MARCO TEÓRICO

Un analgésico es un medicamento para calmar o eliminar el dolor, ya sea de cabeza, muscular,

etc. Existen diferentes tipos de analgésicos y cada uno tiene sus ventajas y riesgos.
Etimológicamente procede del prefijo griego an- (‘carencia, negación’) yάλγος (/álgos/, ‘dolor’).

Aunque se puede usar el término para cualquier sustancia, es decir, cualquier medio que reduzca
el dolor, generalmente se refiere a un conjunto de fármacos, de familias químicas diferentes que
calman o eliminan el dolor por diferentes mecanismos.

AINEs

1. MECANISMO DE ACCIÓN

Los principales efectos terapéuticos de los AINE, así como muchas de sus reacciones adversas,
pueden explicarse a partir de la propuesta realizada por Vane en 1971: por su efecto inhibidor
de la actividad de las ciclooxigenasas (COX), enzimas sintasas que convierten el ácido
araquidónico de las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, que se
transforman en prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX). Algunos de estos eicosanoides
participan, en grado diverso, en los mecanismos patogénicos de la inflamación, el dolor y la
fiebre, por lo que la inhibición de su síntesis por los AINE sería responsable de su actividad
terapéutica, aunque, dada su participación en determinados procesos fisiológicos, dicha
inhibición sería también responsable de algunas reacciones adversas características de estos
fármacos.

Es preciso destacar que los eicosanoides son solo una parte de los mediadores celulares
implicados en la modulación de una determinada función o proceso patológico, y que los AINE
no inhiben el conjunto de la cascada biosintética que tiene su origen en el ácido araquidónico
(p. ej„ no afectan directamente a la actividad enzimática de las lipooxigenasas que originan
leucotrienos). Se comprende así la limitación que poseen estos fármacos en el control de
procesos caracterizados por la intervención de numerosos mediadores.

Todos los AINE inhiben las COX de forma reversible, excepto el AAS, que, uniéndose
covalentemente y acetilando la serina 529 en la COX-1 o 516 en la COX-2, lo hace de forma
irreversible. El descubrimiento de la existencia de al menos dos isoformas de la COX (COX-1 y
COX-2), con localización y funciones diferentes, pareció abrir nuevas perspectivas terapéuticas
mediante el diseño de AINE que afectaran de forma selectiva a cada isoforma. La COX-1 se
expresa esencialmente de forma constitutiva, es decir, es el producto de un gen que se
transcribe de forma estable y continua, y es responsable de la síntesis de eicosanoides
implicados en el control homeostático de múltiples funciones fisiológicas (p. ej., citoprotección
de la mucosa gástrica, trombogénesis plaquetaria, hemodinámica renal o diferenciación de
macrófagos). Por el contrario, la COX-2 es el producto de un gen con un elevado nivel de
regulación y cataliza la producción local de PG en situaciones fisiológicas y patológicas; aunque
su expresión está más restringida en condiciones basales, se detectan niveles constitutivamente
elevados en el sistema nervioso central (SNC), conducto deferente y corteza renal, en
consonancia con su implicación en la neurotransmisión, reproducción y fisiología renal. Además,
la expresión de la COX-2 es inducida por diversos mediadores asociados con la inflamación y el
crecimiento celular (interferón y, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-ct], interleucina 1 [IL-1 ],
factores de crecimiento, etc.), y tiene un papel esencial en la inflamación, el dolor, la fiebre y la
proliferación celular normal y patológica.
La mayoría de los AINE en uso clínico inhibe, a concentraciones terapéuticas, de forma no
selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas (fig. 23-2; v. tabla 23-2). Los inhibidores
selectivos de la COX-2, denominados coxib, así como algunos AINE clásicos, como el diclofenaco
o el meloxicam, inhiben con selectividad más o menos acusada la actividad de la COX-2 (v. tabla
23-2). La acción anticiclooxigenásica de los AINE no solo tiene como consecuencia la inhibición
de la síntesis de prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX). Algunos de sus efectos pueden
deberse a la derivación del metabolismo del ácido araquidónico hacia otros mediadores
lipídicos. Así, y concretamente en el caso del AAS, la acetiladón de la COX-2 redirige su actividad
hacia la síntesis de lipoxinas, con actividad antiinflamatoria y antíhiperalgésica. Por último, no
debe perderse de vista que la eficacia y los efectos adversos de los AINE dependerán, aparte de
su selectividad relativa por una u otra COX, de su variabilidad genética o de las enzimas
metabolizadoras de los AINE, de su concentración plasmática y su semivida, de las interacciones
con otros fármacos o de las características del paciente.

2. ACCIONES FARMACOLÓGICAS

a) Acción analgésica:

La actividad antiálgica de los AINE es de intensidad moderada o media; alcanzan un techo

analgésico claramente inferior al de los opioides, pero, frente a estos, presentan como ventaja
que no alteran el sensorio o la percepción, lo cual resulta, en conjunto, en una utilización clínica
menos comprometida. Son útiles en dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas de
diversa etiología, incluidas las formas moderadas de migraña. A dosis suficientemente elevadas
son también eficaces en dolores postoperatorios y postraumáticos, ciertos cólicos (p. ej.,
renales) y dolores de origen canceroso en sus primeras etapas. Los AINE están especialmente
indicados en ciertos dolores caracterizados por una participación destacada de las PG (p. ej.,
dismenorreas, metástasis óseas que evolucionan con intensa actividad osteoclástica).

Los AINE no alteran los umbrales de percepción del dolor nociceptívo, es decir, aquel que nos
permite reaccionar rápidamente frente a un estímulo lesivo agudo. Sin embargo, son
especialmente eficaces frente al dolor originado en escenarios inflamatorios agudos con
participación relevante de las PG. En estos, su efecto analgésico se debe a la combinación de su
acción antiinflamatoria y de su acción antihiperalgésica, moderando la sensibilización central y
periférica de la nocicepción, que acompaña de forma natural a la inflamación. Son varios los
mecanismos de acción analgésica que se postulan.

En cuanto al dolor de la inflamación, la propia actividad antiinflamatoria de los AINE contribuye

a disminuir la cascada de producción, liberación y acceso de sustancias que pueden sensibilizar
o activar directamente las terminaciones sensitivas. Otro factor que se debe considerar como
algogénico en la inflamación es la infiltración celular. En la medida en que los AINE controlen
ambos procesos, se manifestará en mayor grado su acción analgésica, pero, en determinadas
inflamaciones reumáticas, el componente celular y los procesos degenerativos rebasan las
posibilidades de acción de los AINE como analgésicos y como antiinflamatorios; de ahí su
limitación en el tratamiento de estos procesos.

b) Acción antipirética:

La fiebre es una respuesta autónoma, neuroendocrina y conductual compleja y coordinada que

se desencadena ante la existencia de una infección, lesión tísular, inflamación, rechazo de
tejidos, tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar acerca de una situación anómala y
potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de mecanismos fisiológicos para la defensa
del organismo. Su manifestación cardinal es la elevación de la temperatura corporal del orden
de 1 a 4 °C. Como mecanismo de alerta y defensa, cumple una función adaptativa fisiológica y
no debería ser siempre objeto de tratamiento. En este sentido, muchos autores sostienen que,
siempre que sea compatible con la comodidad del paciente, valores inferiores a 39 °C no
deberían ser tratados. El mantenimiento de la homeostasia térmica depende de un delicado
equilibrio entre los mecanismos de producción y conservación del calor, y aquellos implicados
en su disipación, cuyo control se lleva a cabo por medio de un grupo de neuronas situado en la
región del área preóptica/hipotálamo anterior (PO/HA). Actualmente se considera que el
estímulo febrigénico depende en mayor medida de las señales vagales emitidas desde la
periferia hacia el núcleo del tracto solitario, y desde este al área preóptica a través del haz
noradrenérgico ventral; tendrían menor importancia, por tanto, que el acceso al SNC de
pirógenos endógenos (citocinas) o exógenos (endotoxinas o lipopolisacáridos bacterianos). La
liberación de noradrenalina intrapreóptíca evoca el aumento de temperatura en dos fases: una
rápida, mediada por receptores alfa 2, e independiente de la PGEj, y otra más diferida, mediada
por receptores y dependiente de la COX-2 /PGE2. La acción antipirética de los AINE se explica,
principalmente, por su capacidad de disminuir las concentraciones centrales de PGE mediante
la inhibición directa de la actividad enzimática de la COX-2. En el caso del paracetamol, parece
ser más importante la participación del sistema de cannabinoide.

c) Acción antiinflamatoria:

La inflamación es una de las respuestas fisiopatológicas fundamentales con las que el organismo
reacciona y se defiende frente a agresiones producidas por diversos estímulos (infecciones,
traumas, procesos isquémicos, interacciones antígeno-anticuerpo, etc.). La respuesta
inflamatoria puede dividirse, al menos, en tres fases, en las que intervienen mecanismos
diferentes: a) fase aguda, caracterizada por la vasodilatación local y el aumento de la
permeabilidad capilar; b) fase subaguda, en la que se produce infiltración leucocitaria y de
células fagocíticas, y c) fase crónica, en la que existen signos de degeneración y fibrosis en los
tejidos afectados. El número de células tisulares (células endoteliales, mastocitos y macrófagos)
y sanguíneas (leucocitos y plaquetas), y de mediadores químicos (factor C5a del complemento,
factor activador de plaquetas, eicosanoides, citocinas, factores de crecimiento, histamina y
bradicinina) que intervienen en los procesos inflamatorios es muy amplio y variable, y también
es diferente su participación en cada proceso. Aunque en muchas ocasiones la inflamación es
autolimitada por el curso temporal del proceso que la desencadenó, en otras, especialmente
frente a agresiones autoinmunes, la vasodilatación, la quimiotaxis y la liberación de mediadores
generan procesos en cascada que facilitan su cronificación.

La capacidad de los AINE para reducir la inflamación es variable, si bien, en general, son más
eficaces frente a inflamaciones agudas que crónicas, y dependerá del tipo de proceso
inflamatorio, de la participación relativa de algunos eicosanoides en él y de la posibilidad de que
actúen, además, por mecanismos de acción complementarios e independientes de la inhibición
de las COX. Al inhibir la síntesis de PG y TX, los AINE reducen su actividad sensibilizadora de las
terminaciones sensitivas, así como la actividad vasodilatadora y quimiotáctica, interfiriendo de
esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamación.

d) Acción antiagregante plaquetario:

Es una acción que no comparten todos los AINE, aunque sea consecuencia de su efecto inhibidor
de la COX-1. Reviste especial interés terapéutico en el caso dd AAS, debido al hecho de que su
efecto inhibidor de la COX es irreversible. Esta inhibición, que en la mayoría de las células del
organismo se solventa con la síntesis de nuevas moléculas de COX, cobra un especial
protagonismo, terapéutico o indeseable, en las plaquetas. Estas son incapaces de sintetizar
nuevas proteínas y, una vez acetilada su COX-1 en el paso por la circulación portal previamente
a la desacetilación hepática del AAS, resulta inhibida durante toda la vida de la plaqueta (8-11
días). Como consecuencia, se produce un marcado descenso de las concentraciones de TXA^
plaquetario (responsable de parte de los mecanismos que inducen la agregación plaquetaria).
Para conseguir de forma estable un efecto antiagregante eficaz, debe inhibirse la síntesis de
TXA2 en un porcentaje superior al 95%. Esta acción, que se utiliza en la prevención secundaria a
largo plazo de accidentes tromboembólicos coronarios y cerebrales, puede, asimismo, devenir
en reacción adversa facilitando la aparición de hemorragias, en especial en tratamientos o
situaciones concurrentes que afecten a la coagulación sanguínea. El resto de los AINE clásicos
inhibe también, de forma variable, la agregación plaquetaria, aunque su efecto es reversible,
menos intenso y de duración directamente dependiente de su eliminación plasmática.

e) Acción uricosúrica:

La acción uricosúrica es consecuencia de la inhibición del transporte de ácido úrico desde la luz
del túbulo renal hasta el espacio intersticial. Se trata de un proceso de competencia en el
transporte de ácidos orgánicos que solo es apreciable con algunos AINE.

3. CLASIFICACIÓN DE LOS AINE

Inhibidores no selectivos de las isoenzimas COX:

 Inhibidores preferenciales COX1:

 Indometacina  Ketorolaco
 AAS  Meclofenamato
 Piroxicam  Fenoprofeno
 Sulindac  Diflunisal
 Tolmetina  Ketoprofeno
 Ibuprofeno  Diclofenaco
 Naproxeno  Oxaprozín

 COX1/COX2:
 Acetaminofen
 Salsalato
 Inhibidores preferenciales COX2:
 Etodolaco
 Nimesulida
 Meloxicam

Inhibidores selectivos de la COX2 (coxibs):

 Segunda Generación:

 Celecoxib
 Rofecoxib
 Tercera Generación:

 Etoricoxib
 Valdecoxib
  Parecoxib
 Lumiracoxib

OPIOIDES

Opiáceo es aquella sustancia obtenida del opio, como la morfina y la codeína.

Opioides son sustancias que actúan en el mismo sitio de acción que los opiáceos.

 opioides endógenos: endorfinas (β endorfina, encefalinas y endomorfinas)

 opioides exógenos: fármacos que tienen elevada afinidad por los receptores (R)
opioides. La activación de estos R produce analgesia de elevada intensidad, producida
principalmente en el SNC.

1. RECEPTORES OPIOIDES

2. MECANISMO DE ACCIÓN

 Se inhibe la actividad de la adenilciclasa, disminuyendo la síntesis y concentración

intracelular de AMPc. Esto reduce la actividad de las proteinquinasas dependientes del
AMPc que se traduce en una disminución de la fosforilación de proteínas.
 Apertura de los canales de K sensibles al voltaje de las neuronas postsinápticas.
 Cierre de los Ca dependientes de voltaje de las neuronas presinápticas.

3. CLASIFICACIÓN

a) Agonistas plenos:

 Alcaloides: morfina, codeína, etorfina, hidromorfina, oxicodona, oximorfina, heroína,

hidrocodona, dihidrocodeína.
 Sintéticos: Levorfanol, fentanilo, sulfentanilo, meperidina, propoxifeno.

b) Agonistas parciales:

 Alcaloide semisintético: Buprenorfina

 Opioide sintético: Morfinano
 Tramadol
c) Agonistas/Antagonistas mixto:

 Alcaloides semisintéticos: nalorfina, nalbufina.

 Opioides sintéticos: pentazocina, ciclazocina, butorfanol.

d) Antagonistas puros:

 Naloxona
 Naltreoxona

Morfina

Es una potente droga opiácea usada frecuentemente en medicina como analgésico. La morfina
fue nombrada así por el farmacéutico alemán Friedrich Wilhelm Adam Sertürner en honor a
Morfeo, el dios griego de los sueños. La morfina es un alcaloide fenantreno del opio, siendo
preparado el sulfato por neutralización con ácido sulfúrico. Es una sustancia controlada, opioide
agonista utilizada en premedicación, anestesia, analgesia, tratamiento del dolor asociado a la
isquemia miocárdica y para la disnea asociada al fracaso ventricular izquierdo agudo y edema
pulmonar. Es un polvo blanco, cristalino, inodoro y soluble en agua.

Tramadol

Es un analgésico de tipo opioide que alivia el dolor actuando sobre células nerviosas específicas
de la médula espinal y del cerebro. Su comportamiento es atípico comparado con otros opioides
del tipo de la morfina, ya que a pesar de tener un agonismo relativamente débil sobre los
receptores opioides µ, su efecto analgésico también se debe a su acción en el sistema de
neurotransmisores, ya que inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina.

Administración oral de tramadol, se absorbe más de un 90% de la dosis, independientemente

de la ingestión simultánea de alimentos. La biodisponibilidad es aproximadamente del 70%. El
tramadol experimenta efecto de primer paso, en aproximadamente un 30% de la dosis
administrada.

Posee una elevada afinidad tisular, siendo su unión a las proteínas plasmáticas del 20%. La
concentración plasmática máxima se alcanza 2 horas después de la administración. Atraviesa las
barreras hematoencefálica y placentaria y en unos porcentajes mínimos (<0.2%) pasa a la leche
materna. Independientemente del modo de administración, la semivida es aproximadamente
de 6 h.

Mecanismo de acción: Es un agonista puro, no selectivo sobre los receptores opioides µ, δ y κ,

con mayor afinidad por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto
analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina, así como la
intensificación de la liberación de serotonina. La potencia de tramadol es 1/10 - 1/6 de la de
morfina.