardiovasculare (0,001 pentru MCE și CVD; P <0,05) și
îmbunătățirea netă a reclasificării (0,010 pentru MCE) Și 0,011 pentru CVD).

Concluzie

În acest set mare de date privind determinarea armonioasă Lp (a), am observat diferențe
regionale în cadrul populației europene. Lp crescut (a) a fost asociat puternic cu un risc crescut
de MCE și CVD, în special în rândul persoanelor cu diabet zaharat. Aceste rezultate pot
conduce la o mai bună identificare a populațiilor țintă care ar putea beneficia de viitoarele terapii
cu Lp (a).

Introducere

Lipoproteina (a) (Lp (a)) constă din apolipoproteină (a) și apolipoproteină B-100 și are o
structură similară atât cu colesterolul LDL, cât și cu plasminogenul.1,2 De aceea, Lp (a) are
proatherogenic și protrombotic Componentă și este asociată cu patogeneza bolii
cardiovasculare.3,4 Nivelurile ridicate de Lp (a) au fost dovedite ca un marker al riscului
cardiovascular crescut în numeroase studii epidemiologice și genetice în ultimele decenii.5-8
Datorită Lipsa de terapii selective de Lp (a) - încetinește utilizarea Lp (a) în practica clinică
rămâne rară. Recent, noii compuși cu potențial de scădere a Lp (a) cum ar fi anticorpii PCSK9
sau studiul fazei 2 - au demonstrat că IONIS-Apo (a) Rx, o oligonucleotidă antisens vizează
ARNm apo (a) hepatic, 9,10 studii clinice. Prin urmare, necesitatea unei caracterizări precise a
riscului de CV asociat Lp (a) are o importanță crescândă. În acest scop, comparabilitatea Lp (a)
între diferite studii este esențială.11,12 Deși cea mai mare meta-analiză nu a evidențiat
diferențe semnificative între diferitele metode de determinare a Lp (a), rămâne neclar dacă
variabilitatea observată între studii sa datorat Diferențele regionale sau datorită utilizării
diferitelor teste.6 Mai mult, seturile de date care stau la baza trebuie să ofere suficiente puteri
pentru a efectua o diversitate de analize de subgrupuri, pentru a identifica acei indivizi la cel mai
înalt risc asociat Lp (a).

Pentru a realiza o caracterizare mai precisă și mai precisă a riscului CV asociat Lp (a) în
Europa, ne-am propus să analizăm datele armonizate ale Lp (a) măsurate centralizat cu 7
cohorte din 5 țări europene cu 56 804 persoane și Un timp maxim de urmărire de 24 de ani în
cadrul proiectului Biomarker pentru evaluarea riscului cardiovascular în Europa (Biomarcare).

Metode

Prezentarea studiului

Proiectul și raționamentul proiectului Biomarcare au fost descrise anterior în detaliu.13 Pe scurt,


BiomarCaRE se bazează pe proiectul MORGAM (MONICA Risk Genetics Archiving and
Monograph). 14 Centrul de date MORGAM / BiomarCaRE din Helsinki a armonizat date
individuale de la 21 de populație- Pe baza de studii de cohortă, cu depozitare centrală a
biomaterialelor selectate, cu mai mult de 300 000 de participanți la laboratorul central
BiomarCaRE din Hamburg. Toate concentrațiile de Lp (a) prezentate au fost măsurate central la
acest loc de laborator utilizând același test Lp (a). Comisiile locale de evaluare etică au aprobat
toate studiile participante.

Cohorte de studiu

Analiza prezentă a inclus date de 7 cohorturi din 5 țări europene, cuprinzând 56 804 persoane
cu niveluri de Lp (a) disponibile de la 52 131 persoane. Cohorturile implicate au fost studiul
FINRISK și studiul DanMONICA ca cohorte din Europa de Nord, studiul prospectiv Caerphilly și
studiul Cooperative Gesundheitsforschung in der Augsburg (KORA) în cadrul cohortelor
centrale europene, studiul MONICA Brianza, cohorta MATISS (Roma) Proiectul Moli-Sani ca
cohorte din Europa de Sud. Fiecare cohortă se bazează pe o populație bine definită (a se vedea
materialul suplimentar online, Tabelul S1). Descrierile de cohorturi sunt furnizate în materialul
suplimentar online, caseta S1.

Pentru fiecare cohorta, au fost disponibile următoarele valori armonizate: vârsta, sexul, indicele
de masă corporală (BMI), tensiunea arterială sistolică, medicamentele care scad lipidele,
medicamentele antihipertensive, statutul de fumat, istoricul diabetului, colesterolul total, Joasă
densitate a lipoproteinelor colesterolului (LDL), colesterolului de lipoproteine cu densitate mare
(HDL). LDL și HDL nu au fost disponibile pentru studiul prospectiv Caerphilly. Istoricul diabetului
a fost definit ca fiind documentat sau auto-raportat sau diagnosticat cu diabet. Medicamentele
antihipertensive și statutul de fumat au fost raportate de sine. IMC, tensiunea arterială sistolică
și parametrii lipidici au fost măsurate. LDL colesterolul a fost calculat folosind formula
Friedewald.

Rezultatul studiului

Am definit următoarele măsuri de rezultat: (i) primul eveniment coronarian major fatal sau non-
fatal (MCE), incluzând infarctul miocardic acut, definitiv, posibil, definit sau posibil (dacă nu este
specificat), moartea coronariană, angina pectorală instabilă și revascularizarea cardiacă , (Ii)
primul eveniment major de boală cardiovasculară (CVD) care include primul eveniment fatal sau
non-fatal al bolii coronariene sau un infarct cerebral probabil, moartea coronariană, angină
pectorală instabilă, revascularizarea cardiacă, accident vascular cerebral ischemic și moarte
neclasificabilă; Mortalitatea totală definită ca mortalitate datorată oricărei cauze în timpul
monitorizării. Definițiile detaliate ale definiției sunt în materialul suplimentar online.

Proceduri de laborator

Toate măsurătorile Lp (a) au fost efectuate în laboratorul central BiomarCaRE între 2011 și
2015, utilizând o imunotestare turbidimetrică complet automatizată (Biokit Quantia Lp (a) -Test,
Abbott Diagnostics, SUA). Acest test nu este afectat de eterogenitatea mărimii apo (a). 15
Limita de detecție (LOD) este de 0,38 mg / dl. Măsurătorile sunt liniare în intervalul de 1,3-90,0
mg / dl. Coeficienții de variație intra-testare au fost <

Proiectul și raționamentul proiectului Biomarcare au fost descrise anterior în detaliu.13


Pe scurt, BiomarCaRE se bazează pe proiectul MORGAM (MONICA Risk Genetics
Archiving and Monograph). 14 Centrul de date MORGAM / BiomarCaRE din Helsinki a
armonizat date individuale de la 21 de populație- Pe baza de studii de cohortă, cu
depozitare centrală a biomaterialelor selectate, cu mai mult de 300 000 de participanți la
laboratorul central BiomarCaRE din Hamburg. Toate concentrațiile de Lp (a) prezentate
au fost măsurate central la acest loc de laborator utilizând același test Lp (a). Comisiile
locale de evaluare etică au aprobat toate studiile participante.

Cohorte de studiu
Analiza prezentă a inclus date de 7 cohorturi din 5 țări europene, cuprinzând 56 804
persoane cu niveluri de Lp (a) disponibile de la 52 131 persoane. Cohorturile implicate
au fost studiul FINRISK și studiul DanMONICA ca cohorte din Europa de Nord, studiul
prospectiv Caerphilly și studiul Cooperative Gesundheitsforschung in der Augsburg
(KORA) în cadrul cohortelor centrale europene, studiul MONICA Brianza, cohorta
MATISS (Roma) Proiectul Moli-Sani ca cohorte din Europa de Sud. Fiecare cohortă se
bazează pe o populație bine definită (a se vedea materialul suplimentar online, Tabelul
S1). Descrierile de cohorturi sunt furnizate în materialul suplimentar online, caseta S1.

Pentru fiecare cohorta, au fost disponibile următoarele valori armonizate: vârsta, sexul,
indicele de masă corporală (BMI), tensiunea arterială sistolică, medicamentele care
scad lipidele, medicamentele antihipertensive, statutul de fumat, istoricul diabetului,
colesterolul total, Joasă densitate a lipoproteinelor colesterolului (LDL), colesterolului de
lipoproteine cu densitate mare (HDL). LDL și HDL nu au fost disponibile pentru studiul
prospectiv Caerphilly. Istoricul diabetului a fost definit ca fiind documentat sau auto-
raportat sau diagnosticat cu diabet. Medicamentele antihipertensive și statutul de fumat
au fost raportate de sine. IMC, tensiunea arterială sistolică și parametrii lipidici au fost
măsurate. LDL colesterolul a fost calculat folosind formula Friedewald.

Rezultatul studiului

Am definit următoarele măsuri de rezultat: (i) primul eveniment coronarian major fatal
sau non-fatal (MCE), incluzând infarctul miocardic acut, definitiv, posibil, definit sau
posibil (dacă nu este specificat), moartea coronariană, angina pectorală instabilă și
revascularizarea cardiacă , (Ii) primul eveniment major de boală cardiovasculară (CVD)
care include primul eveniment fatal sau non-fatal al bolii coronariene sau un infarct
cerebral probabil, moartea coronariană, angină pectorală instabilă, revascularizarea
cardiacă, accident vascular cerebral ischemic și moarte neclasificabilă; Mortalitatea
totală definită ca mortalitate datorată oricărei cauze în timpul monitorizării. Definițiile
detaliate ale definiției sunt în materialul suplimentar online.

Proceduri de laborator

Toate măsurătorile Lp (a) au fost efectuate în laboratorul central BiomarCaRE între


2011 și 2015, utilizând o imunotestare turbidimetrică complet automatizată (Biokit
Quantia Lp (a) -Test, Abbott Diagnostics, SUA). Acest test nu este afectat de
eterogenitatea mărimii apo (a). 15 Limita de detecție (LOD) este de 0,38 mg / dl.
Măsurătorile sunt liniare în intervalul de 1,3-90,0 mg / dl. Coeficienții de variație intra-
testare au fost <4% și coeficienții inter-analiză ai variației au fost <9% pentru fiecare
cohortă (a se vedea Material suplimentar online, Tabelul S3). Parametrii suplimentari ai
lipidelor au fost măsurați la nivel local la fiecare centru participant.

metode statistice

Au fost evaluate asociațiile între variabilele de referință precum colesterolul total, starea
de fumat, hipertensiunea, IMC, diabetul, sexul (mascul), vârsta la examinarea inițială,
timpul de păstrare și concentrațiile de Lp (a) folosind corelațiile Spearman. Acestea au
fost calculate folosind modele de efecte mixte care combină datele individuale ale
participanților așa cum au fost descrise de Pigott și colegi.16 Aceasta ne-a permis să
luăm în considerare eterogenitatea cohortei. Concentrațiile Lp (a)> 90 mg / dl au fost
definite ca 90 mg / dl.

Pentru predicția unui prim eveniment MCE, CVD și a mortalității totale, numai
participanții fără antecedente de CVD majore cum ar fi infarct miocardic (MI), angina
instabilă în spitalizare, grefă bypass arterial coronarian, angioplastie coronariană
transluminală percutanată sau ischemică sau hemoragică Accident vascular cerebral au
fost incluse.

Curbele de supraviețuire pentru evenimentele MCE, CVD și mortalitatea totală au fost


calculate conform categoriilor Lp (a), utilizând treimi și percentila 90, adaptate de
Kamstrup și colegi.11 Ultimul cut-off a permis diferențierea riscului de înaltă și foarte
mare Valorile Lp (a). Mai mult, am efectuat analize suplimentare pentru nivelurile de Lp
(a) ≥ 50 mg / dl față de <50 mg / dl, ceea ce reprezintă limita sugerată în conformitate
cu orientările ESC.7,17 Aceste categorii predefinite au fost aplicate în cohorta globală
BiomarCaRE .

Modelele de riscuri proporționale cu Cox pentru loturile cu MCE, CVD și mortalitatea


totală au fost calculate folosind datele individuale de nivel din cohortele disponibile.
Pentru aceste analize, Lp (a) a fost utilizat după aplicarea transformării rădăcinii cubice
ca variabilă continuă și utilizând categoriile predefinite menționate mai sus.

Modelele Cox pentru toate cele trei obiective au fost ajustate în modelul 1 pentru vârstă ca
scală de timp, sex ca strat și cohorta ca strat și în modelul 2 suplimentar pentru factorii clasici
de risc cardiovascular (starea fumatului, hipertensiunea arterială, IMC, istoricul diabetului,
Colesterolul și vârsta la scară de timp). Am corectat colesterolul LDL și colesterolul total pentru
contribuția Lp (a) conform datelor compoziționale ale Lp (a) cu o proporție de colesterol de
30% .18 De aceea, Lp (a) a fost înmulțit cu 0,3 și acest termen a fost scăzut din LDL
Colesterolului și colesterolului total pentru fiecare individ, așa cum au fost realizate prin studiile
anterioare.11 Întrucât a existat un număr substanțial de valori lipsă în ceea ce privește aportul
de medicamente care scad lipidele în cohortele KORA și Caerphilly, nu am ajustat această
variabilă în analiza principală a rezultatelor, Analize separate cu ajustarea suplimentară pentru
administrarea de medicamente care scad lipidele în toate grupurile, cu excepția KORA și
Caerphilly. Subiecții clasificați au luat medicamente antihipertensive ca fiind hipertensivi. Am
examinat asocierea dintre concentrațiile de Lp (a) și timpul până la eveniment în diferite
subgrupe (vârsta <65 ani vs. vârsta ≥ 65 ani, bărbați față de femei, fumător zilnic vs. fumător
non-zilnic, diabet fără diabet, hipertensiune arterială Față de BMI <30 față de BMI ≥ 30, Europa
de Sud, Europa Centrală vs. Europa de Nord și LDL <160 mg / dL față de LDL ≥ 160 mg / dL).
Modelele anterioare au fost extinse prin adăugarea unui termen de interacțiune între Lp (a) și
indicatorul de subgrupuri. Aceasta a permis estimarea ratelor de risc Lp (a) specifice
subgrupurilor și testarea dacă rapoartele de risc din cele două categorii ale variabilei
subgrupului au fost diferite. Nu a fost efectuată nicio ajustare pentru efectuarea mai multor teste
datorită naturii exploratorii a analizelor.19 C-indicele20 și îmbunătățirea netă a reclasificării
(NRI) 21,22 au fost utilizate pentru a cuantifica valoarea predictivă adăugată a Lp (a) dincolo de
cea a unui model care include Factorii de risc clasici. Pentru calculul timpilor de urmărire a NRI
au fost cenzurate la zece ani. De zece ori validarea încrucișată a fost utilizată pentru a controla
optimizarea optimă a calculării măsurilor de performanță pe același set de date de la care au
fost calculate modelele. Categoriile de risc utilizate pentru analiza NRI au fost <1%, 1 până la
<5%, 5 până la <10% și ≥10% 23 pentru MCE, CVD și mortalitatea totală. O versiune a NRI
adecvată pentru analizele de supraviețuire a fost calculată utilizând metoda Kaplan-Meier.22
NRI-ul general nu reprezintă o proporție și, prin urmare, este raportat ca un număr zecimal între
-2 și 2 decât un procent, așa cum recomandă Leening și colegii .21 Diferențele în statisticile C
(cu CI 95%) după adăugarea Lp (a) la modelul constând în factori de risc cardiovascular au fost
calculați folosind metoda descrisă de Antolini și colegii.24A valoare P pe ambele părți <0,05 A
fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic. Toate metodele statistice au fost
implementate în software-ul statistic R versiunea 3.2.2 (www.R-project.org). Rezultatele
Caracteristicile bazei Caracteristicile liniei de bază pentru populația totală de studiu sunt
prezentate în tabelul 1 al fiecărei cohorte din materialul suplimentar online Tabelul S1 și În
funcție de categoriile predefinite de niveluri Lp (a) din materialul suplimentar online, tabelul S2.

Bărbații și femeile au fost distribuite în mod egal (49,8%, n = 28 306 subiecți de sex feminin).
Vârsta medie a fost de 52,4 ani. Participanții la studiu au fost ușor supraponderali (IMC median
26,7 kg / m2), iar tensiunea arterială sistolică mediană a fost de 134 mmHg. La momentul inițial,
23,8% din cohorta de studiu au fost fumători zilnic, 48,1% au fost diagnosticați cu hipertensiune
arterială, iar 5,4% au avut diabet. Valorile medii pentru colesterolul LDL, colesterolul total și
colesterolul HDL la momentul inițial au fost de 122 mg / dl, 215 mg / dl și, respectiv, 54 mg / dl.

Distribuția și corelațiile Lp (a)

Lp (a) a fost măsurată în 91,8% (52 131 din 56 804) participanți la studiu. Distribuția Lp (a) a
fost înclinată spre dreapta în cohorta globală cu o valoare mediană de 8,7 mg / dl (IQR 3,9 până
la 19,1 mg / dl), o medie de 15,8 mg / dl [deviație standard (SD) 18 mg / DL] și percentilele 66 și
90 la 14,1 mg / dl și respectiv 43,5 mg / dl (Figura 1). Am constatat o tendință spre niveluri
scăzute de Lp (a) în cohortele din Europa de Nord cu o valoare mediană a Lp (a) de 4,9 mg / dl
în comparație cu o mediană a Lp (a) de 10,9 mg / dL în Europa de Sud (a se vedea materialul
suplimentar online, Figura S2). Pentru a testa dacă gradientul în concentrațiile medii ale Lp (a)
în rândul populațiilor din nordul, centrul și sudul Europei este statistic semnificativ, am efectuat
testul Jonckheere-Terpstra care a determinat valoarea P <0.001.25. Ilustrații detaliate ale
distribuției Lp (a ) Din cohortele de Nord, Central și de Sud din Europa și pentru fiecare cohortă
specifică sunt prezentate în materialul suplimentar online, Figura S1.

În totalul colesterolului cohortele totale și vârsta la momentul inițial au corelat pozitiv cu


nivelurile Lp (a), în timp ce sexul masculin, diabetul și IMC au corelat negativ cu nivelul Lp (a).
Toate corelațiile au fost doar modeste (tabelul 2). Hipertensiunea, starea fumatului și durata de
depozitare ca variabilă tehnică nu au fost corelate semnificativ cu nivelul Lp (a).
Rezultatul analizei

Două mii patru sute cincizeci și doi de cazuri de MCE au fost observate în timpul unei perioade
mediane de urmărire de 8,8 ani, 2966 evenimente CVD incident după o medie de 8,7 ani, și
4877 decese după o medie de 9.2 ani.

După cum este ilustrat în analizele de supraviețuire Kaplan-Meier în cadrul categoriilor


predefinite de niveluri de Lp (a), ratele de evenimente MCE și CVD au crescut odată cu
creșterea nivelurilor Lp (a) cu cele mai ridicate rate ale evenimentelor din a treia treaptă a
distribuției. Nu a fost observată o asociere semnificativă între categoriile Lp (a) și mortalitatea
de toate cauzele (Figura 2).

Analizele de regresie Cox au arătat o asociere semnificativă a Lp (a) cu incidența MCE, cum ar
fi nivelurile Lp (a) între percentilele 66 și 90, asociate cu un HR de 1,30 comparativ cu cea mai
mică treime (95% CI 1,15-1,46) P < 0,01) după ajustarea pentru un spectru larg de factori de
risc (Figura 3, Modele 1 și 2). Persoanele cu valori Lp (a) peste percentila 90 au avut cel mai
mare risc pentru viitorul MCE cu un HR de 1,49 (95% CI 1,29-1,73). Rezultate similare s-au
obținut în abordarea unei definiții mai extinse a obiectivelor CVD (Figura 3), în timp ce nu sa
constatat o asociere semnificativă pentru mortalitatea totală. Reglarea suplimentară pentru
medicamentele care scad lipidul nu a modificat considerabil asociațiile observate (datele nu
sunt prezentate).

Analizele corespunzătoare pentru pragul recomandat clinic de Lp (a) ≥50 mg / dl față de <50 mg
/ dl au evidențiat rezultate comparabile pentru toate obiectivele investigate (a se vedea
Materialul suplimentar on-line, Figurile S3 și S4). Cox analize de regresie pentru Lp (a) tratate
ca o variabilă continuă și cele trei măsuri de rezultat, precum și analiza stratificată regională prin
cohorta și sortate după regiunea europeană sunt afișate în materialul suplimentar online, figurile
S5 și S6.

Analiza subgrupă a riscului asociat Lp (a)

Rezultatele analizelor de subgrupuri ale riscului asociat Lp (a) sunt prezentate în Figura 4.
Ratele de risc pentru Lp (a) transformate în rădăcină de cuburi au fost comparabile în diferitele
subgrupe predefinite, cu excepția persoanelor cu diabet zaharat. Pentru acești indivizi, riscul
asociat Lp (a) a fost mai mare (HR pentru MCE 1,31, pentru CVD 1,22 și mortalitate totală 1,15)
comparativ cu indivizii fără diabet (HR pentru MCE 1,15, CVD 1,13 și mortalitate totală 0,96 ).
La indivizi în alte stări de risc cardiovascular, de ex. Fumatul, hipertensiunea, LDL ≥160 mg / dL
sau obezitatea (IMC ≥30 kg / m2) nu a existat o diferență relevantă a riscului asociat Lp (a)
comparativ cu indivizii fără aceste stări cardiovasculare cu risc înalt (figura 4).

Este important faptul că, în ciuda diferențelor regionale ale nivelurilor Lp (a) din Europa cu
niveluri scăzute de Lp (a) în cohortele din Europa de Nord, riscul asociat Lp (a) în cohortele din
Europa de Nord a fost comparabil cu riscul asociat Lp (a) Și cohortele din Europa de Sud.

Lp (a) și prezicerea evenimentelor coronariene majore, a evenimentelor cardiovasculare și a


mortalității totale

Evaluarea statisticilor C pentru predicția evenimentelor MCE, CVD și a mortalității totale a


observat modificări marginale dar semnificative pentru evenimentele MCE și CVD și nici o
modificare a mortalității totale după adăugarea Lp (a) la modelul de bază (a se vedea Material
suplimentar online, Tabelul S4).

Analizele de reclasificare după adăugarea Lp (a) la un model format din variabilele factorului de
risc cardiovascular (CVRF) sunt prezentate în materialul suplimentar online, tabelul S5.
Adăugarea Lp (a) la variabilele CVRF pentru MCE a condus la un NRI de 0,010 (95% CI -0,008
la 0,028), 0,006 (95% CI -0,011 până la 0,023) pentru cazuri și 0,004 (95% CI 0,002 până la
0,006 ) Pentru cazurile neprevăzute. Adăugarea Lp (a) la algoritmul CVRFs pentru evenimente
CVD a produs un NRI de 0,011 (CI 95% de la -0,006 la 0,028), 0,008 (95% CI -0,008 până la
0,024) pentru cazuri și 0,003 0,005) pentru non-cazuri și aproape nici o îmbunătățire a
mortalității totale. Tabelele de reclasificare care prezintă estimări ale numărului estimat de
reclasificări pe categorii de risc pentru cazurile și cazurile care nu sunt prezentate în materialul
suplimentar online, tabelul S5.

Discuţie

Pe baza unei evaluări armonizate la scară largă a rezultatelor Lp (a) și cardiovasculare,


constatările principale ale studiului sunt: (i) distribuția Lp (a) are un gradient nord-sud cu niveluri
scăzute de Lp (a) în populațiile din nordul Europei comparativ cu populația centrală sau
Populațiile din sudul Europei. (Ii) Confirmăm Lp (a) ca marker al riscului cardiovascular la
populația europeană, cu o creștere specifică a riscului asociat cu Lp (a) pentru evenimentele
MCE și CVD deasupra percentilei 66 și 90. (Iii) Riscul asociat Lp (a) a fost observat în special la
persoanele cu diabet zaharat comparativ cu cei fără diabet.

Distribuția regională a nivelurilor Lp (a) în Europa

Este bine cunoscut faptul că nivelurile Lp (a) variază puternic între etnii.26 Totuși, deoarece
diferitele teste de Lp (a) nu au o comparabilitate exactă, diferențele de niveluri Lp (a) între
participanții individuali din seturile de date la scară largă nu au fost încă descrise în -adâncime.
Rezultatele care indică scăderea nivelurilor de Lp (a) în țările din Europa de Nord sunt
compatibile cu un studiu de cohortă mic, care măsoară Lp (a) la 2164 de participanți cu vârsta
peste 70 de ani din diferite regiuni ale Europei.27 Mai mult, am observat o valoare Lp ) Mediană
în cohorta finlandeză FINRISK comparativ cu media Lp (a) din cohorta germană KORA.
Diferențe asemănătoare au fost observate între grupul Kronenberg și alții (o comunicare
personală) între o grupare germană și o altă grupare finlandeză.

Nivelurile Lp (a) sunt în principal determinate genetic prin numărul de repetări kringle IV de tip 2
care corelează puternic și invers cu nivelurile Lp (a), în timp ce influența alimentației sau a
stilului de viață este destul de slabă.28 Mai mult, nivelul Lp (a) Mai mare la persoanele cu părinți
africani în comparație cu caucazieni. Este posibil ca, în timp, locuitorii din Europa de Sud au
amestecat mai multe caracteristici genetice cu persoane de origine africană decât cu locuitori
din Europa de Nord. Prin urmare, diferențele regionale ale nivelurilor de Lp (a) din populațiile
europene ar putea fi determinate de un număr mai mic de repetări kringle IV de tip 2 în
populațiile sud-europene în comparație cu populațiile din Europa de Nord. Interesant,
diferențele regionale ale Lp (a) nu au condus la diferențe privind riscul cardiovascular asociat Lp
(a) în diferite regiuni europene. Cu toate acestea, această problemă trebuie să facă obiectul
unor studii suplimentare.

Lp (a) ca marker al riscului cardiovascular

Nivelurile ridicate ale Lp (a) au fost demonstrate ca fiind un marker al riscului cardiovascular
crescut pentru un spectru larg de subgrupuri. Deoarece clasificarea evenimentelor CVD a fost
determinată în principal de infarctul miocardic, estimările de risc pentru evenimentele CVD și
MCE sunt destul de similare. Creșterea semnificativă a riscului asociat Lp (a) pentru
evenimentele MCE și CVD pentru nivelele Lp (a) peste percentila 66 este în concordanță cu
studiile anterioare. De asemenea, magnitudinea asociațiilor din studiul nostru este similară cu
celelalte: metaanaliza de colaborare a factorilor de risc care au apărut după ajustarea factorilor
de risc cardiovascular un HR de 1,27 pentru infarctul miocardic sau evenimente coronariene
fatale pentru treimea superioară față de cel de-al treilea Din nivelurile Lp (a), care este
comparabil cu valorile HR pentru MCE de 1,30 și 1,49 pentru nivelele Lp (a) în percentila 67-89
și ≥ 90th percentile comparativ cu cea mai mică treime din nivelele Lp (a) - categoria de
referință a infarctului miocardic cu 1,6 pentru nivelurile Lp (a) în percentila 67-89, 1,9 pentru
percentila 90-95 și 2.6 pentru percentilul ≥95. În plus față de analizele bazate pe percentile care
sunt efectuate de marea majoritate a studiilor Lp (a) am aplicat pragul clinic important de 50
mg / dl și am găsit o asociere puternică pentru evenimentele MCE și CVD pentru Nivelurile Lp
(a) ≥5 0 mg / dl comparativ cu nivelurile de Lp (a) <50 mg / dl. Acest lucru confirmă nivelul dorit
de Lp (a) de <50 mg / dl recomandat de orientări.17

Dimensiunea considerabilă a setului de date ne-a permis să realizăm o analiză puternică a


subgrupurilor. Subgrupul cu cel mai mare risc cardiovascular asociat Lp (a) a fost n = 2785
persoane cu diabet zaharat reprezentând 5,4% din populația totală de studiu, în timp ce alte
stări de risc cardiovasculare nu au influențat riscul cardiovascular asociat Lp (a). În studiile
anterioare, rezultatele cu privire la riscul asociat Lp (a) la indivizii diabetici vs. non-diabetici sunt
eterogeni sau această problemă nu a fost abordată.6,29-31 Deoarece prezența diabetului a
corelat negativ cu Lp (a) Nivelurile în analiza noastră și în alte studii, riscul crescut la
persoanele cu diabet nu poate fi explicat prin niveluri mai ridicate de Lp (a) la acești indivizi. De
aceea, s-ar putea să existe factori care să inducă o potență aterogenică sau trombogenică mai
mare a Lp (a) de ex. Datorită glicozilării cunoscute din LDL într-un mediu diabetic.32

În studiul de față, am găsit doar o ușoară schimbare a NRI și C-Index. Problema dacă Lp (a)
îmbunătățește predicția riscului cardiovascular a fost abordată încă de puține studii încă.
Comparabilitatea analizelor de reclasificare este adesea limitată din cauza diferitelor modele de
bază și a categoriilor de risc. Recent, Willeit și colegii au găsit un NRI mai relevant și o creștere
a indicelui C pentru adăugarea scorului de risc Lp (a) la scorul de risc Framingham și variabilele
de scor a riscului Reynolds la 826 de participanți la studiul Bruneck.8 Datele și rezultatele
noastre sunt mai degrabă comparabile Analiza de colaborare a factorilor de risc care au
prezentat o ușoară îmbunătățire a predicției BCV la adăugarea Lp (a) la factorii de risc
convențional CV în 165 544 de participanți din 37 de cohorte.33 Este posibil ca în analiza de
colaborare a factorilor de risc emergenți și în studiul nostru confundarea reziduală De date la
scară largă pot să fi slăbit rezultatele comparativ cu predicția riscului cardiovascular mai
accentuată în cohorta mică, foarte precis caracterizată de studiul Bruneck. Cu toate acestea,
rezultatele noastre cu o îmbunătățire a prognozării marginale a riscului confirmă recomandarea
de orientare pentru a determina Lp (a) nu în mod obișnuit în stabilirea prevenirii primare.

Compararea nivelurilor Lp (a) cu studiile anterioare

Datorită ne-standardizării testelor Lp (a), comparabilitatea nivelurilor absolute de Lp (a) în


general este limitată în diferite studii. Prin urmare, cea mai mare meta-analiză a 26 de studii de
cohortă utilizând o mare varietate de analize diferite a arătat o gamă de medii Lp (a) cuprinse
între 3,0 și 23,0 mg / dl în cadrul studiilor incluse.6 Studiul prezent, utilizând același test într-
Laboratorul central, a relevat o gamă de valori mediane specifice ale cohortei de Lp (a) între 4.6
și 11.3 mg / dl. Un factor pentru medii relativ scăzute de Lp (a) din studiul nostru ar fi putut fi
durata prelungită de depozitare a probelor de sânge. Cu toate acestea, corelația dintre timpul
de stocare ca variabilă tehnică și nivelul Lp (a) a fost modestă și statistic insuficientă. Am
observat niveluri comparabile de Lp (a) pentru cohortele din regiunile similare, în pofida
diferențelor mari de durată de păstrare (Brianza MONICA 25 ani, Moli-Sani 8 ani, MATISS 21
ani) (a se vedea Material suplimentar online, Tabelul S2). Mai mult, aceeași analiză Lp (a)
utilizată pentru prezentul studiu a fost evaluată în probele de plasmă proaspătă a unei populații
spaniole din nord cu o valoare mediană de 25,3 nmol / L.15. Deși valabilitatea unei conversii de
la nmol / L la mg / dl este În general limitată datorită diferențelor mari de greutate moleculară a
Lp (a), se aplicăfactorul mediu de conversie de 2,4 sugerat de Marcovina și colegii34
măsurătorilor noastre de probe stocate are ca rezultat o mediană de 26,1 nmol / L în cohortele
din Europa de Sud a prezentului studiu, care este comparabilă cu media de 25,3 nmol / L de
Simo Și colegii din eșantioanele proaspete ale unei populații spaniole din nord.15Termeni și
limităriUnele puncte forte și limitări ale studiului prezent merită luate în considerare. În ciuda
expertizei în domeniul standardizării internaționale a colectării de date și a armonizării datelor în
Centrul de date MORGAM din 1984, rezultând un factor de risc excelent și validarea unui punct
final, nu putem exclude o contribuție potențială a confundării reziduale pentru unele dintre
efectele observate, 56 000 de persoane au fost investigate în 7 studii de cohortă pe baza
populației europene. Dintre acestea, unele variabile lipsesc în unele cohorte, de ex. Informațiile
despre valorile LDL și HDL nu sunt disponibile pentru cohorta Caerphilly. Pe de o parte,
prezentăm un set de date la scară largă de Lp (a) măsurat central cu același test, dar, pe de
altă parte, diferențele de durată a memoriei între cohortele incluse pot Au contribuit la
diferențele dintre nivelurile Lp (a) din rândul populațiilor. Cu toate acestea, efectul rezultat pare
destul de minor fără o corelație semnificativă pentru Lp (a) și durata de stocare. Cauza
principală pentru diferențele remarcabile din populația europeană cu niveluri scăzute de Lp (a)
în cohortele din Europa de Nord ar putea fi diferențele în prevalența repetărilor kringle IV de tip
2. Cu toate acestea, deoarece nu putem furniza date genetice pentru analizele noastre, această
problemă rămâne ipotetică și trebuie abordată în studii viitoare. Mai mult, măsurătorile Lp (a) nu
s-au efectuat consecutiv, astfel încât să nu putem corecta părtinirea diluției de regresie. În ciuda
stabilității remarcabile a Lp (a), acest lucru ar fi putut duce la o subestimare a estimărilor de
risc.35 ConcluziiÎn acest set mare de date Lp (a) asupra determinării armonizate Lp (a) am
observat un gradient nord-sud al nivelurilor Lp (a) Europa cu niveluri scăzute de Lp (a) în
cohortele din Europa de Nord. Mai mult, am putea confirma Lp (a) ca marker al riscului
cardiovascular la populația europeană cu un risc cardiovascular în creștere pentru nivelurile Lp
(a) deasupra percentilei 66. Persoanele cu diabet zaharat au avut un risc deosebit de ridicat de
Lp (a). Aceste rezultate pot conduce la o mai bună identificare a populațiilor țintă care ar putea
beneficia cel mai mult de viitoarele terapii cu Lp (a).