CURS 7

Intoxicatii cu HIN
(hidrazida acidului izonicotinic)

= izoniazida/hidrazida , tuberculostatic major ce are proprietati convulsivante

 Doze toxice = aproximativ 1,5 g
 6 g toxicitate severa si moarte
 3 mg/ kgc la epileptici (cu stari comitiale) → status epilepticus (apare deoarece se combina un medicament ce
scade pragul convulsivant cu afectarea organica a pacientului)
 metabolizare rapida cu eliminare completa ca metaboliti conjugati (acetilare lenta 27% sau rapida 11%) si
nemodificat

 Mecanism :
 Piridoxina (vit. B6) sub actiunea piridoxinkinazei se transforma in piridoxal fosfat , acesta este un cofactor
in sinteza ac. gama-amino-butiric (neuromediator inhibitor , protejeaza SNC) ; izoniazida , printr-o
similitudine structurala cu piridoxina , substituie substratul enzimatic al piridoxinkinazei si rezulta un
metabolit intermediar ce produce atat necroza hepatica cat si necroza tubulara acuta
 Hidrazona blocheaza piridoxinkinaza → HIN blocheaza enzime piridoxal 5’ fosfat dependente
(decarboxilaza ac. L-glutamic)
 Scaderea sintezei GABA (nu se mai sintetizeaza piridoxal fosfat):
 stare excitatorie cu aparitia convulsiilor de tip tonico-clonic , majore si repetitive → fenomene de
rabdomioliza , IRA si o stare de acidoza lactica severa = acidoza metabolica ce produce deprimare
respiratorie si cardio-circulatorie
 Intermediar toxic → legaturi covalente → necroza centrolobulara
 Blocarea conversiei lactat → piruvat prin blocarea NAD (HIN)
 Simptome:
 Toate manifestarile pot fi reunite intr-o triada clinica = convulsii (scaderea sintezei de GABA) , acidoza
(constitutiva starii convulsive) si coma (hepatica)
 Tulburari grave respiratorii (datorate acidozei)
 Oligurie –anurie (afectarea renala cu IRA si rabdomioliza)
 Hipertermie (ocazional)
 Tahicardie, cianoza, hTA, colaps
 fotofobie, nistagmus
 predominenta de tip simpato-adrenergic determina midriaza toxica si hiperglicemie
 citoliza hepatica cu cresterea transaminazelor
 acidoza metabolica cu hiatusul anionic si hiatus osmolar (osmolaritate crescuta)
 Neuropatie mixta (deficit de B6)
 Laborator:
 Hiperglicemie, glicozurie, acetonurie, albuminurie, hiperlactacidemie
 Leucocitoza
 Hipo/hiper kaliemie
 Transaminaze crescute
 Hiatus anionic si osmolal (asemanator cu metanolul)
 Tratament :
 Stabilizare :
 Convulsii:
 Diazepam 5-10 mg (5mg IV) repetat la fiecare criza convulsiva
 Intubare endotraheala / respiratie asistata , datorita aparitiei depresiei respiratorii iatrogene
produsa de Diazepam
 Antidot = Piridoxina (g/g cu HIN , egala cu izoniazida ingerata)
 5 g initial repetat la 30 minute , dar piridoxina nu opreste convulsiile ;
 acidoza - bicarbonat i.v. in bolus , dar aceasta este refractara la solutii alcalinizante (daca nu raspunde
la diazepam) raspunde cel putin la piridoxina deoarece in mod paradoxal la administrarea acesteiea
dispare si starea de acidoza
 Decontaminare :
 Spalatura gastrica dupa intubare
 Carbune activat este eficient
 Purgative osmotice
 Cresterea eliminarii:
 Hemodializa
 Carbune activat seriat
 Hemoperfuzia
 In sdr. Hepato-renal (IR)
 Sustinere :
 Pneumonie de aspiratie → PEEP intern
 hTA → fluide
 managementul hiperglicemiei
 monitorizarea EKG, TA, respiratii, diureza, functia hepatica

Intoxicatii cu COF (compusi organo-fosforici)

In intoxicatia cu anti-colinesterazice , unele inhiba colinesterazele temporar/reversibil (compusi carbamici)

altele inhiba colinesterazele definitiv/ireversibil (compusi organo fosforici)

Compusi carbamici : carbaril , carbofuran (Furadan)

Compusi organo fosforici : substante de tip organo-fosforic , organo-tio-fosforat (au grupare sulfhidril in
molecula (-SH) , parathion , malathion , diazinon) si substantele toxice de lupta (supertoxice soman , sarin , tabun si
VX). Organo tio-fosforatii sunt substante inactive care , patrunse in organism , prin oxidare microsomiala hepatica ,
genereaza metaboliti supertoxici : paraoxon , malaoxon si diazoxon deci intoxicatia este legata de geneza de
metaboliti cu durata foarte lunga deoarece sunt liposolubili , se distribuie in tesuturile lipofile si se descarca periodic
in circulatie. Datorita faptului ca initial se transforma oxidativ si dupa devin toxici se numesc indirecti (CoF) iar
inhibitia colinesterazelor este definitiva/ireversibila. Asemenea substante se gasesc sub forma de insecticid (CoF).

 Toxicitate acuta : insecticide

- Diazium 25 g
- Malation 60 g
- Paration 10-300 mg
- COF indirecti , foarte liposolubili
 - Oxidare microzomiala hepatica → malaoxon, paraoxon, diazoxon → supertoxice
 Absorbtie → rapida :
- Piele
- Digestiv → severa
- Respirator
 Mecanism:
- Blocare colinesteraze → criza colinergica
- Fara compensare GABA-ergica si DOPAMIN-ergica
- Blocarea colinesterazelor >50 % → simptomatologie (fenomen cu prag)
- se leaga de centrul esterazic al enzimei si produce blocarea ei , nu se mai hidrolizeaza Ach , se
acumuleaza in fanta sinaptica si va actiona pe receptorii post sinaptici (muscarinici si nicotinici) generand:
- Sindromul Muscarinic responsabil in proportie de peste 90% de manifestarile clinice si care se
caracterizeaza prin hipersecretia glandelor exocrine (lacrimatie , salivatie , transpiratie , rinoree ,
bronhoree , diaree) mioza pupilara , bronhospasm , bradicardie , hipotensiune precum si actiunea
directa a Ach pe centrul respirator , produce paralizia acestuia si stop respirator
- Sindromul Nicotinic , stimularea de catre Ach a receptorilor N din placa neuro-motorie pana la
epuizarea lor , paralizeaza musculatura striata , inclusiv cea respiratorie ; alte manifestari clinice
vizibile sunt fasciculatiile musculare
- Alte manifestari neincadrate in celelalte sindroame : tulburari de vorbire , tremuraturi , anxietate
afectare SNC , putin relevante
- bolnavul moare datorita unei insuficiente respiratorii acute mixte : Nicotinica si Muscarinica
- exista manifestari cronice ce apar la intervale indepartate de momentul ingestiei reprezentate de
paralizia musculaturii centurii scapulare sau a nervilor cranieni (Polineuropatie tardiva)
 Clinic :
- Toxosindrom colinergic:
- Muscarinic →
- Respirator (wheezing, dispnee, tuse, rinoree, bronhoree, EPA)
- Digestiv (greata, voma, crampe, diaree, tenesme, incontinenta)
- Glande exocrine (salivare, lacrimare, sudoripare)
- Cardio-vascular( bradicardie, hTA)
- Pupile (mioza, vedere neclara)
- Vezica urinara ( incontinenta)
- Nicotinic:
- Muschi striati (fasciculatii, tremor, contractura, slabiciune la niv. mm. respiratori,
paralizie)
- Ganglioni simpatici( paloare, tahicardie, HTA, Hglicemie)
- SNC:
- Anxietate , confuzie , cefalee
- Dizartrie , ataxie
- Coma cu absenta reflexelor si respiratie Cheyne Stockes
- Convulsii
- Deprimare respiratorie
- Hipotermie
 Refacerea colinesterazelor e lenta
 Simptomatologia persista 1 luna sau mai mult
 Mioza: Dg. dif. cu opiacee, fenotiazine, colinergice, bromuri, fenciclidina, propoxifen=opiaceu, pilocarpina
 Miros de usturoi

 Diagnostic :
- Evidentierea Sindromului muscarinic (preponderenta muscarinica- 90%)
- Determinarea activitatii colinesterazei sangvine (se masoara activitatea pseudocolinesterazei , normal
4000-8000 U/L) , un blocaj de peste 50% (<2000 UI/L) semnifica inhibitia acesteia cu simptomatologie
bine definita
- Proba terapeutica la atropina ( 1 mg la 1 ml i.v.) , semn indirect terapeutic . La o persoana sanatoasa
administrarea de 1 mg de atropina rezulta , in 10 minute , atropinizare (dilatarea pupilelor , uscarea
tegumentelor , halucinatii , etc.) , la un pacient intoxicat , administrarea de 1 mg de atropina nu are niciun
efect = rezistenta la atropina , semn indirect al intoxicatiei cu anti-colinesterazice.

- Expunerea → latenta de ore

- Toxsindromul neurologic - la distanta ( >18 zile de la momentul ingestiei)
- Leziuni ale musculaturii scapulare (sdr. intermediar), leziuni ale nervilor cranieni (neuropatia
tardiva)→ foarte greu reversibile
 Tratament :
- Stabilizarea respiratorie:
- Respiratie asistata
- Oxigenoterapie
- Monitorizare cardio-vasculara
- Reechilibrare hidroelectrolitica , acido-bazica (cateter venos)
- Decontaminare:
- In primele 4-6 ore
- Aspirarea secretiilor
- Spalatura gastrica
- Carbune activat
- Decontaminarea pielii
- Eliminare:
- Posibil hemoperfuzie → COF indirecti
 Antidot (ar trebui sa fie dupa corectia functiilor vitale , deoarece actiunea trebuie sa fie rapida si
protectoare) sunt doua grupe antidotice succesive:
- Antidotul specific:
- Atropina (blocheaza specific receptorii muscarinici):
- antagonizeaza farmacodinamic competitiv Ach. la nivelul receptorilor M , antagonizeaza
efectele Sndr. Muscarinic (usuca secretiile abundente , creste AV , combate fenomenele de
incontinenta sfincteriana)
- pe SNC protejeaza centrul respirator de deprimare (actiune specifica) , combate
hipotermia
- Terapeutic 2-4 mg la 15 minute se administreaza pana la aparitia semnelor de
atropinizare (tahicardie, uscare mucoase, uscare si inrosire piele, midriaza) dar criteriul
obiectiv vizeaza AV , 100-110 bpm = sistarea administrarii ca sa nu scada debitul cardiac
(nu se administreaza peste nivelul superior al AV = administrare sub monitorizare clinica)
- Reactivatorii de colinesteraze (se administreaza dupa atropinizare) desfac legatura dintre centrul
esterazic al enzimei si substanta toxica , redand enzimei activitatea hidrolitica .Se administreaza de la
inceput sau deloc si numai in cazul enzimelor fosforilate deci blocate ireversibil de catre CoF , enzimele
carbamilate nu au nevoie de reactivatori (diferenta terapeutica). Combat doar fenomenele nicotinice.
 - Pralidoxima :
- Dar nu > 36 ore → apare fenomen de imbatranire al enzimei fosforilate
- Reactivator de colinesteraza
- Antagonizarea efectelor nicotinice cerebrale: coma, tremor
- 1-2 g i.v. lent se repeta 0,5 –1 g la 1 ora
- Obidoxima/Toxogonina ( mai toxica) 0,250 g se administreaza maxim 1g/zi
- Dar nu > 36 ore → apare fenomen de imbatranire al enzime fosforilate
- ATOX 1 fiola ( 1-2 ml) → are atat proprietati anti-muscarinice cat si anti-nicotinice deoarece
contine 2mg Atropina si 600mg Pralidoxina , pentru trupele militare deoarece risca expunerea la gaze
de lupta
 Tratament de sustinere :
- Simptomatic si suportiv
- Reechilibrare hidro-electrolitica
- Convulsii → diazepam
- Refacere clinica – zile
- Administrarea de colinesteraza :
- Liofilizata (foarte scumpa)
- Din plasma proaspata (izo-grup si izo-Rh) , se hidrolizeaza excesul de Ach. si bolnavul revine N

Intoxicatia cu paracetamol

 Doze toxice: letala 13-25 g

 Absorbtie rapida → 1-4 ore
 T1/2 uzual = 2-3 ore
 Intoxicatie >4 ore; coma hepatica > 12 ore
 Metabolizare :
- 90 % paracetamol → sulfo/glucuronoconjugare
- 5% Intermediar toxic (rezultat din oxidarea microsomiala hepatica la nivelul citocromului p450) , in
conditii normale de doze normale se elimina prin conjugare cu glutationul hepatic , eliminare urinara. Daca
doza de paracetamol este mare , metabolitul este in cantitate mare si glutation scade sub 30% → surplusul
(de metabolit) se leaga covalent de hepatocit producand necroza centrolobulara , totodata afecteaza
rinichiul si inima provocand necroza tubulara acuta renala si necroza miocardica (directa sau secundara)
- Sensibilitate individuala (inclusiv la doze terapeutice pot sa apara fenomene de hepato-toxicitate)
inclusiv inductia enzimatica
 Stadii:
- Stadiul I de debut , in primele 24h , este lent cu fenomene digestive (greata , varsaturi) , anorexie ,
letargie si diaforeza
- Stadiul II , urmatoarele 24h , stadiul de falsa linistire (aparenta stabilizare clinica)
- dar paraclinic se instaleaza citoliza hepatica (transaminaze crescute)
- Stadiul III , dupa 48h de la debut , stadiul hepatic:
- Encefalopatie hepatica progresiva , incepe sa apara durere in hipocondrul drept (datorita necrozei
hepatice) , icter , sangerare (hiposinteza de factori de coagulare) , tulburari metabolice(hipoglicemie) ,
coma
- apare si afectarea renala (posibil sindrom hepato-renal)
 - Daca se intervine terapeutic avem stadiul IV daca nu atunci inusficienta hepatica severa duce la
moarte in interval de 2 saptamani
- Stadiul IV – de recuperare functionala (zona ramasa indemna preia functiile celei alterate)
- Normalizarea testelor hepatice in circa 15 zile
- Refacerea arhitecturala este de lunga durata
 Tratament :
- Decontaminare (trebuie facuta foarte rapid):
- Emeza
- Lavaj
- Carbune activat
- Purgative : sulfat de Na
- Hemodializa, hemoperfuzia in cazuri severe → sdr. hepato-renal
- Antidot :
- Refacere depozite de glutation
- Administrare de glutation → nu se practica → nu penetreaza intracelular
- Precursori de glutation :
- N – acetilcisteina (donor de grupari sulfhidril)
 Preferabil oral (i.v.  risc de reactii anafilactice)
 p.o doza de atac 140 mg/kgc si doza de intretinere 70 mg/kgc/4 ore → 3 zile
 i.v. doza de atac 150 mg/kgc si doza de intretinere 70 mg/kgc/4 ore → 3 zile
- AA esentiali : metionina, cisteinamina, etiofor
- Sustinere :
- Monitorizare functie hepatica, renala → transaminaze, protrombina
- Combatere edem cerebral (manitol 20% 0,5-1 g/kgc, restrictie fluide, furosemid 40-80 mg,
oxigenoterapie, corticoizi)
- Protectoare gastrice (Ranitidina)

Intoxicatia cu salicilati

 9 g succesiune :
- hiperventilatie
- hipertermie (uzual)
- alcaloza respiratorie
- acidoza metabolica
 21 g :
- deprimare respiratorie (IR)
- coma
- convulsii
 30-35 g :
- moarte rapida

 Mecanismul toxicitatii :
- Stimularea centrului respirator in mod direct creste sensibilitatea acestuia la CO2 → hiperventilatie →

alcaloza respiratorie  mecanism compensator renal → eliminare Na, K, HCO 3 , retinere H → acidoza
metabolica
 - Blocheaza fosforilarea oxidativa → :
- Cresterea consumului de oxigen → tahicardie
- Cresterea metabolismului ( => hipertermie, hiperglicemie, tahicardie, deshidratare)
 Simptomatologie :
- Iritatia mucoasei gastrice → dureri epigastrice, greata, varsaturi, hematemeza (iritatia gastrica + tulb. de
coagulare)
- Tulburari:
- Dezechilibrul acido-bazic
- Dezechilibrul hidro-electrolitic ce duce la tulburari de ritm (hipoKaliemie)
- Blocheaza sinteza factorilor de coagulare dependenti de vitamina K
- Afecteaza moderat-sever SNC
- Efect toxic pe endoteliul capilar pulmonar → EPA chimic non-cardiogen
Diagnostic: Met. Trinder – cateva pic. clorura ferica la 1 ml urina=> culoare purpurie= salicilati
 Tratament :
- Stabilizare :
- Rehidratare → glucoza 5 % si sol. salina; - Corectare hKliemie: K 10 mEq /h (acidoza poate
masca scaderea K-ului)
- Corectare pH/ alcalinizare urina la 7,5-8 → 1-2 mEq/kg NaHCO3
- EPA necardiogen → O2, IOT, PEEP
- Tetanie : gluconat de Ca 10%( 5–10 ml i.v.)
- Hipoglicemie cerebrala in ciuda Hiperglicemiei sistemice: 50 ml 50 % glucoza
- Convulsii → diazepam 5-10 mg i.v., evaluarea necesitatilor de hemodializa
- Cresterea eliminarii , metoda specifica , prin alcalinizarea plasmatica si urinara :
- in sange o substanta cu caracter acid , la pH-ul fiziologic al organismului incepe sa ionizeze (cea
mai mare parte devine ionizata) , forma neionizata traverseaza BHE si ajunge la nivel cerebral ; prin
alcalinizarea plasmatica , creste gradul de ionizare din componenta neionizata , ce nu a traversat BHE
si cea mai mare parte ionizeaza , astfel incat se produce un dezechilibru intre c% formei neionizate de
la nivel sangvin si cerebral si forma neionizata de la nivel cerebral trece inapoi in sange , prin BHE
(bolnavul isi revine) = redistributia componentei neionizate , fenomen de trapa ionica.
- componenta neionizata se reabsoarbe tubular , odata cu cresterea gradului de ionizare in urina
primara , scade reabsorptia tubulara = creste gradul de eliminare
- creste eliminarea de ~ 10 ori , metoda are specificitate si la barbiturice

Intoxicatia cu NH3

 Substanta gazoasa , alcalin , iritant , miros caracteristic

 Mecanism :
- E foarte liposolubil , in contact cu tesuturile umede (de ex. caile aeriene) formeaza hidroxid de amoniu
(NH4OH) cu efecte iritante alcaline si produce necroza de lichefactie la concentratii inalte
 Simptomatologie:
- 30 ppm → detectabil olfactiv
- 50 ppm → iritatie oculara, nazala
- > 1000 ppm → disfunctie pulmonara severa
- 1500 ppm → moarte
 - Expunere moderata:
- Cefalee
- Tuse
- Bronhospasm
- Greata
- Voma
- Durere faringiana, retrosternala
- Conjunctivita
- Sever:
- Laringospasm
- Simptomatologie de obstructie a cailor aeriene superioare
- Edem pulmonar

- Dupa expunere la concentratii mari :

- Se mentine obstructia cailor aeriene
- Bronhospasm
- Obstructie bronsiolara
 Tratament :
- Evacuare din mediu
- Decontaminare piele, ochi → solutie salina izotona sau apa
- Administrare O2 umidificat din nebulizatoare (se considera ca mai reduce din c% locala de NH4OH)
- IOT, PEEP
- Bronhodilatatoare
- Antibioterapie sistemica obligatoriu
- Corticoizi sistemic → controversat