Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Alergologie
curs universitar
2009
Autor
Dumitru Moldovan
Referenţi
Prof. dr. Pál Kikeli
Prof. dr. Alexandru Incze
616-056.3
ALERGOLOGIE
Curs universitar
2009
1
Cuprins
2
1. Bolile alergice: o problemă de sănătate publică
3
Poluarea atmosferică (ozon, particule diesel, NO2, SO2)
Reducerea duratei alimentaţiei la sân a sugarului şi introducerea
precoce a laptelui de vacă
4
2. Bazele celulare şi moleculare ale alergiei
5
Activarea cascadei complementului cu liza celulei ţintă
6
Figura 2.1. Secvenţa mecanismelor implicate în reacţia de hipersensibilitate imediată
(CPA: celulă prezentatoare de antigen; Th: limfocit Th; B: limfocit B)
Prezentarea antigenului
Antigen: moleculă recunoscută în mod specific de către celulele
sistemului imunitar
Epitop: porţiunea din molecula de antigen care reacţionează cu
receptorii limfocitari specifici
Celulă prezentatoare de antigen (CPA): celule care prezintă
antigenul limfocitului în aşa fel încât să fie recunoscut (ex.:
macrofagele, celulele dendritice, celulele Langherhans). CPA
captează, fagocitează şi scindează antigenul în fragmente peptidice.
(fig. 2.2.)
7
Antigen proteic
MHC II
Fragment
de antigen
CPA
Lizozom
8
Limfocite B naive ---(stimularea antigenică)---> plasmocite şi limfocite B cu
memorie.
Limfocitele T pot:
Distruge direct celula ţintă
Acţiona indirect prin stimularea producerii de anticorpi de către
limfocitele B sau stimularea altor celule efectoare citolitice
Citokinele
Citokinele sunt molecule proteice solubile produse de limfocite sau alte
celule pentru a modifica proprietăţile sau comportamentul altor celule.
Categorii de citokine:
Interleukine (IL 1-18)
Hemopoetine sau factori de stimulare a coloniilor (de ex. GM-
CSF)
Interferonii (IFN)
Factorii de necroză tumorală (TNF)
Factorii de transformare a creşterii (TGF) etc.
9
IL-5 est implicată în diferenţierea, recrutarea şi activarea
eozinofilelor;
IFN are rol inhibitor asupra Th2 şi citokinelor secretate de
acestea.
Citokinele cu rol major în bolile alergice sunt produse de limfocitele Th2,
mastocite, eozinofile, celule epiteliale, dar şi de alte tipuri celulare.
Sinteza IgE
IgE se găseşte în ser în cantităţi extrem de mici.
Concentraţia IgE creşte semnificativ în bolile alergice şi
parazitare.
Sinteza de IgE este indusă de antigene T dependente.
Mastocitele pot rămâne sensibilizate câteva luni datorită fixării
capătului Fc al IgE pe receptorii de mare afinitate
FcR1.
La subiecţii atopici receptorii FcR1 sunt în cantitate mai mare
şi se găsesc şi la nivelul celulelor Langherhans în asociaţie cu
un nivel crescut de IgE.
10
Antigen
Celulă dendritică
IgE
Limfocit B Mastocit
Limfocit T Eozinofil
Limfocit Th2
Mastocitul şi bazofilul
Mastocitul şi bazofilul sunt primele celule care intră în reacţia alergică
mediată de IgE.
Precursorii se formează în măduva osoasă, sunt eliberaţi în sânge şi
migrează spre ţesuturi.
Mastocitul şi bazofilul conţin granule citoplasmatice cu mediatori
chimici implicaţi în hipersensibilitatea imediată şi inflamaţie.
Ambele tipuri celulare au receptori de mare afinitate FcR1 pentru IgE,
reacţionând la o mare varietate de alergeni.
Mastocitul se găseşte în toate organele cu excepţia creierului. În
11
fiecare ţesut există o cantitate variabilă din ambele subtipuri de celule,
iar cantitatea acestora se modifică în funcţie de boală.
Căi IgE independente de activare a mastocitelor şi bazofilelor:
Medicamente (opioide, AINS, relaxante musculare)
Substanţe de radiocontrast
Anafilatoxine (fracţiunile C3a şi C5a ale complementului)
ATP
Stimuli fizici (modificări de temperatură ambientală, presiune,
raze solare, efort)
Eliberarea de mediatori
Mediatorii eliberaţi din mastocite şi bazofile sunt de două tipuri:
Preformaţi (stocaţi în granulele citoplasmatice )
Neoformaţi (sintetizaţi din lipidele membranei celulare)
În plus, mastocitele secretă şi citokine.
Histamina
Mediatorul primordial al inflamaţiei alergice
Sintetizată şi depozitată în granulele citoplasmatice ale mastocitelor şi
bazofilelor
Eliberată complet în mai puţin de 30 de minute de la activarea
acestora
Efectele histaminei apar la 1-2 minute şi durează aproximativ 10
minute
Receptorii H1 induc:
12
Prurit
Reacţie papulă-eritem la nivelul pielii
Rinoree şi obstrucţie nazală
Bronhoconstricţie
Stimularea receptorilor de tuse
Hipermotilitate la nivelul tubului digestiv manifestate prin colici
şi diaree, vasodilataţie
Prin receptorii H1 histamina are şi funcţii imunoreglatoare:
Creşte producţia de prostaglandine
Creşte eliberarea de histamină, leucotriene şi alţi mediatori ai
inflamaţiei
Stimulează recrutarea eozinofilelor şi a altor celule
proinflamatorii
13
eliberarea, fiind un autoreceptor.
Mediatorii neoformaţi
Sintetizaţi din fosfolipidele membranare transformate în acid arahidonic
sub acţiunea fosfolipazei A2 (PLA2).
Acidul arahidonic - două căi enzimatice majore:
Calea ciclooxigenazei (COX) prostaglandine (PG) şi
tromboxanul A2 (TxA2)
Calea lipooxigenazei (5-LOX) leucotriene (LT).
Prin metabolizarea lipidelor membranare mai este generat şi factorul de
agregare plachetară (PAF).
14
puternică decât histamina (rol important în patogenia astmului)
Citochinele produse de mastocite sunt importante în iniţierea şi
coordonarea inflamaţiei alergice.
Eozinofilul
Eozinofilul este o celulă proinflamatoare care contribuie la inflamaţia
alergică.
Se formează la nivelul măduvei osoase sub influenţa citokinelor IL-3,
IL-5, GM-CSF.
Are o durată de viaţă foarte scurtă cu un timp de înjumătăţire seric de
sub o zi şi în ţesuturi o durată de viaţă de câteva zile.
În bolile alergice creşte concentraţia sa în ţesuturi, creşte durata de
viaţă, iar cinetica este semnificativ alterată.
Trece din capilar în ţesuturi sub acţiunea factorilor chemotactici.
În ţesuturi se produce activarea eozinofilului urmată de eliberarea
mediatorilor conţinuţi în granulele intracitoplasmatice (proteine
citotoxice, mediatori lipidici şi citokine).
15
Răspunsul precoce şi tardiv
Expunerea unei persoane sensibilizate la un alergen este urmată de un
răspuns de tip bifazic.
Răspunsul precoce:
Apare la câteva minute
Durează până la o oră
Se datorează degranulării mastocitului
Se manifestă diferit în funcţie de localizare:
La nivelul pielii: prurit şi papulă-eritem
La nivel ocular: prurit ocular şi hiperemie conjunctivală
La nivel nazal: strănut, rinoree apoasă, blocaj nazal
La nivel bronşic, contracţia musculaturii netede
Răspunsul tardiv
Se instalează la 4-6 ore de la expunerea iniţială, fără o nouă
stimulare
Durează maxim 24 de ore
Este determinat de acumularea şi activarea limfocitelor Th2,
eozinofilelor şi altor celule care, prin intermediul mediatorilor
caracteristici, contribuie la reacţia inflamatorie
Se creează condiţii pentru cronicizarea inflamaţiei şi pentru
întărirea răspunsului imun mediat de Th2 şi IgE
În bolile cronice cu expunere continuă la alergen starea într-un anumit
moment este dată de suprapunerea celor două faze, precoce şi tardivă.
16
Genetica bolilor alergice
Bolile alergice sunt multifactoriale. Componentele genetice şi cele de
mediu sunt foarte importante. Riscul într-o boală genetică complexă,
poligenică pentru rudele de gradul I este de 5-15%. Într-o familie, riscul va
fi influenţat de:
Gradul de severitate al bolii
Numărul celor afectaţi
Factorii de mediu implicaţi
17
3. Alergenele
Caracteristici generale
Alergenele induc formarea de anticorpi IgE după inhalare, înghiţire sau
injectare şi sunt:
Proteine
Glicoproteine
Polizaharide (rar)
Majoritatea alergenelor au greutate moleculară cuprinsă între 20.000 şi
40.000 daltoni.
Alergene minore: sensibilizează un număr mic de pacienţi
Alergene majore: evocă răspuns la majoritatea pacienţilor.
Polenurile
Plante polenizate de vânt - cantităţi abundente de polen cu
dimensiuni mici (1-50 µm)
Plantele polenizate de insecte - număr restrâns de granule mari
Perioade obişnuite de polenizare
18
Arborii - primăvara
Gramineele sălbatice - prima parte a verii
Buruienile - ultima parte a verii şi începutul toamnei (august-
septembrie)
19
Se hrănesc cu celule cutanate umane descuamate
Concentraţia maximă în pat (perne şi saltea) şi în jurul acestuia
(covoare, mobilă tapiţată, îmbrăcăminte, draperii, obiecte mici)
Alergenele plutesc în aer numai în timpul aspirării prafului sau la
aranjarea patului
Expunerea are loc în special noaptea (contact apropiat cu aşternuturile
infestate)
Contribuie la creşterea hiperreactivităţii căilor respiratorii şi poate
declanşa simptomele astmului şi ale rinitei la subiecţi sensibilizaţi
Acarienii se dezvoltă intens:
La temperatură peste 20°C
Umiditate relativă de 70-80%
Fungii
Sunt cele mai răspândite aeroalergene din natură (mucegaiuri,
ciuperci, drojdii).
Alergenele fungilor sunt conţinute în spori şi în fragmentele de micelii.
Fungii necesită umiditate ridicată şi o temperatură a mediului de peste
10°C.
Reprezentanţi mai importanţi:
Alternaria şi Cladosporium (în afara locuinţei)
Penicillium şi Aspergillus (şi în interiorul locuinţei)
20
Aeroalergenele de origine animală
Surse:
Secreţii ale glandelor sebacee
Celule epiteliale descuamate
Proteine serice excretate prin urină, salivă sau fecale
Perii şi penele neimportante (nesolubile)
Pisică şi câine (teste cutanate pozitive la cca. 5% din populaţie)
Cal
Rozătoare: şoareci, şobolani, cobai, hamsteri, iepuri (până la 20% din
personalul expus profesional poate fi sensibilizat)
Gândaci de bucătărie (importanţi în mediu urban cu nivel socio-
economic scăzut)
Veninurile de himenopteră
Albina şi viespea
Veninurile (peptide vasoactive cu greutate moleculară mică,
proteine alergenice)
Substanţele profesionale
Alergenele alimentare şi medicamentoase
21
4. Diagnosticul bolilor alergice
Istoricul bolii
Anamneza trebuie să aducă informaţii despre:
Timpul de apariţie al simptomelor (în cursul zilei, săptămânii sau
anului)
Frecvenţa, durata şi intensitatea simptomelor
Caracterul persistent sau intermitent al simptomelor
Locul unde apar simptomele (acasă, la serviciu sau în alte locuri)
Existenţa unor factori declanşatori
Caracterul monosimptomatic sau plurisimptomatic al bolii
Caracterul bilateral/unilateral al simptomelor
Ocupaţia pacientului şi hobby-urile pacientului
Posibile alergene alimentare şi farmacologice
Antecedente personale sau familiale de atopie
Efectele medicaţiei
Influenţa simptomelor asupra activităţii de zi cu zi, profesiei, somnului
şi în general asupra calităţii vieţii
22
Agenţii şi ocupaţiile mai frecvent asociate cu alergenele profesionale
sunt prezentate în tabelul următor:
Tabel 4.1. Agenţi şi ocupaţii frecvent asociate cu alergenele profesionale
Agent Profesia
Animale de laborator Laboranţi, cercetători
Făină Muncitori în panificaţie
Enzime biologice Muncitori în industria săpunurilor
Rumeguş Tâmplărie, industria mobilei
Latex Personal medical
Vopsele de păr Coafeze
Izocianaţi Tipografi, vopsitori
Colofoniu Muncitori în industria electronică
Examenul obiectiv
Se acordă o atenţie sporită organelor afectate cel mai frecvent de bolile
alergice comune:
Ochi
Nas
Plămân
Piele
23
Testarea cutanată alergologică
În majoritatea cazurilor, testarea cutanată este suficientă pentru
completarea anamnezei şi a examenului clinic.
Metoda prick
Metoda de testare prick se efectuează cu ajutorul unei lansete sterile pe
faţa volară a antebraţelor sau pe spate.
Permite diagnosticul sau excluderea atopiei
Are un raport specificitate/sensibilitate acceptabil
Oferă o dovadă obiectivă pentru diagnosticul de alergie
Are şi o valoare educativă
Ghidează imunoterapia specifică
Prin metoda prick se compară reacţiile la alergene cu cele la un control
pozitiv (histamină) şi la unul negativ (soluţia de diluţie) după 15 minute.
Metoda intracutană
Injectarea de extract alergenic strict intradermic
Concentraţia mai mică decât la testul prick
Se face numai în cazurile cu test prick negativ sau la limită
Apar mai multe reacţii fals pozitive (specificitate mai mică)
Raportul beneficiu/risc dezavantajos (reacţii sistemice)
Recomandări
În momentul testării simptomele clinice de alergie trebuie să fie
absente.
24
Disponibilitatea medicului şi a echipamentului de urgenţă este
obligatorie.
Testele se aplică numai pe piele normală, după evaluarea
dermografismului.
Antihistaminicele trebuie abandonate înainte de testare (interval în
funcţie de timpul de înjumătăţire).
Convenţional, intensitatea reacţiei cutanate se gradează prin
evaluarea diametrelor papulei şi a eritemului pe o scală de 1+ la 4+.
Teste de laborator
Testele de laborator întăresc sau diminuează ipotezele de cauzalitate
sugerate de istoricul bolii şi examenul obiectiv (nu sunt
patognomonice).
Majoritatea testelor sunt analoge testelor cutanate.
Ca şi testele cutanate, testele de laborator pot da rezultate fals-
pozitive, fals-negative şi echivoce.
Majoritatea testelor in vitro se bazează pe tehnica radioalergosorbent
(RAST).
25
Depinde de organul afectat
Se corelează direct cu severitatea astmului
Poate fi scăzut de tratamentul cu corticosteroizi
Este frecvent crescut în parazitoze, boala Hodgkin, periarterita
nodoasă, sindromul Löffler, sindromul hipereozinofilic, afecţiuni
dermatologice, reacţii de hipersensibilizare la medicamente,
aspergiloza bronhopulmonară, sindroame de imunodeficienţă.
Sensibilitate: P/(P+FN)
Specificitate: N/(FP+N)
Valoarea predictivă a testului negativ VPneg: N(FN+N)
Valoarea predictivă a testului pozitivă VPpoz: P(P+FP)
26
5. Tratamentul imunologic al bolilor alergice
Principalele modalităţi de tratament în bolile alergice:
Controlul expunerii la alergene
Tratamentul farmacologic
Imunoterapia cu vaccinuri alergenice
27
Învelirea pernelor, plapumei şi saltelei în huse din materiale
impermeabile la alergene
Spălarea aşternuturilor la 80-90º C
Înlocuirea covoarelor cu suprafeţe netede (linoleu, lemn)
Folosirea de obiecte lavabile în dormitor
Îndepărtarea obiectelor colectoare de praf (cărţi, jucării, mobilier
capitonat etc.)
Curăţenie generală regulată, aspirarea săptămânală a prafului (de
preferinţă, în absenţa bolnavului)
Aplicarea periodică de acaricide (benzil benzoat)
Mucegaiurile
Expunerea la sporii de mucegaiuri poate fi redusă prin:
Evitarea contactului cu fânul mucegăit
Evitarea spaţiilor cu igrasie
Reducerea umidităţii
Curăţirea frecventă şi aerisirea băilor, pivniţelor şi bucătăriilor umede
Pacienţii alergici la sporii de mucegaiuri trebuie să evite băuturile şi
alimentele care folosesc mucegaiuri în procesul de fabricaţie (vin, bere,
caşcaval).
28
regulată a acestuia.
Alergenele provenite de la gândacii de bucătărie. Se recomandă:
Măsuri insistente de igienă
Păstrarea alimentelor în locuri inaccesibile gândacilor (frigider)
Îndepărtarea imediată a resturilor de alimente din locuinţă
Aplicarea regulată a insecticidelor
Polenurile
Evitarea completă a polenului este imposibilă.
În zilele însorite pacientul trebuie să petreacă mai mult timp în
interiorul clădirilor.
Sistemele de aer condiţionat din locuinţe şi automobile sunt utile.
Pacienţii alergici cu boli respiratorii trebuie să evite:
Fumatul, chiar şi cel pasiv
Mirosurile puternice,
Odorizantele (de corp, de cameră)
Substanţele pentru curăţat şi clătit, detergenţii, unele săpunuri,
parfumurile
Insecticidele
Vaccinarea cu alergene
Vaccinarea cu alergene (hiposensibilizare şi imunoterapie specifică)
constă în administrarea repetată a unor cantităţi progresive de
alergene clinic relevante la care pacientul are o hipersensibilitate de tip
imediat.
Vaccinarea cu alergene creşte toleranţa la expunerea la alergenul
administrat, dar nu vindecă.
29
Vaccinarea cu alergene nu înlocuieşte măsurile de evicţiune a
alergenului.
Căi de administrare
Administrare subcutană
Administrare sublinguală (metodă nouă)
Strategii de aplicare
Doza iniţială se stabileşte de către alergolog, în funcţie de gradul
individual de sensibilizare.
Doza de întreţinere este doza maximă tolerată de individ şi este
fixă. Se administrează la interval de 4-6 săptămâni.
30
Fişă individuală de tratament (data administrării, doza, observaţii).
Eficienţa
Cele mai bune rezultate:
Forme uşoare şi moderate de rinită
Astm la copii mai mari de 6 ani şi tineri până la 35 ani
Anafilaxia la venin de himenoptere
Vaccinarea cu alergene nu este indicată la pacienţii cu astm şi rinită la
care componenta alergică este dominată de cea non-alergică.
Imunoterapia cu alergene nu este eficientă în:
Dermatita atopică
Alergiile alimentare
Urticarie-angioedem
Alergia la latex
Contraindicaţii
Pacienţii cu sensibilizări multiple severe
În perioadele de exacerbare a simptomelor (în special ale astmului)
Pacienţii sub tratament concomitent cu beta-blocante
Angină pectorală
Infarct miocardic recent
HTA necontrolată
Insuficienţă renală, cardiacă, hepatică sau respiratorie
Incapacitate de a comunica cu medicul (copii sub 5 ani, debili mintal,
pacienţi necomplianţi)
Deficienţe imunologice (agamaglobulinemii, colagenoze, tratament cu
31
imunosupresoare)
Cancer
Reacţii adverse
Legislaţia actuală nu permite medicilor nealergologi să indice
imunoterapia cu alergene.
Medicul alergolog care deleagă medici de altă specialitate să
efectueze imunoterapia poartă răspunderea pentru incidentele sau
accidentele tratamentului imunologic.
Injecţiile cu vaccinuri cu alergene se efectuează numai în prezenţa
medicului, în cabinete cu posibilitatea resuscitării cardiorespiratorie.
Reacţia locală
Indurare la locul administrării (dacă diametrul depăşeşte 5 cm,
următoarea doză nu va mai creşte, iar dacă depăşeşte 12 cm sau apar
reacţii sistemice, trebuie înştiinţat de urgenţă alergologul).
Reacţiile sistemice
Urticarie
Angioedem
Crize de rinită
Astm
Edem glotic
Dureri abdominale
32
Anafilaxie
Deces
Debutul reacţiilor sistemice are loc între 15 minute şi 6 ore (cel mai
frecvent în primele 30 de minute de la administrare). Pacienţii trebuie să
rămână sub observaţie cel puţin 30 de minute.
Precauţii
Injectarea vaccinului trebuie amânată în caz de febră, exacerbarea
astmului sau dacă VEMS sau PEF scade cu peste 20%.
Este obligatorie informarea cu privire la injecţia precedentă.
Premedicaţia cu antihistaminice şi adrenalină nu este recomandată,
pentru că poate masca o reacţie sistemică la doza următoare.
După injecţie, pacientul va evita efortul susţinut.
Când se începe un flacon nou, prima doză se reduce la jumătate
pentru a se evita reacţiile neaşteptate.
Preparatele se păstrează în frigider. Congelarea şi temperaturile peste
8°C compromit preparatele.
Vara, sensibilitatea pacienţilor la imunoterapie cu extracte de polen
este mai mare; de aceea, în timpul sezonului polenic, dozele trebuie
reduse.
Durata tratamentului
Beneficiul maxim este sesizabil după 1-2 ani de tratament de
întreţinere şi se extinde pe o durată de 3-5 ani de la oprirea vaccinării.
Imunoterapia cu alergene durează în medie 3-5 ani.
33
Educaţia şi sprijinirea pacientului
Succesul tratamentului bolilor alergice, ca de exemplu al astmului, nu
poate fi atins fără colaborarea eficientă pe termen lung dintre medic şi
personalul mediu, pe de o parte, şi pacient şi familia acestuia, pe de altă
parte.
34
6. Alergia oculară
Reacţiile alergice oculare afectează conjunctiva deoarece:
este mai expusă la corpi străini, microorganisme şi alergene
mastocitele sunt prezente în număr mai mare
Importanţa conjunctivitei alergice se datorează frecvenţei şi asocierilor ei
cu alte afecţiuni alergice.
35
Conjunctivita cu papile gigante
Conjunctivita de contact
Conjunctivitele alergice
Conjunctivita alergică cea mai frecventă este conjunctivita sezonieră la
polen şi este asociată, în majoritatea cazurilor, cu rinita alergică.
Simptome (bilaterale, acute):
Prurit
Senzaţie de arsură oculară
Lăcrimare
Vedere înceţoşată
Tratament:
Evitarea pe cât posibil a expunerii la alergen (în alergia la polen:
spălare frecventă a feţei şi instilarea conjunctivală de ser fiziologic
pentru îndeparea alergenului)
Antihistaminicele orale, topice
36
Cromoglicatul disodic
Corticoterapie conjunctivală (indicaţie rezervată oftalmologilor)
Imunoterapia (vaccinarea cu alergene)
Keratoconjunctivita vernală
Apare în special primăvara
Mai frecventă la copii
Pruritul este intens şi permanent
Local hiperemie minimă, papile mari, inegale
Prezenţa mucusului elastic este patognomonică
Keratoconjunctivita atopică
Debutează de obicei în adolescenţă
Perenă, cu exacerbare în perioada de iarnă
Asociată frecvent dermatitei atopice
Simptome: senzaţie de arsură oculară, fotofobie şi prurit ocular
Puncte superficiale de keratită şi infiltrate corneene superficiale
Complicaţii: blefaroconjunctivită, cataractă, ulcere şi neovascularizaţie
corneană
37
Antihistaminicele
Picăturile oculare cu corticosteroizi (la indicaţia oftalmologului)
Dermatoconjunctivita de contact
Conjunctivita de contact asociată frecvent cu o dermatită cronică a
pleoapelor
Semn cardinal: pruritul
Mai frecventă la femei
Cauze: săpunuri, detergenţi, creme, loţiuni şi cosmetice (inclusiv
cosmetice aplicate în altă parte a corpului, ex.: lac de păr şi de unghii)
Alte cauze, medicaţia topică: antibiotice, antiinflamatoare,
antihistaminice, vasoconstrictoare, pentru glaucom
După întreruperea contactului cu factorul incitant, acuzele retrocedează
treptat.
Când nu poate fi depistată cauza este necesar un tratament cronic condus
de oftalmolog.
38
7. Rinita alergică
RA este o afecţiune simptomatică a mucoasei nazale indusă de inflamaţia
IgE-mediată după expunerea la alergen.
Prevalenţa rinitei non-infecţioase este în creştere în întreaga lume.
În ţările dezvoltate, rinita alergică (RA) are o prevalenţă variabilă, fiind
estimată la 10-20% din populaţie (incluzând şi cazurile uşoare).
RA se instalează de la vârsta de 3 ani, maximul prevalenţei fiind atins
între 20 şi 25 de ani.
RA alterează profund calitatea vieţii pacienţilor, performanţele lor
şcolare sau profesionale.
Costurile directe (consultaţii, teste de diagnostic şi medicaţie), cât şi
cele indirecte (absenteism, scăderea performanţelor şcolare şi
profesionale), sunt considerabile.
Simptome
Rinoree
Prurit nazal
Obstrucţie
Strănut
Caracteristici ale simptomelor RA:
Au o durată de cel puţin o oră în majoritatea zilelor
Sunt reversibile spontan sau după tratament
Asocieri:
40% dintre pacienţii cu RA au conjunctivita alergică
40-50% dintre pacienţii cu RA au astm
peste 75% dintre pacienţii cu astm alergic au rinită
39
Clasificare
Clasificarea veche, în funcţie de perioada anului, de locul apariţiei
simptomelor şi de durata acestora:
sezonieră
perenă
Funcţiile nasului
Încălzirea, umidificarea şi filtrarea aerului inhalat
Majoritatea particulelor cu diametru peste 10 µm sunt reţinute de
mucoasa nazală
40
Imunopatologia rinitei alergice
Simptomele RA sunt cauzate de inflamaţia alergică a mucoasei
nazale (fig. 7.2).
41
Figura 7.3. Reacţia alergică nazală bifazică
Histamina
Stimulează terminaţiile nervoase senzitive şi induce strănut şi prurit
nazal, produce vasodilataţie, exudare plasmatică şi stimularea
celulelor mucoase - împreună cauzând rinoree – şi, într-o oarecare
măsură, obstrucţie nazală.
Rol pro-inflamator prin up-reglarea moleculelor de adeziune şi
eliberarea de citokine.
Leucotrienele
Rol important în faza alergică tardivă
42
Cauzează obstrucţie nazală, secreţie de mucus şi recrutare de celule
inflamatorii
Factori de risc
Tabelul 7.1. Principalii factori de risc în rinita alergică
Alergenele şi rinita
RA intermitentă: declanşată cu precădere de expunerea
subiecţilor atopici (predispuşi genetic) la polen şi la alergenele de
la pisică şi câine
RA persistentă: declanşată cu precădere de acarianul din praful
de casă (Dermatophagoides)
Diagnostic
RA trebuie suspicionată în special la copil şi adultul tânăr, după o
anamneza minuţioasă, şi poate fi confirmată prin testare cutanată la
alergene inhalative.
43
Anamneza
Alergia la polen
Simptomele au periodicitate caracteristică.
Simptomele reapar timp de două-trei decenii în fiecare vară
(intensitatea poate varia de la un an la altul).
Debutează în copilărie sau adolescenţă.
Prurit nazal, strănut şi rinoree apoasă în aer liber, mai ales în zilele
însorite
Congestie nazală frecventă, mai deranjantă seara şi noaptea
Pruritul şi congestia oculară sunt constante, iar frecarea le
accentuează.
Unii pacienţi acuză prurit faringian şi otic, adinamie, fatigabilitate,
cefalee şi anorexie.
Aproximativ 20% dintre pacienţii cu rinoconjunctivită la polen pot
asocia crize de astm, variabile ca intensitate şi durată.
Severitatea simptomelor proporţională cu concentraţia polenului din
atmosferă.
44
Alergia la câini, pisici
Simptome prezente tot timpul anului
Ameliorare spectaculară în afara locuinţei
Exacerbare în locuinţe cu animale de casă sau la contactul apropiat cu
acestea
Alergii profesionale
Simptome exacerbate la serviciu
Ameliorare în concediu şi week-end
Alergia la mucegai
Simptome perene
Exacerbări sezoniere, în special prin expunere în locuri cu umiditate
ridicată (pivniţe, hambare, lăptării, magazii, băi, fân mucegăit etc.)
În unele cazuri, simptome după ingestia de alimente a căror
fermentare implică mucegaiurile (vin, bere, caşcaval)
45
Pentru evaluarea completă, trebuie menţionate:
Vârsta pacientului la debutul bolii
Starea de sănătate din copilărie şi anii de şcoală
Variaţiile sezoniere şi săptămânale ale simptomelor
Evoluţia simptomelor de-a lungul anilor şi deceniilor
Influenţa schimbărilor de domiciliu asupra simptomelor (vacanţe,
concedii, internare în spital, vizite la rude etc.)
Natura locului de muncă
Prezenţa sau absenţa în familie a unor afecţiuni atopice
Examenul obiectiv
La copiii: grimase legate de pruritul nazal
Respiraţie pe gură (obstrucţie nazală) cu predispunere la arc palatin
înalt şi modificări dentare
Plică transversală în treimea inferioară a nasului
‘Salut alergic‘
Cearcăne infraorbitale (Dennie-Morgan)
46
Testarea cutanată alergologică
De obicei suficientă pentru completarea anamnezei şi a examenului
clinic
Permite instituirea măsurilor de control a expunerii la alergene şi a
vaccinării antialergice
47
Tabelul 7.3. Diagnosticul diferenţial al rinitei (modificat după Slavin RG)
48
Complicaţiile rinitei alergice
Otita medie, mai frecventă la copii, de obicei bilaterală
Sinuzita acută virală şi/sau bacteriană
Sinuzita cronică
Tratamentul RA
Strategia de tratament combinată aplicată în trepte include:
Evitarea alergenului
Tratamentul farmacologic
Imunoterapia
Farmacoterapia
Formele uşoare, cu simptome intermitente: antihistaminice (orale
sau topice) sau profilactic cu cromoglicat
Formele moderate şi severe, cu simptome zilnice:
spray nazal cu corticosteroizi
combinat cu picături oculare cu antihistaminice sau cromoglicat
corticoterapie sistemică (rar)
49
Imunoterapia cu vaccinuri alergenice
Eficientă în rinita alergică sezonieră la polen
Indicată în funcţie de durata şi intensitatea simptomelor
Farmacoterapia
Medicamentele utilizate în tratamentul rinitelor alergice acţionează
diferenţiat asupra simptomelor (Tab. 7.4.).
Tabelul 7.4. Efectele principalelor grupe
de medicamente în rinita alergică (modificat după Lund VJ, 1994).
50
Antihistaminicele
Primele administrate
Suficiente în rinita alergică uşoară şi moderată
Dacă blocajul nazal nu poate fi controlat cu antihistaminicul singur,
se trece la combinaţia antihistaminic cu alfa-adrenergic
Dintre antihistaminicele orale, sunt preferate cele fără efect sedativ
51
8. Astmul
Epidemiologie şi costuri
Prevalenţa pe plan mondial: între 1% şi 18%
Prevalenţa continuă să crească, în special în mediul urban şi la
copii
Prevalenţa la copii: între 1,6 şi 36,8%
Prevalenţa în România: 7,2% la copiii de 6-7 ani şi respectiv 6,4%
la copiii de 13-14 ani
Tratarea este costisitoare pentru pacient şi societate
Definiţie
Astmul este o afecţiune inflamatorie cronică a căilor respiratorii care apare
la indivizii susceptibili şi determină episoade recurente de wheezing,
dispnee, senzaţie de constricţie toracică şi tuse, îndeosebi noaptea şi/sau
dimineaţa devreme. De obicei, acestor simptome li se asociază obstrucţia
bronşică difuză, variabilă, reversibilă spontan sau sub tratament. Inflamaţia
cronică determină creşterea asociată a reactivităţii bronşice la diverşi
stimuli.
Astmul alergic: astm mediat prin mecanisme imunologice.
Factori de risc
• Factori asociaţi organismului gazdă
• Factori genetici (gene care predispun la atopie, gene care
predispun la hiperreactivitatea bronşică etc.)
• Obezitate
• Sex
52
• Factori de mediu
• Alergene din spaţiile închise: acarieni, animale cu blană, gândaci,
fungi, mucegaiuri etc.
• Alergene din aerul liber: polenuri, fungi, mucegaiuri
• Infecţii (mai ales virale)
• Substanţe iritante din mediu profesional
• Fumul de ţigară (fumat pasiv şi activ)
• Poluarea aerului (micro-şi macro-ambient)
• Alimentaţia
Patogeneza astmului
Inflamaţia cronică a mucoasei căilor respiratorii cea mai constantă
caracteristică
53
Sunt implicate mai multe tipuri de celule şi mediatori
Duce la modificări fiziopatologice caracteristice:
Obstrucţia bronşică
Spasmul musculaturii netede
Edemul şi îngroşarea bronşiilor
Hipersecreţia de mucus
Morfopatologie
Inflamaţia bronşică din astm se caracterizează prin:
Infiltrare cu eozinofile activate
Distrucţie a epiteliului
Edemul mucoasei
54
Hipersecreţie de mucus
Scăderea clearance-ului mucociliar
Fiziopatologie
Spasmul musculaturii netede, edemul şi hipersecreţia de mucus
cauzează îngustarea căilor respiratorii şi creşterea rezistenţei la flux.
Utilizarea muşchilor expiratori accesori
Presiunea intratoracică crescută închide bronşiile distale.
Efectul de “trapping” şi hiperinflaţie pulmonară
Compensare parţială prin prelungirea expirului
Hipoxia proporţională cu severitatea atacului
Hiperventilaţia hipocapnie (în atacul foarte sever hipercapnie)
Simptome
Astmul tipic se manifestă prin episoade recurente de:
Constricţie toracică
Dispnee expiratorie
Şuierături cu tonalitate muzicală (wheezing)
Expectoraţie vâscoasă în cantitate redusă
Tuse
55
În practica medicală curentă există câteva întrebări care s-au dovedit utile
în diagnosticul astmului:
• A avut pacientul unul sau mai multe atacuri de wheezing?
• Are pacientul accese de tuse nocturnă?
• Prezintă pacientul wheezing după tuse sau efort?
• Prezintă pacientul wheezing, constricţie toracică sau tuse după
expunere la alergene sau poluanţi atmosferici?
• Acuză pacientul „coborârea răcelilor la plămâni” sau o perioadă
de ameliorare mai lungă de 10 zile?
• Se ameliorează simptomele după tratament antiastmatic
adecvat?
56
Rar în timpul efortului
Alergarea mai agresivă decât alte forme de mişcare
Aerul uscat şi rece - efectul cel mai nefavorabil
Simptomele se ameliorează sau dispar spontan după 30-45 de minute.
Examen clinic
În perioadele asimptomatice examenul clinic poate fi normal
În exacerbări
Expir prelungit
Ealuri sibilante şi ronflante
În exacerbările severe
Vorbirea afectată
Ortopnee, tahipnee
Tahicardie
Dacă obstrucţia progresează
Wheezing-ul şi ralurile sibilante dispar
Apare cianoza, agitaţia, pulsul paradoxal, confuzia
Pierderea conştienţeiâ
Examinări paraclinice
Testele funcţionale respiratorii
VEMS
Se corelează cel mai bine cu severitatea obstrucţiei bronşice
Se determină prin spirometrie
PEF
57
“Peak flow meter”
Monitorizare la domiciliu a treptei de severitate a astmului
Semnificaţie similară VEMS
Evaluarea alergologică
Obligatorie la toţi bolnavii cu astm din copilărie sau tinereţe
Testare prick cu alergene inhalatorii
Determinarea IgE totale şi specifice serice (când testarea cutanată nu
este interpretabilă)
Teste de laborator
Numărul de eozinofile sanguine
Diagnostic
Anamneza tipică poate fi suficientă pentru diagnostic. Respiraţia
şuierătoare recurentă sau persistentă, frecvent nocturnă, asociată sau nu
cu dispnee, cu tuse recurentă sau paroxistică, este sugestivă pentru
diagnosticul de astm.
58
Suspiciunea de astm:
Wheezing - expiraţie şuierătoare, mai ales la copii
Istoric conţinând oricare din următoarele:
Tuse agravată nocturn
Wheezing recurent
Dispnee recurentă
Senzaţie de constricţie toracică recurentă
Simptome ce apar sau se agravează noaptea, trezind pacientul
Simptome ce apar sau se agravează la:
Efort
Infecţii respiratorii (virale)
Alergene de la animale
Acarieni din praful de casă (din pene, lenjerie, tapiţerie,
cuverturi)
Fum (de ţigară, de lemn)
Polen
Schimbări de temperatură
Emoţii puternice (râs, plâns)
Substanţe chimice (aerosoli)
Medicamente (aspirina, beta blocante)
Simptome care răspund la terapia antiastmatică
Infecţii respiratorii banale a căror ameliorare/vindecare necesită mai
mult de 10 zile
Explorările funcţionale respiratorii
Testul de dilatare bronşică prezintă:
Creştere VEMS mai mare de 12% (sau 200 ml) sau
59
Creştere a PEF mai mare de 20% după administrarea unui
bronhodilatator
Variaţiile diurne ale PEF mai mari de 20% sunt sugestive
Testul de provocare bronşică
Histamina
Metacolina
Efort
Pozitivă la scăderi cu peste 20% a VEMS sau PEF faţă de
valorile iniţiale
Diagnostic diferenţial
Wheezing-ul recurent al copilului mic
Astm manifestat prin tuse (“cough variant asthma”)
Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC)
Insuficienţa ventriculară stângă
Corpul străin intrabronşic
Fibroza chistică, deficienţa de alfa1-antitripsină, bronşiectazia şi
disfuncţia de corzi vocale
60
Clasificarea astmului
• Consensul internaţional GINA 2005
61
• Consensul internaţional GINA 2006: criteriu suplimentar - nivelul de
control
Evoluţia naturală
Astmul cu debutut în copilărie (de obicei alergic) se ameliorează în
adolescenţă în 50% din cazuri.
Mai puţin de 10% din astmatici dezvoltă o formă severă, relativ
ireversibilă, de astm.
62
Tratamentul farmacologic al astmului
Medicaţia bronhodilatatoare
Acţionează simptomatic (“relievers”)
Nu are efecte durabile
Medicaţia antiinflamatoare
principala medicaţie de prevenire pe termen lung (“controllers”)
este indicată în toate formele de astm persistent
63
Alegerea dispozitivului în funcţie de:
Vârstă
Nivelul de educaţie
Severitatea obstrucţiei bronşice
Posibilităţile materiale ale pacientului
Preferinţa pacientului
Corticoterapia inhalatorie
Administrarea corticosteroizilor inhalatori duce la:
Ameliorarea simptomelor astmului
Îmbunătăţirea calităţii vieţii astmaticului
Ameliorarea funcţiei pulmonare
Atenuarea hiperreactivităţii căilor respiratorii
Limitarea inflamaţiei căilor respiratorii
Scăderea numărului şi severităţii exacerbărilor
Reducerea mortalităţii prin astm
64
Pot fi administraţi de două ori pe zi
Pfect sesizabil după câteva zile de tratament
Eficacitate maximă după 3-6 luni de administrare
Observaţii:
• Cel mai important factor care determină doza adecvată este judecata clinicianului care apreciază
răspunsul pacientului la tratament. Medicul va urmări răspunsul pacientului şi va ajusta doza în
funcţie de nivelul de control. Când astmul este controlat, dozajul medicamentelor va fi ajustat cu
atenţie pentru a se ajunge la doza minimă necesară pentru menţinerea controlului pentru
reducerea evitarea potenţialelor efecte adverse.
• Dozele mici, medii şi mari au fost stabilite pe cât a fost posibil pe baza recomandărilor
producătorului. Dovezile clare cu privire la relaţia doză-efect sunt rareori oferite sau disponibile.
Principiul esenţial este de a găsi doza minimă eficientă pentru obţinerea şi apoi, menţinerea
controlului simptomelor la fiecare pacient în parte, având în vedere că dozele mai mari nu sunt în
mod necesar mai eficiente, precum şi faptul că au un potenţial mai mare de a provoca efecte
adverse.
• Deoarece preparatele cu CFC sunt scoase de pe piaţă, instrucţiunile medicamentelor preparate
cu HFA trebuie atent revizuite de clinician pentru doza echivalentă corectă.
65
Modulatorii de leucotriene
Acţionează prin blocarea sintezei leucotrienelor (zileuton) sau a
receptorilor acestora (montelukast, zafirlukast).
Efect comparabil cu cel al dozelor mici de corticosteroizi inahalatori
Eficienţi în astmul persistent uşor, astmul cu intoleranţă la
antiinflamatoare nesteroide şi în astmul indus de efort
66
Medicaţia anti-IgE (omalizumab)
Corticoterapia sistemică
Administrarea îndelungată are efecte secundare importante.
Rezervată astmului sever
Întotdeauna asociată corticoterapiei inhalatorii
67
Complicaţii gastrice şi duodenale (mai frecvente la pacienţii cu
ulcer în antecedente sau dacă se asociază antiinflamatoare
nesteroide)
La întreruperea bruscă a tratamentului îndelungat pot să apară simptome
de dependenţă: adinamie, mialgii, artralgii şi depresie.
Medicaţia antialergică
Tranilast, repirinast, tazanolast, pemirolast, ozagrel, celatrodast,
amlexanox şi ibudilast
Utilitatea este insuficient dovedită
Unele au efect sedativ
Imunoterapia alergen-specifică
• Medicaţia simptomatică
68
Creşterea frecvenţei administrării semnalează deteriorarea evoluţiei
astmului şi impune reevaluarea planului de management al astmului.
Anticolinergicele
Bromura de ipratropium şi bromura de oxitropium
Exclusiv inhalator
Adrenalina
Doar în lipsa beta-agoniştilor
Numai în exacerbările severe cu iminenţă de stop respirator
• Tratamente nefarmacologice
Dovezile cu privire la utilitatea tratamentelor alternative sau
complementare cum ar fi acupunctura, hipnoza, homeopatia, exerciţiile de
respiraţie, manipulările chiropractice, respectiv beneficiile folosirii
ionizatoarelor, sunt contradictorii sau inexistente şi, în consecinţă, nu sunt
recomandate.
69
Managementul şi profilaxia astmului
Obiectiv: controlul manifestărilor clinice ale bolii pentru un timp cât mai
îndelungat.
Astmul este considerat controlat dacă:
Simptomele sunt minime sau absente
Frecvenţa şi severitatea exacerbărilor este redusă
Pacientul nu este nevoit să apeleze la serviciile de urgenţă
Funcţiile respiratorii sunt (aproape) normale
Activitatea fizică nu este limitată
Necesarul de bronhospasmolitice cu acţiune de scurtă durată şi
efectele secundare ale medicaţiei sunt minime
70
Parteneriatul medic-pacient cuprinde:
Educarea pacientului
Stabilirea în comun a obiectivelor
Automonitorizarea simptomelor şi eventual a funcţiilor respiratorii
pentru identificarea nivelului de control al bolii
Consultaţii medicale periodice pentru actualizarea medicaţiei,
evaluarea la zi a severităţii astmului şi a îndemânărilor pacientului
Un plan scris şi individualizat de autoîngrijire pe termen lung şi pentru
tratamentul imediat al exacerbărilor
71
medicaţie pe termen lung, nu iau medicamentele conform planului stabilit.
(Tab. 8.4.)
72
Tabelul 8.5. Factori de risc obişnuiţi în cazul astmului
şi acţiuni menite să reducă expunerea
73
3. Evaluarea, tratamentul şi monitorizarea astmului
Controlul manifestărilor clinice ale astmului poate fi atins şi menţinut prin
ajustarea continuă a tratamentului la starea bolnavului. Această ajustare
se reduce în esenţă la trei momente care se succed ciclic:
Evaluarea nivelului de control al astmului
Tratarea în vederea atingerii controlului
Monitorizarea pentru menţinerea controlului
74
Figura 8.1. Managementul astmului în funcţie de nivelul de control
Reduceţi
Găsiţi şi menţineţi
Controlat treapta minimă de control
Aveţi în vedere trecerea
Parţial controlat la o treaptă superioară
Treceţi la treapta superioară
Necontrolat
Creşteţi
până la obţinerea controlului
Educaţie
Controlul factorilor ambientali
Beta 2 agonist
cu acţiune rapidă - Beta 2 agonist cu acţiune rapidă - la nevoie
la nevoie
Adăugaţi unul sau Adăugaţi unul
Alegeţi unul Alegeţi unul
mai multe sau ambele
CSI în doze medii
CSI în doze mici Glucocorticosteroid
CSI * sau mari +
+ beta agonist peroral
în doze mici beta agonist
cu acţiune lungă în doză minimă
cu acţiune lungă
Opţiuni
medicaţie Modulator de CSI în doze medii Modulator de Tratament
de control leucotriene ** sau mari leucotriene ** anti IgE
CSI în doze mici
Teofilină cu
+ modulator de
eliberare lentă
leucotriene
CSI în doze mici
+ teofilină cu
eliberare lentă
75
Monitorizarea este necesară chiar dacă astmul este controlat, deoarece
boala are evoluţie variabilă.
76
4. Managementul exacerbărilor astmului
Astmul exacerbat (atacul de astm sau episod de astm acut) se
caracterizează prin:
Creşterea progresivă a duratei, intensităţii şi frecvenţei simptomelor
Simptomele se menţin şi între crize
Consumul de medicamente creşte
Afectarea funcţiei pulmonare
77
Tabelul 8.7. Criteriile de severitate ale exacerbărilor
la adulţi şi copii peste 5 ani* (GINA, 2007).
Iminenţă de stop
Uşoară Moderată Severă
respirator
la mers
vorbind în repaus
Dispnee
poate să stea
preferă şezutul aplecat înainte
culcat
Vorbire în fraze propoziţii cuvinte
Conştienţă
poate fi agitat de regulă, agitat
/comportament
Frecvenţa toropeală sau
crescută crescută
respiraţiei confuzie
Folosirea mişcări toraco-
muşchilor de regulă, nu de regulă, da da abdominale
accesorii paradoxale
moderat, deseori
de regulă,
Wheezing doar la sfârşitul accentuat absent
accentuat
expirului
Frecvenţa
<100/min 100-120/min > 120/min bradicardie
cardiacă
absenţa indică
absent poate fi prezent frecvent prezent
Puls paradoxal oboseala muşchilor
< 10 mmHg 10-25 mmHg > 25 mmHg
respiratori
PEF după
< 60% sau
bronhodilatator
<100 l/min
faţă de ideal sau
> 80% 60-80% răspunsul
de valoarea
persistă
personală
< 2 ore
maximă
< 60 mmHg
normală posibil cianoză
PaO2 şi/sau de regulă testul > 60 mmHg > 45 mmHg
PaCO2 nu e necesar < 45 mmHg posibil
< 45 mmHg insuficienţă
respiratorie
SaO2 ** > 95% 91-95% < 90%
* Prezenţa mai multor parametri, deşi nu neapărat a tuturor, arată clasificarea în general a
exacerbării
** În sistem internaţional se utilizează ca unitate de măsură kilopascalul.
78
Dispneea nu se ameliorează în 2-6 ore după iniţierea tratamentului
cu corticosteroizi sistemici
Starea pacientului se deteriorează
5. Aspecte particulare
Astmul la gravide
Evoluţie: 1/3 din cazuri agravare, 1/3 ameliorare, 1/3 fără schimbări
În general evoluţie imprevizibilă; necesită supraveghere
79
Prognosticul general perinatal al copiilor născuţi de mame astmatice
cu boala bine controlată este comparabil cu cel al copiilor născuţi de
mamele neastmatice.
Exacerbările trebuie tratate agresiv pentru a evita hipoxia fetală.
Rinita, sinuzita
Rinita şi astmul se asociază frecvent.
Mulţi factori de risc comuni (alergenii de interior şi de exterior, iritanţii
profesionali etc.)
Tratamentul rinitei poate ameliora simptomele astmului.
Sinuzita acută sau cronică poate agrava evoluţia astmului.
Astmul profesional
Evitarea riguroasă a expunerii la factorul cauzal
Simptomele pot persista mult timp după scoaterea din mediul cauzator.
Tratament condus de specialistul în boli profesionale
80
Pentru prevenirea agravării astmului prin reflux gastroesofagian se poate
recomanda:
Să consume porţii mai mici şi mai frecvente de alimente
Să evite gustările sau băuturile între mese şi în special înainte de
culcare
Să evite mâncărurile grase, condimentate şi alcoolul
Să evite teofilina şi beta2 agoniştii orali
Să recurgă la farmacoterapie cu antisecretorii gastrice şi
metoclopramid
Să ridice capul patului
Anafilaxia şi astmul
Anafilaxia poate mima şi complica astmul sever.
Poate să apară la administrarea oricărui medicament sau preparat
biologic, în special pe cale injectabilă.
81
Se va interveni prompt şi energic conform principiilor tratamentului
anafilaxiei.
Ulterior trebuie identificată cauza iar pacientul trebuie instruit.
82
Tabelul 8.8. Dozele echipotente zilnice estimate
pentru corticosteroizii inhalatori la copii †
83
9. Alveolita alergică
Alveolita alergică extrinsecă sau pneumonita de hipersensibilizare este
o reacţie inflamatorie cu mecanism imun, secundară inhalării în mod
repetat a unor substanţe organice de către o persoană susceptibilă.
Caracteristici:
Prezenţa anticorpilor precipitanţi IgG
Infiltrare limfocitară a alveolelor
Progresie posibilă spre fibrozarea parenchimului pulmonar
Etiologie şi prevalenţă
Principalul factor de risc îl constituie expunerea la antigenul cauzator.
Substanţele antigenice inhalate:
Microbi
Fungi
Chimicale
Excreţii ale păsărilor
Patogenie
Reacţiile de tip III - boala şi simptomatologia formei acute
Reacţiile de tip IV - perpetuarea inflamaţiei, formarea granuloamelor şi
a fibrozei interstiţiale, prezente în formele subacute şi cronice.
84
Tabel 9.2. Sursele de expunere şi agenţii cauzali
ai pneumonitelor de hipersensibilizare
85
Manifestare clinică şi evoluţie
În general ca o pneumonie interstiţială
Forma acută
La 4-6 ore după o expunere intensă, de scurtă durată
Tuse, dispnee, tahipnee, frisoane, febră, cefalee, mialgii
Cedează în 24 de ore
Reapare întotdeauna după o nouă expunere
Forma subacută
Simptome nespecifice
Tuse, dispnee, anorexie, scădere ponderală
Simtpomele se instalează insidios după expuneri prelungite la cantităţi
mici de antigen
Dacă expunerea continuă şi diagnosticul întârzie, boala devine cronică
Forma cronică
Se datorează expunerii îndelungate
Dacă nu este diagnosticată la timp, duce la fibroză pulmonară
ireversibilă, invalidantă sau chiar fatală.
Diagnostic
Anamneza minuţioasă este esenţială (ocupaţii din trecut şi prezent,
hobby-uri, animale de casă, medicaţie administrată etc.)
VSH crescută, leucocitoză, eozinofilie, creşterea gamaglobulinelor în
forma acută
86
Anticorpii precipitanţi de tip IgG din ser prezenţi la majoritatea
pacienţilor
Radiologic, infiltrat nodular difuz în forma acută
Fibroză difuză cu aspect reticular în forma cronică
În stadii mai avansate aspect de “fagure de miere”
Teste funcţionale respiratorii modificate dar reversibile, în atacul acut
Modificări funcţionale ireversibile după instalarea fibrozei
Testele cutanate şi de provocare nu sunt examinări de rutină.
Biopsia pulmonară şi examenul citologic al lavajului bronhoalveolar
dau rezultate nespecifice.
Tratament
Diagnostic precoce
Evitarea promptă a contactului cu antigenul
Controlul expunerii la alergene
Utilizarea de măşti şi filtre
Schimbarea procedeelor tehnologice
Schimbarea locului de muncă
Renunţarea la animalul de casă
Abandonarea hobby-ului dăunător etc.
Corticosteroizii orali controlează episoadele acute (pot masca
simptomele cu amânarea măsurilor de evicţiune)
Imunoterapia cu vaccinuri cu alergene este contraindicată.
87
10. Dermatita atopică
Caracteristici:
Scăderea marcată a pragului pentru prurit
Uscăciunea excesivă a pielii
Erupţie eczematoasă
Frecvent teste cutanate pozitive, rinită alergică şi astm alergic
Prevalenţă
Prevalenţa este în jur de 12% din populaţia generală.
În ultimele decenii prevalenţa a crescut considerabil.
În 90% dintre cazuri debutează până la vârsta de 3 ani.
În 50% dintre cazuri simptomele se ameliorează sau dispar după
pubertate.
Riscul ulerior de rinită şi astm alergic este de 40-60%.
Patogenie
Patogenia multifactorială
Predispoziţia genetică
Factorii de mediu
Modificări imunologice
Alterarea barierei cutanate
88
Majoritatea specialiştilor consideră că DA este o afecţiune poligenică
ereditară cu o predominenţă maternă.
Manifestare clinică
Simptom cardinal: pruritul
Gratajul duce la apariţia de
Leziuni papulare şi papuloveziculare de 1-2 mm diametru
Lichenificare
Hiperpigmentare
Fisurare tegumentară
89
Infecţiile
Iritanţii (îmbrăcămintea aspră, contactul cu substanţe acide şi alcaline,
solvenţii)
Scărpinatul sau frecatul pielii
Hainele strâmte
Apa fierbinte
Spălatul frecvent cu săpun
Unele alimente (foarte rar)
Stadii clinice
Stadiul infantil
Debutează la 4-6 luni
Erupţii eritematoase, papuloveziculare pe faţă, pe scalp şi pe feţele
extensoare ale membrelor.
Leziunile pot fi plane, solzoase sau umede
Tendinţa de ameliorare progresivă, dispărând adesea la vârsta de 3-5
ani
Stadiul copilăriei
Papule pruriginoase la nivelul plicilor de flexiune ale membrelor
Uscăciunea pielii
Lichenificare
Pielea periorală poate fi pruriginoasă
Remisia spontană poate avea loc înainte de pubertate
90
Stadiul adultului
Papule persistente şi lichenificate
Leziunilor localizate flexural li se adaugă frecvent cele ale gâtului şi ale
feţei.
Examinări paraclinice
Examinările de laborator şi aspectul histopatologic al leziunilor nu sunt
patognomonice în DA.
Diagnostic diferenţial
Diagnosticul diferenţial:
Histiocitoza X
Sindromul Wiskott-Aldrich
Dermatita seboreică
Fenilcetonuria
Agamaglobulinemia Bruton
Psoriazisul
Scabia
Complicaţii
Complicaţiile cele mai frecvente sunt
Infecţiile cutanate, în special cu Staphylococcus aureus, Herpes
simplex şi cu virusul varicelo-zosterian
Otita externă
Cataracta
Mai rar, întârzierea creşterii în înălţime şi greutate
91
Antibioticele şi anestezicele aplicate local produc frecvent dermatită de
contact
Tratament
DA nu are tratament curativ. Include:
Tratamentul exacerbărilor
Tratamentul de fond
DA este o boală cronică ce necesită îngrijire permanentă pentru a
întrerupe cercul prurit-scărpinat:
Evitarea îmbrăcăminţii de lână, de mătase
Evitarea temperaturilor extreme şi a umidităţii
Hainele şi lenjeria de bumbac sunt de obicei bine tolerate
Clima uscată şi temperatura mai joasă reduc pruritul
Îmbăierea de scurtă durată şi evitarea folosirii săpunurilor iritante
Lubrifierea zilnică a pielii cu lanolină sau alte unguente grase
Unghiile vor fi tăiate scurt pentru a reduce leziunile de grataj
Tratamentul local
92
Aplicarea corticoizilor în cantitate mare poate induce supresie
suprarenală.
Inhibitorii de calcineurină
Pimecrolimus şi tacrolimus
Scad sinteza de citokine proinflamatoare, expresia receptorilor IgE de
mare afinitate şi eliberarea mediatorilor inflamaţiei din mastocite şi
bazofile
Antihistaminicele
Nu influentează evoluţia bolii
Pot fi administraţi pentru ameliorarea pruritului şi îmbunătăţirea
somnului.
Terapii de rezervă
Fototerapia (UVA, UVB)
Fotochimioterapia
Imunosupresoare sistemice (ciclofosfamida, azatioprina)
93
11. Urticaria şi angioedemul
Aproximativ 10-20% din populaţie prezintă pe parcursul vieţii, cel puţin
un episod de urticarie sau angioedem.
Urticaria acută are incidenţă maximă la vârsta de adult tânăr.
Urticaria cronică mai frecventă la persoane de vârstă medie.
Etiologia urticariei cronice rămâne neidentificată în aproximativ 2/3 din
cazuri.
Definiţie
Urticaria se prezintă ca leziuni papulo-eritematoase tranzitorii, migratoare
şi pruriginoase localizate în dermul superficial, iar angioedemul, sub
formă de tumefieri necomprimabile, asimetrice şi nepruriginoase, localizate
în dermul profund şi mucoase.
Patogenie
Leziunile sunt consecinţa creşterii permeabilităţii vasculare la nivelul
venulelor postcapilare superficiale în urticarie şi profunde în
angioedem.
Edem de profunzime variabilă al dermului
Infiltrare cu limfocite, eozinofile, neutrofile şi mastocite degranulate
Eritem prin vasodilataţie mediată de reflexe neuronale locale
Histamina şi mastocitul
În piele, mastocitul poate fi activat:
Prin mecanism mediat de IgE
Prin activarea cascadei complementului
94
Prin acţiune directă
Mediatori implicaţi în formele persistente de urticarie şi de angioedem (fig.
11.1.):
Histamină
Leucotriene (LT)
Prostaglandine (PG)
Factorul de activare trombocitar (FAT)
Proteine din granulele eozinofilului
Citokine
95
urticarie la orice vârstă.
Prezentare clinică
Leziunile individuale pot dura puţin, ca în urticariile fizice (în jur de 30
de minute), sau mai multe zile, ca în urticaria vasculitică.
Urticaria şi angioedemul pot să apară oriunde pe corp.
96
Urticaria poate fi localizată (ca în urticaria de contact), diseminată sau
confluentă.
Erupţiile sunt de regulă rotunde şi circumscrise, multiple, fără o
distribuţie sistematizată, cu diametre ce pot varia între câţiva milimetri
şi câţiva centrimetri. Se accentuează prin grataj.
Papulele sunt pruriginoase, cu centrul palid, şi sunt înconjurate de un
halou eritematos. La presiune, eritemul păleşte. Dispar fără sechele.
Angioedemul poate fi localizat sau difuz.
Forma localizată cuprinde mai ales ţesutul subcutanat lax (pleoape,
buze, limbă, genital la bărbaţi) şi extremităţile. Nu este înconjurat de
eritem şi nu este pruriginos. Este sesizat mai mult ca fiind dureros sau
ca arsură.
Edemul glotic este forma cea mai severă, care poate periclita viaţa
pacientului.
Angioedemul ereditar şi cel datorat inhibitorilor de enzimă de conversie
a angiotensinei nu este însoţit niciodată de urticarie.
Urticaria şi angioedemul pot să apară separat sau împreună.
Clasificare
Urticaria poate fi clasificată după anamneză (tab.11.1). Testele de
provocare sunt utile pentru demonstrarea urticariei fizice. Testele de
laborator sunt de obicei inutile, cu excepţia urticariei vasculitice şi a
angioedemului prin deficit de C1 inhibitor esterază (C1inh).
97
Tabel 11.1. Clasificarea clinică a urticariei şi angioedemului
Clasificare Tipuri
Dermografismul
Urticaria la frig
Urticaria fizică
Uritaria la presiune
Urticaria solară
Urticaria colinergică
Urticaria comună Recurentă (acută şi cronică)
Episodică
Urticaria de contact
Urticaria vasculitică
Angioedem (fără urticarie) Cu şi fără deficit de C1 inh esterază
Forme clinice
Urticaria fizică
Erupe în câteva minute după stimulare şi se remite în majoritatea
cazurilor spontan, în cel mult o oră.
Morfologia leziunilor poate sugera tipul de urticarie.
Testele simple de provocare pot fi utile pentru confirmarea
diagnosticului.
Dermografismul
Urticaria şi angioedemul indus de presiune
Urticaria la frig
Urticaria solară
Urticaria colinergică
98
Urticaria comună
Urticaria recurentă
Urticaria cronică idiopatică
Urticaria episodică
Urticaria de contact
Urticaria vasculitică
Angioedemul fără urticarie (cu şi fără deficit de C1inh)
Diagnosticul urticariei
99
Figura 11.4. Diagnosticul angioedemului
Angioedemul ereditar
Boală rară cu transmitere autozomal dominantă (prevalenţa de este de
1:50.000)
Se manifestă de obicei în copilărie
Cauzată de absenţa sau deficienţa funcţională a C1-inhibitor
esterazei din cascada complementului.
Se poate manifesta cutanat, respirator şi digestiv
Accesul apare spontan sau în urma unor traumatisme minore (figura
11.5.)
100
Figura 11.5. Angioedemul ereditar (AEE)
Urticaria pigmentosa
Diagnostic
Anamneza
Anamneza minuţioasă oferă cele mai importante informaţii.
Întrebări în legătură cu eventuale evenimente premergătoare (infecţii,
administrarea de medicamente, vaccinări şi ingestia anumitor
alimente)
Cauzele cele mai frecvente ale urticariei comune acute sunt
medicamentele şi infecţiile.
101
Examen clinic
Obligatoriu la toţi pacienţii cu urticarie şi angioedem
Certificarea modificărilor cutanate tipice
Excluderea altor boli dermatologice şi ale unor afecţiuni
sistemice
Examinări suplimentare
Testarea alergologică
Testarea cutanată cu ser autolog
Jurnalul alimentar
Testele fizice de provocare
Regimul dietetic de eliminare
Testul de provocare alimentară
Testul oral de provocare la alimente sau medicamente
Provocarea alimentară deschisă (la copii)
Testare dublu-orb controlat cu placebo
102
Biopsia cutanată
Examenul coproparazitologic
Hemograma şi VSH
Determinări de complement, autoanticorpi, electroforeză serică, teste
renale şi hepatice
Determinarea imunochimică şi funcţională a C1inh
Tratament
Tratamentul vizează în primul rând cauza:
Evitarea alergenelor, inclusiv a substanţelor de contact
Tratamentul parazitozelor digestive şi infecţiilor etc.
Tratamentul medicamentos
H1-antihistaminicele (generaţia a doua, nonsedative)
Hidroxizin (doze mici, la cazuri refractare)
H2 -antihistaminicele pot fi adăugate în caz de răspuns insuficient.
Antidepresivele triciclice
Adrenergice (adrenalină, pseudoefedrină, terbutalină etc.): în cazuri
severe de urticarie, mai ales asociată cu angioedem şi anafilaxie
Corticoterapia (în cazuri refractare)
Preparatele de calciu şi pastele apoase mentolate sunt ineficace şi
inutile.
103
Angioedemul ereditar
Adrenalină în edemul laringian înainte de a se decide intubarea sau
traheostomia
Agenţi antifibrinolitici (acid tranexamic) obligatoriu înaintea
extracţiilor dentare, a amigdalectomiilor şi a adenoidectomiilor
Androgeni atenuaţi (stanozolol sau danazol) (nu înainte de
pubertate şi în premenopauză)
Tratamentul de elecţie al atacului de angioedem cu localizare laringiană
sau abdominală:
Concentratul de C1-inibitor esterazăC1-inhibitor recombinat sau
Blocanţi ai receptorilor de bradikinină
Administrarea de plasmă proaspăt congelată
Prognostic
Urticaria acută alergică şi la factori fizici se rezolvă prin evitarea
factorului declanşator.
Urticaria cronică este în general benignă.
Cu excepţia angioedemului ereditar şi a urticariei la frig prin expunere
generală, mortalitatea este scăzută.
104
12. Dermatita de contact
Dermatita de contact este o reacţie cutanată inflamatorie cauzată de
contactul extern cu o substanţă chimică.
Reprezintă cea mai frecventă boală profesională
Aproximativ 10% din consultaţiile dermatologice
Incidenţa este în continuă creştere
Fiziopatologie
Dermatita alergică de contact:
Reacţie imună mediată celular
Substanţa inductoare este o haptenă organică sau anorganică
Celulele Langerhans şi limfocitele Th din epiderm au rol crucial în
inducţia reacţiei de hipersensibilitate întârziată.
IL-1, IL-2 şi IFN-g mediază formarea de microvezicule în epiderm
Prezentare clinică
Dermatita alergică de contact:
Poate să apară la orice vârstă
Mai frecventă la persoane de vârstă medie şi la bătrâni
De obicei perioada de sensibilizare între 12 şi 48 de ore (câţiva ani
105
pentru sensibilizanţii slabi)
Iniţial eritem, urmat de papule şi apoi de vezicule
Pruritul este persistent
În faza acută leziunile sunt bine delimitate
La faţă posibil edeme palpebrale
Evoluţia este deseori cronică cu exacerbări
În faza acută pruritul este sever şi apar microvezicule epidermice
În faza cronică domină îngroşarea, lichenificarea, crustele şi
uscăciunea pielii
Frecarea, apăsarea pielii şi transpiraţia accentuează sensibilizarea
Diagnostic diferenţial
Dermatita seboreică
Dermatita atopică
Eczema endogenă (dishidrotică)
106
Dermatita iritativă primară
Dermatita de fotocontact (fototoxică şi fotoalergică)
Urticaria de contact
107
Tabelul 12.1. Sensibilizanţi de contact şi forme de prezentare
Sensibilizant Contactor
Creme fungicide, aminofilină,
Etilendiamina
idroxizin, antihistaminice
Vopsea de păr şi de blană, îmbrăcăminte
Parafenilendiamina de culoare neagră, maron şi albastră,
latex
Mercur Unguente, dezinfectante, insecticide
Monede, bijuterii, catarame, clanţe,
Nichel
detergenţi lichizi, soluţii de coafat
Formaldehidă Cosmetice, insecticide, îmbrăcăminte
Bicromat de potasiu Piele, colorant galben
Cupru Monede, aliaje, insecticide, fungicide
Paraben Cosmetice, unguente farmaceutice
Răşini epoxi Adezivi
Hipoclorit de sodiu Decoloranţi, soluţii de curăţat
Mixtură de carbamat Cauciuc, fungicide de grădină
Imidazolidin uree Conservant pentru cosmetice
Latex Mănuşi de cauciuc, jucării, prezervative
Tiouram Cauciuc, fungicide, ignifuge
Mercaptobenzotiazol Cauciuc, anticorozive
Fenilnaftiluree Cauciuc
Tratament
Profilaxia: evitarea aplicării locale a medicamentelor cu risc mare de
sensibilizare.
108
Medicamente cu risc mare de sensibilizare la aplicare locală:
anestezicele
neomicina
penicilina
sulfamidele
preparatele cu mercur
Tratament
comprese umede reci
creme cu corticosteroizi topici
fototerapie (PUVA)
corticosteroizii
109
13. Alergia alimentară
Definiţie şi clasificare
110
Prevalenţa reacţiilor adverse la alimente
Aprox. 10% la copiii astmatici
30% la copiii cu dermatită atopică
La copii
Lapte de vacă
Ouă
Arahide
Grâu
Soia
Nuci şi alune
La adulţi
Peşte şi crustacee
Arahide
111
Nuci şi alune
Ouă
Mecanisme fiziopatologice
Bariera intestinală
Enzimele proteolitice
Cantităţi infime de proteine antigenice sunt absorbite
În mod normal - fenomenul de toleranţă
La indivizii susceptibili intervine sensibilizarea
Manifestări clinice
Manifestările cutanate
Cele mai frecvente
Urticarie, angioedem acut, erupţie morbiliformă pruriginoasă
112
Manifestările digestive
Greţuri, vărsături, diaree şi colici abdominale
Pot să apară izolat sau în combinaţie cu manifestări din partea altor
organe
Laptele de vacă este cauza cea mai frecventă
Sindromul de alergie orală este considerat a fi o urticarie de contact
Anafilaxia
Cea mai caracteristică reacţie alergică mediată de IgE
Debut în prima oră după ingestie, cel mai adesea în câteva minute
Se poate manifesta şi printr-o reacţie tardivă, la 4-6 ore după ingestie
Majoritatea reacţiilor severe cauzate de arahide, nuci, peşte şi
crustacee
La pacienţi astmatici, anafilaxia la alimente poate fi uneori fatală
Manifestările respiratorii
De cele mai multe apar ori în contextul reacţiilor anafilactice
Strănut, rinoree, prurit ocular, palatin şi otic, bronhospasm şi edem
laringian
Diagnostic
Trebuie excluse cauzele nealimentare ale durerilor abdominale,
vărsăturilor, diareei, urticariei etc.
Trebuie diferenţiate de celelalte reacţii adverse induse de alimente:
Intoleranţele alimentare cu mecanism enzimatic
(intoleranţa la gluten şi lactoză, galactozemia)
113
Intoleranţele alimentare cu mecanism farmacologic (amine
presoare din brânzeturi fermentate şi peşte afumat, xantine
din cafea, ceai, cacao sau eliberarea nespecifică de
histamină de către alcool, ciocolată, citrice, moluşte)
Reacţiile toxice induse de alimente datorită conţinutului de
glicozide cianogenice, solanină, aflatoxină etc.
Aversiunea faţă de alimente
Trebuie urmat un plan diagnostic strict.
Anamneza
Informaţiile necesare evaluării alergiei alimentare:
Alimentele implicate
Cantitatea de aliment care declanşează reacţia
Timpul dintre ingestie şi reacţie
Manifestarea clinică
Durata simptomelor
Medicaţia care influenţează simptomele
Retrocedarea simptomelor după eliminarea alimentului suspectat
Testarea cutanată
Indicată în cazurile cu anamneză sugestivă pentru hipersensibilitate
alimentară mediată de IgE.
Este recomandată completarea sau înlocuirea cu alimente proaspete.
Predictibilitatea pozitivă este sub 50%.
Predictibilitatea negativă este foarte bună
114
Testele intracutane nu sunt recomandate din cauza frecventelor reacţii
fals-pozitive şi a posibilelor reacţii anafilactice.
Jurnalul alimentar
Două săptămâni
Orarul simptomelor
Alimentele ingerate
Dieta de eliminare
La pacienţii cu simptome permanente
Regim alimentar din alimentele despre care se crede că sunt cel mai
puţin alergenice la majoritatea indivizilor
Două săptămâni (sau mai mult)
După retrocedarea simptomelor, alimentele sunt reintroduse câte
unul la un interval de 24-48 de ore.
Reacţiile alergice apar în primele două ore după ingestie.
Provocarea alimentară deschisă este suficientă la copii.
La adulţi cu provocare deschisă pozitivă, este necesară testarea
dublu-orb.
Testul de provocare alimentară dublu-orb sub control placebo
“Etalonul de aur” în alergia la alimente
Se pot testa doar unul sau un număr redus de antigeni.
Pacientul este expus riscului reacţiilor anafilactice.
Interpretarea rezultatelor depinde de tipul şi apariţia în timp a
simptomelor.
La copiii mari şi adulţi, jumătate dintre suspiciunile de alergie
115
alimentară sugerate de provocările deschise nu se confirmă prin
testare dublu-orb controlat cu placebo.
Tratamentul
Educaţia şi comunicarea cu pacientul
Regimul dietetic (evitarea strictă a alimentului faţă de care a fost
constatată hipersensibilitatea)
Tratamentul medicamentos (H1-antihistaminice)
116
14. Alergia la medicamente
117
Interacţiunile medicamentelor
B. Reacţiile imprevizibile (independente de doză, fără legătură cu
acţiunea farmacologică, apar la pacienţi susceptibili).
Intoleranţa
Idiosincrazia
Reacţiile alergice
Reacţiile pseudoalergice
Medicamentele ca imunogene
Potenţialul alergenic al medicamentelor este proporţional cu greutatea
moleculară şi complexitatea acestora.
Pentru a deveni imunogen, medicamentul sau metaboliţii acestuia, cu
rol de haptene, trebuie să se lege de un purtător proteic
macromolecular.
118
Clasificarea reacţiilor imunologice la medicamente
A. Reacţia de tip I (imediată)
Anafilaxia, urticaria şi angioedemul pot fi rezultatul unei reacţii
de tip imediat la medicamente.
Reacţiile clinic identice dar care nu au la bază un mecanism
imun sunt numite reacţii anafilactoide sau pseudoalergice.
B. Reacţia de tip II (citotoxică)
Anemia hemolitică, trombocitopenia şi probabil agranulocitoza
şi nefrita interstiţială
C. Reacţia de tip III (prin complexe imune)
Boala serului, LED indus de medicamente, vasculitele cutanate şi
sistemice
D. Reacţia de tip IV (mediată celular sau tardivă)
Dermatita de contact, reacţii de fotosensibilitate, pneumonita de
hipersensibilitate, unele cazuri de nefrită interstiţială,
hepatocitoliză, febră şi vasculită induse de medicamente
119
Tabelul 14.1. Clasificarea clinică a reacţiilor imprevizibile la medicamente
REACŢII GENERALIZATE SAU MULTISISTEMICE
Reacţiile generalizate imediate
Antibiotice beta-lactamice (penicilina), extracte alergenice,
Anafilaxie
insulina, streptokinaza, seruri heterologe, latex
Substanţe iodate de radiocontrast, antiinflamatoare nesteroide,
Reacţii Anafilactoide
dextran, miorelaxante, ciprofloxacină
Ser antivenin, ser antibotulinic, streptokinază, antibiotice beta-
Boala serului şi reacţii de tip
lactamice(penicilina), ciprofloxacină, sulfamide, hidantoine,
boala serului
propranolol
Febra la medicamente Penicilină, barbiturice, fenitoin, sulfamide, chinidină
Hidralazină, procainamidă, izoniazidă, fenitoin, clorpromazină,
LED indus de medicamente
metildopa, sulfasalazină
Vasculita de
Penicilină, sulfamide, ioduri, allopurinol
hipersensibilitate
REACŢII SPECIFICE UNOR ORGANE
Manifestări dermatologice Vezi tabelul 15.2.
Manifestări pulmonare
Manifestări hematologice
Aur, carabamazepină, ampicillină, antidepresive triciclice,
Eozinofilie
sulfamide, fenitoin
Trombocitopenie Chinină, chinidină, sulfamide, heparină
Penicilină, fenacetină, metildopa, chinidină, nitrofurantoin,
Anemie hemolitică
rifampicină, streptomicină
Manifestări hepatice
120
Manifestări renale
Glomerulonefrită Aspirină, fenacetină
Anticonvulsivante, preparate de aur, captopril, rifampicină,
Sindrom nefrotic
antiinflamatoare nesteroide
Mecanism
Tip Exemple
probabil
Penicilină, insulină, sulfamide,
Urticarie, angioedema I., ?III.
Inhibitori ai enzimei de conversie, AINS
Erupţii maculo-papulare, morbiliforme ? Ampicilină, barbiturice, sulfamide
Neomicina, antihistaminice,
Eczemă de contact IV
etilendiaminae, paraben
Fenolftaleină, barbiturice, tetraciclină,
Erupţia fixă ?IV
sulfamide, AINS
Eritem multiform Sulfamide, penicilină, fenitoină,
?
(inclusiv sindrom Stevens-Johnson) fenilbutazonă
121
Diagnosticul reacţiilor alergice la medicamente
Anamneza este cea mai importantă metodă de diagnostic şi trebuie să
pună accent pe:
Identificarea tuturor medicamentelor administrate ca posibili agenţi
etiologici
Stabilirea succesiunii temporale între expunere şi simptome; cu
excepţia anafilaxiei, intervalul până la apariţia simptomelor poate fi de
7-10 zile.
Stabilirea căii de administrare, duratei tratamentului şi a expunerilor
anterioare; incidenţa reacţiilor alergice creşte după administrare
intermitentă, parenterală, în doze mari, a unui medicament.
Aprecierea dacă simptomele sunt datorate alergiei sau altor tipuri de
reacţie adversă la medicamente sau dacă administrarea
medicamentelor este doar o coincidenţă.
Ameliorarea promptă după întreruperea administrării sugerează alergia
la medicamentul respectiv.
122
Profilaxie
Pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea prin reacţii alergice la
medicamente se recomandă:
Prescrierea exclusiv a medicamentelor judicios motivate clinic
Evitarea, pe cât posibil, a medicamentelor cu reputaţia de a cauza
frecvent reacţii alergice
Chestionarea cu privire la reacţii anterioare la fiecare medicament
administrat
Tratament farmacologic alternativ în cazul unei reacţii anterioare,
luîndu-se în considerare şi posibilele reacţii încrucişate între
medicamente ca, de exemplu, peniciline-cefalosporine, între
aminoglicozide, între derivaţi de para-aminobenzen (sulfamide
antibiotice, hipoglicemiante, diuretice tiazidice, procainamidă şi acid
aminosalicilic etc.)
Testare cutanată (indicată numai la penicilină, insulină, ACTH,
chimopapaină, streptokinază, antiseruri heterologe, toxoid antitetanic)
Utilizarea de preferinţă a căii orale de administrare
Premedicaţie sau desensibilizare la unele substanţe de contrast şi
medicamente la care nu există alternative (figura 14.1.).
123
Există medicaţie alternativă
eficientă?
Da Nu
Da Nu
Test de
Efectuaţi testul provocare orală
Întreruperea tratamentului
Tratamentul simptomatic
Clase de medicamente
Datorită incidenţei ridicate şi severităţii reacţiilor, unele grupe de
medicamente şi substanţe de contrast merită o atenţie aparte. Aportul
diagnostic al testelor disponibile şi conduita profilaxiei reacţiilor adverse
124
imprevizibile severe sunt sintetizate în tabelul 14.3.
Test Test de
Premedicaţie Desensibilizare
cutanat provocare
Reacţii imediate mediate de IgE
Penicilină x x
Insulină x x
Streptokinază x
Antiseruri heterologe x x
Toxoid tetanic x x
Vaccinuri preparate pe ou x x
Reacţii imediate nemediate de IgE
Aspirina şi alte AINS x
Substanţe iodate de contrast x
Opiacee x
Reacţii presupus imunologice
Sulfamide x x
Anestezice locale x
125
larigian, care apar în 1-72 ore)
Reacţii tardive (erupţii cutanate, artralgii, febră, apar la peste 72 ore).
Reacţiile tardive sunt cele mai frecvente reacţii la penicilină. Spre
deosebire de reacţiile imediate şi accelerate, de obicei nu sunt mediate
de IgE.
Antiinflamatoarele nesteroide
Aspirina este a doua cauză de reacţii adverse la medicamente.
Reacţiile idiosincratice (pseudoalergice) se manifestă de obicei cu
urticarie sau astm.
Reacţia anafilactoidă este mai rară.
Mecanismul de acţiune acceptat este devierea metabolismului acidului
arahidonic către sinteza de leucotriene.
Insulina
50% dintre pacienţii trataţi cu insulină bovină şi porcină produc
anticorpi IgG faţă de tipurile respective de insulină.
După introducerea insulinei umane incidenţa alergiei la aceasta a
scăzut sub 10%.
126
În cazul reacţiilor uşoare, doza se reduce la jumătate, după care
dozele se cresc cu 2-5 unităţi per priză, până la atingerea dozelor
terapeutice.
În caz de insucces şi în alergia sistemică, se face desensibilizare după
un protocol standard.
Anestezicele locale
Majoritatea reacţiilor adverse sunt vasovagale, toxice, psihice sau
efecte secundare ale adrenalinei injectate concomitent.
Puţine cazuri cu dermatită de contact, prurit, urticarie, angioedem sau
anafilaxie
Identificarea persoanelor cu sensibilitate la anestezice locale constă în
testare prick cu anestezicul nediluat, administrarea subcutanată a
substanţei diluate în concentraţii ce cresc progresiv.
127
în perioada perioperatorie au incidenţa între 1:15.000 şi 1:5.000 de
operaţii, 4-6% dintre acestea fiind fatale.
În anestezie generală se observă doar colaps vascular, cianoză şi
obstrucţia căilor respiratorii.
Cauzele cele mai frecvente sunt miorelaxantele (70%) şi latexul
(12%), urmate de medicamente de inducţie (thiopental), dextran şi
analgetice opiacee.
128
15. Aditivii alimentari şi farmaceutici
Definiţii
Aditivii alimentari. Din punct de vedere tehnic şi legal, prin aditiv
alimentar se înţelege orice substanţă care în mod normal nu este
consumată ca aliment în sine şi care nu este utilizată ca ingredient
alimentar caracteristic, având sau neavând o valoare nutritivă, care,
adăugată intenţionat în produsele alimentare în scopuri tehnologice pe
parcursul procesului de fabricare, prelucrare, preparare, tratament,
ambalare, transport sau depozitare a unor asemenea produse
alimentare, devine sau poate deveni ea însăşi ori prin derivaţii săi,
direct sau indirect, o componentă a acestor produse alimentare.
Aditivii farmaceutici sunt substanţe sau ingrediente inactive folosite
pentru prepararea medicamentelor cu scopul de a creşte stabilitatea
chimică sau rata de absorbţie a substanţei sau substanţelor active,
pentru a masca gustul sau mirosul neplăcut al unui ingredient activ,
pentru a mări volumul preparatului medicamentos în vederea dozării
mai exacte sau pentru a fi mai uşor de manipulat etc. Aditivii
farmaceutici sunt cunoscuţi sub termenul de excipienţi. Dacă în
alimente, cu excepţia zahărului, aditivii sunt în cantitate mică, în
medicamente, ingredientele inerte reprezintă majoritatea, iar
medicamentul o mică parte din greutatea totală.
129
Contaminant alimentar
Adjuvanţi tehnologici
Eromatizanţii
130
În general, percepţia generală cu privire la frecvenţa şi gravitatea
reacţiilor adverse şi alergice la aditivii alimentari este exagerată.
Alergiile la substanţele alimentare (ouă, lapte, căpşuni, zmeură, soia,
scoici etc.) sunt de cca. 20 de ori mai frecvente decât cele la aditivi.
Reacţiile alergice se datorează predispoziţiei individului, şi nu aditivilor
în sine.
Comparativ cu numărul imens de aditivi alimentari folosiţi, numărul
aditivilor care prezintă un risc important sau semnificativ este extrem
de redus.
Aspartamul
Folosit pentru îndulcirea produselor destinate diabeticilor
S-a suspectat că ingestia de aspartam poate să ducă la apariţia unor
tulburări neurologice sau la declanşarea de crize epileptice.
Aspartamul nu este un alergen şi poate fi folosit fără riscuri în
alimentaţie cu două excepţii: gravidele şi persoanele care suferă de
fenilcetonurie.
Legislaţia pretinde menţionarea pe etichetă a unui avertisment pentru
a preveni persoanele cu fenilcetonurie de riscul la care se expun în
urma consumului unor produse ce conţin aspartam.
Glutamatul de sodiu
Sarea de sodiu a acidului glutamic, unul dintre aminoacizii neesenţiali
care reprezintă circa 20% din conţinutul proteic normal al alimentaţiei
omului
Prezent în alimente şi în mod natural (100 g brânză camembert, până
131
la 1 g de glutamat de sodiu)
Sindromul de restaurant chinezesc (senzaţii de arsură, presiune facială
şi durere toracică)
Manifestările apar doar la persoanele susceptibile, la ingestia a cel
puţin 3 g de glutamat de sodiu (inofensiv pentru populaţie, în general).
Prezenţa în alimente trebuie semnalată pe etichetă.
Sulfiţii
Conservarea băuturilor fermentate (vinuri, bere) şi păstrarea pe
termen lung a fructelor, prevenirrea decolorării fructelor şi
legumelor
Alimentele în care se găsesc mai frecvent sulfiţi sunt:
fructe şi legume uscate
cartofi ca atare sau semipreparaţi
vin, bere
suc de lămâie îmbuteliat
suc de struguri
murături (varză, castraveţi, ardei etc.)
creveţi (proaspeţi, congelaţi sau preparaţi)
oţet din vin
Sulfiţii de provenienţă naturală sau cei utilizaţi în cursul procesării
alimentelor pot declanşa simptome astmatice la un procent de până la
5% dintre astmatici.
La persoane susceptibile, în special astmatici, pot cauza reacţii a căror
severitate poate varia de la intensitate uşoară până cele mai grave
reacţii cu potenţial letal.
132
Prezenţi într-o serie de medicamente şi preparate farmaceutice dar în
cantităţi mult reduse faţă de alimente
Adrenalină (toate formele)
Anestezice locale (lidocaină, procaină)
Coricosteroizi (dexametazonă, hidrocortizon,
becametazon)
Antibiotice (gentamicină, amikacină, tobramicină)
Antiaritmice (procainamidă, lidocaină)
Analgezice (meperidină)
Presoare (dopamină, metaraminol, neoradrenalină)
Soluţii oftalmice (sulfacetamidă, prednisolon,
dexametazonă)
Soluţii pentru nutriţie parenterală şi dializă (torazină)
Altele
FDA a introdus obligativitatea evidenţierii acestora pe eticheta
produselor alimentare.
A fost interzisă folosirea sulfiţilor pe produsele care sunt comercializate
în stare proaspătă pentru a fi servite crude.
Legislaţia Comunităţii Europene încadrează sulfiţii între aditivii permişi
condiţionat.
133
Compuşii PHB folosiţi în industria farmaceutică şi a cosmeticelor
Benzoatul întrebuinţat şi în mediu casnic
Produse alimentare industriale conservate cu benzoaţi:
Băuturile răcoritoare
Băuturile nealcoolice
Berea nealcoolică
Concentratele lichide de ceai
Infuziile de plante şi fructe
Gemurile, jeleurile, marmeladele
Pastele tartinabile pe bază de fructe
Fructele şi legumele zaharisite, cristalizate şi glasate
Legumele în oţet, saramură sau ulei
Măslinele şi preparatele din măsline
Produsele din peşte semiconservate
Guma de mestecat
Sosurile, muştarul, condimentele şi mirodeniile, salatele
preparate, alimentele dietetice şi altele
Tartrazina
134
Colorant galben folosit în băuturi răcoritoare, îngheţate, dulciuri şi
sosuri
Produsele cu conţinut de tartrazină pot declanşa, în cazuri rare:
Urticarie
Dermatite
Astm
Rinită alergică
135
Europene pentru Siguranţa Alimentaţiei
Evaluează orice substanţă care nu a mai fost folosită anterior pe
teritoriul Uniunii ca aditiv alimentar
Reevaluează sistematic toţi aditivii autorizaţi anterior
Profilaxie
Evitarea alimentelor şi/sau medicamentelor care conţin aditivul la care
136
pacientul este sensibilizat
Cunoaşterea denumirii şi codului aditivilor faţă de care au o reactivitate
anormală
Verificarea listei de ingrediente de pe eticheta produselor alimentare
Personalul medical trebuie să fie conştient de riscul pe care îl prezintă
ingredientele inactive ale unor medicamente, să verifice antecedentele
bolnavului şi, de la caz la caz, să ia măsurile necesare pentru evitarea
unor reacţii adverse nedorite.
137
16. Anafilaxia
Anafilaxia este o reacţie de hipersensibilitate imediată, acută, cu
potenţial fatal, care implică eliberarea de mediatori din mastocite,
bazofile şi celulele inflamatorii recrutate, ca urmare a interacţiunii dintre
alergene şi anticorpi specifici de tip IgE.
Clinic, reacţia anafilactoidă (sau pseudoalergică) se manifestă identic
cu anafilaxia, dar nu este mediată imunologic.
În practica curentă, ambele sunt denumite anafilaxie sau şoc
anafilactic, iar tratamentul este identic.
Epidemiologie, cauze
Incidenţa 1/10.000-1/20.000 pacienţi
Mortalitatea 150 la 1 milion de pacienţi internaţi
138
Fiziopatologie
Reacţia anafilactoidă poate să apară la primul contact cu agentul
declanşator.
Reacţia anafilactică are loc întotdeauna după o perioadă variabilă de
sensibilizare.
Simptomele anafilaxiei sunt secundare eliberării unor mediatori
preformaţi şi neoformaţi (histamină, triptază, prostaglandine,
leucotriene, factor de activare trombocitar etc.) şi citokine.
Creşterea permeabilităţii vasculare, relaxarea musculaturii netede
vasculare şi contracţia musculaturii netede bronşice
Eliberarea de mediatori din mastocite şi bazofile poate fi indusă şi
direct prin acţiune farmacologică (fără implicarea IgE) sau prin
componentele complementului (C3a, C5a).
Mediatorii eliberaţi rapid sunt responsabili de manifestările dramatice
respiratorii, cardiovasculare, cutanate, gastrointestinale ale anafilaxiei.
Manifestare clinică
Simptome frecvente:
Cutanate: eritem generalizat, prurit, urticarie, angioedem
Digestive: alergia orală (prurit şi edem al buzelor, palatului şi limbii),
greţuri, vărsături, meteorism, crampe, diaree
Respiratorii: disfonie, tuse, stridor, wheezing, dispnee, constricţie
toracică, asfixie prin edem larigian şi bronhoobstrucţie ireversibile
Cardiovasculare: tahicardie, hipotensiune, şoc hipovolemic, până la
colaps, aritmii cardiace şi infarct miocardic, deces
139
Neurologice: cefalee, convulsii, sincopă, incontinenţă urinară şi fecală,
pierderea conştienţei
Factori de risc
Episoade anterioare de anafilaxie
Expunere parenterală la antigen
Expunere intermitentă la antigen
Expunere la o doză mare de antigen
Prognostic
De obicei, anafilaxia debutează la câteva secunde sau minute de la
expunerea la agentul cauzal.
Mai rar, debutul poate fi tardiv, până la o oră. Cu cât apare mai
devreme, cu atât este mai severă.
Anafilaxia este mai severă în cazul asocierii astmului sau a bolilor
cardiovasculare.
Anafilaxia apărută la pacienţii trataţi prealabil cu blocanţi beta-
adrenergici, unele antidepresive şi inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei poate fi refractară la tratamentul convenţional.
Diagnostic diferenţial
În absenţa urticariei şi angioedemului, trebuie luate în considerare:
reacţia vasovagală
mastocitoza
sindromul carcinoid
angioedemul ereditar
140
hipoglicemia
epilepsia
aspirarea de corp străin
intoxicaţii acute
“sindromul de restaurant chinezesc”
cauze psihice: hiperventilaţie (atac de panică), globus
hystericus, disfuncţie de corzi vocale
alte tipuri de şoc: cardiogenic, septic, hemoragic
Tratament
141
Bolnavii aflaţi sub tratament cronic cu medicamente beta-blocante
necesită doze mai mari de adrenalină (0,5 mg) şi glucagon i.v. 1-5 mg
în bolus, apoi titrare la 5-15 mg/min în perfuzie continuă, isoproterenol
şi atropină 0,3-0,5 mg s.c. la fiecare 10 minute, maxim 2 mg în caz de
bradicardie.
Spitalizarea în primele 24 ore este obligatorie.
Profilaxie
Riscul reacţiilor fatale poate fi diminuat semnificativ prin:
Anamneză minuţioasă înainte de indicarea fiecărui tratament şi
înregistrarea acesteia în fişa pacientului
Alegerea unor medicamente alternative în caz de reacţii adverse în
antecedente
Testare cutanată pentru cazurile în care este relevantă (ex. anafilaxia
la penicilină)
142
Preferinţa pentru tratamentul oral faţă de cel parenteral
Aşteptarea în sala de tratament timp de 30 minute după fiecare injecţie
cu vaccin alergenic
Purtarea avertizoarelor de alergie (brăţară)
Premedicaţia adecvată în cazul intoleranţei la substanţe iodate de
radiocontrast şi anestezice locale: 50 mg de prednison cu 13, 7,
respectiv 1 oră înainte de injectarea substanţei, 50 mg de feniramin cu
o oră înainte de procedură şi 25 mg de efedrină înainte cu 1 oră
Desensibilizarea (în cazurile în care indicaţia administrării este
categorică şi nu există medicaţie farmacologică alternativă eficientă)
Imunoterapia cu vaccinuri cu alergene în anafilaxia la înţepături de
albină şi viespe este foarte eficientă (85-98%). Nu este însă
recomandată în anafilaxia indusă de alimente.
Prezenţa adrenalinei în toate cabinetele în care se fac tratamente
parenterale
Obligativitatea trusei anti-anafilactice la îndemâna tuturor persoanelor
care administrează tratamente parenterale
Purtarea unui autoinjector cu adrenalină în cazurile cu risc crescut de
anafilaxie
Interdicţia prescrierii medicamentelor beta-blocante pacienţilor cu
reacţii alergice severe în antecedente
Profilaxia secundară
Identificarea şi evitarea antigenului cauzator
Pacienţii cu anafilaxie în antecedente trebuie să poarte asupra lor
în permanenţă adrenalină şi un antihistaminic oral. Adrenalina este
143
disponibilă sub formă de seringă compactă pentru autoinjectare, cu
doze de 0,3 mg pentru adulţi, respectiv 0,15 mg pentru copii.
Desensibilizarea la unele medicamente sau imunoterapia la venin
trebuie avute în vedere dacă expunerile ulterioare la alergen sunt
inevitabile.
144
Capac de protecţie a declanşatorului (negru)
145
17. Alergia la venin de albină şi viespe
Înţepăturile insectelor cauzează:
Reacţii locale (mai frecvent)
Reacţii severe sau fatale (rar) prin mecanism alergic la venin
Reacţiile la înţepare
Tipurile de reacţie la înţepare sunt:
Reacţia locală (reacţia normală: durere, eritem şi tumefiere şi are o
durată de 1-2 zile)
146
Anafilaxia (hipersensibilitate mediate de IgE la venin)
Urticaria
Angioedemul
Anafilaxia
Boala serului
Reacţia toxică
Diagnostic
Diagnosticul de reacţie la înţepătură de insectă este de obicei evident.
Albina îşi lasă acul la locul înţepăturii.
Testarea cutanată indicată numai în cazul reacţiilor sistemice (test
prick)
Măsuri profilactice
La persoanele alergice se recomandă:
Purtarea de îmbrăcăminte care acoperă tot corpul
(pantaloni) şi evitarea culorilor pastel
Renunţarea la parfumurile cu mireasmă florală
Protecţia mâinilor cu mănuşi pe durata lucrului în grădină
Montarea de plasă la geamul de la bucătărie
Atenţie la ingestia alimentelor şi sucurilor dulci, mai ales cu
ocazia picnicurilor, excursiilor etc.
Îndepărtarea de către o altă persoană a eventualelor
cuiburi de viespi sau albine din poduri şi din jurul casei
Tratamentul reacţiilor acute
Îndepărtarea rapidă a acului de albină (sacul de venin se goleşte în
147
3-5 minute) cu unghia sau o lamă subţire, dinspre piele spre
exterior (pentru a nu stoarce în piele conţinutul sacului cu venin)
Aplicarea locală de gheaţă sau comprese reci pentru calmarea
simptomelor locale
Tratarea pruritului şi urticariei cu antihistaminice per oral
Reacţiile locale mari, în special cele din zona gâtului şi capului
necesită asocierea timp de 2-3 zile a 40 mg prednison.
Reacţiile severe, generalizate, se tratează cu adrenalină.
În obstrucţia severă a căilor respiratorii superioare: pipă Guedel,
intubaţie sau traheostomie
Imunoterapia
Imunoterapia cu extract de venin este eficientă în prevenirea reacţiilor
anafilactice la reînţepare
Este indicată la pacienţii cu antecedente anafilactice care au test
cutanat sau RAST pozitiv şi la adulţii cu reacţii cutanate generalizate.
148
Reacţii anafilactoide (cu teste negative)
La pacienţii sub tratament cronic cu beta-blocante
149
18. Bibliografie
1. *** European Allergy White Paper. Allergic diseases as a public health
problem. UCB Institute of Allergy, 1999.
2. *** Global Initative for Astma. Global Strategy for Asthma
Management and Prevention (update), 2007. GINA Reports website:
www.ginasthma.org accesat la data de 10.07.2008.
3. Andelman DC, Casale TB, Corren J. Manual of allergy and
immunology. Lippincott Williams&Wilkins, 2002.
4. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its
impact on asthma (ARIA). J Allergy Clin Immunol, 2001; 108
(Suppl.5): S147-334.
5. Buttgereit F, Seibel MJH, Bijlsma JWJ. Glucocorticosteroids. In:
Clinical Immunology. Principles and practice. Rich RR et al. Eds, 3rd
Edition, Mosby, 2008.
6. Grammer LC, Greenberger PA. Patterson’s Allergic Diseases 6th ed,
Lippincott Williams&Wilkins, 2002.
7. Holgate ST, Canonica GW, Simons FER et al. Consensus group on
new-generation antihistamines (CONGA): present status and
recommendations. Clin Exp Allergy, 33, 9:1305-2222, 2003.
8. Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM. Allergy 3th ed, Mosby
Elsevier, 2006.
9. Kaplan A, van Cauwenberge P and GLORIA advisory board. Global
Resources in Allergy (GLORIA): Allergic rhinitis and allergic
conjunctivitis, World Allergy Organization (WAO), 2001.
10. Leung DYM, Sampson HA, Geha RS, Szefler SJ. Pediatric Allergy.
150
Priciples and practice. Mosby, Inc., 2003.
11. Middleton E Jr et al. Allergy. Principles and practice. 6th ed, Mosby,
2003.
12. Moldovan D, Popescu FD. Rinita alergică. Prisma, 2003.
13. Moldovan D, Popescu FD. Urticaria. O provocare de diagnostic şi
tratament. Prisma, 2002.
14. Moldovan D, Todea Cs. Tratamentul antihistaminic în alergia
pediatrică. Prisma, 2005.
15. Moldovan D. Alergia. Diagnostic şi tratament. Prisma, 2000.
16. Mygind N, Dahl R, Pedersen S, Thestrup-Pedersen K. Essential
Allergy. Blackwell Sci Publ, 2nd ed, 1995.
17. Mygind N, Dahl R, Pedersen S, Thestrup-Pedersen K. Instant allergy .
Blackwell Sci Publ, 1997.
18. Platts-Mills TAE. The role of allergens in allergic airway disease. J
Allergy Clin Immunol 1998; 101:S364-6.
19. Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology. 5th ed, Mosby, 1998.
20. Simons FER. Antihistamines. In: Middletons`s Allergy. Principles and
practice. Adkinson Jr. NF. et al. 6th edition, 823-866, Mosby, 2003.
21. Spergel JM, Paller AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J
Allergy Clin Immunol, 2003; 112 (6): S118-127.
22. van Cauwenberge P, De Belder T, Vermeiren J, Kaplan A. Global
Resources in Allergy (GLORIA): allergic rhinitis and allergic
conjunctivitis. Clinical & Experimental Allergy Reviews, 2003; 3(1): 46.
151
ISBN 978-973-169-074-2