LEUCEMIILE ACUTE

DEFINIȚIE
• Leucemiile acute sunt afecţiuni clonale ale celulelor stem
nediferenţiate sau parţial diferenţiate, în care apar infiltrate
medulare şi extramedulare cu celule atipice, care nu se pot
diferenţia şi nici matura.

ETIOLOGIE
• Factori de risc:
– radiaţii electromagnetice şi ionizante (ex. radioterapia,
expunerea medicilor radiologi, supravieţuitorii
bombardamentelor atomice);
– există o predispoziţie familială şi o incidenţă mai mare la
subiecţi cu anumite afecţiuni congenitale;
– expunerea la solvenţi organici (deşi numai o proporţie mică
dintre cei expuşi dezvoltă leucemii);
– ingestia anumitor medicamente (citostatice alkilante,
cloramfenicol, fenilbutazonă);
– infecţia cu virusul HTLV-I;
– anumite afecţiuni hematologice pot evolua spre leucemii
acute:
• sindroamele mielodisplazice,
• entităţile care compun sindromul mieloproliferativ
cronic,
• hemoglobinuria paroxistică nocturnă,
 • radioterapia sau tratamentul cu medicamente alkilante
la bolnavi cu limfoame maligne nonHodgkiniene,
limfom Hodgkin sau cu mielom multiplu.

CLASIFICARE
• Conform clasificării Franco-Americano-Britanice, în funcţie de
caracterele morfologice se disting:
– Leucemii acute limfoblastice (LAL):
• L1 (cu celule mici);
• L2 (macrolimfoblastică);
• L3 (cu celule Burkitt, care au citoplasmă bazofilă, cu
vacuole).
• Peste 90% dintre bolnavii cu LAL au limfoblaşti atipici care conţin
transferaza deoxinucleotidil-terminală, iar peste jumătate dintre
limfoblaştii din LAL conţin granule citoplasmatice de glicogen PAS-
pozitive.
• Leucemii acute mieloblastice (LAM):
• - M0 (minim diferențiată, în care doar analiza imunofenotipică
îi poate stabili apartenența la linia mieloidă);
• - M1 (mieloblastică fără maturație);
• - M2 (mieloblastică cu maturație, în care componenta
granulocitară maturativă reprezintă peste 10%);
• - M3 (promielocitară), cu o variantă hipogranulară (M3v);
• - M4 (mielo-monoblastică, în care componenta monocitară
medulară – monoblaști + monocite – reprezintă > 20%);
• - M4Eo (varianta cu creșterea numărului de eozinofile
medulare anormale);
• - M5a (monoblastică, în care peste 80% sunt monoblaști) și
M5b (monocitică, unde există amestec de monoblaști și
promonocite - < 80% blaști);
• M6a (eritroleucemia, în care ≥ 50% dintre celulele nucleate
medulare sunt eritroblaști, există diseritropoieză și ≥ 20% dintre
celulele noneritroide sunt mieloblaști), M6b (leucemia eritroidă
pură, în care componentul eritroid este reprezentat preponderent
din proeritroblaști și eritroblaști bazofili tineri, în timp de
mieloblaștii sunt absenți) și M6c (varianta mixtă de eritroleucemie
și leucemie eritroidă pură);
• - M7 (megacarioblastică, în care diagnosticul de certitudine se
susține pe baza imunofenotipării, care arată prezența de markeri
plachetari – ex CD61, sau pe baza microscopiei electronice).
• Circa 10-20% dintre bolnavii cu LAM au corpi Auer în citoplasma
blaştilor din LAM2 şi LAM3 (granule primare anormale).
• Mieloblaştii, promielocitele şi monoblaştii sunt pozitivi la
coloraţiile pentru mieloperoxidază şi negru Sudan.
• Monoblaştii sunt pozitivi la coloraţia pentru α-naftil butirat
esterază.
• Eritroblaştii atipici din LAM6 sunt PAS-pozitivi, iar megacarioblaştii
conţin mieloperoxidază plachetară.
• Există şi leucemii acute bifenotipice, în care blaştii conţin markeri
mieloizi şi limfoizi.
• Organizația Mondială a Sănătății a propus următaorea clasificare a
leucemiilor acute mieloide (Harris NL. Hematol J 2000;1:53-66;
 Jaffe ES et al. World Health Organiyation Classification of
Tumours. Lyon, IARC Press, 2001; Vardiman. Blood 2009;
114;937), revăzută în 2008 (Vardiman JW, Thiele J, Arber DA,
Brunning RD, Borowitz MJ, Porwit A et al. The 2008 revision of the
World Health Organization classification of myeloid neoplasms
and acute leukemia: rationale and important changes. Blood
2009; 114 (5): 937-951):
• I – LAM cu translocații citogenetice recurente (cu peste 20% blaști
în mielogramă sau în sângele periferic):
• - LAM cu translocație [t(8;21)(q22;q22);], RUNX-1-RUNX1T1
(anterioară AML1-ETO);
• - LAM cu eozinofile medulare anormale [inv(16)(p13.1q22)]
sau [t(16;16)(p13.1;q22);], CBF-β/MYH11;
• - LAM cu [t(6;9)(p23;q34);], DEK-NUP214 (anterioară DEK-
CAN);
• - LAM cu [t(9;11)(p22;q23);], MLLT3-MLL (anterioară MLL-
AF9);
• - LAM cu [inv(3)(q21q26.2)] sau [t(3;3)(q21;q26.2);], RPN1-
EVI1;
• - LAM megacarioblastică [t(1;22)(p13;q13);], RBM15-MKL1;
• - Leucemie acută promielocitară [LAM cu t(15,17)(q22,q12),
PML/RARα și variante];
• - LAM cu mutații genetice:
• o LAM cu mutația NPM1;
• o LAM cu mutația CEBPA.
• LAM cu mutația FLT3 (neinclusă în clasificarea WHO).
• II – LAM cu displazie multiliniară:
• - Dacă există un istoric de sindrom mielodisplazic sau sindrom
mielodisplazic/neoplazie mieloproliferativă care a evoluat spre
LAM;
• - Fără antecedente de sindrom mielodisplazic, dar cu anomalii
citogenetice legate de mielodisplazie sau cu modificări displazice
la peste 50% dintre celulele a 2 sau mai multe linii mieloide.
• III – LAM și sindroame mielodisplazice legate de tratament:
– După agenți alkilanți;
– După inhibitori de topoizomerază tip II.
• IV – LAM neincluse în altă categorie:
• - LAM diferențiată minimal;
• - LAM fără maturare;
• - LAM cu maturare:
• - Leucemie acută mielomonocitară;
• - Leucemie acută monoblastică și monocitară;
• - Leucemie acută eritroidă;
• - Leucemie acută megacarioblastică;
• - Leucemie acută bazofilică;
• - Panmieloză acută cu mielofibroză;
• - Proliferare mieloidă legată de sindromul Down;
• - Neoplasm cu celule dendritice plasmocitare blastice;
• - Sarcomul mieloid.
• Leucemiile acute cu liniaj ambiguu sunt o entitate adăugată
ulterior, în care caracteristicile morfologice, citochimice și
imunofenotipice ale blaștilor nu permit clasificarea lor în categoria
leucemiilor acute mieloide sau limfoide sau în care blaștii au
caractere morfologice și/sau imunofenotipice atât de celule
mieloide cât și de celule limfoide sau de liniaj B și T (ex leucemie
acută biliniară sau leucemie acută bifenotipică).
• Clasificarea leucemiilor acute limfoblastice, propusă de OMS
(modificată) (neoplasme cu precursor limfoid):
• - Leucemia / limfomul limfoblastic B:
• o Leucemia / limfomul limfoblastic B fără altă specificație;
• o Leucemia / limfomul limfoblastic B cu anomalii genetice
recurente;
• o Leucemia / limfomul limfoblastic B cu t(9;22)(q34; q11.2);
BCR-ABL1;
• o Leucemia / limfomul limfoblastic B cu t(v;11q23);
aranjamentul MLL;
• o Leucemia / limfomul limfoblastic B cu t(12;21)(p13; q22);
TEL-AML1 (ETV6-RUNX1);
• o Leucemia / limfomul limfoblastic B cu hiperdiploidie;
 Leucemia / limfomul limfoblastic B cu hipodiploidie LAL
 Leucemia / limfomul limfoblastic T. Markeri imunologici pentru
clasificarea leucemiilor acute limfoblastice (LAL):
 • Pentru LAL tip B pledează: CD19+, cCD22+, cCD79A, CD10+/-
, cIg+ (în forma preB), sIg-, TdT+.
 • Pentru LAL tip T pledează: CD7+, cCD3+, CD2+, TdT+.
 Observație: LAL B seamănă imunologic cu LAL cu precursor B,
dar are Ig de suprafață (sIg) și deoxinucleotidil transferaza (TdT)
sa este negativă.

 Clasificarea OMS a leucemiilor acute a fost

revizuită în 2016 (Arber DA și col):
 I Leucemii mieloide acute și neoplasme asociate:
 I.1 LAM cu anomalii genetice recurente (cu peste 20%
blaști în mielogramă sau în sângele periferic):
 - LAM cu translocație t(8;21)(q22;q22.1); RUNX-1-RUNX1T1
(anterioară AML1-ETO);
 - LAM cu inv(16)(p13.1q22)] sau t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-
MYH11;
 - Leucemie acută promielocitară cu PML-RARA;
 - LAM cu t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A;
 - LAM cu t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214;
 - LAM cu inv(3)(q21.3q26.2) sau t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,
MECOM;
 - LAM megacarioblastică t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1;
 - Entitate provizorie: AML cu BCR-ABL1;
 - LAM cu mutația NPM1;
 LAM cu mutații bialelice ale CEBPA.
 - Entitate provizorie: AML cu mutație RUNX1;
 I.2 LAM cu modificări legate de mielodisplazie
 I.3 Neoplasme mieloide legate de terapie;
 I.4 LAM nespecificată altfel:
 - LAM diferențiată minimal;
 - LAM fără maturare;
 - LAM cu maturare:
 - Leucemie acută mielomonocitară;
 - Leucemie acută monoblastică și monocitară;
 - Leucemie acută eritroidă;
 - Leucemie acută megacarioblastică;
 - Leucemie acută bazofilică;
 - Panmieloză acută cu mielofibroză;
 I.5 Sarcomul mieloid;
 I.6 Proliferări mieloide legată de sindromul Down:
 - Mielopoieză anormală tranzitorie;
 - Leucemie mieloidă asociată cu sindrom Down;
 II. Leucemiile acute cu liniaj ambiguu:
 - Leucemie acută nediferențiată;
 - Leucemie acută cu fenotip mixt cu t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-
ABL1;
 - Leucemie acută cu fenotip mixt cu t(v;11q23.3);
rearanjament KMT2A;
 - Leucemie acută cu fenotip mixt B/mieloid, nespecifciată
altfel;
 - Leucemie acută cu fenotip mixt T/mieloid, nespecifciată
altfel.
 III. Leucemia / limfomul limfoblastic B:
 - Leucemia / limfomul limfoblastic B fără altă specificație;
 - Leucemia / limfomul limfoblastic B cu anomalii genetice
recurente;
 - Leucemia / limfomul limfoblastic B cu t(9;22)(q34.1;q11.2);
BCR-ABL1;
 - Leucemia / limfomul limfoblastic B cu t(v;11q23.3);
aranjament KMT2A;
 - Leucemia / limfomul limfoblastic B cu t(12;21)(p13.2;q22.1);
ETV6-RUNX1;
 - Leucemia / limfomul limfoblastic B cu hiperdiploidie;
 - Leucemia / limfomul limfoblastic B cu hipodiploidie;
 - Leucemia / limfomul limfoblastic B cu t(5;14)(q31.1;q32.3)
IL3-IGH;
 - Leucemia / limfomul limfoblastic B cu t(1;19)(q23;p13.3);
TCF3-PBX1;
 - Entitate provizorie: Leucemia / limfomul limfoblastic B, BCR-
ABL1-like;
 - Entitate provizorie: Leucemia / limfomul limfoblastic B cu
iAMP21;
  IV. Leucemia / limfomul limfoblastic T:
 - Entitate provizorie: Leucemia limfoblastică cu precursor
celular T timpuriu;
 - Entitate provizorie: Leucemia / limfomul limfoblastic cu
celule killer naturale.

TABLOUL CLINIC
• În leucemiile acute debutul este acut. Treptat, se constituie 3
sindroame, a căror asociere e înalt sugestivă pentru diagnostic:
– sindrom hemoragipar (de obicei consecinţă a
trombocitopeniilor severe prin dislocare medulară, dar cel
mai exprimat e în LAM3, prin coagulare intravasculară
diseminată şi / sau fibrinoliză);
– sindrom anemic (în principal prin dislocare medulară sau
secundar hemoragiilor);
– sindrom infecţios (germenii implicaţi sunt de obicei bacterii,
mai rar fungi sau virusuri).

SIMPTOME
• Mulţi bolnavi acuză:
– dureri osoase sau articulare,
– astenie recent apărută,
– inapetenţă.

SEMNE
• Percuţia crestei tibiale e frecvent dureroasă.
 • Noduli cutanaţi roşii-violacei, adenomegalii, he-pato-
splenomegalie şi hipertrofii gingivale pot fi constatate în LAM4 şi
LAM5.
• Adenopatii, hepato-splenomegalie, sindrom me-ningeal sau
paralizii de nervi cranieni se întâlnesc în LAL.
• Determinări neurologice pot exista şi în LAM, mai ales în formele
hiperleucocitare, cu nivel crescut de LDH, în tipurile LAM5 sau
LAM4 cu eozinofile.
• Determinări testiculare cu celule atipice pot exista în LAL.
• Când numărul de celule atipice este mare (de obicei peste 50000 /
mm3) există riscul apariţiei insuficienţei respiratorii acute, datorită
infiltratelor interstiţiale, a microtrombilor capilari, a hemoragiilor,
a zonelor de necroză şi de infiltraţie parenchimatoasă.
• Pot exista şi semne periferice de leucostază: tromboze, necroze
sau priapism.

EXAMINĂRI COMPLEMENTARE
• Se constată frecvent prezenţa anemiei şi a trombocitopeniei.
• Numărul de leucocite este extrem de variabil (există forme
“aleucemice”, normoleucemice şi variante hiperleucocitare).
• Prezenţa în formula leucocitară a “hiatusului leu-cemic” este
caracteristică (în sânge există blaşti leucemici şi celule mature,
fără precursori inter-mediari).
• Uneori, celulele leucemice pot lipsi din sânge.
• Particularităţile morfologice ale blaştilor leucemici, pozitivitatea
coloraţiilor citochimice şi imunofenotiparea contribuie la
stabilirea tipului de leucemie acută.
• În mielogramă se constată de obicei o proliferare monomorfă de
celule atipice (peste 20%), cu scăderea proporţiei de celule
normale; măduva osoasă poate fi şi hipoplazică, cu ţesut adipos
abundent şi cuiburi de celule leucemice.
• Fibroza medulară poate fi prezentă în LAM7.
• Modificări biochimice:
• hiperuricemie (expresie a turnoverului celular crescut al
celulelor atipice),
• hiperpotasemie (consecinţă a lizei celulare rapide),
• hipopotasemie (prin creşterea muramidazei sau a
lizozimului, care are toxicitate la nivelul tubilor renali
proximali),
• hipo- sau hipercalcemie,
• hiperfosfatemie (rezultat al lizei celulare), hiperfosfaturie
(expresie a nefropatiei de tub proximal),
• hiperlizozimemie, hiperlizozimurie, hipocolesterolemie şi
hipoalbuminemie.
• Se cunosc numeroase anomalii citogenetice, care afectează
frecvent oncogene celulare, importante pentru stabilirea
prognosticului fiecărui bolnav.
• Exemple dintre LAM:
• prognostic favorabil, cu probabilitatea de a obține RC în 84-
91% din cazuri și cu supraviețuiri globale la 5 ani de 55-65%,
au:
• t(8;21) fără del(9q) sau cariotip complex;
 • t(15;17) cu orice anomalie;
• inv.(16)/t(16;16)/del(16q) cu orice anomalie;
• prognostic intermediar, cu probabilitatea de a obține RC în
76-86% din cazuri și cu supraviețuiri globale la 5 ani de 40%,
au:
• +6, +8, -Y, del(12p) și cariotipul normal;
• prognostic nefavorabil, cu probabilitatea de a obține RC în
55-63% din cazuri și cu supraviețuiri globale la 5 ani de 11-
14%, au:
• t(9;22), t(8;21) cu del(9q) sau cariotip complex,
• t(6;9), -5/del(5q),
• -7/del(7q),
• inv(3q)
• anomaliile 11q23, 20q, 21q, del(9q),
• 17p anormal și
• cariotip complex (adică ≥3 anomalii);
– prognostic necunoscut au: toate celelalte aberații
cromozomiale clonale cu <3 anomalii. (Grimwade Blood
1998; 92:2322-2333; Slovack Blood 2000;96:4075)
• Exemple dintre leucemiile acute limfoblastice/limfoame cu celule
B precursoare:
– cu prognostic nefavorabil: t(9;22)(q34;q11) sau bcr-abl;
t(4;11); t(v;11q23 – LAL a copilului MLL; t(1;19)(q23;p13)
E2A/PBX1; și
– cu prognostic bun: t(12;21)(p12;q22) ETV/CBF-α;
 – LAL/limfomul cu celule T precursoare au prognostic
intermediar; leucemia/limfomul cu celule Burkitt are
următoarele anomalii citogenetice: t(8;14), t(2;8), t(8;22), cu
prognostic nefavorabil.
• Examenul de biologie moleculară. Chiar dacă nu există anomalii
citogenetice, prognosticul poate fi afectat de prezența mutațiilor
genetice. Se recomandă identificarea următoarelor fuziuni genice
(Camós M et al; Dănăilă C și col):
• • la pacienții cu LAM:
• o AML 1-ETO - t(8;21)(q22;q22) – apare la circa la 10% dintre
pacienți (prognostic favorabil);
• o CBFB-MYH11 – inv(16)(p13;q22) – la 5% (prognostic
favorabil);
• o PML-RARA – t(15;17)(q22;q21) – la 10% (prognostic
favorabil);
• o MLL – la 5-10% dintre adulți (prognostic nefavorabil);
• o MLL – duplicație în tandem parțială – 3-10% la adulți
(prognostic nefavorabil);
• o FLT3-ITD – duplicație în tandem internă – la 23% (prognostic
nefavorabil);
• o FLT3 - mutații punctiforme apar la 7% (prognostic
necunoscut);
• FLT3 - supraexpresia apare la un procent necunoscut de
subiecți (prognostic nefavorabil);
• o NPM – mutație care produce alterări în transducția
semnalului – prezentă la circa 35% dintre pacienți (prognostic
favorabil în absența asocierii cu mutația FLT3-ITD).
• • la pacienții cu LAL:
• o E2A-PBX1 – t(1;19)(q23;p13) (prognostic rezervat);
• o MLL-AF4 – t(4;11)(q21;q23) (prognostic rezervat);
• o BCR-ABL p190 – t(9;22);q34;q11) (prognostic extrem de
rezervat);
• o BCR-ABL p210 – t(9;22)(q34;q11) (prognostic extrem de
rezervat);
• o TEL-AML 1 – t(12;21)(p13;q22) (prognostic favorabil la copii)
(Jamil A și col);
• o SIL-TAL 1 – del(1)(p32;p32) (nivele mai mici ale bolii
reziduale la sfârșitul inducției și prognostic favorabil la copii) (Cavé
H și col);
• o ETV6-RUNX1 – (supraviețuiri mai bune comparativ cu
pacienții cu mutațiile BCR-ABL și MLL-AF4) (Sabir N et al).

PROGNOSTIC
• Cu schema de tratament 3+7:
– LAM cu prognostic favorabil obțin remisuni complete (RC) în
proporție de 90% din cazuri, cu supraviețuiri la 5 ani de 30-
80%;
– cele cu prognostic intermediar obțin RC în proporție de 50-
80% din cazuri, cu supraviețuiri la 5 ani de 5-60%;
 – cele cu prognostic nefavorabil obțin RC în proporție de 20-
50% din czuri, cu supraviețuiri la 5 ani de sub 10%.
(Lin EH, Lozano R. Cancer-Matrix Manual, 5th Edition, USA
2010)
• Se consideră că are risc înalt orice LAL cu oricare dintre următorii
factori:
– leucocitoză peste 30000/mm3 (la ALL-B) și peste
100000/mm3 (la LAL-T);
– fenotipul B CD19, CD79a, CD10, CD22 intracitoplasmatic;
– vârsta peste 60 de ani;
t(9;22), t(1;19), t(4;11).