Curs 1

RASPUNSUL IMUN

Definitie: Raspunsul imun – retea complexa inalt interactiva ce ia decizii pe baza

informatiilor primite din:
 Exteriorul organismului (exozom)- (trebuie sa faca clasificare intre ce este periculos –
agent patogen (microb, poluare, etc) si subst inofensive)
 Interiorul organismului, de la tesuturile normale si patologice (tb sa faca diferenta)
(tesuturi patologice –vindecare cu defect, cancer, inflamat, imbatranit- cu pierderea
caracteristicilor normale -> rs imun guverneaza procesul, vindecat anormal
 Flora bacteriana normala (si ea trimite impulsuri) (microbiom=microbiotă = de 10 ori
mai mult decât celulele umane)

Are o filosofie - “principii”:

1. Trebuie sa mentina viata (keep life going)

 E structurat astfel incat sa identifice si sa neutralizeze pericolul
 Daca nu-l poate elimina, trebuie sa faca un compromise si incearca sa limiteze
leziunea in asa fel incat sa fie cat mai putin atacat organismul ( ex. Rsp imun
antiinfectios, in care Ag patogen nu poate fi elimitat, a.i org izoleaza zona inflamata :
granulom TBC, sau izoleaza virusul in celula hepatica: hepatita cronica)

2. Tolereaza self-ul (structurile proprii – proteine proprii) si non-self-ul, non-infectios

(ex. alergeni)
 Trebuie sa faca un compromis in toleranta, altfel apare boala (desi sesizeaza ca e
nonself, incearca de asemenea sa-i limiteze aria de actiune)
 Acest compromis se face in toate bolile inflamatorii cronice – practic infl cronica
reprezinta delimitarea leziunilor, fara a putea elimina cauza
 At cand se incearca sa se trateze infl cronica, se ia bariera de protectie a
organismului, nu intotdeauna e bine de tratat infl cronica- trebuie tinuta sub
control

!!! singura situatie in care nu este tolerat self-ul este rejetul de grefa în boli
autoimune, alergice

3. Pastreaza integritatea tisulara

 Actioneaza a.i sa lezeze cat mai putin tesutul ( sa fie focalizat doar pe agentul
pathogen si sa nu distruga tesuturile din jur)
 Exemplu de 3 factori pe care ii foloseste ca sa nu lezeze tesuturilor
a. Keep away factors – factori care impiedica patrunderea – factori de bariera
prezenti la nivelul pielii, mucoaselor: mucus, tuse, mișcarea cililor, IgA secretorie

1
 b. Factori de spalare – wash away- factori de clearance, spala Ag patogen- daca e
lezat tesutul, intra in actiune acesti factori
c. Factori supresivi
! Keep away factors – in astm bronsic, la nivelul mucoasei
IgA secretor- present la nivelul mucoasei

! Wash away factors – sistemul imunitar sesizeaza ca intr-un tesut exista un focar de
inflamatie; el tb sa dreneze inflamatia – spre lumen – limfocitele deschid jonctiunile de la
nivelul epiteliului si toata inflamatia din tesuturi se scurge in lumen; distruge epiteliul
inflamat, cu pastrarea stratului bazal din care se va reface epiteliu sanatos. ( la fel ca in infl
intestinala din boala Krohn)

 Pastreaza viata in armonie cu mediul extern chiar si in prezenta bolii- foarte

important sa limiteze leziunea tisulara

Structura sistemului imunitar

Rsp imun poate fi fiziologic sau pathologic (in boli autoimmune, in cancer etc).

Are particularitati regionale – deoarece unele sunt la nivelul tegumentului (tegumente fiind
diferite fata de intestin, miocard, etc.)

Clasificare: - mostenit (innascut) Rsp imun – celular

-adaptativ (specific) -umoral

Rsp imun mostenit si adaptativ poate fi atat celular, cat si umoral.

1. Rsp imun mostenit (innascut)
- Format din receptori si sisteme efectorii
2. Rsp imun adaptativ e format din:
 Celule prezentatoare de Ag
 Limf T si B
 Anticorpi=imunoglobuline

!! sistemul efector al rs imun adaptativ se suprapune cu cel al sist rs imun innascut.

Cum decurge un rsp imun?

Ag patogen este recunoscut de rsp imun innascut si este eliminat – aceasta este cale
ancestrala
In evolutie, a aparut rsp imun adaptativ, care se adauga rsp imun innascut in eliminarea Ag
patogen (daca e nevoie de el)

2
Cel mai important : rsp imun innascut activeaza si moduleaza rsp imun adaptativ ( el
guverneaza, cel innascut)

I. Sistemul imun innascut

Cel mai important dpdv fiziologic, deoarece este cheia in apararea antiifectioasa si
antitumorala.

Componente:
- Receptori
- Sisteme efectori

Receptorii au o codificare= PRR (receptori ce recunosc un pattern sau o structura)

Sistemele efetorii sunt reprezentate de:

- Barierele celulare (tegumente, mucoase)
- Substantele solubile ( reprezentate de peptide antimicrobiene, complement, cytokine-
citokinele reprezinta un elemente comun cu sist imun adaptativ)
- Celule (neutrofile, macrofage, celule natural-killer, limfocite intraepiteliale,
mastocite)

PRR
Recunosc anumite patternuri care se numesc patternuri moleculare asociate patogenilor
=PAMPS :

1. Patternuri microbiene (sau alte subts) bine conservate si esentiale pentru microbi
(receptorul recunoaste dintr-o strcutura complexa a unui pathogen ceea ce e esential
din Ag patogen);

2. Recunosc celulele proprii ale org denaturate, celule necrotice, cel tumorale –
le recunoc pt ca acele celule incep sa exprime si ele niste patternuri, care sunt:
molecule anormale sau fosfolipide membranare degradate

Exista 3 tipuri de receptori, a. i. acopera tot spectrul:

a. Receptori solubili – sunt circulanti

b. Transmembranari ( la suprafata celulei)
c. Citoplasmatici ( in int celulei; tumori, virusi) sunt necesari, deoarece tumora se
dezvolta din interiorul celulei sau virusul sta in interiorul celulei; astfel, sunt necesari
niste receptori si in acest spatiu pentru a acoperi tot spectrul

3
 a. PRR solubili
3 familii:

1. Pentraxine – toate poarta denumirea de proteine de faza acuta; dintre aceste

pentraxine, cea mai cunoscuta este PCR(protein C reactiva, amiloidul seric P,
pentraxina 3 PTX3
 Principala sursa de proteine de faza acuta este macrofagul; ficatul fiind bogat in
macrofage, de asta se confunda

2. Colectine
- contin lectine ce leaga mannan-ul (recunosc reziduri glucidice) MBL
- in aceasta categorie intra si proteinele surfactantului alveolar

3. Ficoline

Au rol in opsonizare = imbracarea Ag patogen/celule anormale urmata de eliminare

prin activarea complementului si a fagocitelor;

Opsonizarea este un semnal de tip “eat me”.

b. PRR transmembranari

1. De tip scavenger – la suprf macrofagelor mai ales; mananca orice (capteaza

colesterol si le transforma in celule spumoase si contribuie in ATS, un ex)
2. Lectine de tip C
3. Altii
- receptorii pe suprafata fagocitelor ce favorizeaza cresterea captarii
antigenului sau Ag patogen
4. Receptori de tip Toll – cei mai importanti ! toll=super (germ.) TLR
Sunt la suprafata membranei – unei MEMBRANE!
 recruteaza proteine adaptoare
 recruteaza/activeaza un sistem de enzyme = proteinkinaze (A, B, C)
 activeaza factorii de transcriptie nucleara ( transfera informatia catre
nucleu)
 la nivelul nucleului, activeaza anumite gene si activeaza sinteza de
citokine/chemokine proinflamatorii, molecule de adeziune, mol co-
stimulatorii, citokine antivirale

De la nivelul membranei, proteina adaptoare, protein kinaza, fact de transcriptie nuclear,

genom cu transcriea unor gene care sintetizaeza un cumul de protein cu efect proinflamator-
rolul toll-receptorilor.

4
Activarea lor este supravegheata de numeroase sisteme contrareglatorii; activarea
necontrolata a TLR este unul din mec principale patogenice ale socului septic, in poliartrita
reumatoida, in atacul acut de guta – duc la inflamatii necontrolate.

-activarea necontrolata a toll-receptorilor determina inflamatie necontrolota

Exista mai multe tipuri de Toll-Receptori

 TLR 1 si 6 lucreaza impreuna si au fost numiti TLR 2 -heterodimer– recunosc

lipopeptide ( se gasesc in germeni Gram + sau virusurile herpetice)
 TLR 3 recunoaste ADN si ARN dublu catenar
 TLR4 recunoaste LPS (lipopolizaharid al bacteriilor Gram - ,Chlamydia) prin
cuplarea cu receptorul CD14
 TLR5 recunoaste flagelina ( in paraziti)
 TLR7 si TLR 8 recunosc ADN si ARN monocatenari
 TLR9 recunoaste o bucatica din ADN bacterian= motiv CpG( AND bacterian)

Localizarea acestor receptori (sunt transmembranari) reflecta natura ligantului:

 TLR antibacterieni (2, 4, 5) sunt localizati in membrana celulei

 TLR antivirali ( 3, 7, 8, 9) sunt localizati in membrana compartimentelor
intracitoplasmatice endozomale/lizozomale

c. PRR intracelulari

 NOD-1, NOD2 si NALP 3

 RIG-1 si MDA5

Acestia recunosc virusuri si bacterii cu localizare intracelulara/ acizi nucleici virali. Ft

important in tratamentul HIV.

5
 SISTEME EFECTORII ALE RSP IMUN INNASCUT

1. Complementul

 reprezentat 30 de proteine serice sintetizate in ficat si monocite

 Functii principale:
- opsonizare - anumite componente (C3b)
- recrutare fagocite (C3a- C5a)
-bacterioliza (CAM- complex de atac membranolitic :C5b-C9)

Complementul se activeaza pe 3 cai:

1. Pe calea clasica
- initiata doar de IgG si IgM
2. Calea lectinica
- Initiate de MBL (PRR solubil)
3. Calea alterna
-initiata direct de catre microbi : streptococ, pneumococ, menigococ, H.influenzae,
salmonella, E. Coli
De oriunde ar pleca cele 30 de proteine, se ajunge la calea finala comuna (pe oricare
cale ar fi activate)
 Cale finala comuna - generează fct. complementului
 C3B se leaga ca opsonina de suprafata bacteriilor si le favorizeaza fagocitoza
 C3B poate cliva fractiunea C5 in C5a si C5b ; C5b impreuna cu celelalte
fractiuni pana la C9 formeaza complexul de atac membranolitic – face gauri in
peretele bact- osmoza celulei- moarte

Funcția de opsonizare

 C3b se leaga de CR1- receptori speciali de pe fagocite (receptori de complement)

 Fractiunea inactiva iC3b se leaga de ceilalti receptori pentru componentii de pe
fagocite CR3

Functia proinflamatorie- aici sunt importante fractiunile C3a Si C5a

 C3a stimuleaza eliberarea medulara de granulocite (leucocitoza este mereu prezenta

in inflamatie)
 C5a le duce in tesuturi – puternic chemoatractant pt monocite, neutrofile si eozinofile
 In plus, C5a stimuleaza expresia receptorilor pt complement (CR) si capacitatea
microbicida a fagocitelor

6
  C3a, C4a, C5a degranuleaza bazofilele si mastocitele, prin care se elibereaza
nenumarate substante proinflamatorii
 C5a determina agregarea PMN neutrofilelor

Functia microbicida

 Prin CAM (complexul de atac membranolitic) C5b-C9 care lizeaza membrana mai
ales a bacteriilor Gram- (nu are effect pe bact Gram +), mai poate liza unele
invelisuri virale si unele celule infectate viral

2. Peptide antimicrobiene –alt sistem efector alt sist imun innascut

3 categorii:
 Defensinele: α, β 1-4, θ(teta)
 Lizozim (peptid antimicrobian)
 Cathelidicina ( se mai numeste si LL-37)

1. Defensinele
 β defensinele sunt exprimate la nivelul epiteliului mucoasei digestive,
respiratorii si la niv keratinocitelor din piele
 α – in celule; in granulele azurofile ale PMN, in celulele natural-killer(NK) si
limfocite T citotoxice(LTC)

Expresia constitutiva sau indusa prin actiunea TLR2 si 4, actiunea citokinelor IL-1 si TNF-α.
- efect antimicrobian prin ruperea membranei microbiene = au mai fost denumite antibiotice
naturale
- au functii imunomodulatorii

2. Lizozimul

 Eliberat din granulele fagocitelor dupa stimulare prin TLR (Toll-receptori)

 Actiune: lezeaza peptidoglicanii din peterele bacterian( G+ și G-)

3.Cathelidicina (LL-37)

 Eliberata din PM si celule epiteliale

 Spectru larg antimicrobian, inclusiv lentivirusuri
 Chemotactica pentru neutrofile, monocite, limfocite T
 Proprietati angiogenetice (stimuleaza proliferarea de neovase)

3.Citokine
3 grupe mari:

1. IL-1, TNF-α, IL-6

7
 - rol important in rsp imun nespecific acut antimicrobian
- guverneaza inflamatia acuta, cu generarea de proteine de faza acuta, migrare de
neutrofile, etc.
- rol major dpdv patologic in socul septic
2. IFN-α si β(interferon)
- rol antiviral - tratament în hepatite
3. IFN-γ
- stimuleaza macrofagele – fagocitoza

4. Alte citokine

 IL-15 si IL-2 (interleukina)

- stimuleaza proliferarea si activitatea celulelor NK (natural-killer)
 IL-12
- determina sinteza de IFN-gama (interferon) din celulele NK si limfocitele T
 IL-10 si TGF-beta (transforming growth factor - beta)
- principalele citokine antiinflamatorii ! – opresc rs imun inflamator, limiteaza
inflamatia

4. Fagocitele

 PMN neutrofile- principal celula macrofaga, cele mai eficiente fagocite

 Macrofage

PMN neutrofile

- principala celula fagocitara !!!

- cele mai eficiente fagocite, mici si rele
- stau in circulatie 8-12 ore, apoi daca nu exista infectie activa parasesc circulatia prin
mucoagsa gingivala si intestinala, acolo unde flora existenta favorizeaza extravazarea
neutrofilelor
- stau la poarta de intrare; formula leucocitara nu reflecta nr total de neutrofile din org;
in circulatie e un procent mic- reprezentat de cele nefunctionale

Actiune:

1. migrarea catre focarul infectios ( se face sub actiunea unor molecule de adeziune,
citokina IL-8- principal citokina cu act pe neutrofil, metabolit al acidului arahidonic
LTB4 (leucotriena B4)
2. recunoasterea (agentul pathogen e imbracat cu opsonine) urmata de ingestia
microorganisului ( recunoasterea si ingestia este data de expresia receptorilor pentru
opsonine CR1, CR3, receptori pentru portiunea Fc ale Ig: FcRγ (pt IgG) si FcRμ (pt
IgM)
3. urmeaza digestia intracelulara a microorganismului in fagolizozom

8
Mecanismele microbicide ale PMN sunt de 2 tipuri

1. Oxigen-dependente
- depind de o enzima a neutrofilului NADPH oxidaza care genereaza RLO (radicali
liberi de oxigen) si distrug microbii
- daca aceasta enzima este deficitara, apar anumte sindroamne de imnunodeficienta

2. Oxignen – independente
- enzime si peptide antimicrobiene din granulele azurofile: lizozim, α-defensine, cathelidicina

Macrofagul

- are capacitate fagocitara crescuta, dar mai slaba decat cea a neutrofilului
- are numerosi receptori pe suprafata, ceea ce duce la alte multe roluri:
 TLR4 + mol. CD14 recunoaste LPZ (lipopolizaharide)
 FcR (receptor pentru Ig), CR (receptori pentru complement) – opsonine
 Fractiunea C5a a complementului, trombina, fibrina –chemotaxie; determina
dizolvarea cheagului de sange
 Scavenger receptors – fagociteaza diferite substante, inclusiv lipide
 Receptori pentru citokine proinflamatorii (IL-1, 6) si antiinflmatorii (IL-3, 10)
 Receptori pentru histamina, somatomedine (pt hormoni de crestere), insulina, PTH –
foarte importanta in controlul endocrin
- contine numeroase substante
 Enzime: - lizozim, elastaza, colagenaza, hidrolaze acide
- metaloproteinaze (24) ft importante in distructia tisulara
- ACE (enzima de conversie a angiotensinei) – sintetizata si eliberata de macrofag, si
ori de cate ori exista un granulom, in sange creste angiotestin-convertaza, folosit ca test de dg
pt bolile granulomatoase  sarcoidoza
 Mediatori:
- α, β interferon
- factori de crestere GM-CSF, G-CSF (GM – granulocito-macrofagic)
- IL-1, TNFα, IL-6 – infl acuta
- IL-8 care atragea neutrofile, IL-12 – celule NK, IL-10 – antiinflamatoare
- TGFβ– antiinflamator, PDGF – factor de crestere derivat din trombocite; aceste 2
citokine determina fibroza tisulara !
- factori de angiogeneza- macrofagul face neovase
- substante proinflamatorii: NO (oxid nitric), PG, LT – leucotriene
 Fractiunile C1-C9 ale complementului, properdina (apartine sistemului
complementului), factorii B, D, H, I – inhiba complementul)
 Macrofagul mai elibereaza substante ce intervin in coagulare: protrombina,
tromboplastina, factorii V, VII, IX, X
 Radicalii liberi de oxigen

9
 5.Celule Natural Killer (NK)

 Celule limfoide, doar ca nu exprima pe suprafata receptori pentru Ag (TCR) si nu

exprima Ig de suprafata
 Are strunctura ca un limfocit
 se gasesc in sangele periferic (cant mica), in splina si maduva osoasa (conc crescuta)
 sunt recrutate in inflamatie prin chemokine
 actioneaza Ag-independent – pt ca actioneaza innascut
 au rol major in raspunsul imun antiviral si antineoplazic

Actiune:

1. Secreta IFN-γ
2. Sunt direct citotoxice pentru celulele tumorale si pt celulele infectate viral
3. Se comporta ca limfocite – singurele celule ale sistemului innascut care disting self-
ul de non-self:
- proteinele self sunt recunoscute in asociere cu moleculele HLA de clasa I
genereaza semnale inhibitorii pentru celulele NK via receptori inhibitori
- daca diminua expresia moleculei HLA clasei I (atunci cand celula progreseaza
catre tumora, sau infectata viral)  diminua semnalul supresor  se activeaza
receptorii stimulatori ce recunosc liganzii pe celula tumorala, apoptotica sau
infectata viral (celula modificata)

Mecanismele citotoxicitatii pentru celulele NK

1. Calea preferata – citotoxicitate directa prin secretia a 2 substante care distrug membrana
celulei-tinta: perforina si graenzima
2. Legarea de receptorii proapoptotici a celulei-tinta
3. ADCC via FcR – citotoxicitate celulara Ac-dependenta mediata de receptorii pentru Ig FcR

1. Citotoxicitatea directa- mecanisme (delivering the kiss of death)

 Recunoasterea celulei-tinta (lipsa HLA cl I )
 Se leaga de celula-tinta (expresia CD2) formand sinapsa imunologica ce se numeste
SMAC (cluster de activare supramolecular); SMAC contine mai multe molecule care
asigura adeziunea; are 2 zone: z. periferica – cu mol predominent de adeziune si z.
centrala – cSMAC
 O ia in “brate” prin zona periferica (pt a o localiza), iar prin zona centrala deverseaza
enzimele proteolitice direct prin cSMAC

10