Chestiuni generale:

Coagularea sangelui a cunoscut o evolutie marcanta in ultimii ani, mai ales prin prisma tehnicilor de anestezie. Desi clasificarea
uzuala este inca in utilizare (coagulare interna, coagulare externa, urmate amandoua de calea comuna) , cercetarile recente au
dus la descoperirea unor conexiuni fundamentale intre cele doua sisteme. Coagularea este acum definita de un echilibru intre
mecanismul de aparitie al cheagului si mecanismul care, dimpotriva, impiedica formarea lui la distanta fata de leziune.

Originea termului de coagulare, hemostaza, vine din limba greaca, anume oprirea sangelui. In general procesul este sub actiunea
inhibitorilor care opresc propagarea cheagului. Perioada operativa expune pacientul la riscuri crescute de anomalii de coagulare,
riscuri precum hipoxie, hipotermie, acidoza metabolica, ori circulatie extracorporala (dializa). Factorii pot afecta trei procese/cai
de coagulare: hemostaza primara, caile de coagulare, ori sistemul fibrinolitic.

Procese/factori implicati in hemostaza primara:

Hemostaza primara este reprezentata de interactiunea initiala dintre trombocite (eng: platelets), peretele vasului
(endoteliu) si factorii de adeziune. In mod natural, endoteliul vascular prezinta factori care impiedica adeziunea trombocitelor:
glicozaminoglicani, inhibitori trombocitari, structuri incarcate negativ (heparina - structuri sulfonice si carboxilice incarcate
negativ la pH neutru), factori fibrinolizogeni (distrug ocazionale cheaguri fibrinice). In contrast cu endoteliul vascular,
subendoteliul contine structuri pro-coagulante. Aici enumeram factorii trombogenici, colagen, factorul Von Willebrand si alte
proteine implicate in adeziunea trombocitara (trombospondin, victronectin). In momentul agresiunii unui vas sangvin, are loc
instantaneu vasospasmul cu eliberare de enedotelin si tromboxan A2 (TxA2).

Factorul Von Willebrand:

Este glicoproteina implicata in hemostaza primara, si care este sintetizata de endoteliu (si transportat apoi prin transcitoza
catre subendoteliu) si de catre megacariocite (care sintetizeaza totodata si trombocitele, adica factorii subcelulari plachetari).
Deficienta sa este implicata in numeroase boli, precum boala Von Willebrand, trobocitopenia purpura, sindromul Heyde, si,
posibil, sindromul hemolitic-uremic. Pe de alta parte, nivele crescute de factor vWf determina tromboza.

1. In cazul absentei unei enzime ce catalizeaza transformarea vWf in factori mai mic (dezagregarea in subunitati),
macromoleculele de vWf for determina o agregare spontana (ele fiind mai potente in formarea de agregate plachetare) in
artere ori vene. Cauza inhibitiei acestei enzime este, de multe ori, datorata unor autoanticorpi. Formarea de agregate se
face, dominant, la intalnirea arteriolelor cu capilarele. Consumul trombocitelor insa, poate determina sangerari fatale.

Cheagurile vor duce la aparitia de pete purpurii pe tegumentul pacientului, boala cunoscuta sub numele de
trombocitopenia purpura. Pacientului ii sunt afectate toate organele, experimentand simptome de dispnee, febra, slabire
generala a organismului, confuzie. Clinic, se identifica un volum trombocitar foarte mic datorat consumului acestora in
cadrul cheagurilor. Transmiterea TTP este congenitala, fiind de tip autozomal recesiva.

2. Boala Von Willebrand: Cantitatile mici de factor de coagulare pot produce sangerari spontane (nazale, gingivale, ori
menstruale abundente). Avand in vedere ca vWf are o importanta majora in vasele de sange de calibru mic si in cele supuse
stresului de forfecare, sangerari marcante vor aparea la nivelul uterului, tractului gastrointestinal si al tegumentului.
Deficientele de vWf pot fi atat cantitative cat si calitative. Se deosebesc astfel 4 tipuri de bolnavi, in functie de gradul si
aspectul afectate.
3. Sindromul Heyde: aspectele clinice definitorii sunt hemoragia gastrointestinala (sub diverse forme), stenoza aortica si
scaderea cantitatii de vWf. Stenoza aortica se identifica prin sunetul caracteristic al aortei in aceasta boala,
crescendo-descendo. Singurul mod de imbunatatire a calitatii vietii este inlocuirea valvei aortice.

4. Sindromul HUS: hemolytic uremic syndrome. Atat HUS, cat si TTP prezinta aspecte clinice asemanatoare, din care
mentionam: trombocitopenie, hemoliza microangiopatica, simptome neurologice, disfunctie renala si simptome
gastrointestinale. O analiza de ADAMTS13 (enzima care determina TTP) si un test pentru Shiga-Toxin pot ajuta medicul sa
deceleze intre diferitele boli si stabili diagnosticul potrivit.

Hemostaza primara: distingem trei etape:

1. Adeziunea plachetara:

vWf este prins de receptorii specifici (glicoproteina GP-Ib) si astfel este promovata adeziunea

2. Secretia plachetara:

ca urmare a adeziunii initiale de plachete la locul leziunii, apare eliberarea de granule din trombocite - factorii IV, V, VIII,
fibrinogen, factor de crestere plachetar, factor de crestere tumorala (TGF-α) - α plachetele, si ATP, ADP, serotonina, histamina,
epinefrina, si cel mai important, cationi de calciu - δ plachete. Ionii de calciu astfel eliberati se ataseaza fosfolipidelor din stratul
nou format plachetar, si vor furniza o noua suprafata de adeziune.

3. Agregarea plachetara:

TxA2 alaturi de ADP vor continua formarea dopului (cheagului) plachetar. Prostaciclina este antagonistul TxA2, care ajuta
astfel la mentinerea limitelor cheagului in zona de leziune.

Hemostaza secundara se refera la totalitatea proceselor care duc la sigilarea leziunii prin intermediul fibrinei.

Factori de coagulare: majoritatea acestora sunt precursori ale enzimelor proteolitice, cunoscuti si sub numele de zimogene
(zymogens), care circula in forma inactiva. Majoritatea sunt produse de ficat, activarea lor fiind determinata de vitamina K,
procesul de carboxilare al reziduurilor de acid glutamic. Asadar, vitamina K este esentiala in coagulare (permite atragerea
calciului de catre reziduul de acid carboxiglutamic, si implicarea ulterioara in cascada coagularii), medicamentele anticoagulante
putand lua forma unor inhibitori de sinteza a vitaminei K - cazul Warfarin (Coumadin).

Protrombina: este o proteina plasmatica sintetizata de ficat, si care este instabila. La descompunere genereaza trombina
(produsul cel mai relevant). Aceasta are la randul ei efecte pro-inflamatorii, efecte generate de activarea receptorilor activanti
de proteaze (protease activating receptors) prezenti pe suprafata monocitelor, limfocitelor, endoteliului.

Factorul III, (TF): este o glicoproteina plasmatica prezenta in subendoteliu si fibroblaste, si care ramane asadar ascunsa pana in
momentul leziunii. Este considerat initiatorul coagularii intrinseci. Activarea acestui Tissue Factor poate fi determinata de leziuni
vasculare (agresiune directa), ori de activare indirecta a micii cantitati de TF circulant in sange, pe suprafata monocitelor -
hipoxie, sepsis, inflamatii.
Cai de coagulare: intrinseca si extrinseca. La momentul actual nu se mai utilizeaza aceasta clasificare, insa este de apreciat ca ea
inca reuseste sa aduca indicii si explicatii asupra fenomenelor anatlizate curent in laborator (ex: aPTT, PT).

Calea extrinseca: Agresiunea vasculara determina expunerea TF catre factorul VIIa, asadar poate avea loc agregarea acestora in
prezenta calciului. (calciul a fost eliberat in hemostaza primara) De aici, agregatele determina activarea factorului X, si intrarea in
calea comuna.

Calea intrinseca: Factorul XII, alaturi de HMWK, prekallekerin si factorul XI duc la activarea celui din urma. XIa va activa factorul
IX, care actioneaza alaturi de VIIIa (tot din hemostaza primara) pentru a forma un complex (tenaza) la suprafata adeziunilor
plachetare initiale (fosfolipidice). Din nou, este activat factorul X si intram pe calea comuna de coagulare.

Calea comuna: Xa alaturi de cofactorul său (V), fosfolipidele din cheagul provizoriu (primar) si ionii de calciu vor duce la
formarea complexului protrombinaza, care va activa trombina - cliveaza protrombina in fragmente mai stabile si mai mici.
Trombina va duce la transformarea fibrinogenului solubil in derivatul sau insolubil, fibrina. Tot trombina va activa si factorul XIII,
care va duce la formarea unei retele de fibrina, in ochiurile careia se opresc elementele figurate ale sangelui. Hemostaza
secundara este finalizata.

 Cum poate hipoxia să determine coagularea sangelui? Am precizat mai devreme ca Tissue Factor, adica TF (III) poate fi
activat fie direct (de leziune) fie indirect (mica cantitate circulanta). Aici, hipoxia determina supraexprimarea proteinei
P-selectin, prezenta in trombocitele de tip α, proteina care in mod normal este evacuata doar in cazul hemostazei primare.
Cu toate acestea, hipoxia determina supraexprimarea ei, care are efect similar, recrutand monocite care contin TF. Este
initiata asadar calea extrinseca de coagulare. TF ia contact cu VIIa, fapt ce determina agregarea celor doua prin intermediul
calciului.

 Este esentiala prezenta cofactorilor pentru asigurarea unei viteze de reactie corespunzatoare. Acestia sunt fie lipoproteine
fie proteine cu masa moleculara mare (aprox 300 KDa).

 Corpul prezinta anticoagulanti naturali. Acestia sunt necesari pentru localizarea (izolarea) cheagului la zona lezata.

1. Antitrombina: proteaza serinica.”Prinde” si inactiveaza trombina si factorii IXa, Xa, XIa, XIIa. Activitatea AT este amplificata
in prezenta heparinei. Desi este eliberata o oarecare cantitate de heparina in cadrul hemostazei primare, este mult prea
putina pentru a determina activarea intrinseca a AT si dizolvarea cheagului. In schimb, endoteliul prezinta heparina in
cantitati suficiente pentru a impiedica avansul cheagul catre zonele nelezate.

2. TF inhibitor plasminogen: Este o polipeptida produsa de celulele endoteliale, si care, asadar, ajuta la inhibarea caii de
coagulare extrinseca, prin blocarea formarii complexului TF-VIIa.

3. Calea proteinei C: Prezinta 4 elemente importante.

 Proteina C: proteaza serinica. Are proprietati profibrinolitice si anti-inflamatorii. Este activata de trombina, si
actioneaza ca inhibitor al factorilor V si VIII.

 Trombomodulina A: Receptor transmembranar in celulele endoteliale, are rol de a preveni in mod direct
formarea cheagului pe tesutul sanatos prin captarea si fixarea trombinei.

 Receptorul proteinei C este un alt element ce asista in activarea proteinei C

 Proteina S este o glicoproteina dependenta de vitamina K, sintetizata de hepatocite si celulele endoteliale. Este
prezenta atat in forma solubila (40%) cat si in forma complexata (60%). Actiunea sa anti-cogulanta se datoreaza
numai formei libere, in timp ce forma complexata actioneaza ca procoagulant in starile inflamatorii. Proteina S
solubila functioneaza ca un cofactor pentru APC (forma activata a proteinei C), prin inhibitia reversibila a
complexului protrombinaza Va-Xa.

4. Calea proteinei PZ: este inhibata actiunea factorului X (Xa) prin complexarea acesteia cu PZ si calciu.
Conceptul actual al coagularii:

Faza de initiere: Exprimarea TF de catre celulele lezate duce la agregarea TF cu VIIa. Aceasta agregare este ajutata de ionii de
calciu, complexul format ducand la activarea ulterioara a factorilor IX si X. Tocmai aceasta activare a factorului IX este puntea de
legatura dintre formularile anterioare, activarea intrinseca/extrinseca. Factorul Xa se agrega de factorul II (mai corect exprimat
ca protrombina, am stabilit ca primii patru factori de coagulare nu au primit initial numerale romane), si va genera trombina. Cu
toate acestea, cantitatea de trombina expusa este foarte mica si poate fi inhibata de calea inhibitorie a TF (expusa mai sus)

 Observam asadar de ce aceasta faza se numeste INITIERE: cantitatea de factor activat II (trombina) este foarte mica, si
astfel insuficienta pentru a porni procesul.

Faza de amplificare: Este reprezentata de numeroase procese de feedback pozitiv. Trombina generata anterior activeaza
factorii V si VIII (nu VII, arata la fel aparent!), care servesc ca cofactori in complexul protrombinaza, si accelereaza activarea
trombinei de catre factorul Xa, iar a acestuia de catre IXa.

Faza de propagare: Complexii acumulati pe suprafata cheagului duc la cresterea acestuia - protrombinaza si tenaza. Generarea
trombinei este asadar continua, ducand la acumularea constanta (sau crescanda) de fibrina.

Faza de stabilizare: Activarea factorului II (generarea de trombina) duce la activarea factorului XIII (factorul stabilizant al
fibrinei) care ajuta la formarea retelei de fibrina si la stabilizarea acesteia. Mai mult, trombina duce la activarea TAFI (inhibitor al
fibrinolizei activat de trombina).
Referinte:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4260295/

2. https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/extrinsic+pathway+of+coagulation

3. https://en.wikipedia.org/wiki/Coagulation

4. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Coagulation_full.svg

5. https://en.wikipedia.org/wiki/Platelet

6. https://en.wikipedia.org/wiki/Heparin

7. https://en.wikipedia.org/wiki/Hemolytic-uremic_syndrome

8. https://en.wikipedia.org/wiki/Thrombotic_thrombocytopenic_purpura

9. https://en.wikipedia.org/wiki/Von_Willebrand_disease

10. https://en.wikipedia.org/wiki/Heyde%27s_syndrome

11. http://www.eclinpath.com/hemostasis/physiology/secondary-hemostasis/

12. https://en.wikipedia.org/wiki/Carboxyglutamic_acid

13. https://en.wikipedia.org/wiki/Warfarin

14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6777115

15. https://en.wikipedia.org/wiki/Coagulopathy

Referatul a fost scris exclusiv din articolele mentionate mai sus.