Gastroentérologie Clinique et Biologique (2010) 34, S103—S108

La fibrose au cours de l’hépatite B :

un processus dynamique
Liver fibrosis in hepatitis B: A dynamic process

P. Bedossa

Service d’Anatomie pathologique, Hôpital Beaujon, 100 Bd General Leclerc, 92100 Clichy ;
Université Denis Diderot Paris 7, France.

Résumé La fibrose est une complication fréquente de l’hépatite B. Elle aboutit progres-
sivement à la destruction de l’architecture tissulaire normale où le tissu hépatocytaire
est progressivement remplacé par du tissu fibreux. Le terme évolutif est la cirrhose,
cause majeure de morbidité et de mortalité au cours des hépatites chroniques virales.
La fibrogenèse est étroitement liée à l’activation de cellules fibrocompétentes hépati-
ques, dont les principales sont les cellules étoilées du foie. Les modèles expérimentaux
ont permis de mieux comprendre la dynamique de la fibrose, les processus biologiques
associés à sa progression et sa régression et le développement de nouvelles approches
thérapeutiques anti-fibrosantes. Il persiste néanmoins qu’un traitement antifibrosant ne
peut être efficace qu’après l’élimination du virus de l’hépatite B et qu’il est plus facile
de lutter efficacement contre une fibrose en voie de constitution que sur une cirrhose
déjà ancienne et très organisée.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract Liver fibrosis is a common complication of chronic hepatitis B leading to the pro-
gressive destruction of normal tissue architecture or the replacement of hepatocytic tissue
with fibrous tissue. The final outcome of this process is liver cirrhosis, which is the major
cause of morbidity and mortality in chronic viral hepatitis. Fibrogenesis is closely related
to activation of the main type of fibrocompetent cells in the liver: hepatic stellate cells.
Experimental models have allowed a better understanding of the dynamics of fibrosis, the
biological processes related to its progression and regression and the development of new
anti-fibrotic drugs. Nevertheless, it is universally accepted that such an anti-fibrotic treat-
ment will be efficient only after hepatitis B virus eradication. Furthermore, early fibrosis is
more amenable to regression than more advanced and highly organized liver cirrhosis.
© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Correspondance.
Adresse e-mail : pierre.bedossa@inserm.fr (P. Bedossa)

© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

S104
Introduction
La fibrose hépatique est un mécanisme ubiquitaire tradui-
sant une réaction de cicatrisation pathologique consécutive
à une agression tissulaire prolongée induite par une réaction
inflammatoire chronique non maîtrisée. La fibrose aboutit
progressivement à la destruction de l’architecture tissulaire
normale où le tissu parenchymateux est progressivement
remplacé par du tissu fibreux (matrice extracellulaire). Dans
le foie, la fibrose est l’un des critères histopathologiques de
l’hépatite chronique virale et son terme évolutif est la cir-
rhose, cause majeure de morbidité et de mortalité de toutes
les hépatopathies chroniques. Chez les patients atteints
d’hépatite chronique B avec AgHbe positifs, l’incidence de
la cirrhose a été évaluée à 2-6 % par an avec une incidence
cumulée de 8-20 % après 5 ans [1].
Dans l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB), le
passage à la chronicité s’accompagne de poussées nécrotico-
inflammatoires qui stimulent les mécanismes de fibrogenèse
hépatique. Si des progrès importants dans la compréhension
des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de
la fibrose hépatique ont été accomplis grâce, en particulier,
aux modèles animaux de fibrose et aux cultures des cellules
étoilées du foie (CEF), les données concernant d’éventuels
mécanismes spécifiques liés au VHB restent encore très
fragmentaires.
Concepts généraux :
tissu fibreux, fibrogenèse, fibrose
Les deux principaux contingents du foie sont le parenchyme
(les hépatocytes) et le mésenchyme constitué principalement
par la matrice extracellulaire (MEC) [2]. Dans le foie normal,
le mésenchyme est peu abondant mais assure des fonctions
essentielles. Il est en particulier responsable du squelette
architectural du foie et réalise la principale barrière entre
le sang et les hépatocytes. À l’échelle ultrastructurale, la
MEC s’organise en fibres et fibrilles (collagène fibrillaire) et
en lames basales à l’interface entre les cellules et le milieu
extracellulaire auxquels s’ajoutent des macromolécules
circulantes, des facteurs de croissance et des cytokines qui
y sont piégés généralement sous forme inactive et dont la
fonction peut être activée in situ au cours des mécanismes
inflammatoires [3].
La fibrogenèse
L’expansion du contingent matriciel repose sur un processus
dynamique : la fibrogenèse. Il s’agit d’un mécanisme qui vise
initialement à limiter l’extension de la réaction inflamma-
toire, partie intégrante de la cicatrisation. La fibrogenèse
est un processus dynamique, réactionnel et précoce, carac-
térisé par la synthèse de molécules constitutives de la MEC
après « remodelage » de la MEC existante, étape tout à fait
initiale et caractérisée par la destruction de la MEC normale
avant son remplacement par une MEC pathologique [4]. Le
VHB n’est pas directement fibrogénique mais déclenche une
réaction immune de l’hôte visant à éliminer les hépato-
cytes infectés par le virus. Cette réaction inflammatoire
P. Bedossa
est caractérisée par l’afflux de cellules inflammatoires et
la libération de médiateurs responsables de dommages
« collatéraux » dont la fibrogenèse. L’une des familles
importantes de médiateurs impliqués dans la fibrogenèse
sont les radicaux libres oxygénés [5,6].
La fibrose
La fibrose est la conséquence tissulaire d’un mécanisme
de fibrogenèse prolongé : c’est le dépôt en excès de tissu
fibreux dans le foie. Sa gravité est liée aux perturbations de
l’architecture lobulaire et des connections vasculaires et la
réduction relative du contingent parenchymateux. La fibrose
résulte en partie d’un déséquilibre entre la synthèse et la
dégradation des différents constituants de la MEC au profit
de sa synthèse. Parallèlement à l’augmentation de la quan-
tité de tissu fibreux, il existe également des modifications
de l’organisation supramoléculaire des protéines de la MEC
au sein du tissu hépatique [7]. Au cours du vieillissement de
la fibrose, la maturation des fibres de collagène se carac-
térise par une augmentation des liaisons intermoléculaires
(pontages), rendant ces fibres matures plus rigides et plus
résistantes à la dégradation.
Le développement de la fibrose est étroitement lié aux
modifications parenchymateuses. Ainsi l’apoptose hépa-
tocytaire qui accompagne la destruction des hépatocytes
infectés par le virus de l’hépatite B est un stimulus impor-
tant de la réaction inflammatoire et de la fibrogenèse [8].
Ainsi, le blocage de l’apoptose par différentes approches
thérapeutiques peut être considéré comme une stratégie
potentielle à visée antifibrosante.
La cirrhose
La cirrhose est le stade ultime du développement de la
fibrose hépatique. Le tissu fibreux occupe alors environ 20
à 40 % de la surface d’un plan de coupe. La cirrhose se carac-
térise par des bandes de tissu fibreux reliant les structures
mésenchymateuses portales et centrolobulaires et isolant
des nodules hépatocytaires. Au cours de la fibrose, la MEC
se dépose particulièrement à l’interface entre le courant
sanguin et les hépatocytes et des modifications structurales
précoces interviennent dans l’espace de Disse. Ces modifi-
cations aboutissent à la « capillarisation » des sinusoïdes, au
cours de laquelle la barrière sinusoïdale se densifie limitant
les échanges bidirectionnels entre le courant sanguin et les
hépatocytes. Une régénération hépatique peut s’associer
ou plus souvent survenir au décours de l’installation d’une
fibrose annulaire. Dans l’hépatite B, cette régénération n’est
patente que lorsque l’inflammation et l’activité ont disparu.
Elle peut être particulièrement exubérante réalisant des
cirrhoses à gros nodules. Cette régénération marquée peut
contribuer à la régression de certaines cirrhoses mais aussi
à l’oncogenèse hépatique.
Évaluation de la fibrose dans l’hépatite B
L’évaluation de la fibrose repose, à l’heure actuelle, sur la
biopsie hépatique, reflet direct du processus pathologique.
La fibrose au cours de l’hépatite B : un processus dynamique
Compte tenu des implications thérapeutiques dans l’hépatite
B, La biopsie est particulièrement importante afin d’éva-
luer l’intensité des lésions et guider la mise en place des
traitements. Dans l’hépatite B, la fibrose débute autour de
l’espace porte (fibrose périportale) pour s’étendre ensuite
vers les espaces portes voisins et les veines centrolobulaires,
réalisant des septa ou ponts fibreux. Différents scores per-
mettant l’évaluation semi-quantitative de la fibrose ont été
développés par les pathologistes (scores de Knodell, score
d’Ishak…). L’un des plus reproductibles est le score METAVIR
[9] (Fig. 1).
Sources cellulaires de la MEC : cellules
étoilées du foie et autres types cellulaires
La fibrogenèse est étroitement liée à l’activation de cellules
fibrocompétentes hépatiques, dont les principales sont
les cellules étoilées du foie (CEF) [10]. Les CEF sont des
cellules mésenchymateuses périsinusoïdales localisées dans
l’espace de Disse, entre les cellules endothéliales sinusoï-
dales et les hépatocytes (Fig. 2). Ces cellules, dépourvues
de lame basale, comportent de longs et fins prolongements
cytoplasmiques responsables de leur forme étoilée. Ces
prolongements reposent dans l’espace sous-endothélial
et dans les espaces inter-hépatocytaires, contribuant à la
formation et au soutien de la paroi sinusoïdale. À l’état
quiescent, la fonction des CEF est le stockage des rétinoïdes
et l’étude ultrastructurale met en évidence la présence
de gouttelettes lipidiques intracytoplasmiques riches en
vitamine A. Au cours de la fibrogenèse, les CEF subissent un
processus d’activation. Leur phénotype quiescent, lipocy-
taire, évolue vers un phénotype de type myofibroblastique
où les cellules perdent leurs vésicules de graisse, acquièrent
un cytosquelette contractile caractérisé en particulier par
l’expression de l’alpha-actine muscle lisse et produisent la
majorité des constituants de la MEC (Fig. 3) [10,11]. Les
études in vitro ont permis de montrer que l’activation des
CEF qui sous-tend la fibrogenèse se décompose en deux
phases distinctes :
• phase d’initiation, où les CEF subissent l’influence de
différentes molécules activatrices libérées par diver-
Figure 1 Les principaux stades de fibrose au cours du développe-
ment de l’hépatite B.
De la Gauche vers la droite : foie normal, fibrose portale, fibrose sep-
tale et cirrhose (coloration Trichrome Bleu, grossissement 2,5).
S105
ses cellules hépatiques lors de la réaction inflamma-
toire initiale (cytokines, chémokines, radicaux libres,
constituants de la MEC) et évoluent vers un phénotype
myofibroblastique ;
• phase d’entretien, où les CEF vont, parallèlement à leur
transformation phénotypique, acquérir de nouvelles
propriétés sous l’influence de facteurs de croissance.
Les principales propriétés des CEF sont la fibrogenèse,
la prolifération, la contractilité, le chimiotactisme des
leucocytes et la dégradation du micro-environnement
matriciel (Fig. 4) [12-15].
Parmi les cellules résidentes du foie, les fibroblastes
portaux, et périvasculaires ainsi que d’éventuelles cellules
souches circulantes pourrait contribuer à l’expansion de la
MEC lors de la fibrose hépatique [16,17].
Mécanisme d’activation
des CEF dans l’hépatite B
Au cours de la fibrogenèse hépatique liée à l’infection par
le virus B sont mis en jeu des mécanismes non spécifiques
décrits dans différentes étiologies d’hépatopathies chroni-
ques. Il existe également quelques mécanismes spécifiques
au VHB qui seront également mentionnés.
Les mécanismes initiant l’activation des CEF sont
multiples. Ils agissent par voie paracrine principalement
par le biais des produits de la péroxydation lipidique ainsi
que par contact direct. Ainsi les modifications du micro-
environnement matriciel sont susceptibles d’activer les CEF
comme, par exemple, le dépôt d’une isoforme spécifique de
la fibronectine cellulaire capable d’activer les CEF [18]. La
mise en évidence récente de voies de signalisation propres
à l’immunité innée dans les CEF et particulièrement la voie
des Toll-like receptors (TLR) a permis un progrès majeur
Figure 2 Cellule étoilée du foie (flèche) à l’interface entre le
sinusoide hépatique et l’hépatocyte (trichrome de Masson, gros-
sissement × 40).
S106
Figure 3 Activation des cellules étoilées (immunohistochimie an-
ticorps anti- α Actine muscle lisse, × 10). Fort grossissement en
encadré. (× 40).
dans la compréhension de la réponse aux agents pathogènes.
Ainsi TLR4, le récepteur aux lipopolysaccharides de la paroi
bactérienne, est exprimé à la membrane des CEF [19]. Sa
stimulation pourrait avoir un rôle majeur dans l’induction
de la fibrogenèse via l’activation du TGF-β1 [20]. Les CEF
participent également directement à la réponse immuni-
taire du foie en réponse au virus de l’hépatite B. Les CEF
produisent de nombreuses chemokines amplifiant la réponse
immune. Elles interagissent également directement avec
les lymphocytes et pourraient moduler le ratio CD4/CD8
déterminant le phénotype pro- ou anti-fibrogénique [21].
Ces cellules possèdent également la capacité de présenter
des antigènes et moduler la réponse immunitaire T [22].
Parmi les médiateurs impliqués dans la fibrogenèse, le
TGF-β1 occupe un rôle central dans la fibrogenèse hépatique
au cours des hépatites virales [23-25]. Le CTGF, un médiateur
de la fibrogenèse, est également fortement exprimé au cours
de l’activation des CEF [26]. Associée à l’augmentation de
synthèse des différents composants matriciels, une stimu-
lation de la production des métalloprotéases est également
observée au cours de l’activation des CEF dans l’hépatite
virale. L’expression des métalloprotéases, principalement
MMP-1 et MMP-2, a été mise en évidence dans ce contexte.
Parallèlement, une stimulation de la production des inhibi-
teurs des métalloprotéases est observée, en particulier le
TIMP-1 [27,28].
Virus B et fibrogenèse
À côté des mécanismes communs aux autres étiologies
associés à la fibrogenèse et sous-tendant sa régulation, il
existe quelques travaux expérimentaux soulignant un rôle
direct de certaines protéines du virus de l’hépatite B. La
protéine virale régulatrice HBx possède des effets biolo-
giques multiples et est susceptible de modifier différentes
fonctions cellulaires en interagissant avec différentes voies
de signalisation [29]. In vitro, l’expression d’HBx dans des
hépatocytes en culture induit la production d’un milieu
conditionné susceptible d’activer les CEF [30]. Dans ces
conditions, les CEF se transdifférencient en myofibroblaste,
expriment certains gènes de la MEC, se multiplient et expri-
ment l’actine muscle lisse. Le médiateur impliqué serait
P. Bedossa
INITIATION ENTRETIEN
Prolifération
Contraction
1
PDGF
ET-
TGF- β1
MC Fibrogenèse
(Facteurs solubles P-1
Cytokines,
MMP
Radicaux Libres,
Matrice Extracellulaire)
Chimiotactisme
des leucocytes
Degradation de la matrice
Figure 4 Les différentes étapes de l’activation des cellules étoilée.
le TGF–β produit par les hépatocytes infectés par HBx. Il
est intéressant de noter qu’un mécanisme identique a été
identifié chez des souris transgéniques surexprimant le gène
HBx et que la surexpression de TGF–β se produit à travers
l’activation du facteur de transcription Egr-1 [31]. De plus,
HBx est susceptible d’amplifier la cascade de signalisation
de la voie Smad dans les hépatocytes en réponse au TGF–β en
activant la voie PI3K/Akt [32]. L’ensemble de ces éléments
supportent un rôle direct de l’infection par le virus B sur la
fibrogenèse. À côté du TGF–β, les hépatocytes exprimant HBx
sont susceptibles de produire in vitro d’autres médiateurs
qui sont des activateurs potentiels des CEF ou favorisent
leur prolifération comme le TNF-α [33]. Enfin, HBx stimule
la production de facteurs angiogéniques ou impliqués dans
la stabilisation des vaisseaux comme iNOS, VEGF et l’angio-
poiétine 2, étapes indispensables à la production de tissu
fibreux [34].
Régression de la fibrose et de la cirrhose
Le développement d’une fibrose est perpétuellement
contrebalancé par un mécanisme de dégradation mettant en
jeu en particulier la digestion enzymatique des constituants
de la MEC. Les modèles expérimentaux démontrent que la
régression d’une fibrose, voire d’une cirrhose, est possible
et de nombreux travaux ont confirmé la régression possible
de la fibrose et de la cirrhose dans toutes les hépatopathies
chroniques et en particulier au cours de l’hépatite B [35,36].
Cette régression nécessite une élimination de l’agent agres-
seur, situation qui peut être réalisée par les traitements
antiviraux. Ainsi, le traitement antiviral ralentit la vitesse
de progression de la fibrose chez les malades traités à degré
constant des autres variables cliniques et virologiques et
ce, en présence ou non d’un effet virologique. Dans ce
mécanisme de régression intervient d’une part un arrêt de
l’activation des CEF et leur mort par apoptose et, d’autre
part, la production d’enzymes impliqués dans la dégradation
de la MEC, les métalloprotéases. Ces enzymes ont un rôle
clé dans la régression de la fibrose car elles sont seules
capables de dissoudre la MEC. Elles appartiennent à une
famille enzymatique particulière, seule capable de détruire
les composants de la MEC. Les constituants de cette famille
La fibrose au cours de l’hépatite B : un processus dynamique
enzymatique ont des propriétés communes : ils sont sécrétés
sous forme de pro-enzymes inactifs, comportent des ions
Zn2+ sur leur site actif et fonctionnent à pH neutre. Les TIMP
(Tissue Inhibitors of Metalloproteases) sont des inhibiteurs
spécifiques des MMP également produits par les CEF lors
de leur activation. La régulation des métalloprotéases est
complexe. Elle se fait essentiellement à l’échelle post-
traductionnelle dans le milieu extracellulaire mettant en
jeu une balance entre les mécanismes d’activation extra-
cellulaire des pro-enzymes et les inhibiteurs enzymatiques
spécifiques (TIMP).
Des arguments expérimentaux soutiennent ce schéma
dans l’hépatite B. Ainsi l’expression d’HBx par des hépa-
tocytes en culture induit l’expression de plusieurs de ces
enzymes dont MMP-9 et MT1-MMP [37,38].
À côté de la digestion enzymatique de la MEC, la diminu-
tion du nombre de CEF activées est un élément nécessaire
à la régression de la fibrose. Si la rétro-différenciation du
myofibroblaste vers la CEF quiescente est peu probable, il
existe un mécanisme bien démontré d’élimination active
des myofibroblastes par apoptose [39]. Une augmentation
transitoire du nombre de myofibroblastes apoptotiques a
été observée par des techniques in situ dans des cas d’hé-
patopathies expérimentales où la fibrose avait régressé. De
plus, des travaux ont mis en évidence la participation du
complexe Fas/Fas-ligand dans l’induction de l’apoptose des
CEF activées. Le rôle de l’apoptose des CEF dans l’hépatite
virale et la régression de la fibrose reste à étudier.
La cirrhose se caractérise par une fibrose annulaire et
mutilante qui laisse persister des nodules hépatocytaires. Sa
régression est possible dans les modèles expérimentaux mais
aussi en pathologie humaine. Ce mécanisme met en jeu, non
seulement les mécanismes mentionnés ci-dessus, mais surtout
la régénération hépatocytaire. Sur la base de constatations
morphologiques, il a été en effet proposé que la régénération
nodulaire soit responsable en partie de la succession d’évé-
nements aboutissant à un retour de l’architecture hépatique
proche de la normale : cirrhose micro-nodulaire, cirrhose
macro-nodulaire, cirrhose septale incomplète. Dans ce
contexte, la régénération hépatocytaire et l’accroissement
de la taille des nodules cirrhotiques entraîne l’étirement puis
la destruction des septa fibreux, voire la restitution d’une
architecture lobulaire quasi normale.
Cependant, et particulièrement au cours des hépatites
B, cette régénération ne peut se produire que s’il existe une
disparition des lésions nécrotico-inflammatoires car tant que
persiste le contexte inflammatoire, la production de cer-
taines cytokines pro-inflammatoires bloque la régénération
des hépatocytes.
Conclusion
Les mécanismes impliqués dans le développement de la
fibrose au cours de l’hépatite B sont principalement associés
à une réaction inflammatoire prolongée liée à la réaction
immune déclenchée par le VHB. À côté de ces mécanismes
peu spécifiques, il existe des arguments expérimentaux
suggérant un rôle direct de certaines protéines du virus B
dans les mécanismes de fibrogenèse. Leur connaissance per-
met d’envisager la mise au point de traitements adjuvants
S107
à visée anti-fibrosante pour lesquels il existe plusieurs
cibles thérapeutiques (désactivation des CEF, digestion
enzymatique de la MEC, stimulation de la régénération
hépatocytaires). Il reste à démontrer leur efficacité et leur
innocuité chez l’homme en conservant en arrière-pensée
deux idées importantes :
• le meilleur traitement antifibrosant est l’élimination
du virus de l’hépatite B ;
• il est plus facile de lutter efficacement contre une fi-
brose en voie de constitution que sur une cirrhose déjà
ancienne et très organisée.
Conflits d’intérêts
Aucun.
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