ENSAYOS CLINICOS FASE I Y II

DIANA PATRICIA MORA

 Por qué ensayo clínico fase I
Principio activo evaluado en:

-Modelos in vitro Información sobre síntesis química,

-Estudios animales estabilidad, actividad farmacológica,
toxicología y farmacocinética.
-Humanos

Aprobación • Informe toda la información preclínica

(Producto en fase de • Plan de desarrollo clínico del producto
investigación clínica) • Protocolo del primer ensayo clínico en
humanos.
 Definición
Evaluación experimental de una
sustancia/medicamento, a través de su administración
o aplicación a seres humanos orientada hacia alguno de
los siguientes fines:

-Efectos farmacodinámicos.
-Indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica
-Perfil de seguridad.
 Complemento
Se considera evaluación experimental:
• Sujetos asignados de forma aleatoria
• Sustancia no autorizada como especialidad
farmacéutica o bien se utilice una especialidad
farmacéutica en condiciones distintas de las
autorizadas.

La administración de esta sustancia/medicamento

a un solo paciente en la práctica médica habitual
con el propósito de un beneficio para él mismo
USO COMPASIVO.
 Fases del desarrollo clínico
Fase I: seguridad y pauta de administración
Fase II: información preliminar sobre eficacia,
relación dosis-respuesta
Fase III: Eficacia y seguridad en condiciones
habituales
Fase IV: post-comercialización. Condiciones de
uso distintas, efectividad y seguridad
 Ensayos Clínicos Fase I
• Voluntarios sanos (30-100), estado mental
• 9-18 meses.
• Un solo centro
• Controlados Vs no controlados.
• Aleatorizados, abiertos, ciego simple o doble.
• Demostrar seguridad, dosis máxima tolerada, seguridad.
• Describir la farmacocinética (pauta) y farmacodinamia.
• Correlación farmacocinética-farmacodinámica e
interacciones.
• Reclutamiento
 Ensayos clinicos fase I
Voluntarios Sanos:
• No padecen de ninguna enfermedad significativa.
• Proporciones corporales y peso
• Estado mental, consentimiento válido.

• Datos preclínicos no son indicadores de un efecto

terapéutico.
• Mayor autonomía
• Enfermedades pueden producir alteraciones
farmacocinéticas.
• Los efectos se pueden confundir con síntomas de la
enfermedad.
• Seguridad y posología antes de tratamiento.
Voluntarios sanos

• HC, EF (TA, FC, T°), EKG, PO y

CH.
 Ensayos clinicos fase I

Problemas éticos:
• Antineoplásicos, antiretrovirales.
• Función renal o insuficiencia hepática
• Interacciones
 Centros de los ensayos clínicos
• Hospital, universidad, laboratorio farmacéutico o centro
privado.
• Fácil acceso a servicios de emergencias
• Personal sanitario calificado.
• Procedimientos en caso de emergencias y manejos de
muestras.
• Comité ético de investigación clínica
• BPC
Diseño de los ensayos clínicos de fase I
• Limites de dosis (estudios pre clínicos)
1-2% dosis eficaz en animales y 10-16% de dosis máxima.
• Única dosis y evaluar la siguiente hasta definir dosis máxima
tolerada.
• Objetivo: Máxima información del medicamento con el
número mínimo de sujetos.
• Aleatorización, enmascaramiento y control.
Diseño de los ensayos clínicos de fase I
• Periodo de lavado interdosis mayor a 1
semana (> 5 vidas medias)
• Ventajas de grupos de acuerdo a numero de
dosis
 Tipos de ensayos clínicos fase I
• Estudios farmacodinámicos: efectos sobre funciones
fisiológicas
• Estudios farmacocinéticos de dosis unica o multiple
(voluntarios sanos, luego IR e IH)
• Biodisponibilidad de diferentes formulaciones (VO Vs IV).
• Estudios de interacciones.
 Ensayos Clínicos fase II
• Numero de sujetos mayo: 100-400
• 1 a 3 años
• Aleatorizados, doble ciego, controlados, criterios de inclusión
restrictivos
• Determinar eficacia en una indicación.
• Dosis y pauta de tratamiento
• 2º: Mecanismo de acción, seguridad y farmacocinética.
 Tipos de ensayo clínico fase II
IIa:
Primeros ensayos.
Estudios piloto no controlados en poblaciones seleccionadas.

IIb:
Controlados (placebo), enmascarados eficacia mas rigurosa.
 Diseño de estudios de búsqueda de
dosis
Objetivo: Establecer dosis mas eficaz, relación dosis/concentración y eficacia.

2 tipos según búsqueda de dosis:

1. Ensayos de dosis escalonada o titulación de dosis: Dosis baja
eficaz con aumento hasta dosis eficaz optima o aparición EA
2. Ensayos a dosis fijas: Diferentes dosis, elevado numero de sujetos
 Ensayos clínicos fase II
• Búsqueda de dosis: 3 niveles de dosis (placebo)
-subóptima/poco eficaz.
-teóricamente optima
-dosis superior (mayores dosis o no)

Diseños cruzados: mejores para evaluar las dosis porque cada

sujeto es su propio control (enf crónicas estables y efecto de
arrastre, lavado y ético)
ENSAYOS CLINICOS FASE III

Diana Patricia Mora

 Definición
Evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento
experimental intentando reproducir las condiciones de
uso habituales y considerando las alternativas
terapéuticas disponibles en la indicación estudiada.
Se realizan en una muestra de pacientes más amplia que
en la Fase II que sea representativa de la población
general a la que iría destinada la intervención
terapéutica.

Los ensayos en Fase III deben ser preferentemente

controlados y aleatorizados.

Decreto 561/1993 de 16 de abril, Navarra.

 Características
• Realización en pacientes: Curar o mejorar al
paciente.
• Evaluación de la eficacia y seguridad de un
tratamiento: balance beneficio/riesgo.
• Controlados y aleatorizados: comparación con
otros tratamientos.
• Intentar reproducir las condiciones de uso: hora
de administración, intervalo entre dosis, relación
con los alimentos, interacciones con fármacos de
uso frecuente, relación con los hábitos de los
pacientes (tabaco, alcohol...) etc.
 Características
• Representatividad de la muestra: cercanía a la
población a la cual va destinada la
intervención. (criterios inclusión y exclusión).
 Metodología
1. Terminología: Controlado
, eficacia, seguridad, costes.
Aleatorizado: homogeneizar la muestra para
minimizar sesgos.
Ensayo paralelo, cruzado ( cada sujeto es el
mismo control)
Ciego: simple, doble ciego, triple ciego.
 Metodología
2. Problemática
-Control con placebo: cuando no exista un
medicamento referencia.
El placebo no debe significar ningun riesgo.
En ensayos cruzados

-Control con fármacos activos:

 Qué compara?
• Seguridad y eficacia (definicion)
• Seguridad y costes.
 Factores de error
• Sesgo por el investigador: relación
médico/paciente, actitud, conocimiento en
clínico.
• Sesgo por el paciente: características
fisiopatológicas (acetiladores rápidos),
personalidad, actitud, experiencia en estudios
previos, cultura/educación y factores
ambientales (tabaquismo)
 Factores de sesgo
• Otros:
Propios del Fármaco: Dosificación, tratamientos
concomitantes
 Control de sesgos
• Estudios controlados, aleatorizados, ciegos.

• Dificultades: Ciego
 Justificación de los ensayos clínicos
fase III
• Respuesta a un interrogante fundamentado
(alto costo y aumento de recursos)
• Mayor eficacia entre dos intervenciones
• Menor costo
• Mayor seguridad
 Condicionantes
• Pacientes adecuados: disponibilidad
• Clima ético: Conocimiento clínico y respeto.
• Requisitos legales
• Dotación técnica suficiente; tecnologías
• Financiación
• Motivación: calidad de la realización.
 Conclusiones
• Objetivo: mejoría/curar enfermo.
• Beneficio/riesgo entre dos intervenciones
• Eslabón fundamental en la investigación de un
fármaco.
• Permita extrapolar los resultados.
• Controlados, aleatorizados y ciegos.