Annales de pathologie (2012) 32S, S63—S66

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

SYMPOSIUM

Polypes et dysplasie festonnés : des lésions encore

mal connues夽
Serrated polyps and dysplasia: Still poorly recognized lesions

Jean-François Fléjou

Service d’anatomie pathologique, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie, hôpital

Saint-Antoine, groupe hospitalier Est Parisien, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine,
75012 Paris, France

Accepté pour publication le 30 août 2012

Disponible sur Internet le 12 octobre 2012

Traiter des lésions festonnées dans le tube digestif dans le cadre des « nouvelles dysplasies »
pourrait paraître abusif en 2012 pour deux raisons :
• ces lésions ne sont pas toujours dysplasiques au sens morphologique du terme, mais elles
sont indiscutablement néoplasiques, même pour les plus bénignes d’entre elles au plan
évolutif, les polypes hyperplasiques (PH). Elles illustrent donc parfaitement l’ambiguïté
terminologique qui fait de la néoplasie intra-épithéliale un cadre large, incluant des
lésions qui comportent, ou non, des modifications morphologiques détectables en micro-
scopie, définissant la dysplasie [1] ;
• ces lésions ne sont pas (plus) si nouvelles, puisque l’adjectif serrated, traduit le plus
souvent dans la littérature francophone par le terme festonné (ou parfois par les adjec-
tifs dentelé ou crénelé) a été employé pour la première fois en 1990 par Longacre et
Fenoglio-Preiser pour décrire un type particulier d’adénomes colorectaux [2]. Mais c’est
surtout à partir de la publication par Torlakovic et Snover en 1996 d’une série de six poly-
poses festonnées dont quatre associées à des adénocarcinomes [3], que le terme s’est
imposé dans la littérature, et qu’il a été à l’origine d’une évolution majeure dans les
concepts de la cancérogenèse colorectale, au plan morphologique et maintenant au plan
moléculaire. Il est frappant de voir que dans la troisième édition de la classification de
l’OMS, datant de 2000, le terme serrated ne figure dans aucune classification. Une lec-
ture attentive montre cependant que, dans le chapitre sur le cancer du côlon, le PH est
bien considéré comme une lésion néoplasique, et surtout que dans le court chapitre sur
la polypose hyperplasique, quelques lignes décrivent parfaitement l’adénome festonné,
et citent ces principales anomalies moléculaires [4]. Bien entendu, un long chapitre,
parfois un peu complexe, est consacré aux lésions festonnées dans la quatrième édition
de la classification de l’OMS, publiée en 2010 [5]. Ce chapitre constitue d’ailleurs une
des principales nouveautés de cette réédition. La classification histologique des lésions

夽 Symposium présenté le mardi 20 novembre 2012 de 14 h 30 à 16 h 30, dans le Grand Amphithéâtre.

Adresse e-mail : jean-francois.flejou@sat.aphp.fr

0242-6498/$ — see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS.
http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2012.08.008
S64
Tableau 1 Classification de l’OMS des polypes feston-
nés du côlon et du rectum [5].
Polype hyperplasique
Microvésiculaire
Riche en cellules caliciformes
Pauvre en mucines
Adénome/polype sessile festonné (SSA/P)
Sans dysplasie
Avec dysplasie
Adénome festonné traditionnel
festonnées proposée par l’OMS fait maintenant référence
et c’est elle qui sera utilisée dans cet article (Tableau 1).
Elle sera peut-être un peu modifiée dans le futur, mais
elle semble relativement solide, assez simple, et colle
bien aux progrès actuels faits dans la compréhension des
anomalies moléculaires responsables de cette voie de la
cancérogenèse colorectale. De nombreux articles, dont
des revues générales en anglais et en français, ont été
publiés sur le sujet [6—10], mais il persiste des difficultés
dans la reconnaissance et l’interprétation de ces lésions
par les pathologistes, illustrées par leur mauvaise repro-
ductibilité diagnostique [11,12], et justifiant d’aborder
ce thème dans les nouvelles formes de dysplasie du tube
digestif.
La voie moléculaire festonnée de la
cancérogenèse colorectale ou the
serrated pathway
Il était jusqu’à relativement récemment classiquement
considéré que la cancérogenèse colorectale était globale-
ment univoque, selon le modèle dit de « Fearon-Vogelstein »
[13], faisant jouer un rôle important à des gènes suppres-
seurs de tumeur, la mutation du gène APC étant l’initiatrice.
Il est ensuite apparu que ce modèle ne rendait compte que
d’environ 60 % des cancers colorectaux. L’essentiel des 40 %
restants se développe selon la voie festonnée, répondant,
au plan moléculaire, aux cancers dits CpG island methyla-
ted phenotype (CIMP+), un petit groupe (3 à 5 %) résultant
du pathway « mutateur » observé au cours du syndrome de
Lynch [14]. Les connaissances et théories actuelles sur les
voies moléculaires de la cancérogenèse colorectale ont été
très bien présentées dans une revue générale du regretté
Jass qui, bien que publiée maintenant il y a cinq ans, reste
parfaitement d’actualité [15]. Cela illustre bien la grande
clairvoyance de ce remarquable chercheur pathologiste,
dont les travaux sont en grande partie à l’origine du renou-
veau des connaissances et des idées dans ce domaine si
important de la cancérologie.
Le mécanisme principal initiant la cancérogenèse feston-
née est une mutation activatrice du gène BRAF, inhibant
l’apoptose normale des cellules épithéliales coliques. Les
lésions festonnées mutées BRAF sont principalement les
PH microvésiculaires et les adénomes — polypes sessiles
festonnés ou sessile serrated adenoma/polyp (SSA/P) des
auteurs anglo-saxons. Dans ces lésions, se produisent ensuite
des phénomènes de méthylation de régions riches en îlots
CpG des promoteurs de certains gènes, aboutissant à la
perte d’expression épigénétique des protéines correspon-
dantes. Les gènes inactivés vont déterminer le phénotype
J.-F. Fléjou
du cancer. La méthylation du gène MLH1 est responsable du
développement des cancers microsatellites instables (MSI)
sporadiques, dans lesquels s’accumulent de nombreuses
autres mutations dans des gènes cibles de l’instabilité,
de la même façon que les mutations apparaissent dans
les adénomes conventionnels et les adénocarcinomes MSI
des patients atteints de syndrome de Lynch [16]. Dans les
lésions qui précèdent les cancers CIMP+ MSI sporadiques,
la dysplasie apparaît dès l’inactivation de hMLH1 et la pro-
lifération se transforme rapidement en carcinome invasif.
Les évènements moléculaires qui mènent aux adénocar-
cinomes CIMP+ microsatellites stables (MSS) sont moins
bien connus, peut-être à cause de l’absence de consen-
sus sur les critères diagnostiques du phénotype CIMP+. Ces
évènements comportent très probablement la méthylation
d’autres gènes que MLH1, dont MGMT, P16 INK4A, IGFBP7,
MCC [9].
Terminologie et critères diagnostiques
Polype hyperplasique
Même si cette dénomination peut être critiquée pour une
lésion clairement néoplasique, et pas vraiment hyperpla-
sique, elle a été conservée pour la forme la plus bénigne des
lésions festonnées. Leur principale caractéristique est que,
malgré un « festonnement » parfois très net mais qui prédo-
mine dans la partie superficielle de la lésion, l’architecture
reste globalement normale, la zone de prolifération res-
tant limitée à la partie profonde des cryptes. Les PH ne
présentent jamais de dysplasie. Leur classification mor-
phologique en trois sous-types (Tableau 1), même si elle
n’a pas d’intérêt thérapeutique, est intéressante au plan
conceptuel. C’est en effet le sous-type microvésiculaire
qui présente des mutations de BRAF et qui constitue sans
doute la lésion la plus précoce de la voie festonnée de
la cancérogenèse colorectale, précurseur des SSAP. L’autre
sous-type fréquent, riche en cellules caliciformes, présente
des mutations du gène KRAS, mais n’est pas impliqué dans
le développement de cancers.
Adénome/polype sessile festonné ou sessile
serrated adenoma/polyp
La première difficulté, toujours pas parfaitement résolue,
est celle de la terminologie qui doit être employée pour
désigner cette lésion. Si les adjectifs sessile et festonné ne
posent pas de problème, pour une lésion festonnée sur toute
sa hauteur, et presque toujours sessile ou à peine surélevée
en endoscopie, le terme de polype, employé par certains
mais critiqué par d’autres car trop vague, et d’adénome, cri-
tiqué quant à lui car impliquant classiquement une dysplasie
en microscopie, ce qui n’est pas toujours le cas dans cette
lésion, ont été proposés. L’OMS a choisi d’associer les deux
termes, considérant, dans ce cas, qu’ils étaient équivalents.
La principale caractéristique morphologique des SSAP est
l’apparition d’anomalies architecturales, avec des cryptes
dilatées, horizontalisées en profondeur, conséquence d’une
ascension dans la crypte de la zone de prolifération épi-
théliale, qu’on peut objectiver avec un marquage du Ki67.
Cela explique le terme de polype festonné avec proliféra-
tion anormale qui a parfois été employé pour désigner cette
lésion, souvent localisée dans le côlon droit.
L’autre point de discussion sur la terminologie est
celui de l’appellation qui doit être utilisée lorsque des
Polypes et dysplasie festonnés : des lésions encore mal connues S65

Tableau 2 Proposition de classification semi-moléculaire des polypes du côlon et du rectum.

Terminologie traditionnelle (avant 2003) Terminologie récente (après 2003) Proposition de classification
semi-moléculaire
Adénome Adénome conventionnel Polypes néoplasiques liés à APC
Adénome tubuleux Adénome tubuleux Polypes néoplasiques non festonnés
non villeux
Adénome tubulo-villeux Adénome tubulo-villeux Polypes néoplasiques non festonnés
avec composante villeuse
Adénome villeux Adénome villeux
Adénome festonné Adénomes festonnés Adénomes CIMP, type BRAF
SSA/P sans dysplasie SSA/P sans dysplasie
SSA/P avec dysplasie SSA/P avec dysplasie
Adénomes CIMP, type KRAS
TSA sans dysplasie TSA sans dysplasie
TSA avec dysplasie TSA avec dysplasie
Polype hyperplasique Polypes hyperplasiques Polype hyperplasique, type BRAF
Microvésiculaire Microvésiculaire
Polype hyperplasique, type KRAS
Riche en en cellules caliciformes Riche en en cellules caliciformes
Polype hyperplasique, autre
Pauvre en mucines Pauvre en mucines
D’après Snover [9].
SSA/P : adénome/polype sessile festonné ; TSA : adénome festonné traditionnel.

secteurs dysplasiques sont présents. La dysplasie est
alors le plus souvent similaire à celle observée dans les
adénomes « conventionnels », tubuleux, villeux ou tubulo-
villeux, mais dans certains, cas il peut s’agir d’une dysplasie
« festonnée », plus fréquente dans les adénomes festonnés
traditionnels. Le terme de polype mixte a initialement été
employé dans cette situation (d’abord mixte PH — adénome
conventionnel, puis mixte SSAP — adénome convention-
nel), mais il est maintenant recommandé d’appeler ces
lésions SSAP avec dysplasie. C’est très probablement cette
lésion qui précède les cancers de phénotype CIMP+, qu’ils
soient MSI ou MSS. Il n’est pas clairement établi de savoir
si la dysplasie doit être gradée dans ces polypes comme
dans les lésions dysplasiques habituelles du côlon. La ten-
dance actuelle est plutôt de considérer qu’en l’absence de
connaissance précise sur l’histoire naturelle, il est préfé-
rable de simplement indiquer qu’une dysplasie est présente,
sans la grader.
Au total, la description de la voie morphologique et
moléculaire festonnée dans la cancérogenèse colorectale
est à l’origine de progrès considérables des connaissances
dans ce domaine. Elle constitue une étape importante dans
la mise au point de classifications histo-moléculaires du
cancer colorectal, qui existent maintenant dans le cancer
du sein et de nombreux autres cancers. Une classification
« semi-moléculaire » des polypes colorectaux a d’ailleurs
été proposée récemment (Tableau 2) [2]. Les critères diag-
nostiques de ces lésions sont maintenant mieux définis, et
les pathologistes doivent se les approprier pour faire un
diagnostic fiable et reproductible. Au plan thérapeutique,
des recommandations sont maintenant disponibles pour ces
lésions [17], dont il a été montré qu’elles expliquaient sans
doute une part importante des cancers d’intervalle chez
les sujets participant à des programmes de dépistage. Cela
implique très probablement non seulement un traitement
mais aussi une surveillance adaptée chez ces patients.

Adénome festonné traditionnel

C’est le type de polype festonné le plus rare. Il correspond
à la lésion décrite dans la première publication de Lon-
gacre et Fenoglio-Preiser en 1990 [2]. Cette lésion est en
général pédiculée, faite de cellules d’aspect particulier, au
noyau assez clair et au cytoplasme éosinophile, présentant
des lésions dysplasiques différentes de la dysplasie épithé-
liale intestinale « classique ». Le critère diagnostique le plus
important est architectural, fait de cryptes « ectopiques »,
bourgeonnant à partir de la crypte principale. S’il est bien
établi que les adénomes festonnés traditionnels peuvent
se transformer en adénocarcinomes, l’amplitude du risque,
et surtout les mécanismes moléculaires impliqués restent
mal connus. Il a été suggéré que les cancers pourraient
être « MSI-L », c’est-à-dire avec faible degré d’instabilité
de microsatellites, et peut-être présenter une méthylation
partielle de MLH1 [2].
Déclaration d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
Références
[1] Odze RD, Riddell RH, Bosman FT, Carneiro F, Fléjou JF, Geboes
K, et al. Premalignant lesions of the digestive system. In:
Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, editors. WHO
classification of tumours of digestive system. Lyon: IARC; 2010,
p. 10—2.
[2] Longacre TA, Fenoglio-Preiser CM. Mixed hyperplastic ade-
nomatous polyps/serrated adenomas. A distinct form of
colorectal neoplasia. Am J Surg Pathol 1990;14:524—37.
[3] Torlakovic E, Snover DC. Serrated adenomatous polyposis in
humans. Gastroenterology 1996;110:748—55.
S66
[4] Burt R, Jass JR. Hyperplastic polyposis. In: Hamilton SR, Aalto-
nen LA, editors. WHO classification of tumours. Pathology and
genetics of tumours of the digestive system. Lyon: IARC; 2000,
p. 135—36.
[5] Snover DC, Ahnen DJ, Burt RW, Odze RD. Serrated polyps of
the colon and rectum and serrated polyposis. In: Bosman FT,
Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, editors. WHO classification
of tumours of digestive system. Lyon: IARC; 2010, p. 160—65.
[6] Chatelain D, Terris B, Fléjou JF. Serrated neoplasia of the
gastro-intestinal tract. Ann Pathol 2006;26:86—96.
[7] Buecher B, Bezieau S, Dufilhol C, Cauchin E, Heymann MF,
Mosnier JF. Emerging concepts in colorectal serrated polyps.
Gastroenterol Clin Biol 2007;31:39—54.
[8] Leggett B, Whitehall V. Role of the serrated pathway
in colorectal cancer pathogenesis. Gastroenterology
2010;138:2088—100.
[9] Snover DC. Update on the serrated pathway to colorectal car-
cinoma. Hum Pathol 2011;42:1—10.
[10] Ensari A, Bosman FT, Offerhaus GJA. The serrated polyp: get-
ting it right ! J Clin Pathol 2010;63:665—8.
[11] Sandmeier D, Seelentag W, Bouzourene H. Serrated polyps of
the colorectum: is sessile serrated adenoma distinguishable
from hyperplastic polyp in a daily practice? Virchows Arch
2007;450:613—8.
J.-F. Fléjou
[12] Denis B, Peters C, Chapelain C, Kleinclaus I, Fricker A, Wild
R, et al. Diagnostic accuracy of community pathologists in the
interpretation of colorectal polyps. Eur J Gastroenterol Hepa-
tol 2009;21:1153—60.
[13] Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumo-
rigenesis. Cell 1990;61:759—67.
[14] O’Brien MJ, Yang S, Mack C, Xu H, Huang CS, Mulcahy E,
et al. Comparison of microsatellite instability, CpG island
methylation phenotype, BRAF and KRAS status in serrated
polyps and traditional adenomas indicated separate pathways
to distinct colorectal carcinoma end points. Am J Surg Pathol
2006;30:1491—501.
[15] Jass JR. Classification of colorectal cancer based on correlation
of clinical, morphological and molecular features. Histopatho-
logy 2007;50:113—30.
[16] Colas C, Coulet F, Svrcek M, Collura A, Fléjou JF, Duval A, et al.
Lynch or not Lynch? Is that always a question? Adv Cancer Res
2012;113:121—66.
[17] Rex DK, Ahnen DJ, Baron JA, Batts KP, Burke CA, Burt
RW, et al. Serrated lesions of the colorectum: review and
recommendations from a expert panel. Am J Gastroente-
rol 2012, http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.161 [advance
online publication].