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Síndrome de Rett: la enfermedad de las niñas

Autora: Sofía Velarde

Co- Autora: Docente Silvina A. Pérez

Instituto de Formación Técnica Superior N° 10

2018
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Dedicatoria/ Agradecimientos

Agradezco a Dios por sobre todas las cosas. Porque aunque yo me olvide de Él por

momentos, Él jamás se ha olvidado de mi.

Dedico éste, mi último trabajo investigativo, a mi hijo, quien a sus dos años de edad, sabe

y comprende que este sacrificio lo hacemos los dos. Que todas las noches de estudio, y las horas

de preparación no fueron sólo para mi; son para él, simplemente para que el día de mañana

compruebe que se puede amar lo que uno hace y también vivir de ello.

A mis padres, pilares fundamentales que jamás se opusieron a este camino que elegí seguir,

aun cuando mi vida ya había cambiado. Siempre apoyaron mis decisiones, es por eso, que cada

cosa que consiga en la vida, también les pertenece a ellos.

A todas aquellas personas, que intentaron oscurecer mis días diciéndome en cada

oportunidad, que mi tiempo ya había pasado. Que la gente normal no puede estudiar, trabajar y

criar un hijo. O más bien, que no debe hacerlo. Hoy puedo darles las gracias, porque aunque

reconozco que lograron hacerme caer, esa misma caída me daba más fuerzas para seguir adelante,

para levantarme con más ganas de seguir siendo una anormal.

Y en especial, a todos los docentes que me forman, que transmiten esa pasión por lo que

hacen y la responsabilidad que eso conlleva. Ha sido un placer, ser alumna del IFTS N° 10.

Siempre llevaré el grato recuerdo de sus aulas.

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Indice

Resumen/ Abstrac …......................................................................................................................4

Objetivo principal...........................................................................................................................5

Hipótesis..........................................................................................................................................6

Introducción y marco histórico.......................................................................................................7

Descripción de la enfermedad..........................................................................................................8

Etapas fundamentales para el diagnóstico....................................................................................10

Aspectos genéticos de interés: necesarios para comprender la mutación.....................................11

Causa del Síndrome de Rett. Descrpción del gen defectuoso.......................................................13

Variantes atípicas...........................................................................................................................14

Criterios para el diagnóstico.........................................................................................................16

Rett en varones.............................................................................................................................17

Tratamiento de Sindrome de Rett.................................................................................................18

ME: Medicina basada en la mejor evidencia................................................................................20

Datos epidemiológicos..................................................................................................................24

Argumentación: Defensa de la hipótesis propuesta......................................................................33

Conclusión....................................................................................................................................38

Bibliografía...................................................................................................................................38
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Resumen

El síndrome de Rett, es un trastorno neurológico, que generalmente suele estar mal

diagnosticado como autismo, parálisis cerebral, o retardo mental idiomático. Afecta casi

exclusivamente a niñas; los varones pueden padecer la enfermedad pero difícilmente sobreviven

luego del nacimiento, ya que la causa central de la misma radica en una mutación en un gen en el

cromosoma X, del cual los niños solo tienen uno, mientras que las niñas, dos. Corresponde a una

enfermedad poco frecuente, ya que actualmente se da un caso por cada diez mil. Consta de cinco

variantes, una clásica, y el resto formas atípicas; pero todas tienen en comun el compromiso que

otorgan a la habilidad manual, la comunicación verbal y la motricidad del paciente.

Palabras clave: Trastornos del espectro autista, Síndrome de Rett, mutación genética.

Abstract

Summary Rett syndrome is a neurological disorder, usually misdiagnosed as autism,

cerebral palsy, or delay language mental. It affects almost exclusively girls; males can suffer from

the disease but hardly survive after birth, because the central cause of the condition lies in a

mutation in a gene on the X chromosome, of which the children only have one, while the girls,

two. It corresponds to a rare disease, as there is currently a case for every ten thousand. It consists

of five variants, one classic, and the other atypical forms; but they all have in common the

commitment that they give to the manual skill, the verbal communication and the mobility of the

patient.

Key Words: Autism spectrum disorders, Rett syndrome, genetic mutation.

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Objetivo Principal

La finalidad de este trabajo es dar a conocer la enfermedad, brindando información

concreta, actual y confiable, proponiendo una lectura simple para el comun de la gente, pero

completa para aquellos que han tenido posibilidad de conocer algo más sobre genética y salud.

Además, es un punto importante, la búsqueda de la difusión de la enfermedad, en especial para

aquellos que están viviendo esta situación, ya que, debido a la desinformación social, muchas

veces pueden sentirse excluídos. Además, se utiliza la mejor evidencia disponible basada en libros

de renombre, especializados en neuromedicina, para ahondar en los tipos de Rett, sus etapas para

el diagnóstico, síntomas, y demás aspectos clínicos relevantes. Se recurre tambien, a la realización

de una encuesta que permite conocer la realidad de aquellos que estén viviendo este proceso, en

Argentina, estableciendo una relación con los casos puntuales que se exponen a modo

documentativo y ejemplificador. Por último, y no por eso menos importante, se realiza una

detallada descripción de las últimas investigaciones a nivel mundial,ya sea para una cura, o para

un tratamiento más efectivo, incluyendo aquellas que aún son solo hipótesis.

Cuando se describe el síndrome, es normal partir explicando que hay dos tipos de

cromosomas que determinan el sexo de un embrión: el cromosoma X y el cromosoma Y. Las niñas

tienen dos cromosomas X y los varones tienen un cromosoma X y un cromosoma Y.

Dado que el gen mutado que causa el síndrome de Rett se ubica en el cromosoma X, las mujeres

tienen el doble de probabilidad de desarrollar una mutación en uno de sus cromosomas X. Las

mujeres con síndrome de Rett tienen un cromosoma X mutado y otro normal. Por eso, aunque

uno de los cromosomas presente este defecto, el otro es lo suficientemente normal como para que

las niñas sobrevivan. En una célula determinada, solo un cromosoma X permanece activo durante

la vida y las células determinan al azar cuál de los dos será el cromosoma X que permanecerá

activo. Si las células tienen un gen activo mutado con más frecuencia que un gen normal, los

síntomas del síndrome de Rett serán más graves. Este proceso aleatorio permite que la mayoría de

las mujeres con síndrome de Rett sobrevivan a la primera infancia. Y como los varones tienen solo

un cromosoma X, cuando este gen tiene la mutación que causa el síndrome de Rett, los efectos
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adversos no se ven suavizados gracias a la presencia de un segundo cromosoma X normal. Como

consecuencia, muchos varones con síndrome de Rett nacen sin vida o no viven más allá de la

primera infancia. Si sobreviven, lo hacen con síntomas mucho más graves, dando lugar a una

variante denominada “rett-like”.

No hace falta decir más, para comprender que la vida de las personas a las que sobreviene

el SR, cambia abruptamente de la noche a la mañana. La transición de observar e crecimiento

normal y saludable de un niño, a la búsqueda de un diagnóstico preciso que aclare la situación

repentina en la que se encuentra, y por consiguiente, la aceptación de que esta enfermedad está

presente en él, es sumamente traumática y dolorosa. Es inevitable entonces preguntarse, ¿es

posible que la mutación que causa en SR en niñas sea detectada en el vientre materno, o bien,

antes de la procreación mediante métodos genéticos?

Hipótesis: Existe una nueva técnica, llamada edición de genes, que permite modificar el genoma.

Así se podría corregir esta enfermedad genética antes de que el bebé nazca. Se utilizarán los

últimos papers y publicaciones sobre el avance en investigación para determinar si se comprueba

la hipótesis establecida.
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Introducción y marco histórico

A grandes rasgos, el Síndrome de Rett es una enfermedad rara, cuyo cuadro clínico se

caracteriza por un retraso mental, cambios conductuales, estereotipias, pérdida del lenguaje, entre

otros. Se produce por una mutación espontánea en un gen ligado al cromosoma X, que da lugar al

sexo femenino. Debe su nombre a su descubridor, el neurólogo austríaco Andreas Rett, quien en

1966 publicó su investigación en el Semanario Médico de Viena, una revista dedicada a la ciencia.

Alli pudo describir el resultado de la observación de veintidós jóvenes con similitud de

sintomatología. Sin embargo esta primer publicación no fue tenida en cuenta por la comunidad

científica debido a su escasa difusión. No fue hasta 1983 que un grupo de especialistas franceses y

portugueses expusieron, esta vez en una revista de gran alcance, una revisión del síndrome, que

tomaba como referencia treinta y cinco casos. Con esto se lograron nuevos aportes clínicos,

fisiológicos y genéticos de diversos sectores del mundo, porque aunque Rett fue el primero en

darla a conocer, en otros países tambien fue detectada y el interés por su conocimiento iba en

crecimiento.

En enero de 1985 el Dr. Rett visitó el instituto John F. Kennedy para niños minusválidos

en Baltimore, Maryland, donde se organizó la primera reunión para que examinara a cuarenta y

dos niñas que habían sido diagnosticadas. Esto llevó un aumento del conocimiento del síndrome y

sus formas de manifestarse, dando lugar a la aproximación a un diagnóstico certero en menor

tiempo. Los cincuenta años de historia de la enfermedad se pueden resumir en tres momentos

cruciales: su descripción en 1966, la identificación de la mutación causante en 1999 por el equipo

de la neurogenetista Huda Zoghbi, y los esperanzadores resultados del laboratorio del Dr. Adrian

Bird en 2007 que demostraban que la enfermedad podría revertirse restaurando la función de

dicho gen en ratones. Aun en la actualidad la ciencia se ha volcado por la búsqueda de respuestas,

basándose en los avances en materia genética que abren un camino arduo hacia la investigación.
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Descripción de la enfermedad

El síndrome de Rett inicia en la primera infancia y consiste en un retroceso en las

funciones psicomotrices adquiridas hasta el momento de la detección. Se dice que afecta

mayormente a las niñas y mujeres porque la raíz de esta patología es la mutación que se produce

en un gen llamado MECP2 ubicado en el cromosoma X dominante; por consiguiente,como los

niños solo poseen un solo cromosoma X, en ellos se reduce considerablemente las posibilidades

de sobrevida. De esta forma se puede describir la serie de síntomas que comienzan gradualmente a

aparecer luego de una evolución normal del paciente hasta los seis meses. Estos son:Pérdida de

lenguaje expresivo y por consiguiente, de la interacción social

Detención del desarrollo y la maduración cerebral

Progresivo deterioro psicomotor y cognitivo

Disminución del contacto visual

Movimientos involuntarios repetitivos de manos

Convulsiones

Dificultades para caminar: si se trata de un lactante, problemas al gatear; si se trata de un

paciente mayor se observa que la marcha se realiza con puntas de pie, o con amplia base

de sustentación (piernas separadas) Problemas respiratorios tales como apnea e

hiperventilación tanto despiertos como dormidos -Incapacidad de aprender nuevos

conceptos

Dificultades para alimentarse: Incapacidad de masticar debido al rechinar de dientes que

producen inevitablemente (bruxismo)

Ataxia: Carencia de la coordinación de movimientos musculares provocadas por las

lesiones del cerebelo. En su forma más leve, la ataxia se manifiesta como dificultad con la

marcha en tándem; las personas pueden tambalearse o caerse cuando se le les pide caminar

sobre los talones. En la forma más grave, la marcha es de base amplia (para compensar la

inestabilidad), la longitud del paso es variable, los giros son inestables y hay frecuentes

sacudidas o desviaciones de lado a lado.

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Apraxia: Situación en que se genera una separación entre el pensamiento de la persona y la

ejecución de aquella idea trasladándola a una acción (hay consciencia pero no control).

Apraxia ideomotora: Incapacidad de mover y orientar correctamente en el espacio un

miembro. Este subgrupo incluye a aquellos que tambien cometen errores temporales.

Apraxia de conducción: En respuesta a una órden pueden comprender la gesticulación de

quien les ordena, pero solo intentan imitar dichos movimientos ya que no pueden ejecutar

lo pedido de forma correcta.

Apraxia de disociación: se observa una alteración al intentar realizar movimientos en

respuesta a estímulos puntuales, pero no presentan inconvenientes si se trata de un

estímulo totalmente diferente.

Apraxia conceptual: Incapacidad para resolver problemas del tipo mecánico.

Apraxia ideatoria: Imposibilidad de ordenar apropiadamente una serie de movimientos

para lograr un objetivo.

Apraxia cinética de los miembros: pérdida de la destreza para realizar un movimiento

muscular en concreto.

Cabe destacar que la severidad del cuadro sintomático difiere de un paciente al otro; no

todos los indicios mencionados atacan a la misma persona, por lo que existe una amplia gama de

posibles terapias que debe amoldarse a cada paciente en concreto y que deben tratar todas las

zonas comprometidas. De igual manera, la edad de detección difiere de un niño a otro, siendo los

seis meses posteriores al nacimiento, el momento en que los signos se hacen visibles, pero puede

ocurrir en etapas mas tardías; ademas vale decir, que normalmente se confunde la patología con el

autismo, lo que retrasa aun mas, su diagnóstico. La cura aun no existe.

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Etapas fundamentales para el diagnóstico

➢ Etapa I: Estancamiento precoz

Inicia a los seis meses de vida y se extiende hasta los dieciocho aproximadamente. Se

detiene el crecimiento craneal, la niña deja de aumentar de peso, y disminuye

considerablemente el contacto visual y la comunicación con sus padres y el entorno. Las

complicaciones motoras mencionadas comienzan a observarse: dificultad al gatear y

movimientos incontrolables de las manos. Algunas no llegan a aprender a caminar, y las

que lo logran, lo hacen con una marcha apráxica que con el tiempo se desvanece. El

escaso lenguaje adquirido hasta ese momento se pierde generando desinterés por el medio.

➢ Etapa II: Regresión destructiva

Etapa que inicia a los dieciocho meses y puede durar semanas o meses. Es un período que

puede llegar a confundirse con un estado tóxico ya que el daño es tan súbito que

desconcierta a los progenitores. Todas las manifestaciones aparecen juntas: pérdida de

habilidades psicomotoras repentinamente, crisis de gritos, bruxismo, ataxia, apraxia, inicio

de retraso mental, respiración irregular, movimientos estereotipados de manos,

convulsiones, entre otros. Se instala un deficit congnitivo irreversible. Este cuadro florido

es el puntapié inicial para diagnosticar el síndrome, aunque en menor proporción tambien

se descubre en la etapa anterior.

➢ Etapa III: Pseudoestacionaria

Inicia alrededor de los tres años de edad y se extiende por unos años. Como su nombre

indica, esta fase crea la ilusión de que algunos síntomas han cesado porque puede existir

en parte, una desaparición parcial de ellos. Se produce un clima de estabilización, no hay

pérdida de habilidades, y los signos autistas se aminoran, por lo cual, se recobra levemente

el contacto social. Sin embargo, las capacidades motoras pueden mejorar, pero no el

desarrollo intelectual, debido a que, como se mencionó en la anterior etapa, el retraso

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mental es grave y de carácter irrecuperable. Algunas niñas permanecen en este estadío

hasta la adultez.

➢ Etapa IV: Deterioro motor tardío

Esta etapa inicia generalmente al final de la niñez, y puede no ocurrir en todos los casos.

Aquí aparecen la escoliosis, descenso de la actividad convulsiva, pérdida total de la

marcha, distonía, hipotrofismo (debilitamiento muscular), pérdida de peso y masa

muscular, fatiga, debilitamiento, aumento de espasmos, y en ciertos casos, aparición de

enfermedad de Parkinson. En la mayoría de los casos, esta fase desencadena factores que

anuncian el final de la vida.

Aspectos genéticos de interés: necesarios para comprender la mutación

El codigo genetico es, para explicarlo sencillamente, el conjunto de todas las instrucciones

requeridas para la existencia de cada individuo; y que posibilitan, así, la organización en secuencia

correcta de los aminoácidos que son necesarios para la vida, produciendo cadenas, las proteínas,

que crean estructuras aún más grandes o desempeñan funciones específicas e imprescindibles.

La información se encuentra en la secuencia de nucléotidos del ácido desoxirribonucleico

(ADN), y el órden de ella determina la función de las proteínas que produce una célula.

Ahora bien, El ADN es una molécula contenida en los cromosomas. Está formado por unos

componentes químicos básicos denominados nucleótidos, anteriormente mencionados. Los

nucleótidos se unen, forman cadenas que dan lugar a las dos hebras de ADN. Los cuatro tipos de

bases nitrogenadas encontradas en los nucleótidos son: adenina (A), timina (T), guanina (G) y

citosina (C). El órden de estas bases determina qué genes están contenidos en una hebra de ADN.

Por ejemplo, la secuencia ATCGTT pudiera dar instrucciones para ojos verdes, mientras que

ATCGCT pudiera indicar ojos marrones.

Los cromosomas son estructuras que se encuentran en el núcleo de las células y

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transportan fragmentos largos de ADN. Vienen en pares y normalmente, cada célula en el cuerpo

humano tiene 23 pares de cromosomas, por ende, 46 cromosomas en total. La mitad proviene de la

madre y la otra mitad del padre.

Un gen es un segmento corto de ADN que le indica al cuerpo cómo producir proteínas

específicas. El gen se presenta en la misma posición en cada cromosoma. Los rasgos genéticos,

como el color de los ojos, son dominantes o recesivos: Los rasgos dominantes son controlados por

un gen en el par de cromosomas. Los rasgos recesivos requieren que ambos genes trabajen juntos.

Bebé, niño, joven, adulto o anciano, en todas estas etapas se tendrán los mismos

cromosomas, el mismo ADN y los mismos genes. A esto le llamamos el código genético y es tan

exclusivamente diferente y particular en cada individuo –incluso el de un no nacido con respecto

al de la madre- que puede usarse una muestra del mismo obtenida en cualquier momento de la

vida de alguien para usarse en cualquier otro momento para identificarlo.

La herencia de una enfermedad depende del cromosoma afectado: de los 23 mencionados,

el ser humano posee 22 no sexuales y uno sexual.También depende de si el rasgo es dominante o

recesivo. Las personas con sólo un gen defectuoso en el par se consideran portadoras. Estas

personas con frecuencia no son afectadas por la patología. Sin embargo, les pueden transmitir el

gen anormal a sus hijos.

Aunque el síndrome de Rett es un trastorno genético, es decir, que resulta de un gen o

genes defectuosos, en menos del 1 por ciento de los casos registrados se hereda o se transmite de

una generación a la siguiente. La mayoría de los casos son esporádicos, lo que significa que la

mutación ocurre al azar y no se hereda.

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Causa del síndrome de Rett. Descripción del gen defectuoso

En el cromosoma X, existe un gen dominante, denominado MECP2 que contiene la

información necesaria para la síntesis de una proteína de igual nombre: MECP2, metilo citosina de

enlace 2, cuya función consiste en ordenar a otros genes cuando iniciar o dejar de producir sus

propias proteínas. Sin embargo, aunque hay numerosos estudios que ahondan en la función de

MECP2 no existe un modelo claro de su rol o de cómo su alteración desemboca en la enfermedad.

No obstante, se sabe que su papel es fundamental para la maduración neuronal. Este gen no

funciona en las personas que padecen del síndrome de Rett, por lo que se forma poca cantidad de

dicha proteína y esto provoca que otros genes se activen en las etapas inadecuadas, generando

cantidades excesivas de otras proteínas, y como no pueden detener esa síntesis, a largo plazo, se

generan los trastornos neurológicos propios de la enfermedad.

MECP2 no se encuentra en el cerebro en cantidades importantes hasta alrededor del primer

o segundo año de vida, es por eso que se comienza a notar un cambio en el niño aproximadamente

a esta edad, aunque, el sólo hecho de que existan más de 200 mutaciones diferentes para el mismo

gen, hace que los síntomas varíen de un paciente a otro. En el caso de las niñas, esta variación se

explica en que ellas portan dos cromosomas X, y normalmente solo uno está defectuoso por la

desactivación azarosa en cada célula de uno de ellos (no pueden estar ambos activos

conjuntamente), y según si tienen un número mayor o menor de células sanas, el grado de

afectación se modifica.

El gen descripto, resulta especialmente interesante si se analiza todo lo concerniente al

lenguaje. Desde el momento en que determinadas mutaciones de MECP2 dan lugar a variantes en

las que el habla persiste, y otras donde se ausenta por completo, se correlaciona la funcionalidad

de una proteína que regula la plasticidad neuronal (sintéticamente, se trata de la capacidad de las

neuronas para regenerarse, o para asumir el papel de otra que se encuentra lesionada) y la

emergencia innata del lenguaje oral.

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Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que tambien afectan el lenguaje.

Fuente:“Genes y lenguaje: aspectos ontogenéticos, filogenéticos y cognitivos” Ed. Reverté

Variantes atípicas del SR: Entre setenta y ochenta por ciento de las niñas diagnosticadas con Rett

tienen la mutación genética de tipo MECP2. Los investigadores creen que 20 a 30 por ciento de

los casos restantes se pueden deber a mutaciones en otras partes del gen o a genes que todavía no

han sido identificados, por lo que continúan buscando otras mutaciones. Hoy en día se sabe que

otros desajustes en genes como como el FOXG1 y el CDLK5 producen también el síndrome.

Ambos tienen síntomas y presentaciones similares, por lo que el diagnóstico debe realizarse a

través de pruebas genéticas.

➢ CDKL5: es un raro trastorno ligado al cromosoma X que inicia de forma temprana, difícil

de controlar, genera convulsiones y deterioro grave del desarrollo neurológico. El gen

CDKL5 proporciona instrucciones para producir una proteína que es esencial para el

desarrollo normal del cerebro. Aunque se sabe poco sobre la función de la proteína, puede
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jugar un papel importante en la regulación de la actividad de otros genes, incluido el gen

MECP2. Pero aún no se ha determinado qué proteínas son atacadas por la proteína

CDKL5.La mayoría de los niños afectados por CDKL5 sufren convulsiones que

comienzan en los primeros meses de vida. La mayoría no puede caminar, hablar o

alimentarse, y muchos están confinados a sillas de ruedas, dependiendo de otros para todo.

Muchos también sufren de escoliosis, discapacidad visual, problemas sensoriales y

diversas dificultades gastrointestinales.

➢ FOXG1: proporciona instrucciones para producir una proteína conocida como forkhead

box G1. Esta proteína es un factor de transcripción; esto quiere decir que ayuda a regular la

actividad de otros genes. Específicamente, la proteína G1 de forkhead Box actúa como un

represor transcripcional, reprimiendo la actividad de ciertos genes cuando no son

necesarios. Se cree que esta proteína desempeña un papel importante en el desarrollo del

cerebro, en especial en una región del cerebro embrionario llamada telencéfalo. Este

último se desarrolla en varias estructuras críticas, y controla la mayoría de las actividades

voluntarias, el lenguaje, la percepción sensorial, el aprendizaje y la memoria. Las

mutaciones que afectan al gen FOXG1 causan el síndrome FOXG1, un trastorno raro

caracterizado por un desarrollo deficiente y anomalías estructurales en el cerebro. Desde

2008, sólo han sido identificadas mutaciones puntuales en 14 pacientes y translocaciones o

grandes deleciones en 5 niños más, a nivel mundial. Esta condición se describió

previamente como una variante congénita del síndrome de Rett. Sin embargo, con el

avance de las investigaciones se fueron identificando algunas diferencias importantes entre

las dos variantes, por lo que ahora el síndrome FOXG1 generalmente se considera distinto

del síndrome de Rett.

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Criterios para el diagnóstico

➢ Análisis de laboratorio: La evaluación genética de una muestra de sangre puede

determinar si el niño tiene una de las mutaciones desarrolladas a lo largo de este informe.

Como los síntomas no siempre se expresan, los médicos van a recurrir al examen físico

para confirmar o no el diagnóstico.

➢ Análisis clínico: Como ya se ha comentado, el SR muchas veces se confunde con autismo,

u otras enfermedades que comprometen el desarrollo mental, por lo cual, es vital que el

diagnóstico sea acertado y rápido, sin caer en la precipitación. Por consiguiente, se ha

convenido internacionalmente que un niño debe cumplir con los siguientes criterios de

diagnóstico para confirmar la presencia del síndrome en su variante clásica:

Un patrón de desarrollo, regresión y luego recuperación o estabilización

Pérdida parcial o total de habilidades de uso voluntario de las manos

Pérdida parcial o total del lenguaje

Movimientos repetitivos e incontrolados de las manos

Anormalidades en el andar (véase ataxia y apraxia, explicados anteriormente)

Además, debe cumplir con otros criterios de apoyo que incluyen la alteración de la

respiración y bruxismo en la vigilia, retraso del crecimiento, esporádicos ataques de risa, llanto o

gritos, molestias durante el sueño, escoliosis, comunicación ocular intensa, alteraciones de la

vascularización periférica, baja respuesta al dolor, convulsiones, entre los principales.

Entre los tres meses y los cuatro años, el crecimiento craneal se enlentece, lo que causa

microcefalia, otra característica que se considera en esta examinación. En cuanto a las variantes

atípicas del SR, después de realizar el análisis de sangre para confirmar el cariotipo del niño, se

podría diagnosticar un síndrome de Rett atípico si el niño demuestra un desarrollo seguido de una

regresión y luego recuperación o estabilización. De esta forma, el profesional de la salud, decidirá

si se encuentra frente a un caso de SR clásico, siempre y cuando se cumplan todos los criterios de

diagnóstico, pudiendo no observarse los criterios de apoyo; o si lo que observa es un caso de SR

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atípico, para lo cual sólo con dos criterios de diagnóstico y cinco criterios de apoyo, se

confirmaría.

RETT en varones : Aproximadamente el 1% de los pacientes con SR son varones: suele tratarse

de pacientes con un mosaicismo somático, pero pueden presentar un cariotipo total o parcial de

Klinefelter (47,XXY), un cariotipo 46,XY, o incluso 46,XXX. Son más frecuentes las formas

atípicas, pero pueden darse formas clásicas tambien. Entonces, aunque siempre se haga referencia

a las niñas Rett, hay evidencia de que sí que hay varones adultos que presentan síntomas

compatibles con el diagnóstico de esta enfermedad, y por lo tanto padecen una especie de "casi"

Rett,o bien Rett-like en inglés. Esto se debe a que el síndrome es heterogéneo, por lo que se trata

de un espectro clínico. La mayoría de los varones presentan la variante encefalopática más severa,

y por lo tanto mueren muy pronto. Sin embargo, otros varones sobreviven y se ajustan a un

diagnóstico Rett-like, pero sin mutaciones identificadas en el gen MECP2. Tampoco se llegó a

verificar si hay mutaciones en otros genes, la investigación en este sentido, se encuentra

totalmente paralizada.
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Tratamiento del SR

Aunque no exista una cura, se sabe que la intervención inmediata al diagnóstico ofrece una mayor

oportunidad de lograr un balance positivo en las habilidades en los años que siguen. Cuando más

pronto se inicie el tratamiento, mejor será la posibilidad de aprendizaje, así como la gestión de

otros inconvenientes. Con esto último se hace referencia a:

➢Nutrición y deglución: la ingesta nutricional y calórica debe ser controlada. Se pueden incluir

suplementos nutricionales si la cantidad de calorías que consume el paciente no es la apropiada.

Además, si éste inhala alimentos o le cuesta masticar, una sonda de alimentación puede ser útil.

Nutrientes líquidos se pueden administrar directamente al estómago a través de un tubo que se

inserta a través de la nariz o a través de la pared abdominal. El mantener un peso adecuado resulta

en una mejor atención, mejora la interacción social, y genera un crecimiento óptimo. Incluso,

situaciones como el estreñimiento o falta de calcio, se pueden mejorar simplemente con la dieta

proporcionada por un profesional.

➢Convulsiones: Los medicamentos antiepilépticos se recetan para controlar las convulsiones.

Puede ocurrir que algunos de los trastornos respiratorios observados se confundan con los

acontecimientos convulsivos. Es esencial la intervención de profesionales para evitar ese error.

➢Rigidez muscular, respiración irregular, arritmias cardíacas, estreñimiento, reflujo

gastroesofágico, ansiedad, dificultad para dormir y agitación severa, son síntomas comunes entre

los pacientes, los cuales son tratados con medicamentos de aptitud comprobada.

➢La inclusión de la gestión ortopédica y la fisioterapia son fundamentales para mejorar la

alineación de la columna vertebral, ayudando a tratar escoliosis, contracturas, y haciendo posible

en algunos casos, la marcha del paciente. En casos severos de escoliosis, se puede recurrir a

cirugía, previo control de otros parámetros para evitar riesgos innecesarios.

➢Cardíaca: La muerte súbita es más frecuente en las personas con SR que la población en general.

No se sabe a ciencia cierta que es lo que causa esto, pero si, se ha observado que

muchas pacientes tienen una anormalidad en su electrocardiograma llamado QT prolongada. La

QT prolongada otorga una predisposición a la arritmia cardíaca. Por esto, es parte del tratamiento
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la evaluación constante con electrocardiogramas, para verificar la ausencia de este trastorno; y no

sólo eso, tambien se deben evitar los medicamentos que provoquen el alargamiento de QT.

➢Sentidos: Audición y visión deben ser evaluados y monitoreados regularmente.

➢Tratamientos de apoyo: son terapias que se utilizan en combinación para sacar el máximo

provecho de ellas, ayudando a detener el deterioro de las capacidades, mejorar o mantener el

movimiento, y incentivar el contacto social y la comunicación. Entre ellas se pueden mencionar:

➢La terapia física para ayudar a mejorar o mantener la movilidad , el equilibrio, la motricidad, la

flexibilidad y el fortalecimiento de los músculos. Previene deformidades, apelando a la reducción

de las contracturas articulares. Se valen de ejercicios con carga, y la ayuda del aparato ortopédico

para retardar la progresión de la escoliosis.

➢La terapia del lenguaje ayuda con las habilidades de comunicación, incluyendo el uso de formas

no verbales de interacción y métodos en desarrollo.

➢La terapia ocupacional se utiliza para optimizar las habilidades básicas para la vida, tales como

vestirse, masticar, beber y lavarse el rostro, como así también en las actividades auto-dirigidas,

tales como juegos y actividades recreativas. Mejora los movimientos involuntarios, logrando que

la niña controle los movimientos manuales intencionales.

➢la hidroterapia (tratamiento con agua para reforzar los músculos y aliviar el dolor), la terapia de

masaje y kinesiología, y la hipoterapia (se utiliza el movimiento de un caballo para lograr la

activación sensorial) son opciones que se han implementado por los equipos tratantes en los

últimos años.
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Medicina basada en la evidencia: investigaciones actuales

Acción de inhibidores farmacológicos: Un reciente estudio acaba de revelar que los genes de

mayor tamaño del genoma son los más afectados por la ausencia de MECP2. Se analizó la

expresión génica en el cerebro de ratones mutantes para dicho gen, y se encontró que en todos

ellos aumentaba el nivel de expresión de los genes de mayor tamaño (más de 100 kilobases de

longitud, un 10% del total del genoma) en comparación con los más pequeños los cuales no

variaban o disminuían.

Para confirmar los resultados, se analizó un modelo de ratón opuesto al del síndrome de Rett: el

síndrome de duplicación de MECP2. En este caso, en lugar de verse alterada la función de la

proteína MeCP2, los individuos presentan dos copias funcionales del gen que la produce. Luego

se observó que en el síndrome de duplicación de MECP2 los genes de mayor longitud tenían

niveles de expresión disminuidos, lo que confirmaba la relación entre la presencia o ausencia de

MeCP2 y los niveles de expresión de los genes de mayor tamaño.

En ausencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los ratones se encontró que antes de desarrollar

los síntomas ya surge un aumento de la expresión génica, aunque tras la aparición de los síntomas,

el aumento es mucho mayor. Además, se vio que esto último era correlativo con la severidad de la

enfermedad.

Además, como para intentar explicar porqué el SR es una enfermedad neurológica, el equipo

investigador observó que muchos de los genes reprimidos por MeCP2 codifican para proteínas

necesarias en procesos nerviosos; es decir, el elevado número de funciones nerviosas referidas a

los genes de mayor longitud del genoma, se expresan de forma preferencial en cerebro, tanto en

ratón, como en humanos, respecto a otros tejidos.

Con respecto a los resultados de un reciente trabajo, se demostró que la inhibición farmacológica

de las enzimas topoisomerasas reduce la expresión de los genes de mayor tamaño en neuronas, y

analizando el efecto de una de estas enzimas, llamada “topotecan”, en células carentes de MECP2

(y que por tanto presentaban sobreexpresión de genes de mayor tamaño). Los resultados muestran
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que el tratamiento con topotecan revierte el efecto de la ausencia del gen. Con esto, la comunidad

científica apunta a adquirir un posible complemento terapéutico para tratar desórdenes

neurológicos asociados a la presencia de genes de gran tamaño.

Antes de probar su uso en humanos, se está evaluando su efecto en modelos en ratón del síndrome

de Rett, ya que se cree primordial, antes de llevarlo a cabo, conocer en profundidad la función de

MECP2, de la cual, como se ha dicho anteriormente, se sabe lo mínimo.

Tratamiento con Mecasermina: La investigación se inició en el Hospital de Niños de Boston, y

se encuentra en la fase de prueba en humanos. Se tomó un pequeño grupo de niñas, con edades

entre dos y diez años, con diagnóstico de SR clásico y etapa de estabilidad. Ellas mostraron

mejoría en cuanto a problemas respiratorios y de conducta luego de un tratamiento de varias

semanas en las que se les suministró un medicamento denominado Mecasermina, que es lo que se

les administra en general a niños y jóvenes con dificultades de crecimiento. Esta droga actúa sobre

el gen IGF-1 que codifica para una proteína que es fundamental en el crecimiento infantil.

Si bien no revierte todas las consecuencias, la mejora es notable, más que nada en los dos

problemas más serios como lo son los respitarorios y los de interacción social ,y es de sumamente

valorable que no haya habido efectos secundarios. Ahora queda la espera del resultado de esta

prueba a gran escala, con un mayor número de niñas, lo que seguramente traerá aparejado el

descubrimiento de otros beneficios del suministro de esta droga.

Tratamiento de efectos posteriores : Las mutaciones provocan una cascada de la cual se conoce

poco, de los efectos posteriores que resultan en los síntomas que asociamos con

SR. Todos los trabajos actuales, son para la búsqueda de la fórmula de medicamentos que traten

todos los factores desencadenados (en el gráfico, figuran en color azul).El observar lo que ocurre a

posterior es muy importante para desarrollar posibles tratamientos. Pero a su vez, al enfocarse en

el objetivo descendente, bajan las probabilidades de que se produzca el tipo de mejora profunda de

los síntomas que esperamos provoque al atacar la raíz del problema: el MECP2.
22

Manipulación de genes: Aunque del mismo se conozca poco, igual se puede trabajar con el gen

MECP2. Esto se puede lograr de varias maneras. Una es activando la copia saludable pero

silenciosa de MECP2 que está inactiva en el cromosoma X inactivo. Otra forma es entregando dos

copias sanas del gen utilizando terapia génica.

Otra posibilidad es utilizando una nueva tecnología llamada Spliceosome Mediated RNA Trans-

Splicing (SMaRT) que permite que a nivel ARN una mutación se corte y repare. El reemplazo de

proteínas, es otra estrategia potencialmente curativa. Se basa en la entrega de las proteínas

faltantes, en lugar de genes que codifiquen para ellas. Pero para entregar la proteína MeCP2 al

cerebro, hay que pasar la barrera hematoencefálica, la cual constituye una interfaz protectora que

separa el cerebro del sistema sanguíneo y protege el sistema nervioso central de sustancias

químicas que pueden dañarlo, mientras regula el transporte de moléculas esenciales. Por este

motivo, se está trabajando en la fusión de ciertas moléculas específicas con la proteína MeCP2;

dichas moléculas permitirán el reconocimiento a través de la barrera hematoencefálica, logrando

asi, el pasaje a través de ella. De alcanzarse este objetivo, estaríamos frente a la oportunidad de

ajustar la dosis de proteína MeCP2 para optimizar el beneficio para cada individuo en particular.

Investigación de Neurotransmisor GABA: Se realizó un estudio sobre las consecuencias en el

funcionamiento normal causadas por la pérdida de MeCP2 en las neuronas GABAergicas. Se

demostró que los cambios que ocurren en el funcionamiento neuronal GABAergico producido por

la ausencia de dicho gen contribuye a las condiciones neuropsiquiatricas descriptas en todo el

presente informe. Por lo cual la manipulación del sistema GABA quizás pueda ofrecer uno de los

caminos para el tratamiento de estas condiciones y ayude a esclarecer los mecanismos que hasta

ahora son un interrogante.

Investigación de Neurotransmisor Glutamato: Se hicieron estudios donde se registraron niveles

altos de glutamato en el líquido cefalorraquídeo. En algunas pacientes se ha observado que la

acumulación de este compuesto puede provocar estrés oxidativo en las células. Con esto se piensa
23

en la existencia de una disfunción del sistema de desintoxicación de radicales libres, ya que en una

autopsia realizada se pudo determinar una gran disminución de ácido ascórbico (vitamina C) y

reducción de los niveles de glutamato en muchas regiones cerebrales. El posible tratamiento

consistiría en fomentar el incremento de antioxidantes ya sea en la dieta o con suplementos.

Investigación de Microglias: Una reciente investigación buscó demostrar la acción de la

microglia fagocítica, ya que en ausencia de estos es que se presentan los síntomas patofisiológicos

asociados al síndrome. Para comprobarlo, se agregaron de estas células con el MeCP2 a ratones

que carecían de ellas para ver los cambios producidos. En este caso se observó una disminución de

los síntomas, y esto lleva a pensar positivamente en caso de que se pueda probar en humanos.

Investigaciones con células pluripotentes: Para replicar la condición en el laboratorio y estudiar

la patogénesis molecular de la enfermedad, se recurrió a un grupo de pacientes con diagnóstico

comporobado de SR, y se utilizaron las células madre humanas pluripotentes inducidas (iPS)

derivadas de ellas, encontrándose asi, una forma de revertir las anormalidades celulares de las

neuronas.

Tambien se tomaron biopsias de piel de dichas pacientes, y reprogramaron genéticamente las

células en células madre pluripotentes. Luego diferenciaron las células madre en neuronas para

estudiar su funcionamiento. Al hacerlo descubrieron que las neuronas derivadas de pacientes

mostraban aspectos extraños, incluyendo cuerpos celulares y conexiones dendríticas

considerablemente más pequeñas, así como una menor comunicación entre las distintas células.

Lo que hicieron entonces, fue tratar esas neuronas con un fármaco experimental, factor de

crecimiento de tipo insulina 1 (IGF-1),que es, como ya se dijo, una hormona encargada de la

regulación del crecimiento celular y neuronal; y por lo visto hasta el momento, los resultados

obtenidos fueron satisfactorios.

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-Diagrama de los tratamientos en los que se basan las investigaciones actuales.

Fuente:https://reverserett.org/attacking-rett-where-it-lives-more-funding-awarded/

Datos epidemiológicos

En la actualidad, los estudios epidemiológicos de retraso mental indican que existe

una prevalencia en la población infantil de 2 a 3 %. De ellos en el 30 % de los casos se desconoce

su causa y lo consideran idiopático y en realidad puede ser la expresión de un síndrome de Rett.

Cuando se incluye el espectro completo del síndrome tiene una incidencia estimada en la

población general de 1 caso por cada 10 000 mujeres; cuando se restringe al tipo clásico, su

incidencia es de 1 por cada 15 000 nacimientos de niñas vivas. Estudios epidemiológicos suecos

han sugerido una prevalencia de 1 por 10 000, pero investigaciones más recientes en Noruega e

Italia muestran tasas de 2 por 10 000.

En cuanto a mortalidad, hace 15 años se estimaba en un 1,2% anual, debido a un

debilitamiento generalizado, convulsiones graves, muerte súbita o causas naturales. Actualmente

ha disminuído la tasa de mortalidad y la esperanza de vida de una paciente en la que se tratan

adecuadamente las disfunciones asociadas puede alcanzar los 60 años.

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La prevalencia del sindrome de rett a nivel mundial, se resume entonces:

Prevalencia estimada/ 100.000 habitantes

Total paciente femenino 10
Paciente femenino con
5
Rett clásico
Paciente masculino 1
Fuente:Informes Periódicos de Orphanet - Prevalencia de las enfermedades raras: Datos bibliográficos - Junio 2018

En esta oportunidad, se ha realizado la investigación pertinente en Argentina, recurriéndose

a encuestas realizadas a cincuenta familias que tienen hijas diagnosticadas. Los datos de contacto

fueron obtenidos de la principal Asociación civil para el Síndrome de Rett en Argentina,

denominada ASIRA. La misma nuclea a las familias afectadas, con benefactores, y a su vez, se

encarga de la difusión de la enfermedad. Conjuntamente se utilizaron las bases de datos de

INDEC, para poder acceder a valores poblacionales certeros. No fue posible alcanzar el

conocimiento de un mayor número de casos debido a que no todas las familias se acercan a la

asociación, o lo hacen pero no permiten que se les contacte. Por ello, los datos que figuran en este

informe, son estimativos, y sirven para conocer algo de la situación en nuestro país,

desprendiéndola un poco de la generalidad que arrojan los datos mundiales.

• A nivel nacional, únicamente se puede estimar la prevalencia puntual, ya que se trabajará

en base al censo realizado en el año 2010; y a su vez, la prevalencia de proporción, debido
a que se tuvo conocimiento de un reducido número de casos.

Sexo Índice de
Edad Población total
Varones Mujeres masculinidad

Total 40.117.096 19.523.766 20.593.330 94,8

Fuente: INDEC- Censo nacional de Población, hogar y vivienda 2010
26

• Prevalencia de proporción del síndrome de Rett:

P = 50 casos / 20.593.330 mujeres ( teniendo en cuenta que SR afecta principalmente niñas)

P= 2,43 x 10 -6

Este valor incluye personas del sexo femenino, sanas y no sanas. Da idea de la cantidad de casos
de SR confirmados frente a dicha problación, pero no se debe tomar como diagnóstico.

• Prevalencia proporcional del sindrome de rett, frente a la población discapacitada (o bien,

con capacidades diferentes) en argentina:

Población con dificultad de 6 años y más Fuente: INDEC. Estudio Nacional sobre el Perfil de las
Personas con Discapacidad.Año 2018
La prevalencia de población con discapacidad, de 6 años y más es 10,2%. En términos absolutos,
se corresponde con una estimación de 3.571.983 personas. Luego, INDEC ofrece la siguiente
diferenciación según el género:

Para determinar la población femenina, que presenta capacidades diferentes, se calcula:

Población FEM = (54,5 x 3.571.983 hab. Con dificultad) / 100

Población = 1.946.730 mujeres con discapacidad (incluyendo SR)

Este último valor, se puede utilizar como estimativo de los casos de SR confirmados frente

a una población no sana. No se debe utilizar como diagnóstico ni pronóstico del mismo. Se

comprueba de esta manera, que al poner la vista en un sólo país, y en un pequeño número de

casos, la prevalencia confirma que estamos frente a una enfermedad poco frecuente. Sin embargo,

es necesario para consultas futuras, que todos aquellos que presenten un caso no sólo de SR, sino
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de cualquier enfermedad rara, lo registre, ya que es de sumo valor tener conocimiento sobre toda

la diversidad poblacional de una región, para determinar la calidad del sistema de salud, y activar

la concientización social.

Más allá de la exploración estadística de las tasas predominantes en epidemiología para el

enriquecimiento de la presente publicación, se ha añadido la siguiente consulta, que logra tomar

conocimiento de la situación de las familias que atraviesan por esta realidad.

• Como puntapié para comenzar la consulta, se interrogó acerca de la mutación que ocasiona

la enfermedad . Claramente, los casos argentinos registrados, se deben a la mutación del

gen MECP2. Es un dato congruente con la realidad, ya que en el mundo, sólo se han

diagnosticado 14 casos de SR causada por la afección de otros genes.

Fuente propia: Encuesta realizada por Sofía Velarde, mediante formularios de Google.

• Se consultó por la edad en la que esas niñas fueron diagnosticadas. He aquí, el primer

punto de alerta, en el que se ha podido detectar que nuestro país, aun se encuentra atrasado
28

en materia de conocimiento de la enfermedad, lo cual lo podemos apreciar observando que

la mayor cantidad de pacientes recibieron el diagnóstico a la edad de dos o tres años,

siendo esta instancia, un claro testimonio de la demora de los profesionales de la Argentina

en determinar la causa del padecimiento. Se infiere de esto, que la enfermedad si bien es

conocida para los letrados, no deja de ser algo poco común que se confunde con otros

diagnósticos, retardando la ayuda que la niña requiere.

Fuente propia: Encuesta realizada por Sofía Velarde, mediante formularios de Google.

• Se interrogó acerca de las personas que rodean a la paciente. Con esta pregunta se pudo

determinar que, si bien SR es una patología de múltiples complicaciones, las niñas en

general no requieren de una atención especial más que la de sus propios padres o círculo

cercano, por cual conviven mayormente rodeadas de familiares, y no necesariamente en un

centro asistencial.
29

Fuente propia: Encuesta realizada por Sofía Velarde, mediante formularios de Google.

• La siguiente pregunta ha sido útil para conocer en parte la situación económica de las

familias. Esta enfermedad conlleva una serie de gastos que no sólo incluyen medicamentos

varios, sino que además se añade la aparatología ortopédica que la niña pueda necesitar, y

las terapias que se han mencionado para ayudar a recobrar sus hablidades. Si bien las hay

gratuitas, algunas tienen sus costos, bastante elevados. La respuesta deja ver que el Estado

Argentino, aun cuando la difusión es escasa, ayuda a las familias que atraviesan por esta

situación mediante la adjudicación de una pensión por discapacidad.

Fuente propia: Encuesta realizada por Sofía Velarde, mediante formularios de Google.
30

• Como se considera en el presente informe que no sólo la ayuda económica es valiosa en

estos casos, sino tambien la ayuda emocional y el sostén psicológico, se indagó sobre qué

han recibido esos tutores al acercarse a la asociación ASIRA, como referente aunque no se

haya obtenido un contacto con otras fundaciones provinciales.

Un 63,2% respondió que recibieron ayuda psicológico luego del diagnóstico; un 57,9%

asume que allí recibió toda la información que desconocía, un 52,6 % sostiene que les

sirvió acercarse para conocer otros casos que sirvan de ejemplo y de guía; un 42,1 % de los

encuestados menciona que pudo conocer gente en la misma situación y sólo un 26 % de

los encuestados, es decir, la menor proporción, responde que ha recibido ayuda económica

para solventar gastos de terapias. Vale decir, teniendo en cuenta este último punto, que las

fundaciones en sí, en general no ayudan a los participantes, debido a que el dinero que

reciben lo utilizan para difundir la enfermedad y asi lograr que haya mayores donaciones

que permitan que se siga investigando para obtener la cura.

Fuente propia: Encuesta realizada por Sofía Velarde, mediante formularios de Google.
31

• Se quiso conocer además, qué terapias utilizan actualmente las niñas, siendo las más

comunes la asistencia alimenticia (incluye complementos dietarios y elementos que

ayuden en el momento de la comida), la fisioterapia, la kinesiología, y sorprendentemente,

la musicoterapia, un método impensado hace unos años atrás. La hipoterapia, si bien es

una forma de estimulación muy completa, no está al alcance del bolsillo de todas las

familias, por ende, se puede ver que el porcentaje que accede a ese tratamiento es muy

bajo.

• Para darle una mirada desde el punto de vista bioético, se incluyó en el cuestionario una

pregunta sobre discriminación. Se buscaba simplemente saber, cuántas niñas rett habían

sufrido burlas o segregación. La encuesta arrojó un dato aberrante: mientras que el 46,7%

de las pacientes ha sufrido discriminación, el 53,3% no ha pasado por esa situación. Usted

se preguntará por qué sostengo que este dato es terrible, si es menor la cantidad de

pacientes que NO ha sido discriminada. Simplemente porque ese valor, no debería tener

dos cifras como lo tiene, el porcentaje de niñas discriminadas debería ser cero. Este punto,

es fundamental, ya que dice mucho sobre los valores de la sociedad argentina. Ya lo decía
32

una conocida escritora:

“Nunca te burles de una niña rett, si te ríes de ella, ella reirá contigo, porque su inocencia

vale mas que tu ignorancia”. Nuevamente queda en evidencia que esta enfermedad debe

darse a conocer.

Fuente propia: Encuesta realizada por Sofía Velarde, mediante formularios de Google.

• Se incluyen a continuación, algunas de las respuestas de los encuestados, sobre algún tipo

de solución ante esta problemática.

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Fuente propia: Encuesta realizada por Sofía Velarde, mediante formularios de Google.

• Argumentación: Defensa de la hipótesis propuesta

Aunque la manipulación genética siempre ha generado debates, la aparición relativamente

reciente de nuevas tecnologías que permiten alterar el genoma de embriones humanos,

espermatozoides y óvulos ha vuelto a traer el dilema. En los laboratorios de investigación, se

busca poner marcha masivamente una herramienta muy existosa, como riesgosa.

La nueva técnica, se llama edición de genes,o crispr-cas y deja que se modifique, o se borre un

gen, permitiendo asi, corregir graves enfermedades genéticas causadas por un único gen antes de

que el bebé nazca. Esto es posible modificando los genes de un embrión o del óvulo de la madre

cuando se sabe que es portadora de determinada enfermedad. En la situación del sindrome de Rett,

esto puede utilizarse si se determina que el embrión ha heredado el gen defectuoso de la madre

portadora, hecho que es sumamente fortuito. Para corregir el gen, se necesitaría someter a los

futuros padres a un tratamiento de reproducción asistida, concebir los embriones y eliminar la

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mutación que provoca la enfermedad en el embrión antes de implantarlo. El proceso es

relativamente sencillo y apto para cualquier clínica de reproducción asistida.

La tecnología CRISPR CAS es una alternativa de edición del genoma que actúa como unas tijeras

moleculares que pueden cortar cualquier secuencia de ADN de forma específica y a su vez insertar

cambios en la misma.

CRISPR-Cas ofrece la posibilidad de cambiar una secuencia de ADN de una forma más fácil,

rápida y precisa en diferentes puntos específicos del genoma de un organismo vivo.

El sistema tiene un componente proteico, llamado Cas9, con actividad de nucleasa, que corta el

ADN, y un ARN, conocido como ARN guía, que dirige al anterior dominio catalítico hacia la

secuencia de ADN que se quiere editar.

El proceso incluye dos pasos. En una primera etapa, el ARN guía, complementario a la región del

ADN que se quiere arreglar, se asocia con la enzima Cas9. Además, gracias a las reglas de

complementariedad de nucleótidos, el ARN hibrida con la secuencia de interés presente en el

genoma, dirigiendo a la endonucleasa Cas9 a cortar el ADN en la región concreta. En la segunda

etapa se activan los mecanismos naturales de reparación del ADN fragmentado. Esta reparación

resulta en algunos casos, en la aparición de mutaciones de inserción o deleción, que si están

localizadas dentro de un gen pueden dar lugar a la pérdida de producción de la proteína que

codifica. Así, una posible aplicación es la de inhabilitar genes.

Si se le da a la célula una molécula de ADN que sirva como molde durante la reparación, a la que

se ha añadido un cambio, la célula lo copiará y el cambio quedará incorporado en el ADN. Esta es

la fórmula que permitiría corregir errores en los genes responsables de causar enfermedades.

No obstante, hasta 2016 la técnica seguía en fase de prueba, debido a que la tecnología aún no era

suficientemente precisa. Era complejo controlar con exactitud cuántas células se modificaban y si

se reparaba realmente el gen alterado. No se arriesgaban a utilizar este método ya que los

resultados fehacientes se observarían luego del nacimiento,e incluso despúes de unos años

generando incertidumbre. Hasta ese momento el procedimiento se utilizó sólo en el laboratorio

para fabricar animales de experimentación que reproducían una enfermedad humana.

35

No fue hasta 2017 que se presentó el siguiente caso clínico de interés.

REPORTE DEL CASO:

2015: En la niña, protagonista del caso,cuyas iniciales son M.V., se hizo el diagnóstico de

síndrome de Rett a los dos años y dos meses. Presentaba bajo peso y baja talla. Tenía microcefalia

(40 cm) Tenía un comportamiento autista, presencia de movimientos estereotipados de sus manos,

como si se las estuviera lavando. Mostraba retraso psicomotor y del lenguaje; marcha lenta, como

intentando mantener el equilibrio; desorden del sueño caracterizado por despertares acompañados

de llanto. En entrevista a los padres, éstos manifiestan que la paciente se sentó, gateó, se paró y

caminó a la edad esperada, pero a partir de los 18 meses, empezaron a observar que la paciente

dejó de evolucionar en su desarrollo motriz: no corría, no imita movimientos, no mantenía el

equilibrio, y mucho menos saltaba. A sus 11 meses decía pocas palabras, progresivamente fue

dejando de comunicarse y a los tres años se le hicieron estudios neurológicos, y el

electroencefalograma y la resonancia magnética se reportaron normales. Un estudio de potenciales

evocados auditivos arrojó también resultados normales y un mineralograma de cabello reportó

concentración alta de metales (percentil 68-95 para aluminio, antimonio, arsénico, cadmio, uranio,

plata, estaño) y deficiencia de cobre, cinc, azufre, cobalto y germanio (percentil 2.5-16). Se le hizo

cuantificación de ácidos orgánicos, encontrando disbiosis (encontrando elevado el 3-oxoglutárico,

que indica proliferación de Aspergillus y elevada la arabinosa: que indica proliferación de Candida

albicans y elevado el HPHPA, que indica proliferación de bacterias de tipo clostridium), también

niveles altos de ácido oxálico, de ácido succínico y de un metabolito de epinefrina (VMA);

registrando deficiencia de ácido ascórbico. Si bien se le han hecho exámenes de laboratorio,

ninguno de ellos determina SR. El profesional deduce por el comportamiento que la niña se

encuentra en el estadio II (regresión), el cual puede suceder de un día para otro o en el transcurso

de un año, se inicia entre el primer y el segundo año de vida y hay una seria carencia de

comunicación con pérdida del lenguaje y la aparición del comportamiento autista; además de los

movimientos bruscos con las manos; y comienzo de la pérdida de la marcha. Los padres solicitan
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un análisis genotípico para confirmar el diagnóstico. Claramente, se trataba de SR en su variante

clásica.

2017: Los padres de la niña desean tener otro hijo, por lo que solicitan se realice una

determinación del genotipo y cariotipo de ambos, para saber si son portadores del gen defectuoso.

Lamentablemente la madre resulta ser portadora del gen, y aunque se le explica que la posibilidad

de traspaso del mismo a hermanos de pacientes es menor al 1 %, solicita se aplique en el futuro

bebé la tecnología crispr-cas, sabiendo que este método requería una implantación posterior. Se

pudo conocer el código genético del embrión, el cual no presentaba alteraciones. Se le consultó a

la madre si quería modificar algo de su futuro hijo. La misma manifestó que su interés en el

procedimiento era solamente evitar posibles sufrimientos para su bebé. El hermano de M.V. nació

sin complicaciones.

Con la inclusión de este caso, se puede corroborar que el método de reparación genómica es

efectivo; es una práctica que se realiza en todo el mundo, y que hasta el momento no ha

presentado inconvenientes. De hecho, se realiza en clínicas en nuestro país. Pero a diferencia de lo

que sostienen los científicos, no es un proceso que esté al alcance de todos. A continuación, se

ofrece el presupuesto solicitado a una conocida y confiable institución para la elaboración de este

trabajo.
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Fuente propia: Solicitud de presupuesto realizada por Sofía Velarde, a la clínica “Progenitest”.

Como se puede apreciar en la imagen, el monto para realizar este análisis, es de $54.546. Es decir,

indudablemente, la gran mayoría de los interesados en Argentina, no podrán acceder al método

debido a su elevado costo. Y penosamente, según la encuesta realizada, fueron más aquellos

padres que teniendo una hija rett, no dudarían en recurrir a este tipo de ayuda, en caso de que se

encuentre a su alcance, y que además quisiesen tener otro hijo.

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Fuente propia: Encuesta realizada por Sofía Velarde, mediante formularios de Google.

CONCLUSION: Con las pruebas presentadas existen entonces, criterios suficientes para no

rechazar la hipótesis descripta al inicio de este informe. Ha quedado demostrado, mediante la

prsentación de información publicada por organismos oficiales, que la implementación de la

edición genética como criterio de diagnóstico, es un paso fundamental en el avance de la

tecnología que permita reducir al máximo el número de afectados.

Si bien aun falta mucho para poder arribar a la cura del síndrome de rett, no cabe duda que

se está trabajando en diversos modelos de abordaje del tema, que van desde el aclaramiento de la

función del gen anómalo, hasta el posible reemplazo de las proteínas que deja en falta, como las

principales vías de investigación.

En lo que quizás estemos fallando como seres humanos, y como futuros profesionales de

la salud, es en incentivar la búsqueda constante de conocimiento, que incluya en este caso, la

necesidad de conocer de las enfermedades raras, para que en un corto plazo de tiempo se dejen de

confundir los diagnósticos, hecho que desespera más a quienes lo están viviendo.

Es menester difundir el conocimiento adquirido mediante el análisis minucioso de la mejor

evidencia disponible, y a su vez, fomentar la investigación basada en ella, y en el conocimiento de

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casos reales, que permitan dilucidar las diferencias existentes entre la enfermedad de una niña y la

de otra.

Bibliografía consultada

PAGINAS

www.asira.com.ar

www.fisterra.com

www.intramed.net

www.mediagraphic.com

www.revistageneticamedica.com

www.reverserett.org

www.mychildwithoutlimits.org

www.rettsyndrome.org

www.indec.gob.ar

adnprogenitest.com.ar

LIBROS

Genes y lenguaje: aspectos ontogenéticos, filogenéticos y cognitivos. Ed. Reverté

Neurología pedriátrica. Ed. Panamericana

Genética Clínica. Ed. El manual moderno

Psicología, Salud y Educación. Ed. Univeridad de Almería

Humano. Autor: Roberto Celaya Figueroa.

Epilepsy in Children: What Every Parent Needs to Know. Autores: Devinsky, Conway, y Glick.