TEMA 1. PROCESOS DE ABSORCIÓN DE FÁRMACOS.

MECANISMOS IMPLICADOS EN EL
PASO DE BARRERAS

La farmacocinética estudia los procesos físico-químicos a los que está sometido un fármaco cuando penetra en
el organismo y los factores que determinan su concentración en el sitio en el que debe ejercer el efecto biológico.
La farmacocinética en definitiva estudia el movimiento del fármaco en el organismo (evolución del fármaco en
función del tiempo y la dosis).
La farmacocinética incluye el estudio de determinados procesos (LADME):
- Liberación.
- Absorción: pasaje al interior del organismo.
- Distribución: circulación y reparto a los tejidos.
- Eliminación: para lo cual se debe tener en cuenta el metabolismo y excreción.

Existe un equilibrio entre la fracción del fármaco libre y la que va unida a proteínas plasmáticas (fármaco ligado).
La fracción del fármaco libre es la que va a poder acceder a sus dianas, y que por tanto es funcional, pues puede
interaccionar con los receptores correspondientes. Con respecto a estos receptores, el fármaco va a estar tanto
unido al mismo como libre. El fármaco también va a llegar a sitios distintos de sus dianas, que son los llamados
reservorios tisulares, en los que puede estar libre o ligado.
El fármaco libre (y no el unido a proteínas que está bloqueado) se va a poder metabolizar (biotransformación)
en sitios como el hígado, para luego poder ser excretado ya sea directamente o tras ser biotransformado en unos
metabolitos. En el caso de los fármacos liposolubles, se requiere biotransformación que permite su eliminación.
Con respecto a los procesos metabólicos de biotransformación distinguimos dos tipos de reacciones:
- Reacciones tipo I (oxidación, reducción, hidrólisis): el fármaco se activa.
- Reacciones tipo II (conjugaciones): unión a una molécula endógena.

1
Hay factores que modifican el metabolismo de los fármacos: especie, raza, edad, sexo, factores genéticos,
patología, dieta, factores farmacológicos.
El fármaco va a tener que atravesar una serie de membranas biológicas, que constituyen la barrera más relevante
para los fármacos en su acción. La membrana celular de Singer y Nicholson se asume que es una doble capa
lipídica con un 90% de fosfolípidos más proteínas con algo menos de 10% de glúcidos, con colesterol y
glicolípidos. Es relevante recordar que los grupos polares se exponen al exterior. Las funciones de las proteínas
pueden ser enzimática, de transporte (intrínsecas), canales/poros (extrínsecas).
Hay usualmente una alta proporción lipídica en las membranas biológicas, por lo que los fármacos que van a
poder atravesar las membranas son los que van a ser solubles en la bicapa lipídica. Téngase en cuenta: el tamaño
(pequeñas moléculas pasan por poros) y la liposolubilidad (se pueden disolver en la membrana y atravesarla).

Pasan por energía cinética según un gradiente de concentración (cinética de primer orden)

MECANISMOS DE LOS FÁRMACOS PARA EL PASO DE MEMBRANAS

1. Procesos pasivos: movidos por un gradiente de concentración y sin coste de energía. Moléculas pequeñas y
solubles.
- Filtración a través de poros.
- Difusión pasiva.
2. Transporte especializado o selectivo: con ayuda de proteínas.
- Difusión facilitada: sin consumo energético.
- Transporte activo: consumo energético
3. Endocitosis y exocitosis.
4. Utilización de ionóforos.
5. Utilización de liposomas.

Filtración a través de poros (1). Los poros membranosos permiten el paso de moléculas de menos de 3 carbonos
(por tener menos de 4 Å de diámetro) y cargadas negativamente (pues se exponen cargas positivas en el interior
del canal).

2
Están en la mayoría de membranas (eritrocito, epitelio intestinal), pero el tamaño no siempre es igual, se deben
tener en cuenta algunas excepciones como en el endotelio capilar pues van a tener hasta 40 Å de diámetro, o los
glomérulos renales que también tienen poros bastante grandes (nunca pasa por el poro la fracción molecular
unida a proteína). Sin embargo, ocurre lo contrario en los capilares del SNC, pues no hay poros, por lo que los
fármacos difícilmente penetran en el SNC.

Difusión pasiva: ley de Fick (2). Los procesos de difusión pasiva siguen esta ley que consiste en que el fármaco
pasa por energía cinética según un gradiente de concentración (cinética de primer orden).

“El flujo neto de moléculas por unidad de área de membrana es proporcional al gradiente de concentración”
𝑑𝑐
𝑉𝑒𝑙𝑜𝑐𝑖𝑑𝑎𝑑 = − = 𝐾(𝐶𝑎 − 𝐶𝑏) = 𝐾𝐶
𝑑𝑡

(la velocidad tiene signo negativo, lo que indica que la velocidad va disminuyendo a medida que el soluto pasa)
K = área x coeficiente de permeabilidad / Ca = concentración de la sustancia en el exterior / Cb = concentración
de la sustancia en el interior / - dc/dt = variación de la concentración en función del tiempo

Recordemos que la velocidad de difusión de las sustancias a través de las membranas biológicas está
condicionada por: tamaño de la molécula y liposolubilidad. La mayoría de los fármacos son electrolitos débiles,
lo que significa que el fármaco está cargado de tal forma que se va a poder ionizar en el medio líquido del
organismo. La fracción no ionizada del fármaco es liposoluble, mientras que la ionizada no va a poder difundir
por la membrana. La ionización (y por tanto la liposolubilidad) depende de: naturaleza ácida/básica, pKa y pH.

Equilibrio disociación ácidos

𝐴𝐻 ⟷ 𝐴− + 𝐻 +
(𝐴− )(𝐻 + )
𝐾𝐴 =
(𝐴𝐻)
(𝐴− )(𝐻 + ) (𝐴𝐻) (𝐴𝐻) 1 (𝐴𝐻)
𝑝𝐾𝐴 = −𝑙𝑜𝑔 = 𝑙𝑜𝑔 − = 𝑙𝑜𝑔 − + 𝑙𝑜𝑔 + = log − + 𝑝𝐻
(𝐴𝐻) (𝐴 )(𝐻 + ) (𝐴 ) (𝐻 ) (𝐴 )

Equilibrio disociación bases

𝐵𝑂𝐻 ⟷ 𝐵 + + 𝑂𝐻 −
(𝐵 + )(𝑂𝐻 − )
𝐾𝐵 =
(𝐵𝑂𝐻)
(𝐵 + )(𝑂𝐻 − ) (𝐵𝑂𝐻) (𝐵𝑂𝐻)(𝐻 + ) (𝐵𝑂𝐻)
𝑝𝐾𝐵 = −𝑙𝑜𝑔 = 𝑙𝑜𝑔 + = 𝑙𝑜𝑔 = log + log(𝐻 + ) + 14
(𝐵𝑂𝐻) (𝐵 )(𝑂𝐻 − ) (𝐵 + ) 10−14 (𝐵 + )
(𝐵𝑂𝐻) (𝐵 + )
= − log +
− log(𝐻 + ) = 14 − 𝑝𝐾𝐵 = 𝑙𝑜𝑔 + 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝐴
(𝐵 ) (𝐵𝑂𝐻)

Solución neutra
+) (𝐻 + )
𝑝𝐻 = 7 ⟷ log(𝐻 ⟷ = 10−7 = (𝑂𝐻 − ) ⟷ (𝐻 + )(𝑂𝐻 − ) = 10−14

Ecuaciones de Henderson-Hasselbach
(𝑨𝑯) (𝑩+ )
𝒑𝑲𝑨 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈 − 𝒑𝑲𝑩 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈
(𝑨 ) (𝑩𝑶𝑯)
𝒑𝑲𝑨 + 𝒑𝑲𝑩 = 𝟏𝟒

3
A tenor de estas ecuaciones se deducir que si aumenta el pH (alcalinización del medio), para que se cumpla la
igualdad anteriormente descrita:
- Los ácidos suben su forma ionizada, por lo que no se produce
absorción.
- Las bases aumentan su forma no ionizada y por tanto se
puede absorber más fácilmente.
Es decir, un ácido para ser bien absorbido debe estar en medio
ácido; y las bases se absorben en medio básico. Interesa para la
absorción que: los ácidos tengan un pKa alto (débiles) y las bases
tengan un pKa bajo (débiles).

La mayoría de los fármacos son compuestos básicos y encuentran en el medio básico del intestino delgado las
condiciones adecuadas para su absorción. Algunos, como la aspirina, son ácidos.

Variaciones del pH estomacal modifican la absorción: aumento de pH con las comidas (para algunos fármacos
disminuye mucho la absorción), enfermedades (pacientes con úlcera duodenal: pH gástrico bajo) y algunos
fármacos modifican el pH y la absorción de otros.

Difusión facilitada: transporte mediado por transportador (3). Al tomar un fármaco vía oral, al llegar al pH ácido
del estómago se va a poder absorber si se trata de un fármaco ácido; mientras que otros fármacos son básicos
(que son la mayoría) y se absorben en el intestino mucho mejor por su pH más básico respecto al estómago,
además el intestino es un medio idóneo para la absorción por su especial morfología (longitud, vellosidades).
Suele ocurrir que los fármacos no son capaces de atravesar el llamado atrapamiento iónico a nivel del estómago
(los ácidos se absorberían teóricamente, pero suele ocurrir que se quedan en la mucosa donde se encuentran
con un pH más alto, así que se ionizan y ya no completan la absorción). Así que estos fármacos ácidos también
parece que conviene que sean absorbidos a nivel del intestino (como ocurre con muchos analgésicos).
El transporte de membrana mediado por transportador (difusión facilitada, transporte selectivo) es un proceso
selectivo, saturable, competitivo y que no requiere energía. Se vio que la glucosa no es suficientemente
liposoluble como para atravesar las células del intestino y sin embargo lo atraviesa mejor de lo que debería, y
ello se explica porque la glucosa se une a un transportador (sistema enzimático) formado por un complejo
sustrato-transportador liposoluble que puede atravesar la membrana.
El transportador es selectivo en la unión a sus ligandos, por otro lado, es limitado y por tanto saturable el sistema
desde un punto de vista global (existe un transporta máximo). Son competitivos, pues por ejemplo la galactosa
y otras hexosas van a competir por su similitud con los mismos transportadores de glucosa.

Transporte de glucosa y sodio en la célula del epitelio intestinal

4
Transporte activo (4). Es un transporte selectivo, saturable, competitivo y que requiere energía (depende de la
hidrólisis de ATP, directa o indirectamente).
Un ejemplo conocido por todos es el del transporte de sodio, la bomba sodio-potasio que a contragradiente
introduce 2 K+ por cada 3 Na+ que salen. Este intercambio requiere energía. Los cationes básicamente van a
trabajar de este modo.
Características: selectivo, saturable, competitivo y requiere energía.
Hay transporte activo en tubo digestivo, membranas neuronales, plexos coroideos, tracto biliar, paso del LCR a
la sangre y paso de la sangre a la saliva.

Estos procesos saturables siguen lo que se conocen como procesos de orden mixto que sigue la ley de Michaelis-
Menten (cinética de orden mixto).
𝑉𝑚𝑎𝑥 · 𝐶𝑠
𝑉=
𝐾 + 𝐶𝑠

V = velocidad del proceso / Vmax = velocidad máxima / Cs = concentración del sustrato / K = concentración a la
cual la velocidad es igual a la mitad de la velocidad máxima.

5
Endocitosis: proceso por el que se engloban partículas en
vesículas que se forman por invaginación de la membrana,
quien se llega a escindir del resto de la membrana liberándose
una vacuola al citosol. Nótese que en los procesos anteriores
la membrana no se llega a desestructurar.
o Fagocitosis: partícula.
o Pinocitosis: partícula y medio.
o Endocitosis mediada por receptores.

Exocitosis: muchos neurotransmisores están en vesículas que se exocitan por fusión de su vesícula con la
estructura de la membrana hacieno que se libere al medio su contenido.

6
Ionóforos: se trata de macromoléculas (antibióticos en general) que
van a englobar iones, permitiendo el paso de los mismos a través de
la membrana, como el caso de la gramicidina, que forma un canal en
la membrana que permite el paso a través de la misma de agua e
iones. Ello se utiliza para provocar un desequilibrio osmótico celular
que fuerce la muerte de la célula diana.

Liposomas: son vesículas formadas por una o más bicapas concéntricas de fosfolípidos que puede albergar en su
interior fármacos hidro- o liposolubles, macromoléculas, material genético y otros agentes. Las formulaciones de
fármacos empaquetados en liposomas se toleran bien y hay posibilidad de liberación selectiva en un tejido, pero
suelen ser caras. Además, tiene utilidad en la búsqueda selectiva de un órgano diana.

7
8
 TEMA 2. BIODISPONIBILIDAD

La biodisponibilidad es la cantidad de principio activo que llega a la biofase (sitio en el que tiene que actuar), y el
tiempo que permanece determinan el efecto del fármaco. Sin embargo, no es fácil medir la concentración de
fármaco en el punto en el que va a actuar, por lo que se miden las concentraciones plasmáticas que reflejan la
concentración de fármaco que llegará al sitio de acción.
Biodisponibilidad: cantidad y forma (tiempo) en el que un fármaco llega a la circulación sistémica y permanece
disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
Medida de biodisponibilidad: Área Bajo la Curva de los niveles plasmáticos (ABC/AUC).

Biodisponibilidad: velocidad y extensión con la cual la sustancia activa es absorbida de una forma farmacéutica
y se hace disponible en el sitio de acción: o, velocidad y extensión con que una sustancia activa es entregada
desde una forma farmacéutica a la circulación general.
En la mayoría de los casos, las sustancias se desarrollan para exhibir un efecto terapéutico sistémico, y puede
darse entonces una definición más práctica, tomando en consideración que la sustancia en la circulación general
se halla en intercambio dinámico con la sustancia en el sitio de acción.
Es relevante conocer las curvas de evolución de los niveles plasmáticos del fármaco, a partir de las cuales
calculamos la biodisponibilidad:

El cálculo del área bajo la curva (AUC) se hace mediante el uso de ecuaciones de forma tal que distinguimos entre
la fase no exponencial (que se descompone en trapecios) y la fase exponencial.

9
Biodisponibilidad optimizada: programar la formulación farmacéutica tal que una cantidad mayor llegue en el
tiempo adecuado, evitando en lo posible reacciones adversas.
Existen variaciones en las concentraciones plasmáticas de un fármaco en función de su formulación farmacéutica
y su vía de administración. Obsérvese la particular gráfica de la vía intravenosa, lo que hace que nos dificulte la
comparación con el resto de las vías de administración.

Podría parecer que aquella que nos da unos niveles plasmáticos más elevados nos daría la mejor
biodisponibilidad, pero los picos en las concentraciones no suelen ser beneficiosos (además que no tienen por
qué dar mayor biodisponibilidad). Es más interesante ser capaces de mantener una adecuada biodisponibilidad
prolongada en el tiempo y alejada de concentraciones muy elevadas que nos pueden llevar a la aparición de los
efectos tóxicos (reacciones adversas).

Curvas de niveles plasmáticos

Curvas de niveles plasmáticos que muestran la influencia de la vía de administración (A) y de forma galénica (B)

10
“Biodisponibilidad absoluta de una forma farmacéutica dada”: biodisponibilidad comparada con el 100%
obtenible con la administración intravenosa del mismo fármaco.
La biodisponibilidad absoluta se mide con el parámetro conocido como fracción de absorción (f), que es la
relación entre las áreas bajo la curva de los niveles plasmáticos al administrar el fármaco por vía extravascular y
al administrarlo por vía intravascular. Por vía intravenosa se absorbe todo, luego la fracción de absorción será
igual a la dosis administrada (100%). Por tanto, la cantidad absorbida es el producto de la dosis administrada por
la fracción de absorción (esta última actúa de factor corrector).
Donde f es la fracción de absorción, AUCex área bajo la curva en el caso de administración extravascular, AUCin
área bajo la curva en el caso de la administración intravascular, C cantidad absorbida, D dosis.

“Biodisponibilidad relativa”: biodisponibilidad comparada con la de otra forma farmacéutica o con la de la

administración por otra ruta – excepto intravenosa (ej: comprimidos vs. solución oral).
En el caso de la biodisponibilidad relativa, se calcula dividiendo la AUC de la formulación farmacéutica en estudio,
partido la AUC de la formulación de referencia.
En algunos fármacos la biodisponibilidad se referencia a la concentración urinaria del fármaco, si bien se suele
tomar como referencia las concentraciones plasmáticas.

11
12
 TEMA 3. DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

La distribución de un fármaco comprende los procesos de: transporte en el compartimento sanguíneo y

penetración en los tejidos (líquido intersticial, líquido celular). A nivel del compartimento sanguíneo, el
transporte de los fármacos se da tanto en forma libre como asociada a proteínas.
La penetración a tejidos requiere el paso al líquido intersticial. Este paso se hace por difusión pasiva
(liposolubles), y filtración (hidrosolubles). Las membranas de los endotelios tienen poros muy grandes 40 Ȧ , y
por tanto muy permeables.
La distribución no es igual en todos los tejidos, distinguiéndose dos fases:

- Fase inicial: determinada por el gasto cardiaco y la circulación (llega a tejidos bien irrigados).

- Fase posterior: llegada del fármaco al resto de los tejidos más tardíamente. 


UNIÓN DE FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS DEL PLASMA

Los fármacos circulan por el plasma, tanto unidos a proteínas como libres. Sobre todo, se unirán a proteínas del
tipo de las globulinas, y en especial la albumina que va a poder adsorber fármacos y también aglutinarlos.
- Los fármacos de tipo ácido se unen a la albúmina principalmente en dos sitios de unión, dándose incluso
fenómenos de competición entre fármacos. Sitios III y IV de poca transcendencia clínica.
- Los fármacos básicos se unen más a lipoproteínas, así como a albúmina y α-glicoproteínas. Imipramina,
diclofenaco, clorpromacina, quinidina, ciclosporina A, probucol.

La unión de los fármacos a las proteínas del plasma se cuantifica como % de la concentración total plasmática, y
la unión es reversible. El proceso de absorción sigue la ley de acción de masas.

13
Cuanto más sube la concentración del fármaco, más se van saturando los sitios de unión a albúmina. Ello hace
que la fracción libre vaya en aumento, y además según una gráfica hiperbólica. Esta fracción libre es la única que
puede acceder a tejidos.

Relación entre la liposolubilidad de barbitúricos y unión a la albúmina plasmática: cuanto más liposoluble, mayor
unión a albúmina.

14
Significación
- La fracción del fármaco unido a albúmina constituye uniones no funcionales (inactivación temporal)
- Transporte.
- Depósito y mantenimiento de los niveles plasmáticos
- Protege de metabolismo (difícil acceso a lugares de metabolización) y eliminación (se excretan mal en
glomérulo renal).
- Solo la fracción libre entra en los tejidos.
- Reservorio que se va liberando cuando disminuye la fracción libre.

Hay factores que alteran la unión de fármacos a la albúmina plasmática: disminución de la albúmina en el plasma,
situaciones patológicas que hacen que descienda la albúmina y competencia de distintos fármacos por unión a
la albúmina.
- Alteraciones cuantitativas:
 Disminuyen: abscesos hepáticos, cirrosis hepática, cirugía, edad (recién nacido o anciano), embarazo,
enfermedad gastrointestinal, fibrosis quística, histoplasmosis, insuficiencia renal, lepra, malnutrición
grave, mieloma múltiple, neoplasias malignas, neumonía bacteriana, pancreatitis aguda, quemaduras,
síndrome nefrótico, traumatismos.
 Aumentan: ejercicio, esquizofrenia, hipertiroidismo, neurosis, paranoia, psicosis, tumores benignos.
- Alteraciones cualitativas: algunos fármacos pueden alterar los puntos de fijación de la albúmina, reduciendo
su capacidad para fijar fármacos (ej: salicilatos por acetilación).

Competencia con sustancias endógenas:

 Ácido úrico: posible mayor cantidad de fármaco disponible. Actividad uricosúrica de algunos AINEs.
 Bilirrubina no conjugada se desplaza por sulfonamidas, salicilatos (kernicterus en recién nacido). En el
kernicterus (ictericia nuclear, o encefalopatía neonatal bilrrubínica) se deposita la bilirrubina a nivel cerebral
en recién nacidos pues hay un déficit de glucuronil transferasa. Por tanto, no se elimina bien la bilirrubina por
unión al ácido glucurónico, con lo que la bilirrubina se acumula en plasma; y además tenemos una barrera
hematoencefálica que es aun débil. La bilirrubina trata de eliminarse con albúmina; por tanto, si damos una
sulfonamida (cuyos derivados son las sulfamidas) o salicinatos, ocurre que la unión con la albúmina el fármaco
desplaza a la bilirrubina, que alcanza el SNC produciéndose la encefalopatía.
 Ácidos grasos.

15
Competencia con otros fármacos (que se unen en el mismo lugar): por ejemplo anticoagulantes orales de baja
seguridad porque son desplazados por muchos fármacos (fenilbutazona, sulfamidas).
COMPARTIMENTOS FARMACOCINÉTICOS
Un compartimento es un conjunto de estructuras a las que el fármaco accede de modo similar.
- Central: agua plasmática, agua intersticial, agua intracelular fácilmente accesible. Tejidos bien irrigados
(pulmón, hígado, riñón…).
- Periférico superficial: agua intracelular poco accesible. Tejidos poco irrigados (piel, grasa, músculo, médula)
y algunos depósitos (proteínas, lípidos).
- Periférico profundo: depósitos tisulares de almacén
Hasta que no se consigue el equilibrio en los compartimentos, no se consigue un buen reflejo de las
concentraciones plasmáticas respecto al tejido donde actúan (biodisponibilidad).
1. Fármaco de 1 fase: distribución en compartimento central. Monocompartimental.
2. Fármaco de 2 fase: se trata de lo que ocurre en los fármacos más comunes. Bicompartimental: central y
periférico superficial.
 Concentraciones plasmáticas altas, y fármaco todavía no ha accedido al punto de acción.
 Concentraciones plasmáticas no reflejan realmente lo que hará el fármaco hasta que no llega al
compartimento perférico superficial. Hasta entonces las concentraciones plasmáticas no tendrán
significado.
3. Fármaco de 3 fase: tricompartimental. Redistribución: fármacos se depositan en tejidos y se acumulan en
órganos (reservorios: compartimento periférico profundo), y vuelven a la circulación desde ellos. Las
concentraciones plasmáticas aumentan y se mantienen más de lo previsto. Ejemplo: tiopental y DDT en tejido
graso.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
El volumen aparente de distribución es un volumen hipotético en el que se reparte teóricamente el fármaco de
forma homogénea con el plasma: la concentración plasmática y la concentración en el volumen de distribución
son iguales. Es un parámetro numérico que se obtiene a partir de datos experimentales analíticos.
Se da una dosis de fármaco tal que en el organismo habrá una concentración plasmática que será igual al
producto de la dosis por la fracción de absorción partido del volumen de distribución.

16
Distribución del agua en el organismo. El agua corporal total supone el 60% del peso del organismo (42-45L).
- Extracelular (20-25%): plasma (5%) y volumen intersticial (15-20%).
- Intracelular (35-40%).

Distribución de fármacos:
- Solo plasma: unido a proteínas plasmáticas y no difunde fuera del plasma.
- Líquido extracelular: pasa al endotelio capilar, pero no atraviesa la membrana celular.
- Pasa a las células: atraviesa la membrana celular, pero no se une a las células.
- Se acumula en los tejidos: se fija en las células y Cp cae rápido. Posible V D > agua corporal (digoxina).

El volumen de distribución del fármaco nos da una idea de su distribución:

- Si se queda mucho fármaco en plasma: disminución de VD.
- Si acceden a tejidos: aumento de VD. El depósito del fármaco en tejido hace que disminuya la concentración
plasmática.

El volumen de distribución mide la permanencia en plasma o distribución a tejidos. Es útil para establecer
dosificaciones en base a niveles plasmáticos, prevenir fenómenos de acumulación o toxicidad y saber si se puede
eliminar el fármaco por diálisis (VD pequeño = fármaco accesible = diálisis).

Situaciones que pueden modificar el volumen de distribución.

- Edad y sexo: hombre > mujer, aumento en niños menores de 1 año y disminuye en ancianos. Esto está
relacionado con el porcentaje de agua corporal (disminuye con la edad, y es mayor en hombres que en
mujeres).
- VD aumenta: edemas, ascitis, derrames pleurales, insuficiencia renal o hepática.
- VD disminuye: deshidratación, obesidad, shock, enfermedades cardiovasculares.

17
BARRERAS INTERCOMPARTIMENTALES

Barrera hematoencefálica. Los fármacos no pueden acceder fácilmente al SNC debido a la BHE, existiendo dos
vías de acceso: capilares (endotelio especial) y plexos coroideos (evaginaciones de la piamadre en las que se
forma el LCR).

Dificultades para el paso de los fármacos desde los capilares cerebrales al SNC:
- Endotelio carece de poros y vesículas pinocíticas.
- Uniones estrechas entre las células endoteliales.
- Membrana basal que reviste el endotelio.
- Capa discontinua de pericitos alrededor de los capilares. Los pericitos son células contráctiles que se incrustan
en la membrana basal y envuelven las células endoteliales de los capilares enrollándose sobre ellos.
- Terminaciones aplanadas de las prolongaciones de las células gliales (Astrocitos) revisten los capilares.

18
Los órganos circunventriculares son determinados núcleos cerebrales que carecen de BHE. Tienen una
distribución periventricular (alrededor del 3er y 4º ventrículo) y en ellos existe una vascularización extensa y
capilares altamente fenestrados.
- Secretores: eminencia media, neurohipófisis, lóbulo intermedio de la hipófisis, glándula pineal, órgano
subcomisural y núcleo arcuato del hipotálamo.
- Sensoriales: órgano subfonical, órgano vasculoso de la lámina terminal y área postrema en el suelo del cuarto
ventrículo (zona de quimiorreceptores).
Estados patológicos que alteran la BHE:
- Isquemia, anoxia.
- Hipercapnia (CO2).
- Lesiones destructivas y proliferativas (traumas, neoplasia, sustancias citolíticas, soluciones hiperosmóticas).
- Infecciones y enfermedades autoinmunes.
- Encefalopatía hiperextensiva.
- Estados convulsivos.

Barrera hematocefalorraquídea. También existen ciertas dificultades para el paso de sustancias al lecho capilar
de los plexos coroideos (en los que se forma en LCR).
Con respecto a los plexos coroideos debemos decir que en este caso el problema no es tanto de los capilares,
pues en sí tienen poros, sino que hay un epitelio de células en borde en cepillo que están acopladas con uniones
estrechas que es lo que dificulta el paso de los fármacos. Además, el epitelio de los plexos coroideos está
separado de la luz capilar por un estroma de células citoplasmáticas y membranas basales.

Los fármacos vuelven al torrente sanguíneo por vellosidades aracnoideas a gran velocidad por un proceso de
lavado por recambio de un 10% LCR/hora.

19
Mecanismos por los que los fármacos pueden pasar a la sangre. Los fármacos que van a poder atravesar estas
barreras son solo los muy liposolubles:
- No filtración por poros ni pinocitosis.
- Difusión pasiva (pH plasma = pH LCR = 7,4): electrolitos mu débiles (ácidos con pKa alto y bases con pKa bajo)
y no electrolitos con un coeficiente lípido/agua alto (muy lipófilos).
- Transporte activo (poco frecuente).

Barrera hematoencefálica = dificultad paso de sangre al líquido intersticial

Barrera hematocefalorraquídea = dificultad paso de sangre al LCR

Barrera placentaria. Barrera que separa la sangre del feto de la de la madre, pero en este caso los fármacos la
atraviesan con mucha facilidad (es un órgano de intercambio de sustancias madre-feto), y ello es lo que plantea
un problema.
- Durante la gestación tiene lugar la organogénesis (primer trimestre), en la que los fármacos en este trimestre
pueden producir malformaciones. Se trata de los llamados fármacos teratógenos (talidomida focomelia). Se
van a poder afectar tanto el peso como las funciones del feto (corazón, SNC, etc).
- En el momento del parto todavía es más fácil el paso de los fármacos al feto.
- Alteraciones funcionales después de nacer, como ocurrirá en los hijos de heroinómanas, alcohólicas (nacen
con síndrome de abstinencia).
- Alteraciones patológicas tardías (cáncer de útero en hijas de madres que recibieron Dietiletilbestrol).
Sin embargo, hay algunos efectos beneficiosos para el feto aprovechando la debilidad de esta barrera como
puede ser el uso de inducción enzimática, tratamiento de enfermedades diagnosticadas durante el embarazo,
etc.
El paso de los fármacos a través de la barrera placentaria está condicionado por: Pm (mejor < 600 y difícil > 1000),
grado de ionización, flujo de sangre placentario y unión proteínas plasmáticas.
Mecanismos de paso a través de la membrana placentaria:
- Difusión pasiva. El pH sangre fetal es
menor que el pH sangre materna, por lo
que en el feto tienden a acumularse los
fármacos básicos.
- Difusión facilitada: glucosa y otros
nutrientes.
- Transporte activo: aminoácidos
esenciales.
- Pinocitosis: anticuerpos, -globulinas.
Según las circunstancias se debe valorar qué es lo
que más compensa: Asumir el riesgo y administrar
los fármacos a la embarazada, o bien no recetar los
fármacos si el riesgo es demasiado grave. Según
esta valoración de riesgo, la FDA americana hace
una clasificación de los fármacos según las
siguientes categorías:

20
 TEMA 4. METABOLSMO DE FÁRMACOS. FARMACOGENÉTICA

El metabolismo es el conjunto de cambios químicos que sufren en el organismo las sustancias extrañas para
eliminarse mejor.
- Metabolitos inactivos (inusual).
- Metabolitos activos: con el mismo efecto (prolonga la acción del fármaco) o con distinto efecto).

PROFÁRMACOS
Un profármaco es un compuesto inactivo capaz de generar en el organismo un metabolito activo que alcanza el
órgano diana y produce un efecto deseado. Un profármaco puede bioactivarse en: hígado, fluidos digestivos,
sistema circulatorio, células.

21
Razones por las que se diseña un profármaco: mejorar bioactividad, mejorar selectividad celular y evitar
toxicidad.

Profármacos:
- Carisoprodol: se metaboliza a meprobamato activo.
- Enalapril: bioactivado por enterasa al Enalaprilato.
- Fosamprenavir: hidrolizado al Amprenavir activo.
- Heroína: desacetilada por estereasas a Morfina activa.
- Levodopa: bioacivada por DOPA descarboxilasa a Dopamina.
- Molsidomina: metaboliada a SIN-1, que se descompone en óxido nítrico (compuesto activo).
- Lisdexanfetamina: metabolizada en el intestino delgado para producir Dextroanfetamina.
- Prednisona: metabolizada por el hígado en la Prednisolona.
- Primidona: se metaboliza a Fernobarbital.
- Risperidona: se metaboliza a Paliperidona, un antipsicótico atípico.
- Tamoxifeno: se metaboliza a Raloxifeno.
- Valaciclovir: se bioactiva por una estereasa a Aciclovir activo.

FASES METABÓLICAS
Los principales lugares de metabolismo son: hígado, intestino delgado, riñón, sangre y pulmón. Los fármacos
llegan al hígado por vía oral: intestino – vena porta – hígado – vena cava – corazón – tejidos. Las vías sublingual
y rectal acceden directamente a las venas cavas superior e inferior respectivamente, evitando el paso por el
hígado y, por tanto, la eliminación presistémica por primer paso.

22
- Fase I: se añaden sustituyentes o se liberan grupos funcionales (no sintéticas).
 Aumenta ionización e hidrosolubilidad.
 Efectos: inactivación, activación, cambio de actividad.
 Reacciones: oxidación, reducción, hidrólisis.
- Fase II: se acoplan compuestos endógenos poco liposolubles (sintéticas)
 Aumenta tamaño e hidrosolubilidad.
 Inactivación.
 Reacciones de conjugación.

Fase I del metabolismo de los fármacos.

- Oxidación: - Reducción:
 Hidroxilación alifática.  Nitrorreducción.
 Hidroxilación aromática.  Azorreducción.
 Desalquilación.  Deshalogenación reductora.
 Desaminación oxidativa. - Hidrólisis:
 N-oxidación y N-hidroxilación.  De ésteres y amidas.
 Sulfoxidación  De glucósidos.
 Desulfuración.  De péptidos.
 Deshalogenación.
 Epoxidación.

Oxidaciones no microsomales: oxidación no microsomal de alcoholes y aldehídos, oxidación no microsomal de

purinas y desaminación oxidativa extramicrosomal
Fase II del metabolismo de los fármacos
- Glucuronoconjugación.
- Metilación.
- Acilación.
- Conjugación con aminoácidos: glicina, glutatión, ornitina.
- Incorporación de ribósidos.
- Glucosidación.

Sistema microsomal: conjunto de enzimas como oxidasas o

monooxigenasas donde la oxidasa final es el citocromo p450 en estado oxidado, que se reduce oxidando al
fármaco. Intervienen flavoproteinas en una cadena electrónica que reduce al citocromo. Por efecto del oxígeno
se va a volver a oxidar el fármaco con lo que vamos a tener también oxidado el citocromo p450.

23
Citocromo p450
- Participa en el metabolismo de sustancias endógenas y exógenas (fármacos).
- Es una superfamilia de enzimas: analogía 40% secuencias (familia), analogía 50% secuencias (subfamilia).
- Especia humana: 25-30 citocromos. Tres familias principales (CYP1, CYP2, CYP3).
Hay gran variabilidad de isoformas en los citocromos entre los individuos, genéticamente condicionadas
(polimorfismo genético), por lo que pueden existir carencias congénitas, y hay variabilidad en la metabolización
entre individuos.
Denominación: prefijo (CYP), familia (número), subfamilia (letra) y forma individual (número). Ejemplos: CYP3A4
(36%, el más activo en el humano), CYP2D6 (19%), CYP1A2 (11%, metaboliza antidepresivos, teofilina…), CYP2A6
(3%, metaboliza nicotina).

En el sistema mitocondrial hepático se producen dos tipos de reacciones:

- Reacciones de oxidación microsomales: hidroxilación, dealquilación, desaminación, N-oxidación, N-
hidroxilación, sulfoxidación, epoxidación, deshalogenación.
- Reacciones de reducción microsomales: nitrorreducción, azorreducción, deshalogenación reductora.

24
Además de la biotransformación microsomal, existen en otros puntos:
- Reacciones de hidrólisis: sobre todo en el plasma. Es el caso de estereasas y amidasas.
- Reacciones de oxidación por enzimas: monoaminooxidasa (MAO), implicada en la oxidación de aminas
biógenas.
- Reacciones de conjugación: frecuentes en microsoma hepático. El fármaco o el metabolito se unen a
sustancias endógenas como ácido glucurónico, glicina y glutatión.

REACCIONES OXIDATIVAS MICROSOMALES (I)

Hidroxilación: alifática y aromática

Desalquilación

25
 Desaminación oxidativa

N-oxidación y N-hidroxilación Sulfoxidación

Desulfuración

Deshalogenación

Epoxidación

26
REACCIONES DE REDUCCIÓN MICROSOMAL (I)

Nitrorreducción

Azorreducción (clivaje de colorantes azoicos) Deshalogenación reductora

REACCIONES DE HIDRÓLISIS (I)

Hidrolasas: esterasas, amidasas, glucosidasas y peptidasas (aminopeptidasas y carboxipeptidasas).

27
Reacciones de hidrólisis en: microsomas hepáticos, hematíes, plasma y tejidos.

Hidrólisis de ésteres: estarasas Hidrólisis de amidas: amidasas

REACCIONES DE CONJUGACIÓN (II)

Con respecto a la conjugación, es un proceso de unión del fármaco a un sustrato endógeno hidrosoluble (poco
liposoluble): ácido glucurónico (microsomal), metilo, acilo-acético, aminoácidos (glicina, glutatión, ornitina),
glucosa y ribósidos. Las enzimas que intervienen en los procesos de conjugación son transferasas.

Glucuronoconjugación. La glucuronoconjugación acontece también en los microsomas hepáticos para eliminar:

- Compuestos con grupos alcohol, fenol, aminas aromáticas y ácidos carboxílicos.
- Compuestos endógenos como tiroxina, catecolaminas, bilirrubina y hormonas esteroideas.
Se sintetizan el dador en el hígado y acontece en sistema microsomal hepático principalmente y, en menor
medida, en riñón, tubo digestivo y piel.

28
 Conjugación de la bilirrubina con ácido glucurónico

Círculo enterohepático de los glucurónidos

Dos fases del metabolismo

Sulfoconjugación.

29
- No microsomal.
- Sirve para la detoxificación de fenoles, hormonas sexuales, alcohol y aminas.
- Intervienen sulfotransferasas.
- Se requiere la activación de sulfatos SO42-.

Metilación
- No microsomal.
- Se requiere la activación del grupo metilo (CH 3) a S-adenosilmetionina (Metionina + ATP  SAM + Pi + P-Pi)
- Intervienen metiltransferasas:
 O-Metiltransferasas: CH3 se incorpora a O.
 N-Metiltransferasas: CH3 se incorpora a N.
 S-Metiltransferasas: CH3 se incorpora a S.
 C-Metiltransferasas: CH3 se incorpora C.
 ADN-Metiltransferasas: CH3 se incorpora ADN.

Acilación
- Se incorporan radicales a grupos amino o carboxilo.
- Tienen lugar en hígado (células de Kupffer) y otros tejidos.
- Intervienen Aciltransferasas.
- Se requiere la activación previa del grupo acilo que se une para ello a la coenzima A (CoA-SH).
- La más frecuente es la acetilación (el donador será acetil-CoA: CH3–CO–S–CoA).
- Dependen mucho de factores genéticos. La velocidad de acetilación de muchos fármacos presenta una
distribución bimodal en la población (lentos/rápidos): isoniazida, hidralazina, muchas sulfonamidas.

30
Conjugación con glicina.
 En mitocondrias renales y hepáticas.
 Posible cinética de orden cero.

Conjugación con glutatión. El glutatión reducido es un agente

reductor no enzimático que se exporta desde el hígado a otros
tejidos. Elimina especies reactivas de oxígeno y otros radicales
(principal antioxidante intracelular).
 Hay 4 tipos de glutationtransferasas.

 No son cuantitativamente importantes en el hombre.

 Sirven para la inactivación de epóxidos y por lo tanto para la
desintoxicación.

Otras conjugaciones: incorporación de Ribósidos, glucosidación (con Glucosa), con radical glutamil, con ornitina.

31
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
- Factores farmacológicos: especie y raza, edad, sexo y hormonas, factores genéticos y étnicos, dieta. Los
fármacos pueden modificar los procesos metabólicos que les afectan o que afectan a otros fármacos.
- Factores fisiológicos: inducción enzimática, inhibición enzimática.
- Factores patológicos.

FACTORES FARMACOLÓGICOS

Edad.
- A las 8 semanas de la concepción ya se aprecia oxidación en el sistema microsomal hepático. Hay un
perfeccionamiento (aumento irregular de su capacidad) durante la vida intrauterina, pero hay inmadurez en
momento de parto. RN con déficit de glucuroniltransferasa: síndrome gris por cloranfenicol; no se conjuga la
bilirrubina y puede desplazarse de unión a albúmina (kernicterus). Fenobarbital como inductor enzimático.
- Ancianos: reducida dotación enzimática, reducción de flujo hepático, reducida capacidad de respuesta a
inductores enzimáticos y reducción en función renal.

Especie y raza
- La biotransformación es más complicada al ascender en la escala filogenética.
- Hay diferencias cuantitativas y cualitativas entre las especies.
- En ensayos preclínicos es posible que no se observe toxicidad por faltar un metabolito que aparece en el
hombre. Ej: los gatos no glucuronoconjugan los fármacos.
- Necesarios estudios en especies cercanas filogenéticamente al hombre (a ser posible el mono).
- Diferencias entre razas.

Hormonas y sexo
- Diferencias en niveles plasmáticos de hombres y mujeres.
- Efecto más intenso en la mujer (más tejido adiposo inactivo).
- Esteroides anabolizantes son inductores.
- En embarazo sube la sensibilidad a fármacos (tal vez por la progesterona que inhibe enzimas).
- Déficit de hormona tiroidea → ↓ biotransformación

Dieta
- Dieta hiperproteica → ↑ Cit P-450 (↑ peso hígado).
- Calcio, potasio y ácido ascórbico → ↑ metabolismo.
- Déficit proteico y con hidratos de carbono, o ayuno → ↓ actividad microsomal hepática
- Posibles sustancias que inducen o inhiben enzimas biotransformantes:
 Inductores: verduras crucíferas (berza, repollo, coles, nabos), metilxantinas (cafeína, teofilina
teobromina) y carne asada a la brasa (hidrocarburos aromáticos).
 Inhibidores: el zumo de pomelo [inhibe el citocromo CYP3A4 intestinal (no hepático), aumentando los
niveles de muchos fármacos1] y alimentos ricos en flavonoides (té, cebolla, soja, vino que inhiben
Cit.P450).

1Antagonistas del calcio, ciclosporina, tracrólimo, carbamacepina, siquinavir, distintas Benzodiacepinas, Terfenadina,
AStemizol, etc…

32
 Glicoproteína P (P-gp): pertenece a la subfamilia de proteínas MDR involucradas en la resistencia a muchos
fármacos.

Factores genéticos y étnicos

- Una anomalía hereditaria puede modificar la biotransformación.
- Un fenotipo raro que sea común en más del 1% de la población pasa a conocerse como polimorfismo génico.
Ejemplos: acetilación de la isoniazida; hidroxilación de debrisoquina; hidroxilación de mefenitoína; hidrólisis de
succinilcolina.

33
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
La exposición a fármaco aumenta la actividad metabolizante de la fracción microsomal.
- Enzimas inducibles: Cit P450; Glucuroniltransferasa; Glutationtransferasa. Usual inducción fase I y fase II
(desequilibrio al inducir más fase I).
- Los inductores no necesitan ser sustratos de las enzimas afectadas
- Hay inductores de su propio metabolismo: autoinducción  tolerancia metabólica.
- Las sustancias químicas del ambiente pueden ser también inductores enzimáticos

Clases inductores: tipo fenobarbital, tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos, tipo esteroides anabolizantes,
etanol y clofibrato.

Tipo fenobarbital.
- Inducen síntesis de Cit P-450 y otras enzimas.
- Aumentan proliferación retículo endoplásmico liso.
- Aumentan peso del hígado y circulación hepática.
- Aumentan actividad enzimática.
- Efectos tardan 2-3 días
- Mayor grupo de fármacos inductores.
- Muchos sustratos.

34
Tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos.
- Aumentan cantidad de Cit P-450.
- Aumentan tamaño de hepatocito.
- Poca masa hepática.
- Período de latencia sólo varias horas.
- Pocos sustratos.

Tipo esteroides anabolizantes (testosterona)

- No aumenta Cit P-450 ni peso hígado.
- No se conoce el mecanismo.
- Sustratos como el fenobarbital (posible sumación).
- Efectos tardan mucho (2-3 semanas).

Consecuencias de la inducción enzimática

- Menor efecto del esperado.
- Tolerancia por autoinducción
- Toxicidad por metabolitos (activos): necesidad de corregir la dosis.
- Toxicidad al suprimir el inductor.
- Tratamientos de patologías por inmadurez microsomal

35
INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
No tiene generalmente significación práctica: concentraciones de fármacos menores a las necesarias para saturar
las enzimas metabolizantes, y no hay competencia.
La mayoría de fármacos siguen una cinética lineal de orden uno, pero con algunos se saturan los mecanismos
(cinética no lineal: fenitoína, dicumarol).

Pocas sustancias causan inhibición del sistema microsomal mantenida, pero alguna es útil en investigación. Por
ejemplo, SKF-525A (Proadifén): acción bifásica, primer inhibe y después estimula.
Algunas sustancias trasnforman Cit.P450 a otro inactivo (P-420).
El metabolismo se inhibe también por: disminución del flujo hepático (si se metabolizan rápido: lidocaína), CO,
agentes hepatotóxicos (destruyen Cit.P450) y hepatopatías.
Hay inhibidores del metabolismo de sustancias endógenas con utilidad clínica.

Inhibidores de la monoaminooxidasa IMAO →

antidepresivos.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa →
anticolinesterásicos (↑ ACh).

Inhibidores de la dopa-descarboxilasa → útiles en

enfermedad de Parkinson.

36
Inhibidores aldehído deshidrogenasa (Disulfiram)
→ Deshabituación alcohólica

37
 TEMA 5. EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

La excreción es la salida de los fármacos y sus metabolitos desde el sistema circulatorio al exterior.
- Principales vías:
 Riñón.

 Pulmón.
 Sistema hepatobiliar.
 Colon.
- Vías de menor cuantía:
 Estómago.
 Glándulas salivales.
 Glándulas sudoríparas.
 Glándulas mamarias.
 Glándulas lacrimales.
 Piel.
 Pelo y uñas

EXCRECIÓN RENAL
El riñón es un órgano bien irrigado (25% del GC), que filtra un gran volumen de agua plasmática (125 ml/min –
180 L/día), del cual se reabsorberá todo menos 1,5 L/día.
La concentración de la orina es mayor que la del plasma lo que supone una ventaja en caso de infección urinaria
pero que conlleva un peligro si la sustancia es tóxica para células renales.
Insuficiencia renal: peligro fármacos con poco margen terapéutico que se biotransforman poco y se excretan
principalmente por vía renal. Digoxina, Gentamicina.

38
Procesos implicados en la excreción renal:
- Filtración glomerular
- Secreción tubular
- Reabsoción tubular.

FILTRACIÓN GLOMERULAR
En el glomérulo renal se producirá la
filtración de todo aquello que tenga un
tamaño que lo permita, aquí los poros son
grandes y permiten el paso de muchas
sustancias, salvo las muy grandes, ni la
fracción de fármaco unida a proteínas
plasmáticas como la albúmina. Es decir,
pasan: sustancias no unidas a proteínas y de
Pm < 70.000.
Suele ocurrir que tras la filtración haya que
tenerse en cuenta la reabsorción de lo
filtrado, o bien se debe añadir al cómputo
de la excreción la secreción tubular.
Capilares renales fenestrados: endotelio visceral con poros grandes, MB continua y podocitos.

Presión de filtración = Psanguínea glomerular – Poncótica plasmática – Phidrostática Cápsula Bowmann =

10 mmHg = 50-60 mmHg – 30-32 mmHg – 10-18 mmHg

39
SECRECIÓN TUBULAR
- Transporte pasivo o activo a la luz de los túbulos.
- Se utilizan sistemas transportadores de compuestos naturales que tienen escasa selectividad: ácidos (ácido
úrico) y bases (colina, histamina).
- Relativamente no selectivos y posible competición. No importa el grado de unión a proteínas plasmáticas.
- Inmadurez de esta secreción en niños prematuros y recién nacidos.
- Hay múltiples fármacos excretados por secreción tubular: bomba aniónica y bomba catiónica

El Probenecid se secreta de forma competitiva con la penicilina, que es otro ácido (bomba aniónica). Esto se
utilizaba de tal forma que se administraban ambos conjuntamente y se evitaba así la secreción de penicilina,
ralentizando su eliminación.

REABSORCIÓN TUBULAR
- Lo usual es que sea por difusión pasiva (pH dependiente), en el caso de compuestos no polares o no
polarizados.

40
- Algunos compuestos se secretan y reabsorben activamente, como el ácido úrico que también se reabsorbe
por transporte activo.
- En los túbulos proximal y distal se pueden reabsorber por difusión simple los ácidos y bases débiles, es decir,
aquellos que no se ionizan: ácidos con pKa ↑, y bases con pKa ↓.
- Se eliminan mejor los ácidos y bases fuertes.

La reabsorción tubular pasiva depende del pH del medio para ácidos y bases débiles:
- En orina ácida ↓ pH:

 Se reabsorben los ácidos.

 Se excretan las bases (anfetamina, quinidina).
- En orina básica ↑ pH:

 Se reabsorben las bases.

 Se excretan los ácidos (barbitúricos, salicilatos, sulfonamidas).
Es la fracción NO ionizada la que se REABSORBE

“Si tenemos un fármaco básico y queremos que se elimine, se excretará mejor en orina ácida”.
“En el caso de la aspirina, para facilitar la excreción vamos a alcalinizar la orina mediante bicarbonato sódico.
Cuanto mayor sea el pH de la orina, aumentará más el aclaramiento renal y excreción del ácido acetilsalicílico.”

41
FACTORES QUE CONDICIONAN LA EXCRECIÓN RENAL

- pH: Todo lo anteriormente visto. 


- Edad:
o Prematuros y recién nacidos (1er mes) → inmadurez de mecanismos de filtración y secreción.
o Ancianos reducida la función renal: masa renal (tamaño y número de nefronas) y flujo

- Embarazo: Aumenta aclaramiento renal de algunos fármacos 


- Agentes que alteran filtración o compiten por unión a proteínas

- Diuréticos: ↑ Excreción de compuestos que se reabsorben 


- Compiten aniones y cationes para secretarse: Ej, Probenecid inhibe secreción activa tubular de penicilina. 


- Sustancias que inhiben la reabsorción de un compusto: Ej, Uricosúricos, que inhiben la 
 reabsorción de ácido
úrico, pero el ácido úrico se secreta y se reabsorbe. Algunos compuestos como el ácido acetilsalicílico
modifican la excreción de ácido úrico de forma distinta con distintas dosis:

o Dosis menor: inhibe secreción: disminuye excreción.

o Dosis mayor: inhiben reabsorción: aumenta excreción (Efecto uricosúrico).

ACLARAMIENTO o DEPURACIÓN “CLEARANCE”


Aclaramiento: volumen de plasma que a su paso por el riñón es liberado de la sustancia en la unidad de tiempo.
Cuantifica la excreción renal de una sustancia.
1. Ni secreción, ni reabsorción (todo lo que se filtra, se excreta): Creatina, Inulina. CI creatinina = volumen del
filtrado glomerular.
2. Reabsorción total: glucosa.

42
3. Secreción: Penicilina, Ácido p-aminohipúrico. CI = flujo plasmático renal.

EXCRECIÓN POR EL TUBO DIGESTIVO

Incluye la excreción por:
- Glándulas salivales.
- Estómago.
- Sistema hepatobiliar: segundo en importancia, después del aclaramiento hepático.
- Colon.
Los fármacos que se reabsorben y vuelven al hígado se dice que sufren un ciclo enterohepático, un ejemplo de
ello son los glucurónidos, que se desconjugan en el intestino y vuelven al estado inicial reabsorbiéndose.

En el sistema microsomal hepático se forman glucurónidos que son secretados con la bilis, pasan al intestino y
ahí por hidrolisis se liberan los compuestos que podrían reabsorberse. Los glucurónidos que alcanzan el tubo
digestivo a travé de bilis tienen que hidrolizarse por bacterias intestinales para poderse volver a reabsorberse.
Prolonga la presencia del fármaco en el organismo, prolongando su efecto.

EXCRECIÓN PULMONAR
- Importante para anestésicos generales (éter, halotano, NO). Se tiende al equilibrio entre disueltas en plasma
y tensión parcial en el aire alveolar según las leyes de los gases.
o Coeficiente partición sangre/aire elevado: eliminación lenta (éter).
o Coeficiente partición sangre/aire bajo: eliminación más rápida (NO).

43
- Eliminación de gases y líquidos volátiles siempre rápda por las características de la membrana alveolar
(extensa superficie, gran vascularización, delgado espesor de la membrana del alveolo pulmonar).

EXCRECIÓN POR ESTÓMAGO, INTESTINO Y COLON

- Pasan de la sangre al medio intestinal por difusión pasiva o transporte activo.
- Los fármacos pueden reabsorberse de nuevo, por lo que la excreción es lenta.
- Algunas bases débiles, como la morfina, pasan del plasma al jugo gástrico y allí se ionizan y se acumulan.

GLÁNDULAS EXOCRINAS Y ENDOCRINAS

EXCRECIÓN POR SUDOR, SALIVA Y LÁGRIMAS

- Eliminación cuantitativamente poco importante.
- Depende de difusión de la forma liposoluble (no ionizada) a través de las células epiteliales de las glándulas.
- Posible reabsorción de lo secretado a través del conducto de las glándulas.
- Posible también secreción activa.

44
Excreción de fármacos por saliva. La saliva se origina a partir del plasma. Sólo difunde la fracción no ligada a
proteínas del plasma, el fármaco está libre en saliva (No se une a proteínas de saliva).
Todos los mecanismos son posibles, pero la difusión pasiva pH-dependiente es el principal. En algunos fármacos
también es importante el transporte activo.
Se ha usado la saliva como fluido biológico en estudios farmacocinéticos, biofarmacéuticos y/o clínicos, porque
en ocasiones las concentraciones salivales son un reflejo de las concentraciones libres en plasma, responsables
del efecto farmacológico
Las concentraciones salivales tienen más significación clínica cuando el % de fármaco unido a proteínas
plasmáticas es menor (ej.: edad avanzada, ciertos estados patológicos, situaciones con desplazamiento de la
unión)
- Principalmente pequeñas cantidades de metales pesados y yoduros. En intoxicación se producen lesiones de
mucosa bucal.
- La concentración de algunos fármacos en saliva refleja la concentración libre del plasma (más fácil obtener
muestras).

Ventajas de saliva como fluido biológico en farmacocinética:

- Mayor facilidad de extracción.

- Método no invasivo y sin riesgos.
- Conveniente en pediatría, psiquiatría, estrés.
- Menores costes
- Posibilidad de monitoreo domiciliario sin supervisión médica.

Limitaciones:
- La concentración final en saliva puede variar con la velocidad de producción de saliva (aumento de velocidad
secreción de saliva = aumento de bicarbonato y pH).
- Posible contaminación de la cavidad oral que causa errores (S/P altos).
- Cocientes S/P siguen altos sin contaminación a veces si se administra por vía distinta de la oral.

45
PASO DE FÁRMACOS A LA LECHE MATERNA
- Difusión simple: Existe una pequeña diferencia de pH (más ácida la leche) tal que el paso de las bases está
más favorecido que el de los ácidos.
- Posible paso por transporte activo.
- Pasan compuestos que no son electrolitos y son suficientemente liposolubles, como el etanol.

46
 TEMA 6. MODELOS CINÉTICOS

El efecto de la mayor parte de los fármacos depende del curso temporal que siguen las concentraciones
plasmáticas, que a su vez depende de los procesos de absorción, distribución y eliminación.
Los aspectos cuantitativos permiten establecer modelos farmacocinéticos: leyes matemáticas que rigen el curso
temporal de las concentraciones plasmáticas tras una determinada pauta de administración.
Farmacocinética clínica: estudia la relación entre el curso temporal de los niveles plasmáticos o tisulares y el
curso temporal de los efectos terapéuticos o tóxicos.
Influencia de factores fisiológicos, patológicos y iatrogénicos, que condicionan AUC, Vd, CI y de esta forma
condicionan la dosis.

CINÉTICA DE PRIMER ORDEN

La mayoría de los fármacos en solución atraviesan las membranas por energía cinética según un gradiente de
concentración. Los procesos de difusión simple suelen predominar y están regidos por la Ley de Fick, que define
la velocidad del proceso (cantidad de sustancia que se somete a difusión simple en la unidad de tiempo).

Proceso de absorción de orden uno

- Cuando representamos la cantidad C que queda por ser absorbida con respecto al tiempo: hipérbole.
- Si empleamos los logaritmos, la representación es una recta.

47
Proceso de eliminación de orden uno

Vida media. Según la ecuación C = C0 · e-K·t podemos definir la semivida como el tiempo que tarda en reducirse a
la mitad el compuesto que tenemos dentro del organismo.
- La semivida está relacionada con la constante de eliminación.
- La semivida de reabsorción sería igual
- Pero cuando hablamos de semivida y no decimos nada más nos referimos a la eliminación.

CINÉTICA DE ORDEN CERO

Aquel proceso en el que la velocidad del proceso es constante e
independiente de la concentración. Como ejemplos nos pueden
servir: fórmulas de liberación mantenida, infusión continua
(gota-gota) y anestésicos inhalados.

48
CINÉTICA DE ORDEN MIXTO
Se rigen estos procesos por la Ley de Michaelis-Menten y en el organismo son los más habituales, todos los
procesos metabólicos saturables (muy comunes en el organismo).
Este orden mixto consiste en que primeramente el proceso sigue la ley de orden uno, para, una vez alcanzada
una determinada concentración, el proceso pase a ser de orden cero.
La unión a proteínas plasmáticas es uno de los procesos saturables que se rigen por la Ley de Michaelis-Menten.

49
ACLARAMIENTO
Volumen de plasma que se aclara (libera de sus compuestos) en la unidad de tiempo. Hay una relación entre el
aclaramiento y la constante de eliminación (Ke) de una sustancia

Esta semivida es algo derivado del volumen de distribución y del aclaramiento del fármaco, y si varían uno de
estos dos, a su vez variará la semivida.
- La semivida del Diazepam se modifica con la edad, pero lo que cambia es su Vd, no su CI.
- En la insuficiencia cardiaca puede disminuir el CI y también el Vd, permaneciendo la semivida inalterada.
Si se modifica la unión a proteínas plasmáticas pueden modificarse Vd y/o CI, dando lugar a cambios imprevistos
en la semivida.
La semivida es un parámetro muy útil porque se utiliza para fijar el plazo entre dosis, para que no haya muchas
fluctuaciones en los niveles plasmáticos. La semivida es un mal índice de la eliminación de un fármaco, pero sirve
para establecer el tiempo entre dos administraciones y saber el tiempo necesario para conseguir la concentración
de equilibrio en el estado de meseta con ciclos que se repiten.
Entre dosis debe haber un tiempo igual a la semivida; cuando han pasado cuatro semividas hemos conseguido
niveles plasmáticos estables.

DOSIS DE CARGA
Dosis (o serie de dosis) que se dan al comienzo del tratamiento para llegar rápido a la concentración plasmática
buscada.
Es útil: Si el tiempo para llegar al estado de meseta es prolongado respecto a las exigencias temporales de la
afección tratada. Ej.: La semivida de Lidocaína es mayor de una hora, Después de un infarto de miocardio, no
podemos esperar 4 horas (o más)
 para conseguir su efecto antiarrítmico.

Desventajas: Pacientes muy sensibles pueden exponerse
 a concentraciones tóxicas y con una semivida larga
necesito mucho tiempo para que la concentración baje. Son peligrosas las dosis muy altas, que se administran
de forma rápida por vía parenteral

50
MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS EN EL EMBARAZO
1. Absorción
- Vaciamiento gástrico más lento y  pH gástrico.  Motilidad inestinal  absorción de algunos fármacos
ácidos (eritromicina).
-  Absorción pulmonar ( flujo pulmonar e hiperventilación) (anestésicos, aerosoles broncodilatadores).
-  Absorción intramuscular por vasodilatación regional. Al final posible retraso por estenosis venosa.
2. Distribución
-  Vd =  Cp y t1/2   Proteínas plasmáticas y  H2O corporal y volumen plasmático.
-  Grasa (ácidos grasos compiten por unión a proteínas del plasma)  se modifica Vd
3. Metabolismo. La progesterona es un inductor enzimático, que se utiliza para monitorizar
(anticonvulsivantes: Fenitoína, Fenobarbital, Carbamacepina).
4. Excreción:  filtración glomerular y excreción, a veces es necesario aumentar la dosis (Digoxina, Ampicilina,
algunas Cefalosporinas).

MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS EN EL RECIÉN NACIDO

La investigación en pacientes pediátricos es necesaria, pero difícil por problemas éticos, científicos y jurídicos.
No existe obligación legal de ensayos clínicos en pediatría: uso de medicamentos sin indicación clínica aprobada.
1. Absorción
- Aclorhidria  pH gástrico, Motilidad intestinal. Inmadurez enzimas intestinales
- Vía i.m. errática en niños y posible necrosis tisular en recién nacido (contraindicada)
- Vía i.v. la preferible en hospital, pero pocas formas galénicas y errores de dosis. Venas preferibles en
pediatría: venas del dorso de las manos, antebrazos, pies y cuero cabelludo. Posible isquemia digital por
intentos repetidos de canulación
- Vía cutánea mucha superficie y delgada. Cuidado mucha absorción.
- Vía alveolar para efecto local evitando efecto sistémico (Ej.: Broncodoilatadores
2. Distribución
-  Vd   Dosis de carga.
-  Unión a proteínas de plasma ( proteínas y  afinidad)   Fármaco libre.
- Competición de bilirrubina y fármacos por proteínas del plasma.
- BHE inmadura  Fácil acceso a SNC.
3. Metabolismo
- Inmadurez de enzimas y  glucuronoconjugación.
- Nuevas reacciones con metabolitos tóxicos y fallos en la detoxificación.
4. Excreción
-  Filtración (Aminoglucósidos, Digoxina, Indometacina)
-  Secreción y reabsorción (Penicilina, Furosemida)
-  CI   Dosis
-  t1/2  Intervalo posológico

51
MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS EN EL PACIENTE GERIÁTRICO
1. Absorción
-  Vaciado gástrico y motilidad intestinal,  pH,  Flujo intestinal.
-  Efecto de primer paso   Biodisponibilidad.
2. Distribución
-  H2O corporal   Vd de fármacos hidrosolubles
-  Tejido adiposo  Puede  Vd de fármacos liposolubles
-  Albúmina plasmática  Fármacos ácidos  fracción libre   Efecto (Digoxina, Teofilina, Fenitoína)
-  1-Glucoproteína ácida  Fármacos básicos  fracción libre   Efecto (Lidocaína, Propanolol)
3. Metabolismo. Se produce una disminución de la función hepática ( masa hepática, número de hepatocitos
funcionantes y flujo hepático), dando lugar a reacciones de fase I más lentas. Las reacciones de fase II se
afectan menos.
4. Excreción. Modificaciones anatómicas y fisiológicas en riñón:  excreción.

MODELOS CINÉTICOS SEGÚN COMPARTIMENTOS

52
 TEMA 7. FARMACODINAMIA I. EL RECEPTOR. CURVA DOSIS-RESPUESTA. CONCEPTO DE
AGONISMO-ANTAGONISMO

FENÓMENOS QUE PRECEDEN EL EFECTO DE UN FÁRMACO

- Fase farmacéutica: Liberación 


- Fase farmacocinética: Absorción, distribución, metabolismo, excreción, y eliminación 


- Fase farmacodinámica: Interacción fármaco-receptor → efecto. 


Farmacodinamia. La farmacodinamia estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y su

mecanismo de acción.
- Acción: proceso por el cual se produce algún cambio en alguna función.

- Efecto: manifestación observable de la acción 


Puede ser que:
1. Una sola acción de lugar a varios efectos.
2. Distintas acciones den lugar a un mismo efecto. Ej, el útero se puede relajar por inducción de entrada de
calcio, y estímulo receptores tipo β. 


RECEPTORES
El receptor es la molécula o macromolécula situada en el organismo con la que el fármaco interactúa
específicamente para producir un efecto.
El concepto surge por los estudios de Ehrlich (1845-1915) con compuestos que actuaban sobre protozoarios
parásitos y los estudios de Langley (1852-1926) con curare (el curare es un veneno, un bloqueante
neuromuscular, los indios las usaban para cazar animales). Langley observó que, en la placa neuromuscular, que
sabemos que es acetilcolinérgica y se activa con nicotina, con curare no se activaba, sino que aparecía un
bloqueo. Vieron que al escindir el nervio, si aportamos nicotina de nuevo hay contracción (de forma que la
respuesta depende de un estímulo sobre la célula, es decir, depende de receptores). El curare per se no
bloqueaba la contracción, si no que su efecto pasa por bloquear al ligando del receptor).

53
Debemos también conocer los conceptos de:
 Agonista: Causa efecto por alteración directa de las propiedades funcionales del receptor. Nicotina.
 Antagonista: Causa efecto por inhibición del efecto del agonista. Curare.

Activación de receptores. Los receptores pasan por fases:

- Reposo.
- Activo (por unión a ligando).

- Inactivación (se debe regenerar, para luego volver al reposo).

Afinidad: Capacidad para unirse a receptor.

Actividad intrínseca: Capacidad para activar el receptor. No todos los complejos fármaco-receptor son igual de
eficaces.
Agonistas: Tienen afinidad y actividad intrínseca.
- Agonista total: actividad intrínseca máxima (1)
- Agonista parcial: actividad intrínseca no máxia (<1).
Antagonista: Tiene afinidad, pero carece de actividad intrínseca.

Partes de los receptores. Los 1os mensajeros son las señales extracelulares. El receptor consta de dos partes:
- Aceptor: punto de reconocimiento del fármaco.
- Efector: Responsable de la actividad intrínseca:
 Transducción: proteínas transductoras, macromoléculas efectoras, señales intracelulares (2os y 3eros
mensajeros).
 Amplificación: proteínas transmisoras.

Naturaleza de los receptores.

1. Proteínas
 Proteínas de membrana
- Asociados a proteína G. Martin Rodbell y Alfred Goodman (Premio Nobel 1994).

- Asociados a canal iónico.

54
 - Con actividad enzimática propia.
- Acopladas a enzimas
 Intracelulares: reguladores de la transcripción del DNA.
 Extracelulares: enzimas extracelulares (Ej, acetilcolinesterasa, que es una enzima extracelular que
puede ser bloqueada por fármaco).
2. Ácidos nucleicos (Quimioterapia del cáncer)

3. Lípidos (Anestésicos) 


RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (1)

El receptor acoplado a proteína G es una proteína con 7 pliegues transmembranales con su extremo carboxílico
interno (el amino-terminal está expuesto en el exterior), próximo al cual está el sitio de interacción con la
proteína G.

Las proteínas G están constituidas por 3 subunidades (α-β-γ), se llaman G porque se pueden unir a nucleótidos
de guanina. Cuando el fármaco se une al receptor, el GDP se intercambia por GTP uniéndose a la proteína y ello
provoca la disociación de las subunidades de manera que se liberan la β-γ (subunidad reguladora) y la α-GTP. La
subunidad catalítica será la subunidad α-GTP, se va a encargar de producir el efecto (activador / inhibidor) sobre
la proteína efectora (parece que la fracción β-γ podría tener un efecto inhibidor sobre la diana). La autolisis del
GTP a GDP+Pi, inactiva el sistema y regresa al reposo.

55
Hay varios subtipos:
- Go: canales iónicos.
- Gs: inhibición AC.
- Gi: inhibición AC.
- Gq: estímulo PLC
- Gt: estímulo GMPc-fosfodiesterasa (transducina
en conos y bastones de la retina).
Sistema AC. Cuando se estimula la Gs, se activa la AC
que hace que se forme el cAMP a partir de ATP, que
es un mensajero intracelular que estimula una
protein-quinasa cAMP dependiente PKA, de la que
libera las subunidades catalíticas activando dicha
quinasa (PKA). Esta PKA va a ser la encargada de
desencadenar la cascada de respuesta. Un ejemplo
de ello es la cascada que activa la conversión del
glucógeno en glucosa.

Existen unas toxinas que son de interés porque interrumpen estas cascadas:
- La toxina colérica (V. cholerae) produce la ribosilación de la subunidad α-s, impidiendo la hidrólisis del GTP,
con lo que el sistema permanece activado.
- La toxina pertusis (Bordetella pertusis) lo que hace es inactivar la subunidad α-i de forma que unida a GDP
hace que no se intercambie por GTP y ello hace que la adenilato ciclasa estará igualmente sobreactivada
(porque no funciona este sistema inhibidor).

Estimulantes AC: - Dopamina (D1, D5).

- Adrenalina (β) - Serotonina (5-HT4, 5-HT5, 5-HT7).

56
- Histamina (H2). - Tirotropina TSH
- Prostaglandinas (PGI2). - Parathormona PTH
- Adenosina (A2) - Somatotropina GH
- Hormona foliculoestimulante FSH
Inhibidores de la AC: - Hormona luteinizante LH
- Adrenalina (α2). - Corticotropina ACTH
- Opioides (μ, κ, δ). - Glucagón
- Dopamina ((D2, D3, D4).
- Serotonina (5-HT1A, 5-HT1F).
- Adenosina (A1).
- Acetilcolina (M)

Hormonas estimulantes AC:

- Vasopresina (V2)

Sistema de la fosfolipasa C (PLC). La activación de la Gq activa la PLC y se formará el DAG (permanece en

membrana) a partir del fosfatidilinositoldifosfato PIP2. El PIP2 también produce el inositol trifosfato IP3
(citoplasma) que liberará calcio del retículo endoplasmático. Ello activa la PKC que va a fosforilar proteínas →
fosforilaciones de proteínas → amplificación de la respuesta. El calcio y el inositol trifosfato serán mensajeros
intracelulares.

Estimulantes PLC:
- Adrenalina (α1). Proteínas activadas por calcio:
- Angiotensina (AT1) - Fosfolambano.
- Serotonina (5-HT2A ; 5-HT2C) - Troponina C.
- Histamina (H1) - Parvalbúmina
- Bradiquinina (B2) - Calbindina.
- Vasopresina (V1) - Calretinina.
- Prostaglandinas - Calmodulina.
- Leucotrienos
- PAF
- Endotelina (ETA).
- Acetilcolina (M)

57
Calmodulina. Calmodulina, es una proteína con 4 bucles ocupados 2 de ellos por calcio; pero cuando la
concentración sube, los 4 bucles se llenan de calcio activándose y ello lleva a la respuesta:
- Activando la miosina de la cadena ligera quinasa: fosforilación de la cadena ligera  contracción músculo liso
- Activación de la fosfodiesterasa cAMP: hidrólisis del AMPc  niveles más bajos de AMPc
- Activación de la calcio-calmodulina quinasa II: fosforilación de sinapsina-1, fosfolambina, etc.  contracción
del miocardio y liberación de neurotransmisores.

Sistema fosfolipasa A2. En los receptores proteicos acoplados a proteínas G que activan la vía fosfolipasa A2,
ocurre que ésta actúa sobre el ácido araquidónico liberando prostaglandinas que a su vez activan la adenilato
ciclasa incrementando los niveles de cAMP.

Estimulantes Fosfolipasa A2:

- Angiotensina (AT1)
- Bradiquina (B2)
- Vasopresina (V1)
- Endotelina (ETB)
- PAF

Sistema fosfodiesterasa.

Posición de la rodopsina en la membrana del bastón. Su grupo carboxilo terminal se encuentra en contacto con
el citoplasma celular mientras que el amino proteínico se encuentra entre los discos de la membrana. El cis-11-
retinal se sitúa unido a una de las hélices alfa en el centro de la molécula de manera estratégica para que cuando
el fotón de luz se encuentre con ella ocurra una reacción química que produzca un impulso nervioso que
conduzca a la visión.

58
Mecanismo químico de la rodopsina en la visión. En presencia de luz la Opsina inicia una cascada de reacciones
activando una proteína G para que esta active una molécula de fosfodiesterasa (PDE), una enzima de membrana
que cambia el adenin monofostafo (GMPc) por ácido guanílico (5´-GMP), para así cerrar el canal de sodio de la
membrana. El GMPc normalmente activa la apertura de los canales de sodio en ausencia de luz, pero cuando
esta se hace presente los cierra de manera proporcional a los canales privados de GMPc o que han sido
bloqueados con el ácido guanílico. Una vez ya no haya mas luz incidiendo sobre el ojo, toma un tiempo para que
el retinal se vuelva a unir a la opsina para formar la rodopsina, es por eso que cuando por ejemplo se apagan las
luces muy rápidamente, se tarda un tiempo en aclarar la vista y poder detallar los objeto que se están mirando.

Receptores asociados a proteínas G y canales iónicos. Esto hacen los receptores muscarínicos M2 del corazón,
que están acoplados a proteína G, cuya activación promueve la apertura de los canales de potasio y se
hiperpolariza.

RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS (2)

Los canales iónicos pueden estar:
- Acoplados a proteínas G (metabotrópicos): se activan por segundos mensajeros. Muscarínico de corazón.
- Operados por transmisores, receptores: receptores localizados en ellos (ionotrópicos). Nicotínico.
- Canales iónicos propiamente dichos: voltaje dependientes (canales de Na +, Ca2+, Cl-, K+)
Los canales iónicos que no se abren por activación de proteínas G, sino que el receptor está en el propio canal
iónico, suelen estar formados por proteínas que tienen el dominio de unión hacia el exterior y cuatro dominios
transmembrana, estructura que se repite unas 4-5 veces.

59
Receptores asociados a canales iónicos: acetilcolina (nicotínico), Serotonina (5-HT3), Gabaérgicos (GABAA),
Glicinérgico, Glutamato/astartato: AMPA, Kainato, NMDA.

Receptor de Acetilcolina: nicotínico. Formado por 5 subunidades, cada una de las cuales formada por 4 dominios
transmembrana, que se unen formando un canal. A ellos se une la acetilcolina.

Receptores gabaérgicos: receptor GABAA. Consta de 5 subunidades: 2α, 1β, 2γ. Que forman un canal por el que
pasa el cloro (hiperpolarizándose la célula). El receptor GABAA tiene múltiples puntos en los que se pueden unir
fármacos. Las benzodiacepinas permiten la apertura del canal pero no lo abren ellas mismas. Las benzodiacepinas
facilitan la acción del GABA, frente a los barbitúricos que se unen a otro lado pero también facilitan al GABA

60
Receptor glutamato/aspartato: AMPA, Kainato, NMDA.

RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA PROPIA (3)

Tipos de receptores: tipo guanililciclasa, tirosinquinasa, proteinfosfatasa y Serina/Treonina quinasa.

Receptores tipo guanililciclasa. Realiza la síntesis de cGMP, existe otra guanililciclasa soluble 
 que unidas a NO
producen al cGMP.

61
Receptores tipo tirosinquinasa:
 Factores de crecimiento, se dimerizan cuando el compuesto llega a ellos, y eso hace que fosforilen el uno al
otro sus residuos de tirosina, dando lugar a la activación en serie de proteínas como RAS y SOS que son
proteínas GTP dependientes, que a su vez desencadenan la cascada de las MAP quinasas (relevante, pues
están implicadas en el ciclo y diferenciación celulares).
 Receptor de insulina, tiene 2 subunidades extracelulares y 2 unidas a membrana (unidas entre sí por puente
de azufre). Las subunidades β se fosforilan la una a la otra activándose, finalmente también activan la vía de
las MAP Quinasas. Facilita también crecimiento y diferenciación celular.
 Factores neurotróficos.

Receptor para factores de crecimiento Vía de las MAP quinasas

Receptor de insulina
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS (4)
Estos son muy poco frecuentes. Cuando se une se monomerizan y entonces una enzima lo fosforila provocando
una cascada de fosforilaciones.

62
RECEPTORES INTRACELULARES
Regulan la expresión génica, son poco frecuentes, pero a través de ellos actúan:
- Hormonas esteroideas: estrógenos, gestágenos, andrógenos y corticoides. Pueden ser citoplasmáticos o
nucleares.
- Hormonas tiroideas: nucleares.
- Retinoides (vitamina A): nucleares.
- Vitamina D: nucleares.

Receptor esteroide. Estos receptores tienen un dominio de unión próximo al terminal carboxílico, y tienen unos
dedos de zinc que van a unirse al DNA. Pero dichos receptores están generalmente en el citoplasma. Cuando sus
ligandos se unen a ellos se liberan de otras proteínas y
activados se traslocan al núcleo de tal forma que el
receptor se uniría a DNA (por los dedos de Zn) en los
elementos de respuesta hormonal, y con ello
regulamos la expresión de una serie de proteínas del
ciclo celular y otras muchas.

63
 TEMA 8. FARMACODINAMIA II. EFECTOS MOLECULARES Y CELULARES DE LOS FÁRMACOS

Según la teoría cuántica que elaboro Clark, se deduce que: El EFECTO de un fármaco es proporcional a una
CONSTANTE de DISOCIACIÓN por la CONCENTRACIÓN del complejo Fármaco-Receptor.

α: Variable que refleja la eficacia de los complejos fármaco- receptor (= actividad intrínseca del fármaco).

Aplicando la Ley de Acción de masas, en equilibrio extraemos que:

Si seguimos desarrollando las ecuaciones llegamos a la conclusión:

La anterior es la fórmula que cuantifica el efecto de un fármaco. Donde [F] es la concentración del fármaco, [R]
la concentración de receptores, α la actividad intrínseca, y KD la constante de disociación en equilibrio del
fármaco y el receptor.
El EFECTO MÁXIMO se alcanza al ocupar todos los receptores, y corresponde al producto de la concentración
total de receptores y la actividad intrínseca.

64
La interacción de un fármaco con su receptor es saturable, por lo que la velocidad de unión va aumentando hasta
que llega un punto en el que los receptores están saturados (velocidad máxima, efecto constante, Ley de
Michaelis-Menten).

La dosis eficaz 50 es la dosis con la que se consigue la mitad (50%) del efecto máximo, y se corresponde con la
constante de disociación KD = DE50.

La afinidad del fármaco por un receptor es la inversa de la dosis eficaz 50 o de la constante de disociación

Según la dosis administrada, tendremos así un efecto u otro. Un AUMENTO de la dosis administrada provoca:
- ↑ EFECTO → Relación gradual (el efecto se mide en escala continua)
- ↑ Nº SUJETOS que presentan el EFECTO → Relación cuántica (el efecto no puede medirse en una escala
continua y la respuesta aparece o no aparece).

REPRESENTACIÓN DE LA RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA GRADUAL

En la relación dosis-respuesta gradual, vemos que la curva adopta la forma de una hipérbola. Llega un punto en
el que no sube más porque hemos conseguido Emax con una dosis n.
Sin embargo, no es la hipérbola la representación gráfica más habitual para representar la relación dosis-
respuesta gradual. Es más común el uso de unas escalas semilogarítmicas (sigmoideas) donde en abscisas (Eje X)
se coloca el logaritmo de la concentración molar y en ordenadas (Eje Y) se coloca el efecto como tanto por ciento
del efecto máximo.

….

Variables que caracterizan la relación dosis-respuesta en escala semilogarítmica

65
EFICACIA: Está relacionada con el Emax, de manera que un fármaco es tanto más eficaz cuanto más efecto
alcanza (mayor actividad intrínseca, recordemos que era proporcional a Emax) a la misma dosis.

POTENCIA: Relacionada con la dosis que necesito utilizar, y con la afinidad del fármaco por sus receptores. Cuanta
mayor afinidad, más potente es el fármaco. Recordemos que la afinidad era la inversa de la dosis eficaz 50. De la
misma forma que si un fármaco tiene elevada DE50, va a tener escasa potencia.
El hecho de que un fármaco tenga poca potencia no lo descarta mientras sea eficaz, pues podremos compensar
esta baja potencia con mayores dosis.

En las gráficas inferiores, en el caso de la potencia, el fármaco B tiene una dosis eficaz 50 más elevada, con lo que
es menos afín y menos potente que el fármaco A. (siendo ambos igual de eficaces, pues tiene el mismo Efecto
máximo.

VARIABILIDAD: Está relacionada con el hecho de que para construir la curva sigmoidea hemos empleado distintos
sujetos y no en todos ellos el fármaco causa exactamente el mismo efecto. Hay lo que se llama un ESM (Error
Estándar de la Media), que sirve para representar los puntos medios. El ESM se representa con una rallita.

PENDIENTE: Una curva con mucha pendiente tendrá un margen (intervalo) muy estrecho entre la concentración
efectiva mínima y la concentración tóxica. Los fármacos que tienen una pendiente muy acusada son muy poco
manejables (poco margen terapéutico, poca movilidad con las dosis a utilizar). Si tiene poca pendiente vamos a
tener un rango de dosis muy grande, margen terapéutico amplio, va a haber muchas concentraciones con las
que trabajar y producir efectos positivos.

66
Transformación doble-recíproca de Lineweaver-Burk.Es una representación que se utiliza muy poco. Las
representaciones de dosis-respuesta graduales se suelen hacer por las curvas sigmoideas. En esta representación
tratamos de hacer una recta y lo hacemos representando la inversa del efecto y el inverso de concentración del
fármaco.

REPRESENTACIÓN DE LA DOSIS-RESPUESTA CUÁNTICA

67
En este caso se representa el no de individuos que van respondiendo con una dosis (y todas las menores, claro).
Sobre el histograma nos va a aparecer una curva de forma sigmoidea, pero si sigo aumentando la dosis, llega un
momento en que no conseguimos más respuesta.
Estas relaciones establecen el margen de seguridad, es decir, la relación entre las dosis necesarias para conseguir
efectos deseables e indeseables.
- DOSIS EFECTIVA MEDIA (DE50): Dosis que produce el efecto deseado en el 50% de los individuos. Es distinta
según cada uno de los efectos del fármaco.
- DOSIS TÓXICA MEDIA (DT50): Dosis que produce toxicidad en el 50%.
- DOSIS LETAL MEDIA (DL50): Dosis que produce la muerte en el 50%.
Llamamos ÍNDICE TERAPÉUTICO a la relación entre dosis para efectos deseables e indeseables. Se trata de la
razón entre DT50 y DE50, pero en experimentación si el efecto tóxico es la muerte del animal de
experimentación, se puede utilizar la relación DL50/DE50.

Para cada efecto deseado

y un índice terapéutico experimentales

Relación entre dosis para efectos

una DE50

ÍNDICE TERAPEUTICO
deseables e indeseables
DE50

DT50
Estudios

DE50

DL50
ANTAGONSMOS
Los FÁRMACOS ANTAGONISTAS son aquellos que tienen afinidad por el receptor, pero carecen de actividad
intrínseca, y al unirse al receptor impiden que actúen los fármacos agonistas. En ocasiones los antagonistas se
unen a zonas próximas al receptor, con el mismo resultado. Se distinguen varios tipos.

Antagonismo competitivo. Se da cuando un fármaco tiene la misma afinidad por un receptor que el agonista y
esa unión es reversible o superable. La unión es reversible porque al aumentar la dosis del agonista puro llega
un momento en el que éste desplaza al antagonista.
- Antagonista puro: cuando el fármaco no tiene actividad intrínseca. Al aumentar la dosis del agonista puro se
consigue el mismo efecto, pero ello requiere mayores concentraciones de fármaco para conseguir el mismo
efecto máximo (que dependerá de la afinidad de los fármacos por el receptor). Al estudiar la curva de
AGONISTA (total) + ANTAGONISTA COMPETITIVO PURO, nos damos cuenta de que es la misma curva que se
desplaza en paralelo con respecto a la del AGONISTA, consiguiendo el mismo efecto máximo. Sin embargo,
vemos que la dosis eficaz 50 ha aumentado, con lo que la potencia ha disminuido.
Potencia = pD2 = Log DE50 = Log
pA2 = - Log DE50 Ant = Log

PotenciaAnt = pA2
Logaritmo negativo de la concentración
del antagonista competitivo que reduce
Antagonista competitivo

el efecto del agonista a la mitad

Agonista
DE50

Agonista
Dosis

DE50 Ant
DE50

1
Antagonista
competitivo

Agonista

= Log AfinidadAnt

DE50
< Potencia

1
> DE50

= Log Afinidad
= Eficacia
= Emax

- Agonista parcial: cuando el fármaco tiene menor actividad intrínseca que el agonista, es decir, los receptores
ocupados por este agonista producen un menor efecto en comparación a si estuviese unido al agonista total.
A mayor concentración de agonista parcial, más receptores ocupará, dejando menos para el agonista total.
Si comparamos las curvas del agonista y del AGONISTA + AGONISTA PARCIAL, podremos observar cómo a
dosis bajas por presencia de suficientes receptores libres se produce la sumación de efectos. Sin embargo, a
dosis altas tenemos menos receptores libres y los ocupados por el agonista parcial recordemos que tenían
menor efecto, por tanto, si queremos alcanzar el efecto máximo tenemos que aumentar las concentraciones
del agonista total (digo cuando está en presencia de agonista parcial).

68
 Efecto

Se suman
efectos
bajas
Dosis

Agonista parcial
Agonista
Dosis

Agonista
Agonista
parcial
+
Dosis
altas

competitivo
antagonista
Como
Antagonismo no competitivo y antagonismo irreversible
- Antagonista NO competitivo es el fármaco que tiene afinidad por un lugar distinto al receptor, pero al unirse
anula su efecto.
- Antagonista irreversible es aquel fármaco que se une con mucha afinidad al receptor inutilizándolo de forma
temporal o permanente.
Ambos se engloban como fármacos que inutilizan receptores, evitando que el fármaco agonista consiga un efecto
máximo.
Existe una excepcionalidad que es el fenómeno de los receptores de reserva, gracias al cual, en presencia de un
antagonista no competitivo, se puede conseguir el efecto máximo sin ocupar la totalidad de los receptores, pues
existen estos receptores de reserva que el agonista puede ocupar. Esto se da sólo en situaciones muy
excepcionales.
Efecto
- 1/KD

Modificación de la recta en la representación

1/E
Antagonista no competitivo

doble recíproca con un antagonista

1/Emax
Agonista
Dosis

1/[F] - 1/KD
DE50

= DE50
= Potencia

No competitivo Competitivo
1/E
no competitivo
Antagonista
Agonista

1/Emax
+

< Eficacia

1/[F]
< Emax

Antagonismo funcional. Se da cuando un fármaco se une a distintos receptores (aceptores) pero con el mismo
sistema efector. Al administrar un fármaco que inhibe dicho sistema efector se consigue inhibir el efecto del
fármaco agonista.
Agonista α2 Inhibe adenilciclasa Contrae MLV
Agonista β Estimula adenilciclasa Relaja MLV
Ejemplo:

pero mismo sistema efector y actúa

AMPc

ANTAGONISMO FUNCIONAL
sobre él con efectos opuestos
Rβ
Gs +

Diferente receptor (aceptor)

Relaja Contrae

ADENILCICLASA
MLV

-
Rα2
Gi
AMPc

Antagonismo químico. Se produce cuando un fármaco reacciona con el agonista y lo neutraliza, impidiendo que
actúe sobre el receptor.

69
Agonismo inverso. Hay ocasiones en las que los receptores pueden encontrarse en dos estados
interconvertibles:
- Basal fundamental: en ausencia de ligando.
- Activado: acoplado al sistema efector.
Ante esto, lo que ocurre es lo siguiente:
- Agonista: aumenta el estado activado y se une al mismo.
- Agonista inverso: se une al estado basal, y disminuye el activado → EFICACIA NEGATIVA.
Un ejemplo de ello son las β-Carbolinas proconvulsivantes que se unen a la forma cerrada del canal de GABA.
Esta unión estabiliza la forma cerrada del receptor evitando que el GABA pueda abrirlo.
Éste es un fenómeno que se da en los receptores inotrópicos. Estos canales tienen zonas de unión a fármaco que
modulan los efectos del agonista.

100
-50

50
0
Antagonista
[Fármaco]

Agonista
Agonista
inverso

Antagonista neutro = 0%
Agonista inverso < 0%

Agonista puro = 100%

(eficacia negativa)

Eficacia

SINERGISMOS
El proceso de sinergia puede darse por:
- Sumación (sumando los efectos individuales de dos fármacos).
- Potenciación (se da un efecto mayor a la suma de los efectos individuales).
Agonista inverso

y estabiliza esta
se une al estado

conformacionales
conformación
y estabiliza esta

se une al estado

del receptor de
conformación

Agonista

histamina
activo
inactivo

Estados
Antihistamínico
R

R
R
Gq

Gq
Gq

Histamina
R

R
Gq

Gq
Gq

Constitutiva
Actividad
Negativa

Actividad
Positiva
Eficacia

Eficacia

70
71
 TEMA 9. MECANISMOS GENERALES DE REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

Se define reacción adversa como cualquier efecto perjudicial producido por la administración de un fármaco a
dosis terapéuticas. Todos los fármacos pueden producir en determinadas circunstancias reacciones adversas.
Excluye todas las consecuencias clínicas perjudiciales de los fármacos derivadas de: uso fuera de condiciones
autorizadas (off label)2, falta de cumplimiento terapéutico e uso incorrecto de medicamentos. No incluye errores
en la prescripción.
1. Problema sanitario. Prácticamente el 40% de los pacientes que toman un fármaco a dosis terapéuticas
experimentan alguna reacción adversa, que suponen un coste de 30 billones de doláres (2013). En Estados
Unidos causan el 35% de las visitas a urgencias de ancianos y hasta el 18% de ingresos en EU.
2. Balance beneficio/riesgo.
3. Rechazo de la población hacia el medicamento.
4. Las RAM si más frecuentes en: mujeres, mayores de 60 años, neonatos y edades pediátricas, pacientes que
toman más de un fármaco y fármacos con bajo índice terapéutico. No todos los fármacos tienen la misma
facilidad para generar reacciones adversas. El índice terapéutico es la distancia que existe entre la
concentración terapéutica de un fármaco y la concentración tóxica, es decir, es la relación que existe entre la
dosis tóxica y la dosis eficaz. La amoxicilina, por ejemplo, es un antibiótico que tiene un rango o índice
terapéutico muy amplio. La digoxina, sin embargo, tiene un índice terapéutico muy estrecho, de manera que
la dosis terapéutica se haya muy cerca de la dosis tóxica.

Colateral: Efecto consecuencia de la acción principal del fármaco, pero cuya aparición resulta indeseable en el
curso del tratamiento. Generalmente en otro órgano o sistema (antihistamínicos – somnolencia). 

Secundario: Efecto no deseado consecuencia de la acción principal del fármaco pero que no forma parte
inherente de ella (Antibiótico amplio espectro – infección oportunista intestinal). 


Toxicidad: Efectos nocivos producidos por dosis elevadas.
 La dosis hace que un fármaco sea veneno o
remedio. (Paracelso)

2Cada medicamento cuando se aprueba por las autoridades regulatorias (Agencia del Medicamento en España) se aprueba
para una indicación concreta de manera que si se administra para una indicación que no es la indicada se dice que se
administra off label o fuera de etiqueta. Si se administra un fármaco off label y surgen problemas, como pueden ser las
reacciones adversas, el médico se puede hallar en un gran problema.

72
CLASIFICACIÓN
- Baja: es molesta, pero el beneficio del tratamiento impide discontinuarlo.
- Moderada: implica el cambio del tratamiento y/o tratamiento de la RRAA.
- Grave: provoca hospitalización, anomalías congénitas (teratógeno), es incapacitante o pone en riesgo la vida.

REACCIONES ADVERSAS TIPO A

Dependen de la concentración plasmática alcanzada. Si un paciente tiene una concentración plasmática elevada
de dicho fármaco sé que lo más probable es que se manifieste la reacción adversa
- La dosis administrada es alta.
- El proceso de liberación/absorción/distribución/biotransformación/excreción del fármaco ha permitido que
se alcancen Cp altas.
- Edad, insuficiencia hepática y/o renal, ICC. Prescribir una dosis normal del fármaco a un paciente con una
alteración farmacocinética que da lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de dicho fármaco
Son muy frecuentes: responsables del 75% de las RRAA. Pueden llegar a ser graves, pero no es lo más frecuente.
Mecanismos RRAA tipo A
1. Aumento de la intensidad del efecto del fármaco sobre el receptor diana (efecto de clase). Efectos
relacionados con la acción farmacológica principal (son previsibles) y dependientes de la dosis/Cp o del tiempo
de tratamiento.
- Concentración inadecuada: acenocumarol – hemorragia.
- Otro tejido también presenta el receptor: antihistamínicos – somnolencia y anestésicos locales –
convulsiones.
2. Extensión del efecto del fármaco en otro receptor distinto del receptor diana (inespecificidad):
- Fármacos ago/antagonistas de múltiples receptores: agonistas ß2 – ß1 adrenérgicos y antidepresivos –
antimuscarínicos.
- Fármacos que bloquean canales HERG y prolongan el QT.
- Toxicidad directa no relacionada con el mecanismo de acción (sino con la dosis): paracetamol – hígado,
aminoglucósidos – riñón.
3. Efectos secundarios: diarrea con los antibióticos AE.

REACCIONES ADVERSAS TIPO B

- No dependen de la Cp alcanzada: pueden aparecer con una dosis ocasional o con la aplicación tópica.
- Son respuestas anómalas cuanti- y cualitativamente. No están relacionadas con la acción farmacológica.
- Están determinadas genéticamente (reacciones idiosincráticas):
o Mecanismos inmunológicos (reacciones alérgicas tipo I-IV): anemia aplásica con metamizol-dipirona.
o Presencia/ausencia de alteración de enzimas.
o Isoformas de enzimas biotransformadoras.
- Poco frecuentes (<25% de las RRAA).
- Son “impredecibles”.

Reacciones alérgicas. Los fármacos grandes pueden ser reconocidos directamente por el sistema inmunitario
como antígenos. Pero la mayor parte de los fármacos son moléculas muy pequeñas y el sistema inmunitario no
tiene capacidad para detectarlas. El SI las detecta como antigénicas cuando están unidas a una proteína

73
endógena. Las sustancias que actúan como antígenos cuando están unidas a una proteína endógena se conocen
como haptenos.
Los fármacos (y/o sus metabolitos) suelen actuar como haptenos (excepto penicilina, 1:50.000).
La reacción alérgica es la RAM tipo B más frecuente. La incidencia es del 2-25%, la gran mayoría leves.
- Reacciones tipo I (HPS inmediata). El Ac (IgE) está fijado a la superficie de mastocitos y basófilos y la unión
del Ag provoca su desgranulación (histamina, eicosanoides, citosinas).
o Urticaria, rinitis, broncoespasmo, angioedema, shock.
o Heparina, enzimas, contrastes.
- Reacciones de tipo II: el hapteno se encuentra unido a células sanguíneas o a sus progenitoras (hematíe,
plaqueta, leucocito) y reconocido por Ac (IgG, IgM e IgA) lo que activa la cascada del complemento.
o Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica.
o Dipirona, sulfamidas, quinidina.
- Reacciones tipo III: El Ac (IgG) reacciona con un antígeno soluble en la circulación formando un complejo que
activa el complemento sobre el endotelio.
o Nefropatías, arteriopatías alérgicas, enfermedad de suero, lupus.
o Procanamida.
- Reacción de tipo IV: El Ag provoca la respuesta inmunitaria celular (infiltración linfocitos). Stevens-Johnson.

Reacciones idiosincráticas: influencia genética sobre procesos farmacocinéticos o farmacodinámicos que

alteran la respuesta a fármacos de forma cuantitativa o cualitativa.
- Farmacocinética: biotransformación. P450 (CYP)2C9 ultralentos – Warfarina.
- Farmacodinámicas
o Déficit de Glucosa 6P-deshidrogenasa: déficit de NADPH y de glutatión reducido. Sensibilidad a los
oxidantes en el hematíe: hemolisis.
o Déficit de Metahemoglobina reductasa. La metahemoglobina no se reduce a hemoglobina. Los
fármacos oxidantes favorecen la acumulación de metahemoglobina (isquemia tisular).
o Resistencia o sensibilidad excesiva a fármacos: resistencia al acenocumarol o a la vitamina D.
o Reacciones atípicas: hipertermia maligna por anestésicos.

El sintrom es un anticoagulante que se utiliza en España. En el resto del mundo se utiliza la warfarina como
anticoagulante. En EEUU, a los pacientes que se les tiene que anticoagular los seguros les realiza una
genotipado de la isoforma del CYP (citocromo 450 que biotransforma la warfarina). Esto es así porque sale
más económico genotipar al paciente y ver si va a ser biotransformador rápido o lento de la warfarina que
empíricamente ir subiendo y bajando las dosis con todo el coste de analíticas que conlleva y el peligro de
que el paciente sufra un ictus o una hemorragia al cambiar las dosis. 
 Algunas de las reacciones adversas
que están genéticamente determinadas las podemos predecir y prevenir mediante una medicina
personalizada basada en análisis genéticos.

Reacciones tipo A Reacciones tipo B

Previsibles No previsibles

Raras (20%, de las cuales el 25% son reacciones

Frecuentes (80%)
alérgicas, las menos graves)

Pueden ser graves Graves / mortales (excepto reacciones alérgicas)

Tratamiento: reducir la dosis Suprimir tratamiento

74
 Dosis Mecanismos inmunológicos (tipo I – IV)
Forma farmacéutica Alteración/ausencia de enzimas
Biotransformación, excreción, absorción (metahemoglobinemia)
Edad, enfermedades hepáticas, renales o ICC Isoformas enzimas biotransformación/proteínas

REACCIONES ADVERSAS TIPO C

Reacciones adversas tras administración prolongada (Chronic – C):
- Farmacodependencia o drogodependencia. (hipnóticos, ansiolíticos).
- Fenómenos de rebote.
- Acumulación: retinopatía – cloroquina (antimalárico

REACCIONES ADVERSAS TIPO D

Son reacciones diferidas en el tiempo: la reacción adversa puede aparecer tras el cese del tratamiento:
- Carcinogénesis: modificación covalente del ADN provocando mutaciones (genes supresores de tumores,
protoncogenes).
o Hormonas (sexuales).
o Inmunosupresores (fármacos que se dan para tratar enfermedades autoinmunes o fármacos que se dan
a pacientes trasplantados).
o Antineoplásicos.
- Teratogénesis: malformaciones estructurales o funcionales del feto como consecuencia de la ingesta de un
fármaco por la madre durante el embarazo.

Fármacos genotóxicos: fármacos que tienen la capacidad de provocar mutaciones.

Mutación: cambio en el genotipo de la célula que se transmite cuando la célula se divide.
- Modificación covalente del ADN guanina: O6 y N7.
- Más probable cuando la célula está en división (más accesible).
- Carcinogenia: proto-oncogenes, genes supresores de tumores, factores de transcripción (ciclofosfamida –
cáncer de vejiga).
- Los genotóxicos suelen ser teratógenos.

75
 Carcinogenia. Los carcinógenos son sustancias que pueden producir cáncer.
- Genotóxicos o iniciadores: son mutágenos (DNA). Pueden ser primarios o secundarios y son los más
frecuentes.
- Epigenéticos: aumentan la probabilidad de que una lesión genética cause cáncer. Pueden ser promotores
(administrados a posterori), co-carcinógenos (administrados simultáneamente) u hormonas.

Teratogenia. Malformaciones estructurales o funcionales evidentes producidas durante el desarrollo fetal (1%
del total de malformaciones). Los fármacos pueden afectar:
- Formación del blastocisto: muerte del embrión.
- Organogenia (días 17-60). La afectación depende de la etapa en la que se produzca.

- Histogenia y maduración de la función. Crecimiento y desarrollo.


Los mecanismos no son del todo conocidos: interacción con el DNA (mutágenos) o con la síntesis proteica,
metabolismo del folato (fenitoína), alteración del control de la morfogenia (vitamina A) o alteraciones en el
aporte de nutrientes (placenta) y en la regulación hormonal.

HEPATOTOXICIDAD
Muchos fármacos alcanzan concentraciones muy altas tanto en el hígado como en el riñón. En el hígado, al
producirse la biotransformación se producen metabolitos muy tóxicos. Normalmente hay sistemas preparados
para contrarrestar la acción oxidante deletérea de estos metabolitos, pero no siempre funcionan correctamente.
Se puede manifestar a tres niveles:
- Toxicidad hepatocelular (aumento de alanina aminotransferasa ALT): el hepatocito se muere.
- Toxicidad colestática (aumento de la fosfatasa alcalina ALP): alteraciones en el tracto biliar.
- Toxicidad mixta
Algunos fármacos producen hepatotoxicidad a dosis terapéuticas:
- Anomalías bioquímicas: las estatinas que se utilizan en el tratamiento de la hipercolesterolemia producen un
aumento de las transaminasas. 

- Hepatitis (fluconazol), necrosis (elevación ALT), colestasis (anabolizantes), esteatosis (amiodarona),
neoplasias, cirrosis (metotrexato)
Algunos fármacos producen hepatotoxicidad a dosis tóxicas (> 4g/día paracetamol).

Estos fármacos actúan sobre el hígado mediante dos mecanismos:

 Mecanismo tóxico directo: frecuente, oxidación (de DNA, componentes de membrana...).
 Mecanismo idiosincrático: el fármaco se combina con alguna de las proteínas del hepatocito de tal manera
que en ese sujeto en particular dicha combinación estimula mecanismos inmunológicos – polimorfismos de
enzimas que generan metabolitos tóxicos (predisposición genética). Más raro, impredecible. Es el sistema
inmunitario quien induce el daño hepático. Halotano (anestésico general que produce en algunos pacientes
alteración hepática por mecanismo inmunológico), clorpromazina, antituberculosos, antifúngicos..

NEFROTOXICIDAD

76
Los fármacos pueden afectar a la nefrona (glomérulo-proteinuria, glomerulonefritis), al intersticio (nefritis
intersticial) o a la hemodinámica renal.
1. Fármacos que alteran la hemodinámica renal (AINE, IECAS, ARAII): derivada del mecanismo de acción. Hay
fármacos que producen una disminución del flujo sanguíneo renal por lo que también disminuye la velocidad
de filtración. Hay fármacos que producen vasoconstricción en la arteriola eferente y vasodilatación en la
aferente lo que conlleva una variación de la presión en el glomérulo (posible proteinuria, por ejemplo).
2. Lesionan las nefronas o el intersticio renal.
 Inmunológica: nefritis intersticial, AINE, sulfamidas.
 Efecto tóxico directo: aminoglucósidos (son moléculas muy cargadas que se concentran en la orina
incipiente estando mucho tiempo en contacto con la nefrona).
3. Alteraciones electrolíticas: K (hipopotasemia arritmia), Na (hipernatremia aumenta el volumen plasmático y,
por tanto, la presión arterial), Mg, acidosis.
4. Litiasis: precipitaciones del propio fármaco (sulfamidas), de ácido úrico (benzbromarona) o de calcio
(glucocorticoides).

CARDIOTOXICIDAD
- Fármacos que bloquean los canales HERG: prolongan excesivamente la duración de los PAs ventriculares.
- Mayor sensibilidad en mujeres que en hombres.
- La bradicardia y la hipopotasemia son factores de riesgo.

Farmacología de la repolarización Cardiaca. La prolongación de la repolarización (ventricular) puede dar lugar a

un efecto antiarrítmico y a un efecto proarrítmico.
Hay una enorme cantidad de fármacos que tienen tendencia a producir arritmias cardiacas. Hay 2 tipos de
arritmias:

1. Fibrilación auricular. 

2. Ventriculares. Las células cardiacas se repolarizan porque sale potasio del interior a través de los canales de
potasio voltaje-dependientes. Hay un tipo de canal potasio voltaje-dependiente (HERG) que es crítico en el
ventrículo de manera que si no sale potasio a través de él la duración del potencial de acción se prolonga
muchísimo. Los canales HERG son bloqueados por una enorme cantidad de fármacos de manera que la
duración de los potenciales de acción se prolonga mucho. Esto se puede observar midiendo el intervalo QT
del electrocardiograma. Cuando éste se prolonga se habla de Síndrome de QT largo (SQTL). Puede ser
congénito porque el paciente tenga una mutación del canal HERG o adquirido por administrar un fármaco
que impide la salida de potasio a través de dicho canal (fármacos que bloquean los canales HERG). La
prolongación del QT es factor de riesgo para la aparición de taquicardias ventriculares polimorfas. En muchas
ocasiones, estas taquicardias son rachas autolimitadas, pero en otras, no.
 Hay que tener mucho cuidado
con tres cosas. Se produce sinergia y hay mayor tendencia a producir SQTL cuando el paciente tiene:
hipopotasemia, bradicardia o cuando es del sexo femenino (las mujeres tienen el QT prolongado de forma
basal, fisiológica). 


77
Arritmias cardíacas. Los fármacos se han dividido en tres grupos:
- Grupo 1: fármacos que producen SQTL.
- Grupo 2: fármacos que no deberían administrarse en pacientes con SQTL congénito o 
 que en presencia de
otros factores de riesgo (bradicardia, hipopotasemia, 
 concentraciones altas) podrían producir SQTL.
- Grupo 3: de los que hay descritos casos SQTL, pero no suficiente evidencia. 


RRAA EN OTROS ÓRGANOS

- Aparato cardiovascular: hipo/hipertensión, disminución de la contractilidad (ICC), fibrilación auricular y
cardiopatía isquémica (anticancerosos).
- Alteraciones metabólicas: dislipemia (colesterol, TGs), hiper/hipoglucemia, hiperuricemia.
- SNC: somnolencia, dificultades para la concentración, alteraciones de la conducta, pérdida de memoria,
discinesias... 

- Nervios periféricos: dolor neuropático, parestesias, temblor...
- Músculo esquelético: rabdomiolisis, debilidad muscular.
- Pulmones: neumonitis – metotrexato, amiodarona.
- Tiroides: hiper o hipotiroidismo – amiodarona.
- Oído: aparato vestibular y/o coclear-aminoglucósidos, furosemida, aspirina.
- Ojo: depósitos corneales, alteraciones visuales, retinopatía, ceguera (digoxina, antifúngicos, vigabatrina,
hidroxicloroquina).

78
- Piel: fotosensibilidad (tetraciclinas), pigmentación (amiodarona), Síndrome de 
 Stevens-Johnson
(carbamacepina). 


MECANISMOS GENERALES: NECROSIS CELULAR Y APOPTOSIS

- El fármaco y/o los metabolitos forman enlaces covalentes con las moléculas diana: proteínas, lípidos, hidratos
de carbono.
- El fármaco y/o los metabolitos forman enlaces no covalentes:
 Peroxidación lipídica: altera la permeabilidad de la membrana.

 Generación de radicales de oxígeno: superóxido, hidroxilo. Puede producir 
 peroxidación lipídica.

 Depleción de glutatión: pérdida del equilibrio redox.
 Modificación grupos sulfihidrilo: enzimas, transportadores, p. citoesqueleto.

79
 SEMINARIO: VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y FORMULACIONES

Una vía de administración es la ruta de entrada por la que los fármacos se introducen en el organismo para
producir sus efectos. Todas las vías tienen sus ventajas e inconvenientes. En la elección del tratamiento, además
de decidir el fármaco, hay que decidir que vía de administración y que forma farmacéutica es la mejor para ese
paciente.
El fármaco se administra no tal cual (principio activo), sino que la técnica farmacéutica interviene para formar
una preparación del principio activo con excipientes (farmacéuticamente inactivos):
- Forma galénica (farmacéutica): disposición individualizada a la que se adaptan los fármacos (principios
activos) y excipientes (materia farmacológicamente inactiva) para constituir un medicamento.
- Excipientes: sirve como soporte del principio activo, contribuyendo a su estabilidad, perfil biofarmacéutico,
aspecto y aceptación por el paciente, y facilita la fabricación de la especialidad farmacéutica.

80
- Medicamento: sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a ser utilizadas en
personas para prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades, o para modificar funciones fisiológicas.
Por tanto, las formas farmacéuticas son la disposición externa individualizada a la que se adaptan los fármacos y
excipientes para constituir un medicamento y poder ser administrados a un organismo vivo. Permite: adaptar el
fármaco a su vía de administración, ajustar la dosis, proteger al fármaco de agentes externos, modificar
propiedades organolépticas desfavorables (sabor, olor), dirigir el fármaco hacia órganos o tejidos determinados
y modular la respuesta terapéutica.
Las vías de administración más importanes son:
- Vías enterales: oral, sublingual y rectal.
- Vías parenterales: intravascular (iv, ia), intramuscular y subcutánea.
- Otras vías (tópicas): dérmica, nasal, inhalatoria, epidural, intratecal, intraventricular, conjuntival, uretral,
vesical, vaginal, intraarticular.

VÍA ORAL
Vía de administración más frecuente.
- Es necesario que el fármaco se disuelva (después de su desintegración y disgregación).
- Mecanismos de absorción: difusión pasiva (especialmente), transporte activo y difusión facilitada, fagocitosis
y pinocitosis para macromoléculas.
- El estómago es en general inapropiado para la absorción (difícil absorción de bases por el pH). Se absorben
mejor en el intestino delgado: mejor pH, mucha vascularización y las vellosidades aumentan la superficie (no
se absorben bases ni ácidos muy fuertes, ni fármacos totalmente ionizados).

Ventajas: no se requiere personal especializado; sencilla, cómoda y barata; y bien aceptada.

Inconvenientes:
- Lenta y no útil para emergencias: requiere de un tiempo para alcanzar concentraciones plasmáticas
terapéuticas (no es útil en emergencias médicas).
- No se deben emplear fármacos irritantes, con mal sabor o que se degradan en el tracto GI (péptidos).
- No es adecuada si hay: vómitos, diarreas, problemas de malabsorción.
- Requiere la colaboración del paciente: no usar en niños/ancianos que no colaboran, con capacidad de
deglución disminuida o pacientes inconscientes.
- Es la vía con mayor eliminación presistémica: el fármaco puede inactivarse total o parcialmente por el pH,
por las enzimas digestivas, por las bacterias intestinales, por las células de la mucosa intestinal, en el hígado
o en el pulmón.
Factores que afectan a la absorción oral.
1. pH: estómago [1,2 (ayunas) – 3,5 (comidas)], duodeno (5,7) y colon ascendente (7-8)
2. Tiempo de contacto con la mucosa: condicionado por la velocidad del vaciado gástrico y el tiempo de tránsito
intestinal. La velocidad de vaciado gástrico puede ser acelerado por volumen, temperatura, viscosidad y
emociones agresivas; mientras que puede ser reducido por reposo y emociones agresivas.
3. Enzimas digestivas y bacterias intestinales: pueden inactivar el fármaco.
4. Formulación farmacéutica: las características físico-químicas del preparado condicionan el tamaño de la
partícula, solubilidad, disgregación y dispersión. Existen formulaciones especiales:
o Cápsula entérica: evita la destrucción por pH de estómago.
o Liberación retardada: absorción lenta sostenida. Permiten alcanzar y mantener el nivel terapéutico y se
puede aumentar el intervalo entre dosis, pero a veces no son muy seguros por problemas de fabricación.
No se usan para efecto breve ni con fármacos que ya tienen efecto largo.

81
 o Fórmulas para evitar efectos adversos con recubrimiento o microencapsulados que solo se disuelven en
el intestino.
5. Enfermedad y anomalías hereditarias (déficit de factor intrínseco para la absorción de vitamina B12), edad y
embarazo.

Medicamentos ¿con o sin comidas? Por un lado, la comida evita irritabilidad, pero por otro la mezcla disminuye
el contacto con la mucosa y facilita la formación de complejos inabsorbibles. Además, se modifica el ritmo de
evacuación.
En la vía oral, un compuesto pasa del intestino a la vena porta y llega al hígado que es el principal órgano
encargado de la biotransformación (metabolización) de los medicamentos. En este primer paso se pierde una
parte marginal del fármaco en elementos hidrosolubles excretables.

Formas farmacéuticas sólidas para administración oral:

1. Comprimidos: forma farmacéutica sólida que contiene uno o varios principios activos y excipientes. Se
obtienen mediante compresión de un polvo o granulado (tamaño 5-17 mm, peso 0,1 y 1 g, forma redonda,
oblonga, ovoide). Tipos de comprimidos: comprimidos no recubiertos, micronizados, bucodispersables,
gastrorresistentes, disgregables, efervescentes, masticables, liofilizados.
2. Pastillas: forma farmacéutica sólida, elástica, destinada a desleírse lentamente en la boca. Elaborada a base
de mucílagos y sacarosa y, generalmente, se utilizan para conseguir efectos locales.
3. Cápsulas: forma farmacéutica sólida de administración por vía oral protegida por cubiertas.
- Cápsulas de gelatina duras: la cubierta está formada principalmente por gelatina. Están constituidas por
2 partes cilíndricas, con uno de los extremos redondeado y cerrado y el otro abierto, que encajan. El
contenido (fármacos y excipientes) está en estado sólido.
- Cápsulas de gelatina blandas: formadas por una sola pieza y la cubierta está formada por gelatina y
glicerina. Cubiertas más gruesas y elásticas. Pueden contener sólidos, líquidos oleosos o pastas.
4. Grageas: comprimidos recubiertos por varias capas de azúcar. Se produce un notable aumento del volumen
y peso del núcleo.
5. Tabletas: formas farmacéuticas sólidas, rígidas, destinadas a desleírse lentamente en la boca. Se utilizan para
conseguir efectos locales.
6. Píldoras: formas farmacéuticas sólidas y redondas. Los principios activos se mezclan con los excipientes dando
una pasta con forma de cilindro delgado que se divide en porciones individuales que se cubren con un barniz
azucarado.
7. Polvos, granulados, bolsas y sobres.

Ventajas: son más estables que las líquidas y mayor rendimiento en una producción industrializada.
Inconvenientes: el ajuste de la dosificación es más difícil y el fármaco ha de disolverse antes de que se produzca
la absorción.

Ventajas de las cápsulas duras: formulaciones sencillas que requieren poco excipiente, fácil elaboración,
protegen al fármaco, enmascara malos sabores y olores, identificación fácil, buena tolerancia, buena
disponibilidad (liberan muy rápidamente su contenido en el medio gástrico ya que se disgregan a gran
velocidad en medio ácido), volumen pequeño (favorece su fácil almacenamiento y transporte).

Inconvenientes de las cápsulas duras: conservación (cápsula sensible a cambios térmicos y variaciones en la
humedad del ambiente), limitación de aplicación, limitación de contenido.

Formas farmacéuticas líquidas para administración oral

1. Gotas: soluciones en las que el principio activo está concentrado.

82
2. Jarabes: el principio activo está disuelto en una solución acuosa casi saturada de un azúcar (sacarosa). El
azúcar hace de conservante y que esté “más rico”.
3. Soluciones orales: el principio activo está disuelto en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes
miscibles. Forma sistemas dispersos homogéneos (una sola fase).
4. Suspensiones orales: el principio activo está en suspensión (preparación extemporánea). Forman sistemas
dispersos heterogéneos (dos fases).
5. Elixires: el principio activo está disuelto en una mezcla hidroalcohólica.

Ventajas: liberación de los principios activos mucho más rápidamente que en las formas sólidas (el fármaco ya
está disuelto y disponible para la absorción); dosificación fácil y cómoda (ya que es en volumen: cucharadas,
gotas…); y menor efecto de irritación a nivel gástricos si se trata de un medicamento agresivo ya que viene
amortiguado por la dilución.
Inconvenientes: transporte y almacenamiento más costoso y menor estabilidad química.

Formas de liberación:
- De liberación inmediata: normales (recubiertos o no de película), efervescentes (rápida dispersión en agua,
con liberación simultánea de dióxido de carbono), bucodispensables (disolución lenta en la boca, con objeto
de ejercer una acción local o pasar a circulación sistémica), y sublingual.
- De liberación modificada (mantenida): el principio activo se libera a una velocidad constante con el objetivo
de conseguir una velocidad de absorción constante y así disminuir las fluctuaciones de los niveles plasmáticos.
- De liberación sostenida: el principio activo se libera inicialmente en proporción suficiente para producir su
efecto de forma rápida, y posteriormente, en cantidad adecuada y constante para que la velocidad de
absorción sea igual a la velocidad de eliminación durante 10-24h. Comprimidos osmóticos:
o Elemental: OROS (Osmotic Release Oral System) y GITS (Gastrointestinal Therapeutic System).
o Bicompartimental: OROS-CT, Colon Targeted.
- Gastrorresistentes: se liberan en intestino de forma mantenida (modificada, son comprimidos en los que el
principio activo se libera de forma constante y paulatina, y por tanto la absorción va a ser constante
asegurando unos niveles plasmáticos mantenidos) y prolongada (aunque la concentración no es tan
constante sí que mantenemos su presencia en sangre en el tiempo).

Ventajas de las formas de liberación modificada y prolongada: menor frecuencia de administración que las
presentaciones convencionales (lo que puede mejorar el cumplimiento por parte del paciente), reducción de
las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas (minimizar los efectos adversos), y control del sitio de
liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal.

Inconvenientes de las formas de liberación modificada y prolongada: importancia de la velocidad del tracto
gastrointestinal, problemas asociados a la manipulación incorrecta de las formas farmacéuticas de liberación
modificada, y agravamiento de situaciones de sobredosis o de aparición de reacciones adversas.

VÍA SUBLINGUAL
La mucosa bucal es un epitelio poliestratificado no queratinizado muy vascularizado: paso directo, por difusión
pasiva, a la circulación sistémica de ácidos y bases muy débiles.
Es útil en fármacos que no se pueden administrar por vía oral por el efecto de 1º paso, situaciones de emergencia
(se necesita un efecto rápido e intenso) y fármacos que son degradados al pH gástrico.
Se absorben sustancias muy liposolubles (como nitroglicerina, esteroides…) y no ionizados. Puede producirse
irritación y no es recomendable para el tratamiento crónico.

83
 Zonas selectivas: base de la lengua (colocar fármaco bajo la lengua) y pared interna de las mejillas (colocar
fármaco entre encía y pared interna de mejilla).
Vena lingual y vena maxilar interna  vena yugular  vena cava superior  corazón  tejidos
Estos comprimidos deben mantenerse debajo de la lengua, donde se disuelven lentamente para ser
absorbidos a través de la mucosa y ejercer un efecto sistémico. Debido a la fuerte irrigación sanguínea de
dicha zona, el fármaco accede rápidamente a la circulación general y al corazón sin sufrir el efecto de primer
paso por el hígado. El fármaco no se inactiva por las secreciones gástrica e intestinal y queda protegido de la
inactivación por el hígado. En la formulación de este tipo de comprimidos se emplean excipientes fácilmente
solubles, para permitir que se disgreguen y disuelvan rápidamente en la saliva, por lo que poseen menor
dureza que los comprimidos convencionales, sobre todo cuando se utilizan como tratamiento de situaciones
urgentes como la angina de pecho.

VÍA RECTAL
Los fármacos administrados por vía rectal son absorbidos por: venas hemorroidales superiores (drenan en vena
porta, hígado, VCI) y venas hemorroidales medias e inferiores (drenan en VCI).

Formas farmacéuticas para administración rectal:

- Enemas: forma farmacéutica líquida de volumen variable (5-500 Ml). Se administran con dispositivos
especiales para evacuar el contenido rectal, para vehiculizar un principio activo que debe actuar localmente
en el colon, o para administrar sustancias radio-opacas para estudios radiológicos.
- Supositorios: forma farmacéutica semisólida de forma cónica y tamaño variable. Funden, se reblandecen o
se disuelven a la temperatura corporal. Peso 1-3 gramos. Se administran con tres objetivos: acción mecánica
(evacuar en estreñimiento), efecto local (astringente y sedante de la mucosa rectal y los esfínteres en
manifestaciones hemorroidales, o antiparasitario) y efecto sistémico.
- Pomadas rectales: para algunos tratamientos (diazepam en crisis convulsivas de niños pequeños) o para
hemorroides externas.
- Espumas: poco usuales.

Ventajas vía rectal:

o Los fármacos no se inactivan por las enzimas digestivas (en la región rectal no hay secreción enzimática).
o Las hemorroidales inferiores y medias drenan en la VCI, por lo que no hay filtro hepático.
o Es útil en niños (AINEs) y enfermos inconscientes, con vómitos/náuseas o falta de colaboración.

Inconvenientes vía rectal:

o La absorción es muy errática-variable. Limita sólo parcialmente el efecto de primer paso hepático. Las
hemorroidales superiores si van a la vena porta.
o Se puede irritar la mucosa rectal y tienen un importante efecto de 1º paso.
o Vía más incómoda y con menor aceptación.

VÍA INTRAVENOSA
En la vía intravenosa no existe la absorción ya que pasa directamente a la circulación sistémica de ahí su rapidez
e inmediatez. Se administra en venas de flexura del codo, dorsales de pie y mano y venas de cabeza (niños).
Se puede administrar en una dosis única (“bolo”) o mediante infusión continua (alcanza una concentración
estable que se mantiene durante el tiempo). Es la vía de elección en urgencias.

Ventajas:

84
- No hay absorción: mínima latencia y se alcanzan concentraciones
plasmáticas altas muy rápido (urgencias).
- No hay eliminación presistémica.
- Gran precisión en las concentraciones alcanzadas.
- Se pueden administrar proteínas y grandes volúmenes de líquido.
- No se requiere que el paciente esté consciente.

Inconvenientes:
- No se pueden administrar soluciones oleosas (embolismo), ni
fármacos irritantes (tromboflebitis) o hemolizantes.
- Riesgo de infecciones, no es posible retirar el fármaco.
- Técnica especializada y cara (esterilidad).

VÍA INTRAMUSCULAR
La absorción depende del flujo sanguíneo y de la velocidad con la que el fármaco pasa a la circulación sistémica.
Los músculos más comunes son el glúteo, el deltoides y el muslo, siendo los tres paquetes musculares grandes.
Para aumentar la absorción se suele aplicar calor en la zona. La concentración plasmática se alcanza más despacio
que la intravenosa, pero más rápida que la oral.
Preparados “Depot”: liberación lenta para un efecto más prolongado. Se usa frecuentemente en pacientes que
no colaboran mucho tomando la medicación.

Ventajas
- Aumenta la BD y disminuye la Tmáx respeto a la vía oral.
- Se pueden usar soluciones oleosas.
- Útil para fármacos que se absorben mal por vía oral.
- Evita el primer paso hepático.
- No es necesario que el paciente esté consciente.
- Aumenta el cumplimiento terapéutico.

Inconvenientes
- Es dolorosa y más incómoda que la vía oral.
- Requiere personal especializado.
- Riesgo de errores en la aplicación.
- No se puede retirar el fármaco.
- Riesgo de infecciones.
- No se pueden utilizar fármacos irritantes o anticoagulantes.

OTRAS VÍAS PARENTERALES

- Subcutánea: absorción más lenta que por vía intramuscular (aumenta aplicando calor). Se utiliza para:
administración local o depósitos de liberación sostenida y retardada; insulinas, heparinas; bombas de infusión
y Ac monoclonales.
- Intraarterial: arteriografías y alcanzar altas concentraciones locales (fibrinolíticos).
- Epidural: entre el ligamento amarillo y la duramadre – parto.

85
- Intratecal: en el espacio subaracnoideo que rodea a la médula espinal (anestesia raquídea, meningitis,
quimioterapia, anticancerosa).
- Intraarticular: en el interior del saco sinovial.
- Intradérmica: en la epidermis. Pequeños volúmenes
(vacunas, con fines diagnósticos-alergias).

Formas farmacéuticas de administración por vía parenteral:

1. Inyectables: forma farmacéutica líquida para administración intravenosa, intramuscular y subcutánea.
Soluciones, suspensiones o emulsiones de fase externa acuosa. Debe ser estéril y apirógena y con un pH
similar al fisiológico.
2. Implantes (pellets): forma farmacéutica sólida para administración subcutánea. Se utilizan para obtener
concentraciones plasmáticas sostenidas durante un largo periodo de tiempo.

VÍA DÉRMICA O CUTÁNEA

La piel es el órgano más extenso y accesible. Tiene una superficie poco permeable: absorción limitada pero
posible (sin efecto de primer paso). Es una vía cómoda (se puede suspender en cualquier momento) y tiene
menos reacciones adversas sistémicas.
Al utilizar esta vía se pretende que:
- Actúe sobre la piel (tópica).
- Acceda a la circulación general (parches transdérmicos: NTG, nicotina, estrógenos).
- Vía de intoxicación (organofosforados) o de sensibilización (antibióticos).

Formas farmacéuticas:
1. Líquidas
- Linimientos: preparados cuyo vehículo es un aceite. Los principios activos se incorporan en forma de
suspensión o de emulsión de fase externa oleosa, y se aplican sobre la piel no lesionada mediante
fricción o unción, con el fin de obtener efectos locales.
- Lociones: preparados cuyo vehículo es de naturaleza acuosa o hidroalcohólica. Soluciones o
suspensiones.
2. Semisólidas:
- Pomadas: integradas por excipientes monofásicos donde se dispersan o disuelven sólidos o líquidos.
Pueden ser hidrófobas (vaselina, parafina líquida, aceites, ceras), absorbentes (lanolina, alcoholes de
lana) e hidrófilas (polietilenglicoles líquidos y sólidos).
- Cremas: constituidas por fase hidrófoba (emulsiones A/O) y fase hidrófila (emulsiones O/A).
- Geles: preparaciones formadas con excipientes con propiedades gelificantes.

VÍA TRANSDÉRMICA
Los parches transdérmicos están constituidos por un reservorio en el que va incluido el principio activo y una
lámina externa impermeable. Se puede usar para fármacos muy liposolubles y de bajo peso molecular
(nitroglicerina, nicotina, fentanilo, estradiol, progesterona, diclofenaco, testosterona).

86
Ventajas:
- Evita el efecto de primer paso.
- Sencillez y comodidad (cumplimiento).
- Velocidad de liberación controlada. Cp estables.
- Independiente de la consistencia.
- Buena aceptación.
- Fármacos de semivida breve.
- Menor variabilidad en la respuesta.

Inconvenientes:
- Tienen que ser fármacos muy liposolubles y de bajo PM.
- Relativamente cara.
- Reacciones alérgicas locales (poner los parches en distintos sitios cada vez).
- Poco estéticos.

VÍA RESPIRATORIA O INHALATORIA

Suele emplearse para administrar fármacos que deben actuar en las vías respiratorias (tratamiento del asma,
broncodilatadores, glucocorticoides) o en anestesia.
Ventajas: rápida absorción (gran superficie), escaso efecto de primer paso y posibilidad de regular la penetración.
Inconvenientes: es una técnica compleja, es crítico señalar al paciente y en la mayoría de los casos la eficacia del
tratamiento depende del entrenamiento del paciente.
Es clave el tamaño de la partícula: > 10 µm se quedan en boca y orofaringe, y < 1 µm se exhalan sin quedar en el
pulmón. El tamaño idóneo está entre 1 y 5 µm. Es necesaria una respiración lenta y profunda y mantener la
respiración 5-10 segundos.

Formas farmacéuticas:
- Cartuchos presurizados de dosis controlada: dispositivos que contienen soluciones o suspensiones de un
principio activo, envasadas en un sistema a presión. Al accionar la válvula se libera el principio activo en forma
de microgotas, impulsado gracias a un agente propelente.
- Nebulizadores: constan de un pequeño depósito, donde se coloca el medicamente con suero fisiológico,
acoplado a una mascarilla o a un adaptador bucal y mediante una fuente de aire/oxígeno o ultrasonidos se
convierte la solución medicamentosa en un aerosol.
- Inhaladores de polvo seco: no utilizan propelenes y se activan mediante la inspiración del paciente. El fármaco
está en forma de polvo muy fino que se mezcla con un excipiente. Unidosis (Aero-Lizer, Handihaler) o
multidosis (Accuhaler, Turbuhaler)
AVANCES EN TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
Hay que tener en cuenta que cada vez es más difícil desarrollar un nuevo fármaco y que los márgenes sobre las
ventas disminuyen. Sólo 3 de cada 10 fármacos producen beneficios superiores o iguales al coste. En 2012 sólo
15 nuevas moléculas fueron aceptadas por la FDA. Las nuevas formulaciones y técnicas de administración han
aumentado en un 400%.
Se invirtieron 802 millones de dólares en 2000 frente a los 138 de 1975, y sufren múltiples reglamentaciones.
Sólo 1 de cada 1000 fármacos llega al mercado.
1. Nuevos métodos de liberación de fármacos: pulsátil, colon-targeted.
2. Minibombas de perfusión programables.
3. Vía nasal (hormonas, sumatriptán).

87
4. Vía transdérmica (tratamiento semanal de la HTA, diabetes), microagujas.
5. Vía colónica.
6. Vectorización inteligente: nanopartículas, liposoma.
7. Reformulaciones de viejos fármacos.
Hay formas de liberación modificada: acción retardada, en la que al principio el fármaco no se absorbe, la acción
repetida es que administramos el fármaco, se libera, y al cierto tiempo sin volver a administrar vuelve a liberar,
acción prolongada y acción sostenida, que se mantiene estable durante más tiempo.
Las formas de liberación sostenida liberan inicialmente la cantidad necesaria para conseguir la respuesta
farmacológica deseada de forma rápida y, posteriormente, en cantidad adecuada y constante para que la
velocidad de absorción sea igual a la velocidad de eliminación durante 10-24 horas. Un ejemplo de esto son los
comprimidos osmóticos, donde lo que se trata de evitar los fármacos en forma de sierra (picos con cantidades
tóxicas y eliminación).
Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos que se disgregan y disuelven en el intestino. No
se deben partir. Los comprimidos de liberación prolongada no se deben partir. El objetivo es producir una
liberación lenta del fármaco que se administran a intervalos de administración mayores.

Vectorización de fármacos: se intenta dirigir el principio activo hacia el tejido u órgano diana.
- Liposomas: estructuras vesiculares submicroscópicas, con una cavidad central acuosa envuelta por una o
numerosas láminas bimoleculares de fosfolípidos separadas las unas de las otras por capas acuosas.

Nanoestructuras orgánicas e inorgánicas para el transporte y liberación de fármacos

Nanoplataforma multifuncional para terapia y diagnóstico

- Nanocápsulas: partículas sólidas o gotas oleosas microencapsuladas con una membrana polimérica. En
función de las características de los excipientes de recubrimiento o constituyentes de la matriz, la partícula
tenderá a ir hacia un tejido u otro.
- Stents: cánula o dispositivo metálico o plástico de forma cilíndrica o tubular de uso endoluminal,
generalmente endovascular. Se produce una rápida reestenosis que puede prevenirse recubriendo el stent
con fármacos antiproliferativos (sirolimus, paclitaxel, everolimus).

88
89