Genetica cancerului

Boli genetice

Mutaţii genice Erori de

Somatice reproducere
Mutaţii cromozomiale sau
generative Predispoziţia la
Mutaţii genomice boli
Boala
canceroasa
 Boli genetice:
 Boli cromosomiale (~ 1000) sau sindroame cromozomiale
plurimalformative -
 Determinate de anomalii crs de nr sau structură;
 Boli monogenice (~ 10000) sau moleculare -
 Determinate de mutaţia unei gene→defectul unei proteine;
 Boli poligenice (~ 100) sau multifactoriale, boli cu predispoziţie
genetică -
 Condiţionate de mutaţii genice şi
 Determinate de factori de mediu;
 Boli mitocondriale (~ 60, dar foarte frecvente) -
 Determinate de mutaţii ale genelor mt;
 Boli genetice ale celulelor somatice (boala canceroasă)
 Determinate de mutaţii genice / crs, generative + somatice;
 Boli de incompatibilitate feto-maternă.
!!! Pot fi ereditare sau neereditare
 Boala canceroasă
 Boală genetică a celulelor somatice;
 Determinată de modificări specifice ale mateialului
genetic (mutaţii genice, crs):
 ereditare;
 somatice;
 induse de viruşi sau alti factori cancerigeni = mutageni.
 1/5 din populaţia globului moare din cauza CR
 Este extrem de heterogenă şi polimorfă
 Dovezile originii genetice a CR:
 Factori cancerogeni = factori mutageni
 Cancer ereditar (6% - AD)
 Cancer familial (fără transmitere mendeliană)
 Asocierea modificărilor crs specifice în unele
tipuri de cancer (ex: cromozomul Ph)
 Identificarea oncogenelor
 Modificări în celulele tumorale

Proliferare intensă
Non-diferenţiere

Deficenţă de apoptoză
Imortalizare
Celula normală Celula
Capacitate de metastazare transformată
(tumorală)
 Mutaţii genice (ins, del, subst. nucleotidice)
t crs.; del genice; amplificări genice

Modificări ale maretialului genetic

Modificări ale expresiei genice

Celula
Celula normală
transformată
Modificări
Hipermetilarea
ale micromediului, sist.(tumorală)
promotorului imun, hormonal,
Modificări ale cromatinei vascularizare
Genele ce sunt implicate în transformarea
canceroasă a celulelor:

 Genele controlului ciclului celular

 protooncogene;
 gene supresoare de tumori;
 gene ce asigură stabilitatea genomului
 genele codificatoare de factori de reparaţie;
 genele apoptozei
 Gene proapoptotice
 Gene antiapoptotice
 gene „de mediu” modulatoare ale oncogenelor
 gene de detoxifiere a factorilor cancerigeni
 gene de detoxifiere precancerigeni.
ex: detoxificarea benzpirenei – unul din
componenţii fumului de ţigară:
 Caracteristica genelor tumorale
 Descrise >300 “gene ale cancerului - 1% din genomul
uman
 70% - mutaţii somatice,
 20% - mutaţii germinale,
 10% - ambele tipuri
 Cea mai frecventă - t crs care produce gene-himere
 Majoritatea genelor tumorale descrise  leucemii,
limfoame şi sarcoame, 10% din cancere.
 Cele mai frecvent afectate domenii în genă:
 Protein-kinazic
 Interacţiune cu ADN
 Controlul transcripţiei
 Oncogene
 Propooncogenele activate patologic  c-onc:
 mutaţii dominante;

 amplificare genică;

 duplicaţie genică;

 activarea promotorului (prin ins virală,

mutaţii punctiforme)

 GST inactivate  efect cancerigen

 mutaţii recesive
 deleţie genică;
 mutaţie amorfă.
 Protooncogene
 Factori de creştere şi receptori pentru factori de
creştere
 PDGF - factor de creştere (tumori cerebrale, cancer de sân)
 erb-B, erb-B2, RET- receptori pentru factorul de creştere
epidermal (tumori cerebrale, cancer de sân)
 Proteine implicate în căile de semnalizare
 Ki-ras activat de receptorii factorilor de creştere (cancer de
plămân, colon, pancreas, ovarian), N-ras (leucemii)
 Factori de transcripţie ce activează genele de
proliferare
 c-myc activează genele de stimulare a creşterii (leucemii,
cancer de sân, stomac, plămân)
 N-myc (tumori cerebrale)
 L-myc (cancer de plămân)
 Alte tipuri de molecule
 Bcl-2 proteina normală blochează apoptoza (limfoame)
 Bcl-1 codifică pentru ciclina D1, (cancer de sân, gât, cap)
 MDM2 codifică pentru un antagonist al p53 (sarcoame)
 Gene supresoare de tumori
 Proteine citoplasmatice
 APC (cancer de colon şi stomac)
 DPC4 căile de inhibiţie a proliferării celulare (cancer de pancreas)
 NF-1 inhibă proteinele stimulatoare a proliferării (Ras) (leucemii,
tumori cerebrale), NF-2 (tumori cerebrale)
 Proteine nucleare
 MTS1 codifică pentru p16 ce stopează ciclul celular (diverse
cancere)
 RB codifică pRB, stopează ciclul celular (retinoblastomul, cancer de
sân, plămân, vezică urinară)
 p53 codifică p53, stopează ciclul celular în G1 şi indice apoptoza
(diverse cancere)
 WT1 (tumora Wilms)
 BRCA1, BRCA2 repararea ADN (cancer de sân, ovarian)
 Localizare necunoscută
 VHL (cancer de rinichi)
 Etapele evoluţiei CR de colon
C M
APC A alte E
k-ras DCC p 53
del15q 12p del 18q del 17p R mutaţii T
Epiteliu Polip Polip în Polip C A
normal mic creştere mare I S
N T
GST c-onc GST GST
O A
M Z
A E
Evoluţie benignă Ev. malignă
 Etapele tranziţiei spre celulă
tumorală
 Imortalizarea
 diviziuni celulare continui, necontrolate;
 cel. nu-şi schimbă fenotipul şi proprietăţile
  tumori benigne;
 Transformarea
 modificarea celulelor după diviziune;
 cel. independente de factorii de creştere,
 îşi schimbă forma (devenind sferice);
 Formarea metastazelor
 cel transformate devin mobile şi invadează alte ţesuturi cu
formarea coloniilor în locuri noi în organism
  tumorile maligne sau cancerul.
 Caracteristica comparativă a celulelor normale şi
tumorale

Celula Celula unei

Celula malignă
normală tumori benigne

proliferare normală anormală anormală

diferenţiere normală normală anormală

apoptoză normală normală anormală

metastazare absentă absentă prezentă

 Inherited genes and specific cancers
 Bowel cancer
 FAP or familial adenomatous polyposis (the APC gene)
 MAP or MYH associated polyposis (the MYH gene)
 Lynch syndrome or HNPCC (the MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 genes)
 Peutz Jeghers syndrome (the STK11 gene)
 Juvenile Polyposis syndrom (the BMPR1A and SMAD4 genes)
 Breast cancer
 Gene BRCA1 and BRCA2
 Gene TP53 and PTEN
 Kidney cancer
 Von Hippel Lindau (VHL) syndrome
 Tuberous sclerosis (TS)
 Birt-Hogg-Dube syndrome
 Hereditary papillary renal cell cancer
 Hereditary leiomyomatosis and renal carcinoma
 Melanoma
 gene CDKN2A
 Ovarian cancer
 BRCA1
 BRCA2
 Genes that cause Lynch syndrome (HNPCC)
 genes that cause it are MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2

 Pancreatic cancer
 BRCA2 gene
 Peutz-Jeghers syndrome – STK11 gene
 Lynch syndrome –
 Familial adenomatous polyposis – FAP gene
 Multiple endocrine neoplasia type 1 – MEN1 gene
 Prostate cancer
 BRCA2 gene
 Eye cancer - retinoblastoma
 RB1 gene.
 Thyroid cancer
 MEN2a and MEN2b gene
 Womb cancer
 PTEN gene - Cowden syndrome.
Utilizarea curentă a farmacogeneticii
 Pentru mieloleucemia cronica –
 Imatinib mesylate, nilotinib, dasatinib,
and ponatinib - Bcr-Abl tyrosine kinase
inhibitors
 Pentru cancerul mamar:
 de curînd a fost autorizată folosirea
medicamentului Trastuzumab (Herceptin,
Ac monoclonal umanizat) împreună cu un
test specific (Herceptest) pentru a
identifica subgrupul de paciente cu
hiperexpresie de receptor HER2 în ţesutul
tumoral.
Utilizarea curentă a
farmacogeneticii
 Pentru cancerul pulmonar NSCLC:
Erlotinib şi Gefitinib - inhibă gena EGFR
responsabilă de dezvoltarea şi
metastazarea cancerului pulmonar
NSCLC (fără “celule mici”)
 Pentru cancerul de colon:
 Cetuximab (Erbitux) – inhibitor al kinazei
RAS
 Concluzii
 CR – boală genetică a celulelor somatice, cu determinism multifactorial
 Cauze:
 Modificări ale materialului genetic – mutaţiile crs, genice +
 Modificări ale expresiei genelor +
 Dereglări imune, hormonale, vasculare;
 CR – proces multistadial
 Determinat de acumularea mutaţiilor în genele controlului ciclului cel
 Evoluţie benignă, malignă
 Imortalizare
 Transformare
 Metastazare
 CR are expresivitate variabilă, dependentă de ţesut, de vîrstă, sex, mediu.
 CR poate fi:
 Ereditar
 Familial
 Sporadic
 Profilaxia:
 Diagnostic precoce
 Sfatul genetic
 Biologia Citologia
moleculară Histologia

Genetica Anatomia
MEDICINA

Biochimia Fiziologia

Imunologia Patologia
Ecologia
28
 DORINŢĂ
RESPECT
MUNCĂ SISTEMATICĂ
INSISTENŢĂ
ÎNDRĂZNEALĂ
CREATIVITATE
DISCIPLINĂ

29