Fisiopatología de la EM.

Nuevos biomarcadores en la
enfermedad
Luisa M Villar
Servicio de
Inmunología
 Esclerosis múltiple
Enfermedad autoinmune crónica del sistema del
sistema nervioso central que se caracteriza por
causar:

 Inflamación

 Desmielinización

 Daño axonal
 Etiopatogenia
El origen de la enfermedad todavía se desconoce. La cascada
inflamatoria comienza cuando los linfocitos T CD4+ autorreactivos se
activan en la periferia.

¿Por qué?

–Individuos geneticamente
predispuestos.

–Factores ambientales que

coadyuvan.

–Fallo en los mecanismos

reguladores.
 Factores geneticos. MHC
• Distintos estudios demuestran que la susceptibilidad de
padecer EM se asociacon múltiples genes de forma modesta.

• Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad son los

que muestran una asociación más fuerte.
 Factores ambientales
Agentes infecciosos: Títulos altos de anticuerpos anti-EBV y una historia previa de
mononucleosis infecciosa aumentan el riesgo de EM Ascherio A, Munger KL., Curr Top Microbiol
Immunol. 2015.

Vitamina D: Niveles normales de 1,25 dihidroxi-vitamina D3 disminuyen el riesgo

de EM. Kuhle et al. MSJ 2014.

Melatonina: Los niveles de melatonina en suero correlacionan inversamente con

la actividad de la EM. Farez et al. Cell 2015

Tabaco: Fumar aumenta el riesgo de EM y la gravedad de la enfermedad. Hedström et

al. Eur J Epidemiol 2013
Comienzo de la enfermedad
In-out
Comienzo de la enfermedad
Out-in
 Mecanismos inmunológicos en la
esclerosis múltiple

• En la periferia, los linfocitos T CD4+ activados

desencadenan la respuesta autoinmune
induciendo la activación de linfocitos CD8+ y
linfocitos B.

•Una vez activados secretan citoquinas

proinflamatorias (TNF-alfa e IFN-gamma) que
activan el endotelio de la BHE (Inducción de LFA-
1 y VLA-4).

•También producen diversas quimiocinas que

reclutan a monocitos.
 Linfocitos CD4+

Metalloprotease-9

IL-17

•En el SNC los linfocitos T son reativados por las células presentadoras de Ag.
•Los linfocitos CD4+ secretan citoquinas pro-inflamatorias que activan a microglia y macrófagos;
quimiocinas que atraen a otras células al SNC y metaloproteasas que contribuyen a permeabilizar
la barrera hematoencefálica.
SE Baranzini, SL Hauser. Genome Biology 2002
 Linfocitos T CD8+
Los linfocitos T CD8+ son las células más abundantes en las lesiones de
EM. Son capaces de producer citoquinas proinflamatorias.

Salou et al. Ann Clin Transl Neurol 2015

 Linfocitos B. Citoquinas
proinflamatorias
Healthy control RRMS patients ****
8.43% 21.4%
GM-CSF

CD20
p < 0.001
p < 0.001
TNFα

IL-6

GM-CSF GM-CSF

Li R. et al, Sci Transl Med 2015

Las citoquinas producidas en la respuesta adaptativa
inducen respuestas pro- inflamatorias en la microglia

Michell-Robinson et al Brain 2015

GMCSF: Granulocyte/Macrophage colony stimulating factor; LPS Lipopolysaccharide;CSF1: Colony stimulating factor 1; CSF1R: Receptor de
CSF1; CX3CL1: fractalquina; CX3CX1: Receptor de Fractalquina; SIRP1: Signal regulatory protein.
Mecanismos implicados
en el daño axonal
 Daño tisular

•Los linfocitos CD8+ activados producen daño axonal directo.

•Los linfocitos B producen anticuerpos que junto con el complemento causan daño
a los axones y los oligodendrocitos y activan a los macrófagos y la microglia a
través de los receptores de complemento.
•Los macrófagos y la microglía activada producen ROS (NO) que dañan a los
axones desmielinizados.
 Linfocitos T CD8+

Contribuyen al daño
tisular en la EM mediante
lisis celular mediada por
perforinas y granzimas.
Saxena et al. Febs lett. 2011.

Salou et al. Front Immunol 2015

Los anticuerpos se unen a los
axones

Sadaba et al. J. Neuroimmunol. 2012

 Los anticuerpos se unen a la
superficie de los oligodendrocitos

Sadaba et al. J. Neuroimmunol. 2012

Los anticuerpos inducen fijación de
complemento

Sadaba et al. J. Neuroimmunol. 2012

 Biomarcador
Definición: Sustancia utilizada como indicador de un
estado biológico.

• Debe poder medirse objetivamente.

• Puede servir como indicador de:

– Un proceso biológico normal,

– Un estado patológico

– Respuesta a un tratamiento.
 Biomarcadores en la EM

• Riesgo de padecer EM

• Diagnósticos

• Pronósticos

• Tratamiento: Respuesta/Riesgos.
 Biomarcadores en LCR
El LCR refleja la fisiopatología de la EM
 Síntesis intratecal de
inmunoglobulinas en la EM
Síntesis intratecal de IgG

Villar et al Arch
Neurol 2005

Villar et al
Neurology 2006
Metaanálisis
JNNP 2013
Papel pronóstico

M Tintoré et al. Brain 2015

BOCM y EM

Villar et al J Clin Invest 2005

Magraner et al. Neuroradiology 2012

 BOC de IgM en la EMRR
A largo plazo se asocian con mayor discapacidad
80
IgM-
Probability of reaching an

70 IgM+
EDSS score of 6

60

50

40

30 p=0.003

20

10

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Years of evolution

Villar LM et al. Ann Neurol 2003 Perini P et al. JNNP 2007 Mandrioli J et al J Neurol 2008

80 IgM+
Probability of conversion to a SP

70
IgM-

60

…y una mayor probabilidad de 50

form

conversión a la forma SP. 40

30
p=0.0009
20

10

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Years of evolution

Villar LM et al. Ann Neurol 2003

 BOC de IgM en la EMPP
Se asocian con un deterioro más rápido de la discapacidad y con un mayor
número de lesiones que captan contraste en resonancia magnética (RMN)

Villar et al. Ann Neurol 2014

BOCM e IgM PP

Villar LM et al. Ann Neurol (2014) 76:231-40

Cadenas ligeras libres

G Makshakov et al. Plos One 2015

Cadenas ligeras libres

50
p<0.0001 OCGB+
40 OCGB-

N. of patients
30

20

10

0
Kappa + Kappa-

Villar et al Clin Chim Acta 2012

Chitinase 3 like 1

E Cantó et al. Brain 2015

Chitinase 3 like 1

E Cantó et al. Brain 2015

Neurofilamentos

Villar et al. Eur J Neurol 2014

 NFL y CIS

G Arrambide et al. Neurology 2016

 Las BOCG y los
neurofilamentos en
LCR predicen la
aparición de un
brote tras un RIS
MIR 150
MIR 150 y BOCM

E Quintana et al MSJ 2017

Biomarcadores en sangre
 Biomarcadores de respuesta a
tratamiento
• La EM es una enfermedad heterogénea. La
respuestas a los tratamientos varía en los distintos
pacientes.

• Los biomarcadores que identifiquen

precozmente a los respondedores a cada
tratamiento son importantes para conseguir una
terapia personalizada en la enfermedad.
Respuesta a
IFN beta
Chitinase
3 like 1
Anticuerpos neutralizantes anti
IFN beta

Ningún paciente con

Nab alcanzó el NEDA
durante el seguimiento

R Alenda et al. J Neurol 2017

Subpoblaciones leucocitarias

R Alenda et al. J Neurol 2017

Copaxone
Células dendríticas
Producción de citoquinas

S de Mercanti et al Neurol Neuroimmunol and Neuroinflam 2016

Dimetil fumarato
Mult Scler J 2017
Tecfidera y linfocitos T CD4+

S Medina et al. Mult Scler J 2017

Tecfidera y linfocitos CD8+
TOTAL PATIENTS NEDA ODA

S Medina et al. Mult Scler J 2017

Tecfidera y
linfocitos B,
NK y células
reguladoras

S Medina et al. Mult Scler J 2017

 Conclusiones
• Existen biomarcadores validados que facilitan el
diagnóstico y pronóstico de los pacientes con EM.

• El encontrar biomarcadores que predigan de modo

precoz la respuesta a los distintos tratamientos así como
sus riesgos, es un reto actual para implementar una
terapia personalizada en la EM.
Gracias por su atención