Diseño, construcción y certificación de

salas limpias en la industria

farmacéutica

Q.F. Ricardo J. Giraldo Ramírez

 Salas Limpias en la Industria Farmacéutica
Origen y transmisión de la contaminación

Aire
Inicio de la
Personal preparación
del lote

Equipos
Material de
embalaje

Agua
 Partículas Viables y No Viables en el
Aire
VIABLE

 Contaminación Microbiológica

NO VIABLE
• Contaminación Física
• Medio de Locomoción del Microorganismo

Se asocia que para cada 3.520 Partículas No Viables,

una es Viable
Bacterias y partículas que portan las personas

BACTERIAS:
- Manos 100 –1 000/cm2
- Frente 10 000 – 100 000/cm2
- Cuero cabelludo 1 000 000/cm2
- Axila 1 – 10 millones/cm2
- Secreción nasal 10 millones/g
- Saliva 100 millones/g
Bacterias y partículas que portan las personas

PARTICULAS:
- Superficie de la piel 1,75 m2
- Reemplazo de la piel cada 5 días.

- Liberación de partículas mayor a 10 millones

cada día.
 VALIDACIÓN
(comprobación de que la realidad es conforme a la idea)

Plan Calificación Calificación Calificación

Maestro del Proyecto de la Instalación de la Operación

Calificación
del desempeño
pre-proyecto
~$
Proyecto
Básico
~$
Proyecto
Detallado
1 2 6
~$
Estrategia del Planeamiento del 3 4 5 Operación y
Planeamiento Proyecto Proyecto Construcción Puesto en Marcha Mantenimiento

El Ciclo de Vida del Negocio

La Realización del Proyecto

Traducción de las Ideas para el papel Traducción del papel para la realidad
Elaboración
de
URS
 WHO Technical Report Series
Nº 902, 2002
Comparación de los diferentes sistemas de
clasificación del aire para áreas limpias:
WHO United States United States ISO EEC
(GMP) (209e) (customary) (GMP)
14644

Grado A M 3.5 Clase 100 ISO 5 Grado A

Grado B M 3.5 Clase 100 ISO 5 Grado B

Grado C M 5.5 Clase 10.000 ISO 7 Grado C

Grado D M 6.5 Clase 100.000 ISO 8 Grado D

URS

PROYECTO DE INGENIERIA

 LISTA DE DOCUMENTOS NECESARIOS

VER ANEXO 1
 URS
INFORMACIONES

 Es preparada por la industria farmacéutica para

definir los parámetros que serán utilizados en el
Proyecto

 Deberá tener lenguaje simple y de fácil

entendimiento

 Cada requerimiento deberá ser revisado en cada uno

los requerimientos y probado
 URS
INFORMACIONES
La URS deberá ser utilizada como parte del contrato con
la empresa del Proyecto

 Es importante mencionar las normas seguidas y

obligatorias y los ítems apenas recomendables

 La URS será utilizada en la elaboración de los

protocolos de prueba de Performance (PQ)

 Deberá ser aprobada por el Comité de Validación

 URS
CONTENIDO

 Parámetros necesarios ( capacidades, turnos de trabajo)

 Esquema si es posible

 Intervalos y limites aceptación (Temp., HR%, Clasificación

de las salas, tiempos del proceso, etc)
 URS
CONTENIDO

 Interfaces (hombre, máquina, con otros sistemas, etc.)

 Relación con otros documentos (POP´s) y Normas

 Planes de Mantenimiento

 Cronograma
 PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN

CALIFICACIÓN DE PROYECTO

 Verificación formal de que el Proyecto atendió a

todos los requisitos del usuario.

 ANÁLISIS DE RIESGOS - verificación de los

aspectos cGMP´s del Proyecto.

 PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN

CALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN

 Documento de Base:
Especificaciones del Proyecto (Técnica)

 Principales pruebas:
materiales, utilidades, documentación, calibración,
certificado de los materiales utilizados.
 PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN

CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN
 Documento de Base:
Especificaciones Funcionales

 Principales pruebas:
Alarmas, displays, informes, sistemas de
control, intertrabados, mensajes de errores,
interface con el operador, etc.
 PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN
CALIFICACIÓN DE PERFORMANCE
 Documento de Base:
Requerimientos del Usuario (URS).

 Principales pruebas:
Tiempos, eficiencia, sistema trabajando en
situación normal de Operación.
 pruebas de PQ
Requerimientos URS PQ

pruebas de OQ
Especificaciones Funcionales OQ

pruebas de IQ
Especificaciones Técnicas IQ

Desarrollo
 ISO 14644 - 4
Anexo D (informativo)
Esquema de una instalación
D.1 Consideraciones generales
D.1.1 Dimensión
Deberá ser el mínimo necesario, considerando necesidades
futuras.
D.1.2 Organización e instalación del área de trabajo
En el área limpia, la estación crítica de trabajo deberá ubicarse
alejada de las entradas y salidas que puedan afectar el flujo de aire.
D.1.3 Áreas auxiliares y salas limpias adyacentes
Las áreas auxiliares deberán estar con presiones diferenciales
correctas para no poner en riesgo las áreas críticas del trabajo.
 ISO 14644 - 4
Anexo D (informativo)
Esquema de una instalación
D.1 Consideraciones generales
D.1.4 Utilidades y equipos auxiliares
D.1.4.1 General
Las utilidades deberán ser diseñadas e instaladas de tal
forma que no comprometa el área limpia con contaminantes.
D.1.4.2 Equipo de limpieza al vacio
Deberá tener un sistema de filtración de manera que no
comprometa el área limpia.
 ISO 14644 - 4
Anexo D (informativo)
Esquema de una Instalación

D.2 Acceso
D.2.1 General
La entrada y salida de operadores y materiales en el área limpia
deben ser minimizadas.
D.2.2 Airlocks
Para mantener la presión diferencial y la integridad del espacio
controlado durante el ingreso y salida, airlocks o pass-thrus serán
normalmente necesarios.
PASSTHROUGH CON UNIÓN ACTIVA

• Empaquetaduras inflables
para mayor hermeticidad;
• Intertrabado de las puertas
 ISO 14644 - 4
Anexo D (informativo)
Esquema de una instalación

D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.1 Control y configuración del vestidor
Para providenciar la protección requerida, algunas
consideraciones deben ser tomadas:
a) Entrada: acceso a las áreas auxiliares apropiadas para
remover y guardar uniformes no permitidos en el
área limpia
b) Zona de transición: donde el uniforme del área limpia
es guardado, colocado y retirado
 ISO 14644 - 4
Anexo D (informativo)
Esquema de una Instalación
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.1 Control y configuración del vestidor
c) Zona de acceso: área donde es realizada la inspección
completa de la colocación del uniforme

Las tres zonas funcionales deberán ser separadas.

 ISO 14644 - 4
Anexo D (informativo)
Esquema de una instalación
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor
Los requerimientos abajo deberán ser definidos:
a) procedimiento para el número de personas que pasan
solas o al mismo tiempo
b) procedimiento para cambio de vestimenta
c) frecuencia de reposición de uniformes
 ISO 14644 - 4
Anexo D (informativo)
Esquema de una instalación
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor
Consideraciones que deben ser tomadas para la provisión
en el vestidor:
a) almacenaje y disposición
b) almacenaje antes del uso, provisión y disposición
de los materiales de consumo y accesorios
c) lavado y secado de las manos u otro proceso de
descontaminación
 ISO 14644 - 4
Anexo D (informativo)
Esquema de una instalación

D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor
Consideraciones que deben ser tomadas para la provisión
en el vestidor:
d) secuencia de colocación de los uniformes con
instrucciones claras
e) espejo para que el operador pueda chequear la correcta
colocación del uniforme
 ISO 14644 - 4
Anexo E (informativo)

Construcción y materiales

E.2 Consideraciones para componentes específicos

E.2.1 Techos, paredes y pisos
E.2.1.3 Paredes
Deberán tener esquinas redondeadas, ser de material
lavable y resistentes al impacto y abrasión.
E.2.1.4 Pisos
No deben ser resbalosos, porosos.
Deben ser resistentes a la abrasión, a la conductividad (si
es necesario) y a los productos químicos utilizados.
Deben ser de fácil limpieza.
Sala Limpia
 Puertas

 Revestimiento en chapa de acero liso;

 Sistema de cierre por eletro-iman, cierre
eléctrico o mecânico con comando de acceso
por pulsador de presión y lector de tarjeta.
 Visor con vidrio doble presurizado con gás
inerte.
Panel

• Vidrio doble sellado con silicona

• Estructura y revestimiento com acero inox 0,8mm;
• Visores presurizados com gás inerte y bandeja de sílica gel que minimiza la posibilidad
de condensación interna.
Panel

Obs.: Visores son ideales para evitar claustrofobia en salas pequeñas

Panel SL

Características:
• Superfícies lisas, impermeables, sin ranuras y
espacios muertos o salientes
•Lavables y de facil limpieza
•Colores claros para reflejar y distribuir mejor la
luz artificial;
Panel SL Utilidades

• Compartimento o ducto para el paso de

tuberias de utilidades em general (aire
comprimido, água purificada y gases en
general)
•Espesura padron de 100mm.
VISOR

 Montados con vidrios dobles tipo "cristal transparente", con esquinas

redondeadas en 10º, aislación con caucho tipo neopreno y con acabado a
través de la aplicación de silicona aséptica en el color blanco entre
uniones.
CANTO RODADO SANITARIO

Fabricado en perfil de aluminio anonizado para acabado redondeado en

techo, paredes, sócalo y esquinas de divisorias. La aislación es efectuada
con aplicación de silicona aséptica blanca.
FORRO AUTOPORTANTE

 Construido a través de cuadros en perfil

tubular de aluminio anonizado con llenado
interno en poliuretano expandido
inyectado.

Acabado en plancha de acero carbono

pintado en epóxi.

La fijación del forro será a través de perfil

"T" tubular fijados por barras ajustadas
con pernos en la estructura existente.

El acabado entre uniones de placas será a

través de aplicación de silicona fungicida
blanco.

El forro fue proyectado para soportar

carga no permanente de hasta 150 kgf/m2.
 ISO 14644 - 4
Anexo E (informativo)

Construcción y materiales

E.2 Consideraciones para componentes específicos

E.2.2 Sistemas de tratamiento de aire
Todos los componentes de la Instalación deberán ser capaces de no
retener ni emitir contaminantes.

E.2.3 Mobiliario de los airlocks

El mobiliario de los airlocks y vestidores, deberán tener la
menor superficie horizontal posible.
 ISO 14644 - 4
Anexo E (informativo)

Construcción y materiales

E.2 Consideraciones para componentes específicos

E.2.4 Áreas auxiliares
No debe tener conexión directa con el área limpia, excepto
en una salida de emergencia.
Filtro HEPA
 Flujo
unidireccional
horizontal
Manómetro
 Flujo
unidireccional
Cabina de
pesaje
 WHO 961,2011

1. INTRODUCCIÓN

Calentamiento, ventilación y aire acondicionado

(HVAC) forman un conjunto importante que asegura
la calidad de la manufactura de los productos
farmacéuticos.
 WHO 961,2011
GMP MANUFACTURING
ENVIRONMENT

PRODUCT PERSONNEL ENVIRONMENT

PROTECTION PROTECTION PROTECTION

Contamination Prevent Contact Avoid dust

(products & staff) with dust discharge

Protect from product Prevent contact with Avoid fume

cross-contamination fumes discharge

Correct temperature & Acceptable comfort Avoid effluent

humidity conditions discharge

SYSTEMS

SYSTEM VALIDATION
 WHO 961,2011
4. PROTECCIÓN
4.1 Producto y personal
4.1.3 ...criterios que deben ser considerados
• acabados y estructura de la Construcción
• filtrado del aire
• renovación del aire por hora
• presión diferencial
• localización de los difusores terminales y dirección del flujo de aire
• temperatura
• humedad
• flujo de material
• flujo de personal
• movimiento de los equipos
• proceso a ser realizado
• condiciones externas
• ocupación (espacio)
• tipo de producto
 WHO 961,2011
4. PROTECCIÓN

4.1 Producto y personal

4.1.6 El número de renovaciones de aire normalmente varia entre 6 y

20 cambios/hora y son normalmente determinados por las
consideraciones siguientes:

• nivel de protección requerida

• calidad y filtrado del abastecimiento de aire
• partículas generadas por el proceso de fabricación
• partículas generadas por los operadores
• configuración de la sala, suministro de aire y localización de los
captores de filtración
• aire suficiente para alcanzar el efecto de contención
• aire suficiente para compensar la carga térmica generada en la sala
• aire suficiente para mantener la presión requerida de la sala
 WHO 937, 2006
4. Protección

4.1. Producto y personal

4.1.3 … Criterios para ser considerados
- Acabados de la estructura.
- Filtración de aire.
- Presión diferencial.
- Localización de los difusores y dirección
de flujo del aire.
- Temperatura.
- Humedad.
 WHO 937, 2006
4. Protección

4.1. Producto y personal

4.1.3 … Criterios para ser considerados
- Flujo de materiales
- Flujo de personal
- Mantenimiento de los equipamientos
- Procesos a ser realizados
- Condiciones externar
- Espacio
- Tipo de producto
 WHO 937, 2006
4. Protección

4.1. Producto y personal

4.1.6 … Número de renovaciones de
aire normalmente varia entre 6 a 20 y
deben ser determinadas por las
siguientes condiciones a seguir:
- Nivel de protección requerida.
- La calidad y filtración del aire inyectado.
- Partículas generados por el proceso de
fabricación.
- Partículas generados por los operadores
 WHO 937, 2006
4. Protección

4.1. Producto y personal

4.1.6 … Número de renovaciones de aire
normalmente varia entre 6 a 20 y deben ser
determinadas por las siguientes condiciones
a seguir:
- Configuración de la sala y localización del
inyector y extractor de aire.
- Aire suficiente para lograr el efecto de
contención.
- Aire suficiente para compensar la carga térmica
generada en la sala.
- Aire suficiente para mantener la presión
requerida en la sala.
 WHO 937, 2006
4. Protección
4.1. Producto y personal
4.1.7 Los ensayos de Clasificación de las áreas deberán ser
realizados de acuerdo con los siguientes estados:
Como En En
construido descanso operación
 WHO 937, 2006
4. Protección

4.1. Producto
y personal
4.1.13 La
Contaminación
externa debe
ser removida
por filtración
efectiva antes
que el aire sea
inyectado.
 WHO 937, 2006
4. Protección

4.1.14 Contaminación interna debe ser controlada

por dilución o por flujo de aire, por ejemplo:
Tipos de flujo de aire
 WHO 937, 2006
4. Protección

4.1. Producto y personal

4.1.16 El Nivel de protección y limpieza
del aire para diferentes áreas deberá ser
determinado de acuerdo con el producto
a ser fabricado, el proceso utilizado y la
susceptibilidad de degradación del
producto
 WHO 937, 2006
4. Protección
4.1.16 El Nivel de protección y limpieza del aire para diferentes áreas deberá ser
determinado de acuerdo con el producto a ser fabricado, el proceso utilizado y la
susceptibilidad de degradación del producto
Nivel Condición Ejemplo de área

Área con una normal limpieza y

Nivel General mantenimiento, ejem. Almacenamiento y
1 Empaque secundario.
Área en que medidas son tomadas para
Nivel Protegida proteger de la contaminación o degradación a
2 las materias primas o productos expuestos,
ejem. Manufactura, Empaque primario,
Dispensación.
Área en que condiciones ambientales
Nivel Controlada especiales son definidos, controlados y
3 monitoreados para prevenir contaminación o
degradación de las materias primas o
productos.
 WHO 937, 2006
4.2 Filtración del aire

Nivel de protección Filtración recomendada

Nivel 1 Solo Filtro primario (EN779 filtro G4)

(30 % ASHRAE)
Operación del sistema a perdida de aire al
Nivel 2 y 3 100%, filtro primario y filtro secundario
(EN779 filtro G4 plus Filtro F8)
(30% y 90 % ASHRAE)

Operación del sistema a recirculación, donde

existe un potencial riesgo de contaminación
Nivel 2 y 3 cruzada, filtro primario, filtro secundario y filtro
terciario (EN779 filtro G4 plus Filtro F8 plus,
EN1822 filtro H13)
(30 %, 90 % y 99.97 % ASHRAE)
 WHO 937, 2006

Comparación
de diferentes
estándar de
filtros
Esta Figura da
una comparación
aproximada entre
los diferentes
estándares de
filtros.
DIFUSORES DE AIRE WHO 937, 2006

Difusor de alta Difusor de baja

inducción inducción
(evitar) (recomendable)
4. Protección WHO 937, 2006

4.1. Producto
y personal
4.1.13 La
Contaminació
n externa debe
ser removida
por filtración
efectiva antes
que el aire sea
inyectado.
 WHO 937, 2006
4. Protección
4.3. Flujo Unidireccional
4.3.6 Las partículas
generadas en la estación
de pesaje son
inmediatamente extraídas
a través de una mesa
perforada, protegiendo de
esta manera al operador y
al mismo tiempo al
producto de la
contaminación del
operador por el flujo
vertical.
 WHO 937, 2006
4. Protección

4.3.Flujo
Unidireccional
4.3.8 La posición del
operador en relación a
la fuente de liberación
de polvo y el flujo de
aire, debe asegurar
que el operador no
este influenciando en
el flujo de aire o que
pudiera contaminar el
producto
 WHO 937, 2006
4. Protección

4.3.Flujo
Unidireccional
4.3.10 La figura
muestra el uso
incorrecto de un
proceso de pesaje en
una balanza de piso.
La estructura de la
balanza no debe
bloquear el retorno
del aire
 WHO 937, 2006
4. Protección
4.3. Flujo
Unidireccional
4.3.10 La figura
ilustra una mesa de
trabajo sólida sin
perforación,
pudiendo causar un
rebote del flujo
vertical
unidireccional. Una
posible solución
podría ser dejar un
espacio de 10 cm de
la pared.
 WHO 937, 2006
4. Protección
4.3.Flujo
Unidireccional
4.3.10 La selección
del modelo de flujo
unidireccional
(vertical o
horizontal) deberá
ser hecha de tal
forma que de una
mayor protección al
operador y al
producto.
 WHO 937,2006

4. PROTECCIÓN

4.5 Contaminación Cruzada

4.5.1 Fig - 18 Donde diferentes productos son manipulados al mismo tiempo, en
diferentes salas en un proceso múltiple de manufactura, las medidas deberán ser
tomadas para evitar que el polvo no se traslade de una sala para otra.

4.5.3 El pasillo deberá ser mantenido con una presión mayor que las salas, y las salas
con las presiones mayores que la atmosfera.

4.5.6 Los productos altamente potentes deberán ser manipulados con régimen de
presión negativa en relación a la atmosfera.

4.5.15 Nota: La presión diferencial más utilizada para alcanzar la contención entre dos
áreas adyacentes es de 15Pa, sin embargo, la presión diferencial entre 5Pa y 20Pa es
aceptable. Cuando la presión del Proyecto es muy baja, y las tolerancias están en los
extremos opuestos, podrá ocurrir un flujo invertido.
Por ejemplo: donde la tolerancia de control especificada es ± 3Pa. La implicación de la
tolerancia superior e inferior de contención deberán ser evaluadas.
 WHO 937,2006

4. PROTECCIÓN

4.5 Contaminación Cruzada

 WHO 937,2006

4. PROTECCIÓN

4.5 Contaminación
Cruzada

4.5.22 Airlocks con diferentes

regímenes de cascada de
presión incluyen los tipos:
cascada en el airlock, airlock
drenaje y airlock burbuja.
• Fig. 19 - Cascada en el
airlock: alta presión en un lado
en el airlock y baja presión en
el otro lado.
4.5.23 La puertas deberán
abrir para el lado de mayor
presión.
 WHO 937,2006

4. PROTECCIÓN
4.5 Contaminación Cruzada

• Fig. 20 - Airlock drenaje:

baja presión en el interior
y alta presión en ambos
lados externos.
 WHO 937,2006

4. PROTECCIÓN
4.5 Contaminación Cruzada

• Fig. 21 - Airlock burbuja:

alta presión en el interior y
baja presión en ambos
lados externos.
 WHO 937,2006

5. CONTROL DE CONTAMINACIÓN

5.12 Fig. 22 - Cuando el trabajo es con

exposición de productos tales como hormonas
o productos contaminantes, los operadores
deberán utilizar vestimenta totalmente cerrada
donde se suministre aire.
 WHO 937,2006

6. PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE

6.1 filtración de polvo

6.1.2 Cuando el producto no es contaminante, el filtro final
del sistema de filtración podrá ser un F9 EN 779 (F3 NBR
6401)
6.1.3 Cuando la substancia es peligrosa, tal como
penicilina, hormona, polvos tóxicos, enzimas, el filtro
terminal del sistema de filtración deberá ser del tipo HEPA
en el mínimo H12 EN 1822 (A1 NBR 6401)
6.1.5 Cuando la manipulación de componentes peligrosos
es necesaria, en el cambio de los filtros, deberá ser
instalado un sistema llamado bag-in-bag-out .
 WHO 937,2006

6. PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE

6.1 Filtración de polvo ( bag in bag out)

 WHO 937,2006

7. HVAC sistemas y componentes

Nota: El grado de limpieza para la mayoría

de las producciones de sólidos orales podrá
ser normalmente alcanzado sin el uso de
filtro HEPA cuando el aire no es recirculado.
La producción de sólidos orales de la
manera “abierta” deberá ser capaz de
alcanzar el ISO 14644-1 clase 8 en la
condición “descanso” para partículas de 0.5
m y 5m.
UNIDAD DE TRATAMIENTO DE AIRE
VISTA INTERNA DE LA UNIDAD DE TRATAMIENTO DE AIRE
 Diseño sistemas de aire clase 10 000
extractor Serpentin de Inyector de
de aire calentamiento y aire Prefiltros
Prefiltros
enfriamiento

Filtro HEPA

Retorno de aire AREA ASEPTICA

Propósito de un Sistema de Manejo del Aire

Sistema de
manejo del aire

Área deProducción
Suministro con Aire
de aire Requerimientos de salida
Definidos
 Sistemas de Tratamiento de Aire
Subsistemas Principales

Exhaust air treatment

Fresh air treatment

(make-up air) Terminal air treatment
+
at production room level

Production Room
Central air handling unit
 Sistemas de Tratamiento de Aire
Visión General de los Componentes
Silencer Flow rate controller Fan Filter
Exhaust Air Grille

Weather louvre Control damper

+ Heater
Humidifier
Prefilter Terminal filter

Cooling coil Production Room

with droplet Secondary Filter
separator
Heating
coil

Re-circulated air
Humidifier Silencer Heating and
cooling units
 Sistemas de Tratamiento de Aire
Componentes
Componentes (1)

 Venecianas con tela  Para prevenir la entrada de

insectos, hojas, suciedad y lluvia.

 Silenciador  Para reducir el ruido causado por

la circulación del aire.

 Controlador del flujo de aire  Ajuste automático de volumen de

aire (día y noche, control de
presión).
 Damper de control
 Ajuste fijo de volumen de aire.
 Sistemas de Tratamiento de Aire
Componentes
Componentes (2)
 Unidad de calentamiento  Calentar el aire para una
temperatura apropiada

 Unidad de resfriamiento /  Enfriar el aire para una temperatura

deshumidificador requerida o para remover mescla del
aire
 Humidificador Para traer el aire para una humedad
apropiada, si está muy baja

 Filtros  Para eliminar partículas de

dimensiones determinadas y / o
micro organismos
 Ductos  Para transportar el aire
 Sistemas de Tratamiento de Aire

Posición de los filtros

AHU con filtro final Filtro terminal

Filtro HEPA

Sala de Sala de
producción producción
Filtro HEPA
 Sistemas de Tratamiento de Ar

Ventilación con recirculación de aire + make up del aire

Unidad de filtración

Unidad de tratamiento
de aire central

Aire de retorno
 Sistemas de Tratamiento de Aire
Ventilación con 100% de aire externo
(sin circulación de aire)
Unidad de filtración Lavador de aire (opcional)

Unidad de tratamiento de aire central

Salas de producción
12.24. Para minimizar el riesgo de contaminación cruzada
por parte de medicamentos peligrosos, se debe contar
con instalaciones disponibles para la producción de estos
productos, tales como principios activos sensibilizantes
(penicilinas) o preparaciones biológicas (microorganismos
vivos). La producción de otros productos activos tales
como antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicos y
ciertos productos no farmacéuticos no debe ser
fabricados en las misma instalación. En casos
excepcionales, el trabajo en campaña en las mismas
instalaciones puede ser aceptada teniendo las
precauciones necesarias (Incluyendo la Validación de
Limpieza) …
OMS Informe Técnico N° 37, 2003
 Recirculación del aire

El aire filtrado que entra a un área de producción puede

ser

 expulsado 100% o recirculado en una proporción

 aspecto de BPM
 razones económicas
 Difusores de aire tipo remolino con filtros
terminales

1
2

3
4

1 Filtro
2 Marco de tensión
3 Registrador de salida
4 Tornillo de fijación para el
registrador
FILTROS
 Filtro HEPA o terciario

Panel de filtro primario

Filtro secundario
 Control de Polución

 Donde quiera que sea posible el polvo y

vapores contaminantes debe ser removido
. Un punto de extracción debe ser
instalado.
 Se puede instalar un punto fijo de
extracción puede de alta velocidad o una
capilla movible con brazos articulador o
una campana de extracción fija.
 Control de Polución

 El ducto de extracción debe ser diseñado

con suficiente velocidad que asegure la
eliminación de la polución y no quede en
los ductos.
 El requerimiento de Velocidad debe ser
determinada: Esto depende de la
densidad del polvo ( de 15 – 20 m/s es
recomendado).
Calificación de salas
limpias

Q.F. Ricardo Giraldo Ramírez

 pruebas de PQ
Requerimientos URS PQ

pruebas de OQ
Especificaciones Funcionales OQ

pruebas de IQ
Especificaciones Técnicas IQ

Desarrollo
 Objetivo

Se busca controlar la contaminación y generar

confort y comodidad.

En la industria farmacéutica es usual que los

productos se fabriquen en ambientes de alta
limpieza, por lo que los filtros son el corazón del
sistema de HVAC.
 Área blanca o área limpia

Es un recinto compuesto por una o varias salas

cuyos niveles de calidad ambiental (limpieza del
aire), presión diferencial, temperatura y otros
parámetros ambientales como pueden ser
humedad relativa y niveles sonoros y luminosos,
tienen que mantenerse dentro de unos limites
concretos. La monitorización de estos
parámetros es imprescindible para poder
disponer de la información necesaria para su
correcto control.

“Real Farmacopea Española”

Controles a realizar a las instalaciones
Para verificar el cumplimiento de los
parámetros que definen y sobre los que fueron
diseñadas este tipo de instalaciones es
necesario realizar una serie de controles y
pruebas para demostrar el grado de
cumplimiento de la norma.

Controles físicos. Las pruebas a realizar son:

 Integridad y fugas de los filtros absolutos
 Caudales de impulsión de aire
 Presión diferencial
 Concentración de partículas
“Real Farmacopea Española”
 Controles a realizar a las instalaciones

 Temperatura
 Humedad relativa
 Visualización de la distribución del aire
 Recuperación de clase.

 Controles microbiológicos: Las pruebas a

realizar son:
 Contaminación microbiana ambiental
 Contaminación microbiana de superficies.

“Real Farmacopea Española”

 Periocidad de los controles
La norma ISO 14644 nos indica los intervalos máximos en los
que deben de llevarse a cabo las pruebas que determinan los
parámetros de idoneidad anteriormente definidos. La
periodicidad varia en función del tipo de prueba y de la
clasificación ambiental de la instalación.

PERIOCIDAD DE LOS CONTROLES

Grados A y B Grados C y D
Prueba
Frecuencia Frecuencia
Concentración de partículas Semestral Anual
Integridad y fugas de filtros Anual bianual
Caudales de Impulsión de aire Anual Anual
Presión diferencial Anual Anual
Pruebas opcionales Bianual Bianual
Contaminación microbiana ambiental Semestral Anual
Contaminación microbiana superficial Semestral Anual
 Observaciones
Si alguno de los resultados obtenidos se encuentra fuera de los
limites establecidos, la instalación se sitúa fuera de condiciones
operativas. En estas circunstancias, se exige tomar medidas
correctivas apropiadas encaminadas a alcanzar nuevamente las
condiciones establecidas de funcionamiento.

Adicionalmente y siempre que se produzca alguna de las

circunstancias descritas a continuación, la instalación deberá ser de
nuevo controlada. Estas circunstancias son:
 Al finalizar las acciones correctivas después de una no conformidad
 Después de un cambio de especificaciones de la instalación
 Después de un periodo prolongado de inoperatividad de la instalación
 Después de una acción de mantenimiento, como puede ser un
cambio de filtros absolutos.
“Real Farmacopea Española”
 Documentación

Los resultados de las pruebas de control de las instalaciones deben de

ser documentados y archivados.
Estos documentos deben contener los siguientes datos:

 Nombre y dirección de la empresa que realiza las pruebas

 Identificación de los técnicos implicados en las pruebas y fechas de
los días en los que se efectuaron.
 Referencias de las normativas aplicadas.
 Identificación física de la instalación comprobada y de los puntos de
muestreo
 Descripción de los procedimientos normalizados de trabajo y
criterios de aceptación para la realización de las pruebas.
 Listado de los equipos de medida utilizados y certificados de su
calibración.
 Resultados de las pruebas, incluyendo los obtenidos para cada uno
de los puntos de muestreo.
“Real Farmacopea Española”
 Controles ambientales

 Temperatura ambiental
 Humedad relativa
 Presión diferencial
 Número de partículas en el ambiente
 Velocidad de aire en las cabinas de flujo laminar
 Otros controles ambientales

 Cambio de aire por hora

 Prueba de Hermeticidad de Filtros Absolutos
HEPA.
 Temperatura ambiental
 Se tiene confort del personal
 Estabilidad del producto
 Altas temperaturas aumenta la transpiración y
liberación de partículas
 Pone en riesgo el producto

Especificaciones recomendadas: 20 ºC - 25 ºC (ISPE)

 Humedad relativa
 Humedad elevada:
Produce transpiración y liberación de partículas.
Pone en riesgo el producto
 Humedad baja:
Ayuda a prevenir crecimiento de hongos
Estabilidad del producto

Recomendaciones
- Máximo 50 %, Federal estándar
- 30 % - 50 % , ISPE
 Presión diferencial

Área de productos Área de productos No estériles

estériles

Esclusa Área de productos Esclusa Área de productos

estériles No estériles
 Presión diferencial

 Presión diferencial positiva se diseña para

prevenir contaminación por entrada de aire
menos limpio.

Especificaciones
Mínimo 0,05 pulgadas de columna de
agua para áreas asépticas
 Presión diferencial

 Presión diferencial negativa se diseña para

prevenir contaminación de otras áreas por
salida de aire cargado con partículas de polvo.

Especificaciones
Mínimo 0,02 pulgadas de columna de agua para áreas no
asépticas.
Número de partículas en el ambiente

- Es un indicador que el área no está limpia.

- Las partículas que flotan en el ambiente son
empleados como transporte por los
contaminantes de origen microbiano.
Recuento de partículas no viables
Criterio de aceptación:
EN REPOSO EN OPERACIÓN

GRADO N° máximo de partículas N° máximo de partículas

permitidas/m3 permitidas/m3

0,5 – 5,0 um > 5,0 um 0,5 – 5,0 um > 5,0 um

A 3500 0 3500 0

B 3500 0 350000 2000

C 350000 2000 3500000 20000

D 3500000 20000 No definido No definido

Determinación número mínimo de puntos
de toma de muestra

 El número mínimo de puntos de toma de

muestras o locaciones se calcula en función
de la superficie en metros cuadrados del área

N = A

N: Número de locaciones
A: área superficial en m2

ISO 14644-1:1999
 Determinación número mínimo de
puntos de toma de muestra
 La ubicación de los puntos de toma de
muestra debe ser a la altura de trabajo y
simétrica en toda la superficie del área.
 El dispositivo de toma de muestra se ha de
colocar en dirección al flujo de aire. Si la
dirección del flujo de aire no está controlada,
el dispositivo de toma de muestra se ha de
colocar en posición vertical hacia arriba.
ISO 14644-1:1999
 Tiempo mínimo de toma de muestra

 tiempo de muestreo por locación se realizará

de acuerdo a la clasificación del área.

Clasificación zona limpia Tiempo mínimo de muestreo

Clase A y B (Clase 100) *

Clase C (Clase 10 000) 1 min
Clase D (Clase 100 000) 1 min

 Caudal de muestreo de aire: 1 pie3/min.

ISO 14644-1:1999
 Tratamiento estadístico de datos

95% LSC  X  t0,95 s / m  

95% LSC : 95 % de límite superior de confianza
X : Promedio de las lecturas encontradas
S : Desviación estándar del promedio de las
lecturas encontradas
m : Número de locaciones
T0,95 : Representa el 95% de la distribución t,
con m-1 grados de libertad

ISO 14644-1:1999
Tratamiento estadístico de datos

Distribución t Student para el 95 % de límite

superiorde confianza.

Número de
locaciones 2 3 4 5 6 7-9
(m)

t 6,3 2,9 2,4 2,1 2,0 1,9

ISO 14644-1:1999
 Cambio de aire por hora

- Recambio de un volumen de aire contenido en

un determinado espacio en 1 hora.
- Se realiza midiendo el caudal del aire de
inyección, y luego dividiéndolo entre el volumen
del área del ambiente.
 Cambio de aire por hora

 Medir volúmenes de los cuartos.

 Realizar las mediciones de suministro.
 Renovaciones / hora = caudal (cfm * 60) o (m3 * 3600)
Volumen del cuarto

 Comparamos con las recomendaciones

de numero de cambios.
 Cambio de aire por hora

 Medir volúmenes de los  Realizar las mediciones

cuartos. de suministro.

Volumen = ancho * largo * alto

del cuarto
Recomendaciones para la medición de
Caperuza de tamaño
caudal
Caperuza mayor que
similar a la rejilla
la rejilla

Equipo centrado Equipo No centrado

 La función principal del sistema de
ventilación
 Proveer suficiente capacidad para asegurar
una dilución adecuada en los niveles de
contaminantes.
 Recirculando el aire en las áreas de
producción a través de rejillas de retorno en el
piso o en las paredes.
 Pasando el aire recirculado a través de una
serie de filtros.
 Este concepto se define como “Cambios de
aire por hora” o el “porcentaje de recirculación”.
 Especificaciones
 Según las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por
hora.
 Los diseñadores recomiendan de acuerdo con la calidad del aire
requerido:
 Clase 10 000 40-50 cambios
 Clase 100 000 Líquidos no estéril 30 cambios.
 Clase 100 000 Sólidos 20-25 cambios
 Revisión de 1997 de EEC-GMP. Para alcanzar los grados de aire
B, C y D, el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado
con la dimensión de la sala, los equipos y personal presentes en
ella.
 En la guia de ISPE “Oral Solid Dosage Forms (1998), Volumen 2,
Pharmaceutical Engineering guides for new and renovated
Facilities, First Edition”, indica de 4 a 20 cambios de aire por hora.
 En el Anexo 3, Informe 40 Organización Mundial de la Salud, 2006,
“formas de dosaje no estéril” indica 6-20.
 orma Mexicana para formas de dosaje no estéril: > 10
Prueba Hermeticidad de Filtros HEPA

 Se realiza con la finalidad de verificar la

integridad de los filtros absolutos.
 Esta reteniendo las partículas
adecuadamente.
 No existe fugas en las uniones del filtro con
el ducto.
GENERADOR DE FOTOMETRO
AEROSOLES

<0,03%
DOP Aerosol
100%

Filtro HEPA
Teste de Estanqueidade e Integridade com PAO
 Especificaciones

 Federal Standard 209B. No se deben detectar

fugas en el cuerpo, empaque y junta del filtro. Si
existen, estas deben obturarse para cumplir con
la prueba de integridad.
 Documento NEBB. (National Enviroment
Balancing Bureau). Las fugas obturadas no
pueden exceder el 5,0 % de la superficie
expuesta en el filtro, y una obturación no debe
ser mayor de 1,5 Pulgadas por lado.
 Cabinas Flujo laminar
(Clase 100)

 Están provistos de filtros HEPA para obtener

aire limpio de alta calidad.
 Presenta dos características principales
- Velocidad
- Laminaridad
 Flujo laminar (Clase 100)

 La Velocidad del aire garantiza que las

partículas sean arrastradas.
 La Laminaridad del aire garantiza que no exista
turbulencia.
 El personal deberá tener un comportamiento
adecuado en los flujos laminares.
 Patrones de flujo del aire

Mesa de trabajo (vertical) Cabina/ caseta Techo

 Control microbiológico

 Propósito :
Determinar que el nivel de concentración de
organismos viables suspendidos en el aire en
cada una de las salas de fabricación de la
planta se encuentran dentro de los límites
establecidos
 Control microbiológico

 Equipo:
Muestreador de aire calibrado.
 Criterios de aceptación

Máximo N° de
GRADO microorganismos viables Clasificación según
permitidos por m3 patrón Fed. U.S. 209 E

A (Estación de trabajo Menos de 1 (3) Clase 100

de aire con flujo laminar)

B 5 Clase 100

C 100 Clase 10 000

D 500 Clase 100 000