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ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México
López M., Joel Edmundo; Ochoa Z., Alejandra; Santoyo P., Gustavo; Anaya L., José Luis; Medina M.,
Everardo; Martínez T., Miguel; Loeza L., Pedro Damián
Bacteriocinas de bacterias Gram positivas: una fuente potencial de nuevos tratamientos biomédicos
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 39, núm. 3, julio-septiembre, 2008, pp. 49-57
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Distrito Federal, México
Joel Edmundo López M.1, Alejandra Ochoa Z.1, Gustavo Santoyo P.2, José Luis Anaya L.3, Everardo
Medina M.4, Miguel Martínez T.4, Pedro Damián Loeza L.5
México. (2)Instituto de Investigaciones Químico Biológicas, U.M.S.N.H., Morelia, Michoacán, México. (3)
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México. (5)Genómica Alimentaria, Universidad de la Ciénega del Estado de Michoacán de Ocampo,
Sahuayo, Michoacán, México.
Resumen
Las bacteriocinas son péptidos antimicrobianos producidos por algunas bacterias como una estrategia de competencia por
nutrientes y espacio, además de participar en la comunicación celular. Estos péptidos poseen mecanismos de acción diferen-
tes a los antibióticos convencionales con espectros de acción reducidos o amplios, lo cual ofrece la posibilidad de utilizarlos
en la inhibición del crecimiento de bacterias patógenas de humanos y animales, incluyendo aquellas bacterias resistentes a
los antibióticos convencionales. Esto podría ser útil como una alternativa orientada a la bioconservación de los alimentos y al
establecimiento de nuevos tratamientos biomédicos.
Abstract
Bacteriocins are bacterial antimicrobial peptides produced as a strategy of competition for nutrients, space and the cellular
communication. These peptides possess mechanisms of action different to conventional antibiotics and have a narrow or broad
spectrum of activity, which offers the possibility to use them in the growth inhibition of pathogen bacteria of humans and ani-
mals, even against those bacteria resistant to antibiotics. Bacteriocins can be useful as an alternative for food bioconservation
and for probable establishment of new biomedical treatments.
Palabras clave: bacteriocinas, antimicrobianos, bacterias Key words: bacteriocins, antimicrobial, Gram positives, food
Gram positivas, bioconservación de alimentos, aplicaciones bioconservation, biomedical applications
biomédicas
Correspondencia:
Dr. Pedro Damián Loeza-Lara Fecha de recepción: 22 de enero de 2008
Licenciatura en Genómica Alimentaria, Universidad de la Cié- Fecha de recepción de modificación: 11 de julio de 2008
nega del Estado de Michoacán de Ocampo. Fecha de aceptación: 19 de julio de 2008
Boulevard Lázaro Cárdenas # 105, interior 20. C.P. 59000,
Sahuayo, Michoacán, México,
Tel: (353) 572 5115
e-mail: pedrodamian1@lycos.com
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vez en los subgrupos A y B, teniendo como miembro represen- Genes involucrados en la síntesis de bacteriocinas y
tativo del subgrupo A, a la nisina (Figura 1A), mientras que la regulación de su expresión
mersacidina, producida por bacterias del género Bacillus, es un Los genes que codifican los factores necesarios para la síntesis
miembro del subgrupo B (Figura 1B)6, 7. de las bacteriocinas están organizados como operones, llegan-
do incluso a conformar dos o más. Por ejemplo, el operón de la
Por otra parte, la clase II (no lantibióticos) está formada por bac- enterocina A (no lantibiótico) de Enterococcus faecium contiene
teriocinas constituidas por 30 a 60 residuos de aminoácidos, no los genes que codifican la pre-enterocina (entA), además de los
contienen lantionina, son estables al calor e inducen la formación genes que codifican la proteína involucrada en la autoprotección
de poros en la membrana de las células blanco. Estas bacterio- de la cepa productora (entI), el gen de inducción de la síntesis de
cinas se dividen a su vez en las subclases IIa, IIb, IIc y IId (Ta- la bacteriocina (entF), los genes de las proteínas involucradas en
bla 1). La subclase IIa es la más grande de todas y sus miembros su transporte extracelular (entT, D), así como los genes de las
poseen el motivo amino terminal YGNGVXCXXXXVXV (X proteínas involucradas en la regulación de la síntesis de la bac-
indica cualquier residuo de aminoácido) y contienen uno o dos teriocina (entK, R) (Figura 2)13. En el caso de los lantibióticos,
puentes disulfuro, además de que presentan una actividad especí- estos poseen adicionalmente los genes que codifican las enzimas
fica en contra de la bacteria Listeria monocytogenes8. La leucocina de modificación de la bacteriocina7 (no mostrado).
A de Leuconostoc gelidum es un ejemplo de esta subclase9.
Figura 1. Estructura de diversas bacteriocinas de bacterias Gram positivas. Estructura globular de los lantibióticos nisina (A)
y mersacidina (B). Los residuos de lantionina se indican en negro y como Ala—S—Ala. Los residuos de ß-metil-lantionina se
muestran en negro y como Abu—S—Ala8, 9. C) Estructura a-helicoidal de la enterocina AS-48 de 70 residuos. Se muestra su
estructura cíclica, con los extremos amino y carboxilo unidos por un enlace peptídico11.
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La regulación de la síntesis de las bacteriocinas está mediada Secreción de las bacter iocinas y mecanismos de
por dos sistemas de transducción de señales constituidos por autoprotección
dos o tres componentes. Los factores que activan estos sistemas Las bacteriocinas son sintetizadas como pre-péptidos inactivos
incluyen, la presencia de otra bacteria competidora14, estrés por que contienen un péptido señal en la región N-terminal (Figu-
temperatura o pH7 y un mecanismo de “censado poblacional” o ra 3, etapa 3). Esta señal mantiene a la bacteriocina en forma
“quorum sensing”15. Un ejemplo interesante es el sistema de tres inactiva dentro de la célula productora facilitando su interac-
componentes que regula la síntesis de la enterocina A de E. fa- ción con el transportador, y en el caso de los lantibióticos jue-
ecium, el cual está regulado por el mecanismo de censado pobla- ga un papel importante en el reconocimiento del pre-péptido
cional. Este sistema incluye una proteína histidina-cinasa (HPK por las enzimas que realizan las modificaciones postraduccio-
por sus siglas en inglés “histidine protein kinase”), situada en la nales. El péptido señal puede ser removido proteolíticamente
membrana citoplásmica la cual censa señales extracelulares; un durante el transporte del pre-péptido hacia el espacio periplás-
regulador de respuesta citoplásmica (RR del inglés “Response mico por las mismas proteínas transportadoras (transportado-
Regulador”), el cual media una respuesta adaptativa que, gene- res membranales tipo ABC dependientes de ATP, que también
ralmente, es un cambio en la expresión de los genes y un factor pueden contener un dominio proteolítico) (Figura 3, etapa 4), o
de inducción (IF del inglés “Induction Factor”), cuya presencia por proteínas Serina-proteasa presentes en la parte externa de la
es detectada por la proteína HPK (Figura 3, etapa 1)4. membrana celular. De esta manera el extremo carboxilo termi-
nal es separado del péptido señal y es liberado al espacio extra-
En este caso, el sistema se dispara como una consecuencia del celular representando al péptido biológicamente activo (Figura
exceso del IF a través de una lenta acumulación durante el cre- 3, etapa 5)4,8.
cimiento celular, HPK detecta esta concentración e inicia la
cascada de señales que activa la transcripción de los genes in- Las bacterias productoras de bacteriocinas poseen proteínas que
volucrados en la síntesis de la enterocina A (Figura 3, etapas 2 y las protegen de la acción de sus propios péptidos. Se descono-
3)8. Otros ejemplos de este tipo de regulación incluyen numero- cen los mecanismos moleculares exactos por los que estas pro-
sos miembros de la clase II como la sakacina P y la sakacina A teínas les confieren protección a las bacterias productoras; sin
de Lactobacillus sake16,17. Por otra parte, algunos ejemplos de la embargo, se han propuesto dos sistemas de protección, los cua-
regulación mediada por sistemas de dos componentes incluyen les, en algunos casos actúan en la misma bacteria18. La protec-
a numerosos lantibióticos, por ejemplo, la subtilina de Bacillus ción puede ser proporcionada por una proteína específica que
subtilis y la nisina de L. lactis. En estos sistemas las bacterioci- secuestra e inactiva a la bacteriocina, o bien se une al receptor
nas tienen una función dual ya que poseen actividad antimicro- de la bacteriocina cambiando su estructura conformacional ha-
biana y actúan como una molécula señal induciendo su propia ciéndolo inaccesible a esta última (Figura 3, etapa 6)19. El se-
síntesis18 (no mostrado). gundo sistema lo constituyen las proteínas de transporte ABC,
que en algunos casos proporcionan el mecanismo
de protección mediante la expulsión de las bac-
teriocinas que se unen a la membrana 20.
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Espectro y mecanismos de acción de las bacteriocinas de membrana. Finalmente, la unión de diversos péptidos en el sitio
bacterias Gram positivas de inserción provoca la formación de un poro transmembranal
En general, el espectro de acción antibacteriano de las bacte- que permite la salida de moléculas importantes como aminoá-
riocinas de bacterias Gram positivas se restringe a este grupo cidos y ATP, lo que lleva a la bacteria a una rápida muerte ce-
de bacterias. Sin embargo, existen numerosas bacteriocinas con lular (Figura 4, etapa 3)4, 29.
un amplio límite de acción, inhibiendo el crecimiento de espe-
cies de bacterias Gram positivas7 y Gram negativas21, hongos Desarrollo por las bacterias Gram positivas de resistencia
patógenos de humanos22 y virus1. Incluso pueden tener activi- a las bacteriocinas
dad contra de diversas células eucariotas, tales como eritrocitos El desarrollo de resistencia en las bacterias patógenas, que nor-
humanos y de bovinos23. malmente son sensibles a las bacteriocinas, es de sumo interés
debido a su posible utilización en terapias biomédicas o a su uso
Las bacteriocinas de bacterias Gram positivas poseen caracte- extensivo en estrategias de bioconservación de alimentos, ya que
rísticas esenciales para llevar a cabo su actividad antimicrobia- la resistencia bacteriana podría limitar su uso. Dentro de una
na, independientemente del blanco celular. Estas incluyen una especie bacteriana particular pueden existir de manera natural
carga neta positiva, que favorece su interacción con la carga ne- bacterias resistentes a las bacteriocinas o bien esta resistencia
gativa de los lipopolisacáridos de la membrana de las bacterias puede originarse como resultado de una exposición continua,
Gram negativas, o con los ácidos teicoicos y lipoteicoicos de la las cuales se conocen como resistencia intrínseca y adquirida,
pared de las bacterias Gram positivas; la hidrofobicidad es una respectivamente8, 30.
característica requerida para la inserción de la bacteriocina en
la membrana celular, y la flexibilidad que le permite a la bacte-
riocina realizar un cambio conformacional de un estado solu-
ble a uno de interacción con la membrana. Estas características
varían de molécula a molécula, no obstante, todas son impor-
tantes para la actividad antimicrobiana1.
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La mayor parte de las investigaciones en esta área se han enfoca- En la actualidad, la existencia de variantes naturales de diver-
do sobre bacteriocinas específicas como la nisina y bacteriocinas sas bacteriocinas sugiere que existe cierta flexibilidad en la ubi-
de la clase IIa. En el primer caso, se han detectado cepas mu- cación de algunos residuos de aminoácidos importantes para la
tantes de L. monocytogenes, L. innocua, Streptococcus pneumoniae actividad antimicrobiana, lo que indica que es posible generar
y S. bovis resistentes, cuya resistencia se ha correlacionado con mutantes con cambios que incrementen un rasgo fenotípico en
cambios en la pared y en la membrana celular31, 32. De manera particular, en este caso, el incremento en la actividad antimi-
específica se ha observado la síntesis e incorporación de diversos crobiana6. De esta manera, se requiere de estudios adicionales
componentes estructurales a la membrana33 y a la pared celular34 para determinar el mecanismo de resistencia a las bacteriocinas,
por parte de las mutantes, lo que ha favorecido un incremento de así como la frecuencia con la cual ocurre8.
las cargas positivas en dichas estructuras celulares y una reduc-
ción de la actividad antibacteriana de la nisina, que posee una Aplicaciones actuales y potenciales
carga positiva neta. Así mismo, se han observado cambios en la Aplicaciones en la industria alimentaria
fluidez de la membrana celular35 y un aumento en el grosor de Algunos de los desafíos a los que se enfrenta la industria alimen-
la pared celular de algunas de las bacterias mutantes36. taria en la actualidad incluyen la demanda de alimentos libres
de microorganismos patógenos, alimentos con una larga vida de
Los mecanismos de resistencia a las bacteriocinas clase II que anaquel y alimentos que no contengan conservadores químicos.
mejor han sido estudiados son los observados en cepas de L. Las bacteriocinas son una opción atractiva que podría ofrecer al
monocytogenes hacia bacteriocinas clase IIa, en los cuales la re- menos parte de la solución, ya que estas moléculas inhiben nu-
sistencia se relaciona con diversos factores como la expresión re- merosos microorganismos patógenos alimentarios, son estables
ducida de una permeasa que actúa como posible receptor37, así al calor y son activas en intervalos amplios de pH. Las bacterio-
como cambios en la fluidez de la membrana38 y en las cargas de cinas tienen varias ventajas que pueden solucionar los problemas
la superficie celular39. La importancia de estudiar la resistencia mencionados, sobre todo porque son productos bacterianos na-
radica no solo en la posible ineficacia de las bacteriocinas a lar- turales que se inactivan fácilmente por proteasas intestinales,
go plazo, sino también en la generación de conocimientos que por lo que la gran mayoría cumplen con las características que
podrían servir de base para establecer estrategias que mejoren requiere un producto para utilizarse como bioconservador4.
el potencial terapéutico de estos compuestos antimicrobianos. En la actualidad, la nisina y la pediocina PA1 se utilizan de
Por ejemplo, el desarrollo de estrategias de ingeniería de pro- manera comercial como bioconservadores de alimentos, en los
teínas, que podrían mejorar las propiedades biológicas de las cuales la nisina ha sido utilizada en la forma de “nisaplina” (Da-
bacteriocinas6. nisco), la cual es una preparación que contiene nisina (2.5 %),
Nisina Inhibe bacterias Gram positivas Mastitis bacteriana, higiene bucal, tratamiento de S. aureus
Lactococcus lactis y Gram negativas, incluyendo resistente a meticilina, infecciones enterococales, formula-
Helicobacter pylori ciones tópicas, desodorantes y cosméticos, tratamiento de
úlceras pépticas y enterocolitis
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NaCl (7.5 %) y leche seca sin grasa (12 % de proteína y 6 % de Finalmente, desde una perspectiva médica no antimicrobiana,
carbohidrato). Por su parte, la pediocina PA1 ha sido utilizada las bacteriocinas como la cinamicina podrían tener aplicacio-
en forma de “ALTA 2431” (Quest), la cual se basa en fermen- nes biomédicas diferentes, ya que esta inhibe la función de las
tados producidos por la cepa Pediococcus acidilactici productora enzimas fosfolipasa A2 y la enzima convertidora de angioten-
de pediocina PA1. El uso de estas bacteriocinas está cubierto sina, involucradas en el sistema inmune y en el mantenimien-
por diversas patentes norteamericanas y europeas8, 40. A pesar to de la presión sanguínea de humanos, respectivamente, por
de que solamente estas dos bacteriocinas se utilizan de manera lo que podrían ser utilizadas en procesos inflamatorios y en la
comercial, se considera que esta tendencia comenzará a cambiar regulación de la presión sanguínea8 (Tabla 2). Por su parte, la
en el futuro cercano conforme se incrementen los avances en las nisina ha mostrado actividad anticonceptiva47 y protectora va-
capacidades biotecnológicas y se establezcan los mecanismos de ginal en estudios in vitro e in vivo utilizando como modelo co-
acción de las bacteriocinas parcialmente caracterizadas6. nejos y ratones48.
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