CURS 1

GENETICA

UMANĂ
 GENETICA

ŞTIINŢA

EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

EREDITATEA
 proprietatea unui individ de a transmite la
urmaşi caracterele personale precum şi cele
ale speciei sale.
 Se transmit informaţiile pentru realizarea
caracterelor.
 Ereditatea = proces informaţional care
presupune stocarea, expresia şi transmiterea
informaţiei necesare pentru realizarea
caracterelor unui individ.
 Ereditatea este o FUNCŢIE.
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

Substratul molecular al eredităţii:

acidul deoxi-ribonucleic (ADN)

3 funcţii majore.

 deţine informaţia ereditară .

 exprimă informaţia ereditară .
 transmite informaţia ereditară .
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

ADN deţine informaţia ereditară

macropolimer de nucleotide
codificată - unitate de cod:
CODON (3 nucleotide învecinate) ↔ AMINOACID
GENOM = totalitatea informaţiei din ADN.
GENA = unitatea de informaţie ereditară
"o genă  un caracter "
MUTAŢIE (modificare a structurii genice) 
variantă genică normală sau anormală.
Mutaţiile = cauze majore de boală sau
predispoziţie la boală
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

ADN deţine informaţia ereditară

ADN + proteine → cromosomi (= fibre de

cromatină)
cromosomi – substratul morfologic al
eredităţii;
 în celulele somatice → 46 de cromosomi
(2n= număr diploid);
 în celulele sexuale → 23 de cromosomi
(n= număr haploid).
cromosom = succesiune caracteristică de
gene
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

ADN exprimă informaţia ereditară

Transcripţie + Translaţie

Transcripţie - copierea informaţiei

genetice corespunzătoare unei gene →
moleculă de ARNm (mesager):

Translaţie – decodificarea informaţiei

genetice dintr-o moleculă de ARNm →
secvenţă peptidică
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

ADN transmite informaţia ereditară

Replicarea ADN + diviziunea celulei

Replicarea ADN - autocopierea informaţiei

genetice a tuturor moleculelor de ADN →
dublarea cantităţii de ADN

Diviziunea celulei – procesul de împărţire

a materialului genetic cu formarea a două
celule fiice
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

VARIABILITATEA
 fenomenele care produc diferenţele
genetice dintre indivizii unei populaţii,
precum şi între populaţii diferite .
 3 surse de variabilitate:
 Recombinările genetice – fenomene normale în
meioză şi fecundare.
 Mutaţiile genetice – fenomene anormale în cursul
diviziunilor celulare;
 Migraţiile populaţionale
 A.CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA  ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

VARIABILITATEA

fiecare individ are o

structură genetică unică şi
specifică.
 GENETICA UMANĂ

DISCIPLINĂ DISCIPLINĂ
FUNDAMENTALĂ CLINICĂ

DISCIPLINĂ
MEDICO-SOCIALĂ
 B. CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA UMANĂ – DISCIPLINĂ FUNDAMENTALĂ, CLINICĂ ŞI
MEDICO-SOCIALĂ

DISCIPLINĂ FUNDAMENTALĂ
 Genetica umană – disciplină
fundamentală → studiul structurilor,
mecanismele şi legile de bază ale
eredităţii.
 Ereditatea controlează toate
procesele vieţii → genetica umană
baza medicinii moderne.
 B. CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA UMANĂ – DISCIPLINĂ FUNDAMENTALĂ, CLINICĂ ŞI
MEDICO-SOCIALĂ

DISCIPLINĂ CLINICĂ
 Genetica umană → genetica medicală
 relaţia ereditate ↔boală - importanţa mutaţiilor
în producerea bolilor sau predispoziţiei la boli.
 Genetica medicală - specialitate distinctă:
 diagnosticul şi îngrijirea pacienţilor cu boli genetice;
 îngrijirea familiilor bolnavilor prin:
 sfat genetic,
 diagnostic prenatal,
 screening neonatal
 diagnostic presimptomatic.
 Importanţă în asistenţa medicală a populaţiei →
păstrarea stării de sănătate a generaţiilor
viitoare.
 B. CONŢINUTUL GENETICII UMANE
GENETICA UMANĂ – DISCIPLINĂ FUNDAMENTALĂ, CLINICĂ ŞI
MEDICO-SOCIALĂ

DISCIPLINĂ MEDICO-SOCIALĂ

 bolile genetice = problemă majoră de

sănătate publică:
 afectează peste 5% din nou-născuţi,
 interesează orice ORGAN si orice VÂRSTA
 boli cronice şi invalidante,
 cheltuieli importante de asistenţă medicală şi
socială
 pot fi prevenite → genetica comunitară.
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL

 1. INDIVIDUALITATEA GENETICĂ ŞI
BIOLOGICĂ.

 2. DETERMINISMUL CARACTERELOR
FENOTIPICE .
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
INDIVIDUALITATEA GENETICĂ ŞI BIOLOGICĂ

INDIVIDUALITATEA GENETICĂ
 totalitatea informaţiei genetice a unui individ =
GENOTIP = 2n cromosomi.
 genotipul se formează în timpul fecundării:
 n crs (ovul) + n crs (spermatozoid) = 2n crs
(zigot) → COMBINAŢIE GENETICĂ NOUĂ,
UNICĂ, CONSTANTĂ ŞI IREPETABILĂ
 genotipul → programul ontogenetic:
 succesiune de etape de dezvoltare prestabilite exact,
diferite calitativ şi precis delimitate temporal
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
INDIVIDUALITATEA GENETICĂ ŞI BIOLOGICĂ

INDIVIDUALITATEA BIOLOGICĂ
 FENOTIP
 ansamblul unic de caractere specifice,
produse prin interacţiunea permanentă şi în
proporţii diferite dintre genotip şi mediu
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
INDIVIDUALITATEA GENETICĂ ŞI BIOLOGICĂ

INDIVIDUALITATEA BIOLOGICĂ
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

 Caractere fenotipice:

 ereditare (factori genetici);

 multifactoriale (factori genetici + de mediu);

 ecologice (factori de mediu).

 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE EREDITARE
•Determinate 100% de genotip;
•Pot fi:
•de specie – numai ereditare:
•ex. număr specific de cromosomi → barieră
reproductivă;

•ereditare normale;
•ereditare anormale.
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE EREDITARE NORMALE
 determinate monogenic,
 transmise mendelian;
 >30 sisteme grupale:
 grupe sanguine (ABO, Rh, MN, etc.),
 grupe serice (haptoglobine, transferine, ş.a.),
 grupe enzimtice (fosfatază acidă, etc.),
 grupe tisulare (antigenele HLA);
 majoritatea polimorfe → > variante în populaţie:
 pentru sistemul de grup sanguin ABO → grupe A, B, AB şi O;

 fiecare individ posedă

 numai o anumită variantă dintr-un sistem;
 o combinaţie specifică de variante → unicat biologic
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE EREDITARE ANORMALE

 determinate de mutaţii,
 prezente la unii indivizi → BOLI GENETICE:
 boli cromosomice (sindrom Down = trisomia 21 etc.),
 boli monogenice (hemofilia ş.a.),
 boli mitocondriale (atrofia optică Leber),

 NB nu toate bolile genetice sunt ereditare

 unele boli genetice pot fi influenţate de mediu →

posibilităţi de profilaxie şi terapie
 ex. fenilcetonuria (deficit de fenilalanil-hidroxilază) → retard
mental sever;
 eliminarea din alimentaţie a fenilalaninei → dezvoltare
intelectuală normală
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE

 determinate de interacţiunea ereditate

mediu

 pot fi:
 normale;
 anormale.
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

 numeroase caractere normale:

 talia;
 greutatea;
 inteligenţa;
 tensiunea arterială;
 contribuţia ereditară este poligenică;
 genotipul determină:
 un procent din caracter = HERITABILITATE;
 limita maximă de dezvoltare a caracterului;
 norme de reacţii la factorii de mediu.
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

Limită maximă

MEDIU

GENOTIP

Heritabilitate
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

Mediu 1 FENOTIP 1

GENOTIP

Mediu 2 FENOTIP 2

NORMA DE REACŢIE
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE

 boli multifactoriale (B)

 tipuri:
 anomaliile congenitale izolate – anencefalia, DSV;
 bolile comune ale adultului – HTA, DZ;
 boli prin mutaţii somatice – cancere, boli autoimune;
 contribuţia ereditară este poligenică → au caracter
familial, fără transmitere mendeliană;
 genotipul → PREDISPOZIŢIE LA BOALĂ (PG);
 B = PG + M → măsuri de profilaxie:
 identificare persoanelor cu predispoziţie genetică;
 evitarea factorilor nocivi de mediu
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE

Factori nocivi
de mediu
SĂNĂTOŞI

Predispoziţie
genetică BOLNAVI
 B. OMUL, EREDITATEA ŞI MEDIUL
DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE ECOLOGICE

agenţi fizici, chimici sau biologici → agresiuni → boli aparent

negenetice.

efectele agresiunilor exogene influenţate de GENOTIP

 mod specific de răspuns la agresiuni → ECOGENETICA
 studiază variaţiile individuale determinate genetic la acţiunea factorilor
externi;
 alergenii, alcoolul, fumatul, infecţiile → efecte diferite la persoane diferite
 manifestarea şi gravitatea îmbolnăvirilor → FARMACOGENETICA
 studiază diferenţele genetice individuale în răspunsul organismelor la
acţiunea medicamentelor;
 medicamente oxidante → la persoane cu deficienţa în G6PD
(asimptomatice) → anemie hemolitică

 factorii de mediu → Fenocopii:

 manifestări de boală similare cu boli genetice
importante în sfat genetic → riscuri de recurenţă diferite (ex.,
microcefalia).
 U.M.F IAŞI

DOGMA FUNDAMENTALĂ A GENETICII

GENOTIP FENOTIP

MEDIU

ADN ARNm PROTEINĂ

transmitere transcripţie translaţie
ereditară
ADN

Descifrarea structurii ADN

= singura cale pentru înţelegerea naturii şi funcţiei GENEI:
stocarea, expresia şi transmiterea informaţiei genetice
ORGANIZAREA
MATERIALULUI GENETIC

 STRUCTURA ADN

 GENOMUL UMAN
 U.M.F IAŞI

A). STRUCTURA J.D. WATSON F. CRICK

ADN 1953, Cavendish Lab, Cambridge

În anul 1953, J.D. WATSON

şi F. CRICK au propus un
model al structurii ADN:
 alcătuit din două catene
polinucleotidice (A, G, T,C),
 legate complementar prin
bazele azotate: A-T; G-C,
 înfăşurate într-o elice dublă,
răsucită spre dreapta.
-A-T-C-G-C-G-A-T-T-A-C-G-A-T-
-T-A-G-C-G-C-T-A-A-T-G-C-T-A-
 U.M.F IAŞI

STRUCTURA ADN

 În anul 1962, James

Watson şi Francis
Crick au primit
premiul Nobel

 Modelul structurii ADN

→ universal valabil în
lumea vie.
 U.M.F IAŞI

1. STRUCTURA PRIMARĂ ŞI
SECUNDARĂ A ADN

1.1. STRUCTURA PRIMARĂ

 ADN este un macro-polimer
de dezoxiribonucleotide;
[P – 5dR1 - N]n

Grup fosfat
(ac.ortofosforic) Bază azotată:
Pur – A, G
Pentoză
Pir – T, C
D-2-dezoxiriboza
 U.M.F IAŞI
1.1. Structura primară a ADN

 Polimerizarea nucleotidelor: legături

covalente (puternice) 3’- 5’ fosfodiester*

 Se formează o catenă (lanţ):

- continuă,
- lineară (neramificată!)
• o parte "constantă" (ax) → fosfo-
glucidică şi
• o parte “variabilă” → bazele
azotate *,
• polaritate 5’ →3’

 Această catenă = structura PRIMARĂ a

ADN - ce deţine informaţia ereditară
codificată
 U.M.F IAŞI 1.1. Structura primară a ADN

Informaţia genetică codificată = secvenţa (ordinea)

nucleotidelor → determină ordinea aminoacizilor în proteine.
5'- ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2-aa3- aa4

 “alfabet nucleic” = patru "litere": A, T, G, C

 "cuvinte" de trei litere = triplet sau codon → aminoacid

ATG → Met
 asamblate într-o "frază" = o genă = unitatea de informaţie
genetică; secvenţa nucleotide → secvenţa AA în proteină.

ATG TGT AAA CCA

Met cis lys pro
 U.M.F IAŞI 1.1. Structura primară a ADN

Informaţia NU poate fi citită corect

decât într-un singur sens:
ROMA

 Sensul de "citire" al informaţiei genetice este determinat

de polaritatea 5'  3' a catenei de ADN
5'- ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2 -aa3-aa4
 U.M.F IAŞI

Informaţia genetică

 Mutaţia genei → substituţia unui nucleotid →

modificarea unui codon → înlocuirea unui
aminoacid → modificarea structurii şi funcţiei
proteinei sintetizate.
ATG TGT AAA CCA ATG AGT AAA CCA
Met cis lys pro Met ser lys pro
U.M.F IAŞI

1.2. STRUCTURA SECUNDARĂ a ADN

 două catene  legate între ele prin

polinucleotidice,
bazele azotate,
 în mod complementar :
• b. purin. – b. pirimid.
• A − T şi G − C *
 cele două catene sunt
strict codeterminate.
De exemplu:
5'-ACGTCAG-3‘
3'-TGCAGTC-5‘ *
 U.M.F IAŞI 1.2. Structura secundară a ADN

 Legea
complementarităţii
bazelor explică
mecanismele prin care
se realizează funcţiile
genetice ale ADN:
• transcripţia,
• replicarea,
• repararea leziunilor,
• recombinarea

Pentru aceste funcţii catenele

se pot desface parţial →
“matriţe” → pt sinteza unor
noi molecule complementare
(ARNm sau ADN).
 U.M.F IAŞI 1.2. Structura secundară a ADN

 catenele ADN sunt

antiparalele (↓↑)
 catenele ADN se
înfăşoară plectonemic →
dublă spirală elicoidală
coaxială - dextrogiră.
 Structura ADN este
perfect regulată ! (Ø 2 nm;
pas=3,4nm)
 Două şanţuri laterale: mic
(←histone) şi mare (← proteine
reglatoare)
 În condiţii fiziologice -
molecula ADN are o mare
stabilitate metabolică.
 U.M.F IAŞI

1.3. Denaturarea şi hibridizarea ADN

 În condiţii experimentale
(tratare termică sau chimică)
→ ruperea (desfacerea)
legăturilor de hidrogen =
denaturare→ monocatene *.

• monocatenele de ADN răcite

lent se pot reasocia pe baza
complementarităţii =
renaturare sau hibridizare.

• răcire bruscă – monocatene

separate
 U.M.F IAŞI

DENATURAREA ŞI HIBRIDIZAREA ADN

 Monocatenele ADN separate se pot

uni, pe bază de complementaritate,
cu alte monocatene de ADN sau
ARN – formând hibrizi moleculari;

 HM folosiţi în diagnostic şi
tratament:

• hibridizare între o monocatenă de ADN

nativ şi o "sondă“ de ADN (secvenţă
de ADN obţinută artificial) ce corespunde
unei gene, marcată fluorescent:
- hibridizarea sondei → prezenţa
semnalului → prezenţa genei;
- absenţa semnal = deleţia genei
 U.M.F IAŞI

B. STRUCTURA GENOMULUI
UMAN

 Genomul uman (GU) =

– conţinutul ADN celular sau
– ansamblul integrat al celor 25 de molecule diferite de ADN (24 în
nucleu: 22 autosomi+X+Y şi 1 în mitocondrii), = 3,2 miliarde de pb
 GU = un genom nuclear (complex, 99,5% ADN) + un
genom mitocondrial (simplu şi mic, 0,5%).
U.M.F IAŞI

2. STRUCTURA GENOMULUI UMAN

GU = un genom nuclear (complex, 99,5% ADN) +

un genom mitocondrial (simplu şi mic, 0,5%).

25.000 gene
U.M.F IAŞI

2.1. GENOMUL NUCLEAR

 Enorm (3,2 miliarde pb),

 Fragmentat: (22A+X+Y) molecule de ADN + proteine
→ cromozomi
 Complex, heterogen:
• ADN nerepetitiv
• ADN moderat repetitiv
• ADN înalt repetitiv
 ADN genic (25%) + ADN extragenic (75%)
 U.M.F IAŞI
2.1. Genomul nuclear
a) ADN GENIC (25%)

 Gena = unitatea de
informaţie genetică →
codifică un produs
primar specific
(proteine sau ARN)

 Structura genelor este

foarte complexă - ADN
genic:
 ADN codant = exoni
(10%)
 ADN necodant (90%) =
introni, secvenţe reglare,
gene nefuncţionale
(pseudogene) sau - Gene ce codifică proteine (1,5%),
fragmente de gene
- Gene ce codifică ARN
 U.M.F IAŞI

b) ADN EXTRAGENIC (75%)

 Secvenţe netrasncrise
(necodante);

 Funcţii puţin cunoscute:

- rol “tampon” a mutaţiilor;
- împerecherea corectă a
cromozomilor omologi în meioză şi
schimbul egal (CO) de segmente
cromozomiale → recombinare
genică – sursă de variabilitate !!!.
 Alcătuit din:
 ADN nerepetitiv = secvenţe
unice sau un nr mic de copii
(60%)
 ADN repetitiv (40%).
 U.M.F IAŞI

(1) ADN EXTRAGENIC NEREPETITIV (60%)

 SECVENŢELE UNICE sau
SECVENŢE ÎNTR-UN NR MIC
DE COPII

 DUPLICAŢII
SEGMENTALE (5% GU) – Duplicaţie genică
blocuri (~10Kb) ce
flanchează genele (pe
acelaşi cromozom) ;
Deleţie genică
rol în sinapsa corectă a genă
omologilor in meioză * .
CO
 Importanţă: inegal
fiind identice - pot genera HMSN = neuropatie ereditară motorie şi
erori de împerechere a senzorială
cromozomilor omologi → HLPP = neuropatie ereditară cu
CO inegal → mutaţii: predispoziţie la pareze presionale
duplicaţii /deleţii genice
→ BOLI GENOMICE
 U.M.F IAŞI

(2) ADN EXTRAGENIC REPETITIV (40%)

 ADN moderat repetitiv (~30%):

secvenţe scurte repetate de sute
de mii de ori, dispersate în genom
 (ex SINEs şi LINEs)

 ADN înalt repetitiv (~10%):

secvenţe foarte scurte, repetate în
tandem →→→, de milioane de ori;
3 tipuri:
 ADN satelit
(blocuri HCRT la centromer,
telomere, CS) = rol structural;
 ADN minisatelit
(minisateliţi hipervariabili),
dispersat în toţi cromozomii =
markeri genetici individuali =
folosiţi în “amprenta genetică”
 ADN microsatelit AMPRENTA GENETICĂ
(DNA fingerprint)
 U.M.F IAŞI

3. GENOMUL MITOCONDRIAL

 ADNmt – câteva mii de copii

per celulă = 0,5%
 Genomul mitocondrial diferă
de genomul nuclear:
• mic (16.569 pb);
• circular;
• neasociat cu proteine;
• fără ADN repetitiv;
• compact: 97%=secvenţe
codante
• 37 de gene:
• contigue,
• fără introni.
• Codul genetic mitocondrial
diferă puţin de cel nuclear
 U.M.F IAŞI

GENOMUL MITOCONDRIAL

 Genomul mitocondrial al
zigotului provine, prin ovul,
exclusiv de la mamă.
 ADNmt poate suferi mutaţii
germinale sau somatice
 Mutaţiile germinale produc o
serie de boli degenerative în
SNC, SNP, muşchi, etc,
care se transmit maternal:
• de la mamă la toţi descendenţii;
• bărbaţii bolnavi nu transmit boala
 U.M.F IAŞI

 ADNmt poate suferi mutaţii somatice, după

naştere:
 produse de radicalii liberi de O2
(generaţi în mitocondrii);
 favorizate de structura ADNmit
(absenţa histonelor; densitate mare de gene; etc)
 Mutaţiile se acumulează rapid datorită absenţei
mecanismelor de reparare
 Determină scăderea producţiei de energie → boli
degenerative, cancer şi senescenţă
 U.M.F IAŞI

CONCLUZII

 1953: descifrarea structurii

ADN a permis – în mare
măsură elucidarea
enigmelor şi mecanismelor
eredităţii şi vieţii.

 ADN (“elicea vieţii”)

devenit “o icoană”
a ştiinţei / medicinii
moderne

 2003: descifrarea structurii

genomului uman a
revoluţionat medicina →
medicină genomică
(moleculară)