CITOCINAS

DR. MSC. JUAN CARLOS AYALA VERDUGUEZ

 CITOCINAS
 Son moléculas de 30 kd, secretadas
por:
Cel In innata Cel In adaptativa
 Se sintetizan en respuesta a
microorganismos y otros Ags

 Importantes como terapéuticos y

como antagonistas en
enfermedades inmunitarias e
inflamatorias.

 La morbi-mortalidad en sepsis:
elevado nivel de citocinas.
 Linfocinas, monocinas o
interleucinas

 Producidas por:
 Células del sistema inmune
(macrófagos, linfocitos T, NK)
 Células no inmunes
(fibroblastos, células
endoteliales)

 Se agrupan:

 Interleucinas, INFs
quimioquinas, CSFs,
factores de crecimiento,
TNF.
FUNCIONES DE LAS CITOCINAS
 Son muy variadas, pero se
pueden clasificar en tres
categorías:

 Diferenciación y maduración
de células del sistema
inmunitario

 Comunicación entre células.

 Funciones efectoras directas.

Sólo actúan en un margen

estrecho de tiempo.
Son multifuncionales

 1. Citoquinas autocrinas -
sobre las propias células que
las producen.

 2. Citoquinas paracrinas -
actúan sobre las células
próximas.

 3. Citoquinas endocrinas
actúan sobre células
distantes, igual que las
hormonas.
Principales tipos de respuesta de
las Citocinas
1. Activación de los fagocitos, NK, eosinófilos e inducción de la síntesis
de proteínas de fase aguda en el hígado.

2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a

células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

3. Intervención en la respuesta celular específica.

4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como

crónica.

5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.

6. Reparación tisular.
 Receptores de las Citoquinas
 Cadena alfa, subunidad
específica de la citoquina, sin
capacidad de enviar señales al
citoplasma.

 Cadena beta, subunidad

transductora de señal, que a
menudo no es específica de
una sola citoquina.

 Es compartida por
receptores de otras
citoquinas.
 Permite explicar: la
redundancia y el
antagonismo.
 Provocan la dimerización de las
subunidades del receptor

 JAK se unen a las colas del

receptor se activan y autofosforilan.

 Las JAK fosforilan a las STAT

unidas a las colas del receptor.

 Fosforiladas, las STAT tienden a

formar dímeros entre sí.

 Los dímeros de STAT fosforilados

emigran al núcleo de la célula,
como activadores de la
transcripción de genes diana.
Propiedades de las Citocinas
 Interacción de las citoquinas
Median sus efectos biológicos, efectos sumativos

Interacción celular
 Mecanismo de regulación de las
citocinas
 Frente a patógenos intracelulares
existe un aumento de citoquinas de
LTH1

 Frente a alergias y ante helmintos

es superior el nivel de LTH2.

 Existe una regulación cruzada

entre TH1 y TH2:

 El IFN-gama secretado por las

TH1 inhibe la proliferación de
las TH2.

 La IL-10 secretada por las TH2

inhibe la secreción de IL-1.
 CITOQUINAS PARA
SUBPOBLACIONES DE LT
 LTH3
 Se ha descubierto un tercer grupo de
linfocitos T llamado TH3 que producen:
 IL-10 y
 Factor de crecimiento transformador beta
(TGF-β) característicos de células
inmunosupresoras e inductoras de tolerancia
inmune.
Inflamación

C.F
 Citocinas de los macrófagos
 Los macrófagos
secretan citoquinas:
IL-1
IL-2
TNF alfa
Factores
estimulantes de
colonias.

 Activan otras células e

inducir su proliferación.
 Microglia

 Las células microgliales del SNC, producen: IL-1, IL-3, IL-6.

 Las microglias, expresan moléculas MHC clase II y por lo tanto actúan

como CPA.

 Los astrocitos producen IL-1, IL-3, IL-6, IFNα, IFN-ß, TNFα, y GM-CSF,
estimulados por otras citoquinas o por endotoxina. Estas células
normalmente no expresan moléculas MHC clase II, pero lo pueden
expresar por acción del IFNγ así presentan Ag a los linfocitos T.

 Otra fuente de citoquinas son las neuronas dañadas, que liberan TGF-ß y
Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) en el sitio de la lesión.
 IL1
Los efectos de IL-1 son variados:

 Tiene un papel principal en la

cascada inflamatoria

 Es uno de los mayores inductores

de inflamación: Proteínas de fase
aguda

 Actúa directamente en el
hipotálamo (principal inductor de
fiebre. Pirógeno endogeno.

 Vínculo más importante entre el

sistema inmunitario y el sistema
neuroendocrino.
IL2
 Producida por el LTCD4,
CD8 y LGG

 Factor activador potente de

LT de todos los tipos

 Induce crecimiento y
diferenciación de LB y LGG

 Se utiliza en el tratamiento de
cáncer de células renales.
 IL3 Producida por LT y monocitos

Crecimiento de todas las

líneas
hematopoyéticas.

 Por la IL-3 y GM-CSF: Se

originan las líneas
mieloide y linfoide

 La IL-3, IL-7 más la

Timopoyetina generan
linfoblastos dando lugar
a: LT, LB y LNK
 CITOCINAS IMPLICADA EN EL DESARROLLO
HEMATOPOYETICO
CITOCINA EFECTOS BIOLOGICOS PRINCIPALES CELULA PRODUCTORA
PRINCIPAL
IL-3 Hematopoyesis en situaciones de estrés Linfocitos T activados
IL-5 Diferenciación, proliferación y activación de Linfocitos Th activados
eosinofilos
IL-7 Maduración de linfocitos T y B Células estromales de la célula
ósea
IL-9 Proliferación de precursores eritroides y de linfocitos T activados
linf. T
IL-11 Megacariocitopoyesis Fibroblastos de la medula ósea
GM-GSF Desarrollo y diferenciación de Linfocitos T activados
Granulocitos y Macrófagos
G-CSF desarrollo y diferenciación de granulocitos Fibroblastos, cel. endoteliales y
monocitos
M-CSF Desarrollo y diferenciación de macrófagos Monocitos y macrófagos
Factor Estimulador de Colonias
(FSC)

IL5
Antiinflamatoria

Antagonismo de efecto
Reacciones de IFN-y (estimulador). Como factor de
alérgicas  Inhibición de la crecimiento para
inflamación Th2.
FuncionesIL-5
OPSONIZACIÓN DE HELMINTOS

RECONOCIMIENTO DE
HELMINTOS

Activación

TAMBIÉNestimula proliferación delinfocitos Byproducción

deIgA.
 IL6
 La disminución en la producción
de estrógenos durante la
menopausia:

 Disregula la síntesis de IL-6,

se eleva a nivel de la médula
ósea, lo que condiciona un
aumento en la actividad
osteoclástica.

• Produciendo osteopenia.

 En piel proliferación de
queratinocitos: Sarcoma de
Mas importante en resp de fase aguda Kaposi
 IL-6

EN INM. EN INM.
INNATA ADAPTATIVA
Estimulasíntesis deproteínas defase Principalfactor decrecimiento
agudapor loshepatocitos  para células Bactivadas.
contribuyeaefectos sistémicos de Participa enlaactivación delos
inflamación “respuesta defase linfocitos T.
aguda”.

EN
NEOPLASIAS
Factor decrecimiento decélulas plasmáticas cancerosas (mielomas) Estassecretan IL-6como
unfactor decrecimiento autocrino.

En régimen terapéutico ha demostrado producir regresión de ciertos

tipos de tumores malignos como el carcinoma de mama
 IL7 , IL8 e IL9

 IL7
 Se sintetiza en el estroma
del timo
 Actúa sobre los timocitos,
factor de crecimiento y
activación de LT y de
macrófagos

IL9
Induce proliferación de
mastocitos
 IL10 e IL11
 IL10
 Estimula el crecimiento de las stem cells y timocitos.
 Activación de LT y LB, proliferación de mastocitos
 Antiinflamatoria.
 Es inmunosupresora por excelencia
 Inhibe la presentación de Ag
 Inhibidor de citoquinas (IL-2, IL-12, INF, TNF1 y TGF…)

IL11
Producidos por fibroblastos, osteoblastos
Con IL3 CSF megacariocítica.
Interviene en eritropoyesis, producción de Ac.
 IL-12
MEDIADOR FUNDAMENTAL DE RPTA. INNATA INICIAL.
INDUCTOR CLAVE DE INMUNIDAD ADAPTATIVA

 En pacientes HIV positivos IL-12

induce a linfocitos periféricos a
producir IFNγ y mejora la
actividad citotóxica de las
células NK .
Diferenciación de LTH0
A LTH1
 Favorece las respuestas de
tipo TH1
Activación de
LNK
 Activa a los macrófagos y
LNK

 Induce la formación de
interferón
Interleucina 12
IL-13 Producida por LTh2ycél.
Receptor: encél. no
Estructura epiteliales.
linfoides(macrófagos)
similar aIL-4

CARACTERÍSTICAS

IL-13
EFECTOS

Estimulaproduc. de AntagonizaaIFNγ
Inhibeactivación de
moco Anti-inflamatoria
macrófagos
Antinflamatoria
IL14
Producidos por LT
Factor activador de LB de memoria
IgG.

IL16
Producida por LTCD8
Quimioatrayente de TCD4, inhibe
la replicación del VIH
inhibiendo la expresión del
RNAm

IL-15, IL-18, IL-28

Proinflamatorias
IL 15 es producida principalmente por macrófagos y
endotelio activado

Citoquina proinflamatoria
 IL-18
 Estructuralmente homóloga a la IL-1
transmiteseñales demodosemejante.

 Síntesis: macrófagos en respuesta al LPSy

otrosproductosmicrobianos.

 ESTIMULA SÍNTESIS DE IFN-γ.

SINERGISMO CON IL-12  induce
inmunidadcelular.

Citocina Proinflamatoria
 TNF
 Vital para mantener localizadas las infecciones.

 TNF-α produce activación local del endotelio vascular,

liberación de óxido nitroso con vasodilatación

 Aumento de la permeabilidad vascular: Reclutamiento

de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y
complemento,

 Aumenta la activación y adhesión plaquetaria: Oclusión

vascular necrosis tumoral, de donde proviene el
nombre.

 En Artritis Reumatoidea (AR) se demostró un aumento

de TNF-α sèrico
 Caquexia:Celmuscy
adipos.

ENDOTELIOquimiotaxiayatrac. de
leucocitos.

Expresióndemoléculasdeadhesión Inhibicióndela
contractibilidadmiocárdica
 INTERFERÓN
 En reacción a células
infectadas por virus.

 Estimulan a las células

adyacentes a:
 Sintetizar enzimas antivirales
evitando la proliferación viral.
 Inhiben la replicación del
genoma vírico: Impidiendo la
síntesis de proteínas

 Activan a las células NK

para destruir a las células
infectadas
 Clasificación de los IFN
 Los IFN se clasifican en :
IFN α, IFN β e IFN γ, los
IFN omega y tau.

 Los IFN alfa, beta,

omega y tau comparten
similitudes estructurales y
constituyen el tipo I.

 El IFNγ es
estructuralmente distinto
a los demás y constituye
por sí solo el tipo II.
 ACCIONESDEIFNγ:
-1:Microbicida, activando
enzima Oxidasa del
fagocito.
2: Induce cambio de Isotipo de
Igs.

1
-3: Activa a cél.endoteliales
3
-Activa neutrófilos
-Estimula acción citotóxica de
LNK.

2
ACCIONESDELTGF- β
Antinflamatoria INHIBEPROLIFERACIÓNY
INDUCEENLBCAMBIO DE DIF.DELTYLAACTIVACIÓN
ISOTIPOHACIAIgA DEMACRÓFAGOS.
inmunidaddelasmucosas.

TGF- β

ACTÚASOBREENDOTELIOYPMN
CONTRARRESTANDOEFECTOSDE
CITOCINASPROINFLAMATORIAS.
 Respuesta inmune celular contra
M. tuberculosis
 Luego de la infección, los
macrófagos activados
secretan citoquinas que
activan macrófagos, LT,
neutrófilos y LNK..

 Los LT y los LNK producen

IFN-γ que, junto con otras
citoquinas, induce la
activación de los
macrófagos contribuyendo
a la eliminación de M.
tuberculosis.
CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS
Cioquinas asociadas a respuesta
 Citoquinas en Inflamación
 Las principales son:

 Interleukina 1 (IL-1)
 Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-
α)
 Interleuquina 6 (IL-6), Interleukina 8 (IL-
8)
 Interleukina 12 (IL-12), Interleukina 16
(IL-16)

 Interferones, todas son pro-

inflamatorias.

-IL-15, IL-18, IL-28 Proinflamatorias

 ACCIÓN TERAPÉUTICA DE LAS
CITOCINAS:

 La Administración de Drogas y Alimentos de

los EE. UU. (FDA) ha aprobado:

 INFα para hepatitis virales crónica,

sarcoma de Kaposi, verrugas genitales,
leucemia; en herpes genital, infección por
HIV, linfoma cutáneo de células T.

 Tratamiento para esclerosis múltiple (IFN-

B)

 El INFβ en pacientes con HIV, cáncer de

vejiga, cáncer de mama, herpes genital,
hepatitis B, C, papiloma, rinovirus, y encefalitis
viral, en leucemia, leucoplasias, melanoma, y
sarcomas de tejidos blandos.
 se ha demostrado
que el G-CSF y el
GM-CSF reducen:
 La duración de la
granulocitopenia
 La frecuencia de
complicaciones
infecciosas

 IL2
 IL6
 El pescado tiene grandes
concentraciones de ácidos
grasos N-3 son muy
antiinflamatorios.

 Bloquean la síntesis de la
IL-1 y también reducen la
síntesis de PGE2 en los
tejidos, tanto en la periferia
como en el cerebro.
  “Amigo que nunca
falla que siempre
perdona y siempre
espera”

Jesús