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Estructura del DNA: una revisión breve

Antes de considerar con detalle la organización del genoma humano y los cromosomas,
es necesario revisar las características del DNA que constituye el genoma. El DNA es
una macromolécula de ácido nucleico polimérico constituida por tres tipos de unidades:
un azúcar con cinco carbonos, la desoxirribosa; una base nitrogenada, y un grupo
fosfato. Las bases son de dos tipos, purinas y pirimidinas. En el DNA hay dos bases de
purina, adenina (A) y guanina (G), y dos bases de pirimidina, timina (T) y citosina (C).
Los nucleótidos están constituidos por una base, un grupo fosfato y un azúcar, y se
polimerizan en cadenas largas de polinucleótidos debido a los enlaces 5’-3’ fosfodiéster
que se forman entre las unidades adyacentes de desoxirribosa.

La estructura anatómica del DNA transporta la


información química que permite la
transmisión exacta de la información genética
desde una célula hasta sus células hijas, y de
una generación a la siguiente. Al mismo
tiempo, la estructura primaria del DNA
especifica la secuencias de las proteínas

La configuración original del DNA, descrita por


James Watson y Francis Crick, es la de una
doble hélice. Esta estructura helicoidal tiene
un cierto parecido con una escalera en espiral, en la que las dos cadenas de
polinucleótidos siguen direcciones opuestas y se mantienen unidas por los enlaces de
hidrógeno existentes entre los pares de bases: la A de una de las cadenas se une a la
T de la otra, y la G se une a la C. La naturaleza específica de la información genética
codificada en el genoma humano se corresponde a la secuencia de las bases C, G, A y
T existentes en las dos cadenas de la doble hélice que se disponen en cada uno de los
cromosomas, tanto en el núcleo celular como en las mitocondrias

La composición de los genes existentes en el genoma humano, así como los


determinantes de su expresión, queda especificada en el DNA de los 46 cromosomas
humanos existentes en el núcleo, así como en el DNA del cromosoma mitocondrial.
Cada cromosoma humano está constituido por una única doble hélice de DNA
continuo; esto quiere decir que cada cromosoma nuclear es una única molécula larga y
lineal de DNA dispuesta en forma de cadena doble, de manera que el genoma nuclear
está formado por 46 moléculas de DNA que suman en total más de 6.000 millones de
nucleótidos

En cualquier caso, los cromosomas no son simples dobles hélices de DNA. En el interior
de cada célula, el genoma se dispone formando la cromatina, en la que el DNA
genómico forma complejos con varias clases de proteínas cromosómicas. Excepto
durante la división celular, la cromatina se distribuye en todo el núcleo y tiene un
aspecto relativamente homogéneo bajo el microscopio. Sin embargo, cuando la célula
se divide su genoma se condensa y aparece formando los cromosomas que son
microscópicamente visibles. Por tanto, los cromosomas sólo son visibles en forma de
estructuras bien delimitadas cuando las células se están dividiendo, aunque vuelven a
recuperar su integridad entre las divisiones celulares.
Cromosoma mitocondrial

Tal como ya se ha señalado, un pequeño pero importante subconjunto de genes


codificados en el genoma humano reside en el citoplasma de la mitocondria. Los genes
mitocondriales se heredan exclusivamente por vía materna. Las células humanas
tienen entre cientos y miles de mitocondrias que contienen cada una varias copias de
una pequeña molécula de DNA circular, el cromosoma mitocondrial. La molécula de
DNA mitocondrial sólo tiene 16 kb de largo (menos del 0,03% de la longitud del
cromosoma nuclear más pequeño) y codifica sólo 37 genes. Aun- que los productos de
estos genes realizan su función en la mitocondria, debe señalarse que la inmensa
mayoría de las proteínas que se encuentran en la mitocondria son, de hecho,
productos de genes nucleares. Se han descrito mutaciones en genes mitocondriales en
varios trastornos de herencia materna y esporádicos

La totalidad del material hereditario de un organismo está contenido en lo que se


denomina genoma. El genoma nuclear en humanos contiene alrededor de 3.080
millones de pares de bases (pb), divididos en 23 cromosomas por célula haploide. La
mayor parte del genoma nuclear está constituido por DNA repetitivo que no está
relacionado directamente con productos proteicos. Actualmente se calcula que la
porción codificante de proteínas corresponde sólo entre 1,5% a 3% del total del
genoma humano nuclear, con la presencia de alrededor de 20.000 a 25.000 genes.

Con relación de lo que se entiende por Gen, esta puede ser bastante amplia. La visión
clásica molecular habla de un segmento de DNA que posee la información para la
fabricación de una proteína, incluyendo las regiones regulatorias necesarias para su
expresión. Como actualmente se sabe que existen diversos RNA que se transcriben
pero no codifican proteínas, sino más bien tienen funciones propias, la definición
clásica cambia un poco. Por lo tanto, se debe considerar a un gen como la unidad
básica de la herencia biológica, que codifica para una unidad funcional a la forma de
un RNA o proteína.

En eucariontes, los genes que codifican para proteínas tienen una estructura “tipo”
consistente en:

 Exones: segmentos que determinan la secuencia de aminoácidos.


 Intrones: segmentos intermedios entre exones que no codifican para
aminoácidos.
 Regiones no traducidas (UTR) en 5`y 3`, son regiones transcritas pero no se
traducen, ya que sufren modificaciones para dar estabilidad al RNA maduro.
 Región promotora: segmento necesario para la iniciación de la transcripción.

Otras secuencias regulatorias como potenciadores (“enhancers”) y silenciadores, que


regulan la tasa de transcripción.

Replicación del DNA

El DNA tiene la propiedad de autocopiarse mediante el proceso de replicación, lo que le


permite traspasar la información de célula madre a células hijas. Este es un proceso
altamente regulado para evitar errores que afecten la fidelidad de la copia. La síntesis
o fabricación de la nueva molécula de ADN, es realizada por la enzima ADN
polimerasa.
Durante el ciclo celular, la replicación ocurre en la fase S de la interfase antes de la
división celular (mitosis). Distintas enzimas como la DNA polimerasa (DNA pol)
participan en la replicación que es “semiconservativa”, lo que quiere decir que luego de
cada fase S, cada doble hélice hija contiene una cadena parental y otra recién
sintetizada.

Expresión génica y su regulación

La información almacenada en la molécula de DNA necesita ser decodificada para la


formación de RNA y polipéptidos o proteínas. Este proceso llamado expresión génica
consiste en pasos sucesivos llamados transcripción y traducción.

Transcripción

La transcripción es el proceso de copiado de la información contenida en el DNA de


doble hebra a un RNA de simple hebra llamado RNA mensajero (mRNA). El mRNA es
copiado en dirección 5`-3, debido a que la hebra molde de DNA es leída en sentido 3`-
5`. La hebra de DNA no transcrita tiene la misma orientación y secuencia de bases que
el mRNA (excepto U que sustituye a T) por lo que se denomina hebra codificante o
“sentido” (sense), mientras que la hebra molde transcrita se llama no codificante o
antisentido (antisense). La transcripción es realizada por la enzima llamada RNA
polimerasa (RNA pol),

La transcripción abarca a las secuencias de exones e intrones y otras regiones en los


extremos llamadas regiones no traducidas (untranslated regions, UTR)

En organismos eucariotas, el transcrito primario de RNA, como se denomina a la hebra


de RNA recién sintetizado es procesado, primero con la adición de una estructura
química llamada caperuza (cap) en el extremo 5`. En el extremo 3’ se agrega un
segmento de de Adenina (poliA) para dar estabilidad al RNA. Posteriormente, los
intrones son removidos y los correspondientes a exones son unidos mediante el
proceso de corte y empalme del RNA (RNA splicing). Una vez procesado el transcrito
pasa a llamarse mRNA propiamente tal o transcrito maduro, el cual sale del núcleo se
dirige al citoplasma para el proceso de traducción.

Traducción

La traducción implica la síntesis de proteínas en los ribosomas a partir de la


información del mRNA mediante la acción de variados RNA de transferencia (tRNA).
Los ribosomas son complejos macromoleculares de dos subunidades conformados de
proteínas y RNA ribosomal (rRNA) codificados por genes de rRNA 18S y 28S.

La traducción necesita que exista un código universal. El código genético se basa en la


combinación de tres bases consecutivas llamada codón. Las cuatro bases del DNA (A,
C, T, G) dan 64 codones distintos (43) que se corresponden con un aminoácido
específico. Hay tres codones llamados codones de término, indicando el fin de la
traducción del mRNA. Por otro lado, debido a que hay 20 aminoácidos y 64 codones,
cada aminoácido puede ser codificado por más de un codón.

Los caracteres hereditarios no solo pueden ser atribuidos a la información almacenada


en el genoma (genes y secuencias regulatorias). Sino que, hay factores transmitidos a
la progenie que no son atribuibles directamente a la secuencia de DNA. Estos cambios
o factores se denominan epigenéticos, los cuales son estables químicamente,
potencialmente reversibles, modulables y heredables; asimismo tienen el potencial de
causar enfermedades como el cáncer.

Los principales mecanismos de regulación epigenética en vertebrados son la metilación


del DNA y modificaciones químicas en la cromatina.

Metilación del DNA

La metilación es un mecanismo de represión transcripcional. El genoma humano se


encuentra metilado en una baja proporción, como resultado de la adición de grupos
metilo (-CH3) en el carbono 5 de la base nitrogenada citosina, que conforman
dinucleótidos CG (se leen igual en ambas hebras opuestas a modo de palíndromo).

Nuestro genoma es más bien carente de dinucleótidos CG, la mayoría están


concentrados en regiones denominadas “islas CpG”, que se encuentran en las
cercanías de los promotores de genes constitutivos (expresados en prácticamente
todas las células).

Se ha observado que la diversidad que hay entre las personas, tiene un componente
genético y epigenético, a lo cual se debe agregar el factor ambiental que interactúa
con ambos componentes.

Los ácidos nucleicos tienen dos propiedades fundamentales:

 Son el vehículo de la información genética. Como ya se comentó primero es la


capacidad de replicarse en forma fiel.
 La otra característica es la variabilidad, lo que está dada principalmente por la
recombinación meiótica y las mutaciones. Las mutaciones pueden resultar en
efectos positivos, negativos o neutros para el individuo y su especie.

Entre dos individuos cualquiera existe un 99,9% de similitud en la secuencia del


genoma nuclear. De las variaciones detectadas algunas no tienen un efecto relevante
en el fenotipo del individuo, mientras que otras determinan enfermedades. En una
posición intermedia están los cambios genéticos que determinan la variabilidad en
cuanto características “normales” presentes en la población (anatomía, fisiología,
susceptibilidades a enfermedades, respuesta a medicamentos, personalidad, capacidad
de adaptación, etc.)

Mutación

Todo cambio en la secuencia nucleotídica o en el ordenamiento del DNA se considera


una mutación, mientras que las variantes alternativas de un gen se llaman alelos. En
términos médicos muchas veces se simplifica y se habla de mutación para referirse a
los alelos que son la causa de una enfermedad.

Cuando en un locus coexiste más de una alelo y la frecuencia del alelo más infrecuente
en la población es mayor o igual a 1%, se habla de que es un locus polimórfico,
mientras que esa variante se llama Polimorfismo. Los alelos con frecuencias
poblacionales menores al 1% se consideran variantes raras. Se debe tener en cuenta
que no hay una relación inversa entre frecuencia alélica y efecto deletéreo de la
mutación. Es así como muchas variantes raras no dan cuenta de un fenotipo adverso,
mientras que algunos polimorfismos dan una fuerte predisposición para enfermedades.

Si la mutación afecta a células de la línea germinal la mutación será traspasada a la


descendencia, a diferencia de si está presente en células somáticas (tejidos
extragonadales).

A grandes rasgos, existen dos categorías de mutaciones:

 Mutaciones genómicas o cromosómicas, donde hay una alteración en el número


o en la estructura de determinados cromosomas. Estas mutaciones se revisarán
en el módulo de anomalías cromosómicas.
 Mutaciones génicas, donde se altera la secuencia en genes individuales.

Las mutaciones génicas pueden generarse principalmente por errores introducidos en


la replicación normal del DNA o por falla en los mecanismos de reparación del daño del
DNA.

La expresión regulada de los aprox. 25.000 genes que se estima están codificados en
el genoma humano implica una serie de complejas interrelaciones entre diferentes
niveles de control, incluida la dosis génica apropiada (controlada por mecanismos de
replicación cromosómica y segregación), la estructura de los genes y, finalmente, la
transcripción, la estabilidad del mRNA, la traducción, el procesamiento de proteínas y
la degradación proteica. Con respecto a algunos genes, las fluctuaciones en el nivel de
producto génico funcional, debidas a variaciones heredadas de la estructura del gen o
a cambios inducidos por factores no genéticos, como la dieta o el ambiente, son de
una importancia relativa escasa. En lo que se refiere a otros genes, los cambios en el
nivel de expresión pueden tener consecuencias clínicas muy importantes, lo que refleja
la importancia de estos productos génicos en determinadas vías metabólicas. La
naturaleza de la variación heredada de la estructura y la función de los cromosomas y
los genes, así́ como la influencia de esta variación en la expresión de rasgos
específicos, es la verdadera esencia de la genética médica y molecular
¿Por qué el hombre tiene una predisposiciones innata
a hablar?

En octubre de 2001 , científicos del Centro Wellcome de


Genética Humana de la Universidad de Oxford,
identificaron el primer gen relacionado con el habla. Este
gen se supone fue el primer impulso para que el hombre
pudiera empezar a desarrollar su capacidad lingüísticas. En
consecuencia el hombre desde que nace tiene una exclusiva
capacidad natural para balbucear y pronunciar palabras

El descubrimiento del gen FOXP2 es la primera


prueba indiscutible de la base genética de nuestro
lenguaje. Los trastornos lingüísticos sufridos por una
familia inglesa, conocida como KE, y la presencia entre sus
miembros de la versión mutada del FOXP2 ( modificada ),
demuestra la correlación entre la capacidad del lenguaje
del hombre y el gen FOXP2.

Este descubrimiento demuestra el carácter biológico del lenguaje, en contra de los


que sostienen los detractores del innatismo; que niegan la viabilidad de una base
genética para el lenguaje
Este gen codifica una proteína que parece funcionar como un represor transcripcional
en el sistema nervioso central. El producto del gen FOXP2
parece regular la proliferación y/o controlar la diferenciación que se produce al término
de la migración desde las zonas de proliferación de poblaciones neuronales localizadas
en los ganglios basales, en la capa VI del córtex cerebral, en el cerebelo y en el tálamo
(seguramente determinando su identidad o su funcionamiento, aunque seguramente
no su posición), las cuales estarían implicadas, presumiblemente, en el desarrollo y/o
el funcionamiento de los circuitos córtico-talamo-estriatales asociados a la planificación
motora y el aprendizaje.
Al ser el lenguaje una función compleja, las vías por las que se pueden llegar a afectar
las capacidades lingüísticas son múltiples. Muchos trastornos neurológicos y
psiquiátricos asocian alteraciones del lenguaje tanto en la faceta de expresión como de
comprensión. Por tanto, resultan también múltiples los genes cuyas variaciones o
polimorfismos se pueden relacionar con diferencias en la capacidad del lenguaje.
Las diferencias en la capacidad de desarrollar el lenguaje tienen un componente
heredable. En casos excepcionales se han descrito alteraciones en la capacidad del
lenguaje ligadas a mutaciones únicas de un gen (FOXP2). El descubrimiento de la
mutación del gen FOXP2 en la familia KE ha abierto una apasionante vía para el
conocimiento de los mecanismos del aprendizaje del habla. No obstante, desde el
punto de vista genético, hay que recordar que el lenguaje es un fenotipo muy complejo
de tal modo que, en la gran mayoría de los casos de TEL (Trastorno Especifico del
Lenguaje), éstos obedecen a la interacción de múltiples genes. El desafío para los
próximos años reside en cómo integrar los conocimientos de genética molecular con
los factores ambientales. El diseño de estudios longitudinales que recojan datos
genéticos y factores ambientales, tanto médicos como psicosociales, en muestras
amplias, aunque costoso, es sin duda el mejor camino para avanzar en el conocimiento
de los factores implicados en el desarrollo del lenguaje.

Así como nuestros actuales conocimientos y práctica de la medicina se basan en un


sofisticado conocimiento de la anatomía, fisiología y bioquímica humanas,
de la misma
forma, en el futuro, el manejo de la enfermedad exigirá un detallado conocimiento de la
anatomía, la fisiología y la bioquímica moleculares del genoma humano... Necesitaremos
un conocimiento
de la manera con la que se organizan los genes, de
su funcionamiento
y de su regulación. Asimismo, necesitaremos que nuestros médicos estén tan familiarizados
con la anatomía y la fisiología moleculares de los cromosomas y los genes como lo están
ahora los cirujanos cardíacos con la estructura y el funcionamiento del corazón. (Paul
Berg, Premio Nobel)

BIBLIOGRAFIA

 Genética en Medicina, Thompson & Thompson, 7ª edición


 Apuntes de Curso Inducción a la Genética y Biología Molecular, Guillermo Lay-
son. Facultad de Medicina., Universidad de Chile, 2010
 Antonio Benítez-Burraco Genes y lenguaje (2006) Teorema Vol. XXVI/1, pp. 37-
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Cuestionario

1.- ¿Que es el ADN y cual es su utilidad en la actualidad?

2.- Describa la Anatomía del ADN

3.- ¿Qué es un gen?

4.- Indique Elementos que constituyen la topografía de un gen

5.- ¿Cual es el procedimiento general para sintetizar una proteína?

6.- ¿que entiende por epigenética?

7.- ¿Qué es alelo, locus, loci?

8.- ¿Qué es una mutación y sus clasificación?

9.- Cual es la relación entre el ADN y las enfermedades?

10.- Cuales son los efectos negativos y positivos de las mutaciones?

11.- Como la genética molecular se involucra en el desarrollo de la fonoaudiología?