I/Historique :

Les benzodiazépines sont le fruit d'une erreur :

A partir de 1930le chercheur d'origine croate:Sternbach a travaillé sur le greffage des
groupes azotés sur chlorométhylquinazoline ; qui possède une analogie avec l’acide
anthranilique=>Obtention d’un dérivé avec un hétérocycle à 7 sommets: le
méthaminodiazépoxyde, qui a été la seule molécule active avec des propriétés
sédatives(= chlorpromazine) myorelaxantes(> méprobamate) et anticonvulsivantes,
parmi les molécules testées ,
O

OH

NH 2 acide anthranilique

NHCH 3
N CH 2NHCH 3 N CH 2Cl N C

N N
Cl Cl O
Cl N
O

chlorométhylquinazoline chlordiazépoxyde(librium)

Sternbach réalisa qu'il avait utilisé par erreur une amine primaire (Methylamine) pour
sa synthèse au lieu d'une amine II aire ou III aire .
NHCH 3
N C
NH CH 3

Cl O
N OH
Cl
O + H2N CH 3 + O

méthylamine CH3

chlordiazépoxyde
2-amino-5-chlorobenzophénone

dégradation de librium

Puis le méthaminodiazépoxyde fut testé à des animaux puis administré à des

patientsschizophrènesmais à doses élevées les résultats devenaient léthargiques.
En 1958 Le psychiatre Elvin l'utilisa à faible dose comme anxiolytique.
En Mai 58 Haefelydéposa un brevet de ce médicament renommé
leChlordiazépoxyde"Librium" qui a été commercialisé aux Etats-Unis en 1960,
ensuite de nombreuses molécules des Benzodiazépines ont été commercialisées.

1
Cette classe de médicaments remplace rapidement les barbituriques comme agents
anxiolytiques et hypnotiques à cause de leur faible toxicité et de leur plus faible
potentiel d’abus.

II/ Structure générale :

-Azépine:
 On donne le nom d’azépines aux Hétérocycles azotés à 7sommets, possèdent
3double liaisons, dans tel ensemble il y a un sommet qui ne porte pas une
double liaison que l’on fait suivre de la lettre H (en italique)
-« az » : indique la présence d’azote
-« ep » : est une contraction phonétique de hepta
 1 H-azépine
H
N
7 2
1
6 3

5 4

 -Diazépine: même chose avec 2N

N
7 2
1
6 N3

5 4

4 H-1,3-diazépine
 -Triazépine : même chose avec 3N
N
7 2
1

6 3
N
N 4
5

4 H-1, 3,5-Triazépine
-Benzodiazépines:
-Fusion d’un benzène avec une diazépine
-Adjonction peut se faire à plusieurs positions:

2
  1,4-benzodiazépines

5
d N c
3
d Nc 2
4 1 b
e b e 3
6 2 a
a N
N 4
7 1 5

2H-1,4-diazépine 3H-benzo[e]-1,4-diazépine

 2,3-benzodiazépine :
4 5
5 d c 3 e 4

e b d N
6 a N2 a 3
N c N
7 1 1 b 2

4H-1,2-diazépine 5H-benzo[e][1,2]diazépine
ou 5H-2,3-benzodiazépine
 1,5-benzodiazépine :
H a H
2 N 4
N b 5
1
7 3 e b 3
f c
6 e Nd 4 aN 2
H H
5 1

1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,5-diazépine 1,2,4,5-tétrahydro-3H-benzo[f]-1,5-diazépine

Mais la plus grande majorité des BZD actuellement utilisées en thérapeutique sont de
type 1,4.

III-Classification
III. A/ Selon l'effet pharmacologique:
 Anxiolytiques
Ils soulagent l’anxiété, une T1/2 longue, transformés dans l'organisme en métabolites
actifs
Diazépam=valium

Bromazépam=lexomil

Alprazolam=xanax

Clobazam=Urbanyl

3
Clorazépate=tranxène

Lorazépam=Temesta

Oxazépam=Seresta

Prazépam=Lysanxia

Nordazépam=Nordaz

Clotiazépam=veratran

Loflazépate

Tofizopam

 Sédatives ou hypnotiques
Flunitrazépam= Rohypnol

Estazolam=Nuctalan

Loprazolam=Havlane

Lormétazépam= Noctamide

Nitrazépam= Normison

Triazolam= Halcion

 Anesthésiques
Imidazolam=Hypnovel*
Flunitrazépam=Narcozep

 Anticonvulsivantes
Diazépam= Valium*
Clonazépam=Rivotril*
Clobazam= Urbanyl*

4
  Myorelaxants
Relaxent les muscles
Tétrazépam= Myolastant

 Amnésiants
Permettent d’éliminer les souvenirs à court terme (amnésie antérograde), avec les
BZD rapidement absorbés (sujet âgé)

III. B/ Selon la structure chimique:

 Dérivés de diazépines
 Dérivés de diazépinones
-Dérivés halogénés en 7
-Dérivés nitrés en 7
 Dérivés de diazépinolones
 Dérivés de diazépinone carboxylique
 Triazolo et Imidazo-1,4-benzodiazépines
 Autres Benzodiazépines
1- Dérivés de la Diazépine:
 Chlordiazépoxyde (D.C.I) : Librium®
 Structure:
NH CH 3
N

Cl N
O

Chlordiazépoxyde: librium

5
  Préparation:

O
NH 2
O NH
-HCL CH 2 Cl
O Cl
Cl + CH 2 Cl Cl
O

Chlorure de monochloracétyle

2-amino-5-chlorobenzophénone
H2N OH
hydroxylamine
H2O
H2C Cl
H O
N OH N
deshydratation
CH 2 Cl
N O H
Cl N
Cl OH
-H 2O

NH CH3
HN CH3 N C
N CH 2 Cl
H
N Cl
Cl -HCl N
O
O

chlorométhyle quinazoline

chlordiazépoxyde :LIBRIUM

 Emploi:
Tranquillisant doué d’une activité anxiolytique pure:

Possède toutes les indications de la psychopathologie de la pratique courante

(anxiété, hypermotivité, surcharge émotionnelle).

2- Dérivés de la Diazépinone:
 Dérivés halogénés en 7:
Ils représentent la majorité des :1,4-benzodiazépines:

6
 R1
O
N

X N

R2

D .C . I Spécialité X R
2
R
1
Diazépam Valium® Cl CH CH
3 6 5

Prazépam Lysanxia® Cl CH
6 5
Bromazépam Lexomil® Br H pyridyl-2

Tétazépam Myolastan® Cl CH
3

Nordazépam Nordaz® Cl H CH
6 5

 Diazépam (D.C.I) : VALIUM®

 Structure:
H3C

N O

N
Cl

Diazépam (valium)

 Préparation
On part d’un 2-amino 5-chlorobenzophénone:

7
 Br O O
NH 2
NH

O Cl CH 2 Br
Cl O NH3
Cl
-HCl -HBr

2-amino-5-chlorobenzophénone

CH 3
O O
H
O N C
NH N C
CH 2 NH2
O
Cl H3C I Cl N
-H2O Cl N
méthylation

Diazépam=Valium*

 Emploi:
Anxiolytique, anticonvulsivant, hypnotique et myorelaxant.
Il est préconisé dans tous les états anxieux.

Prazépam= Lysanxia®:
inscrit sur VIDAL 2009 et commercialisé

Bromazépam= lexomil®
inscrit et commercialisé:

KIETYL® ,TRANSOMIL®
Nordazépam= Nordaz®
inscrit mais n’est pas commercialisé.

 Emploi:
Sont desanxiolytiques.

Tétrazépam: Myolastan®
inscrit et commercialisé:

MIOCED®,TETRAZEPAM BIOGARAN®.
Ce produit se distingue principalement par le fait que le
noyau benzénique attachée en 5 ici est remplacé par un noyau

8
cyclohexénique.
Il a une activité particulière : action sédative sur la contracture musculaire, et un
pouvoir myorelaxant élevé et une activité analgésique contre les douleurs viscérales
ou articulaires.
 Emploi: Contracture musculaires d’origine neurologique,
rhumatologique, traumatique.

 Dérivés nitré en 7:
R1
O
N

O 2N N
X

D.C.I et spécialité R1 X

Nitrazépam=Mogadan® H H

Clonazépam=Rivotril® H Cl

Flunitrazépam=Rohypnol CH3 F
Narcozep

 Nitrazépam (D.C.I) : MOGADON®

 Structure:

9
 H
O
N

O 2N N
H

 Préparation:
Il se prépare par méthode générale (voisin au diazépam):

O
NH 2 Br O
NH
O CH 2 Br
NO 2 + Cl
NO 2
O

HCl

2-amino-5-nitrobenzophénone
O
NH O
CH 2 Br
NH
O
NO 2 NH3 CH 2 NH2
O
NO 2
-HBr -H2O

H
O
N C

O 2N N
Nitrazépam=Mogadan

 Emploi:
Protecteur des mécanismes normaux du sommeil, contre les stimuli sensoriels et
émotionnels perturbateurs.

Clonazépam=Rivotril*
Emploi:Anticonvulsivant; utilisé pour toutes formes d’épilepsie chronique , surtout
le petit mal.

Flunitrazépam: Rohypnol*,Narcozep*
Emploi:
10
Hypnotique:1-2 mg/24h(v.o. adulte :le soir)
Prémédication: en IM, anesthésie générale en IV.

3- Dérivés de la Diazépinolone:
R1
O
N

CHOH
Cl N
X

D.C.I et spécialité R1 X

Témazépam=Normison® CH3 H

Oxazépam=Seresta® H H

Lorazépam=Temesta® H Cl

Lormétazépam=Noctamide® CH3 Cl
Inscrit mais n’est pas
commercialisé en Algérie

Oxazépam: SERESTA
 Emploi:
Anxiolytique adapté à la vie active, réduit la tension nerveuse, apaise l’anxiété.

 Caractères:
Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche , pratiquement insoluble dans
l’eau , peu soluble dans l’alcool et dans chlorure de méthylène.

Lorazépam: Temesta*:
 Emploi:
Anxiolytique :1à 2 mg/24h

11
 Anxiété des psychotiques:5 à 15 mg/24h.

Témazépam=Normison*
 Emploi:
Anxiolytique

 Caractères:
Poudre cristalline blanche, insoluble dans l’eau ,facilement soluble dans le
chlorure de méthylène, assez soluble dans l’alcool.

4- Dérivés de la Diazépinone Carboxylique:

H
O
N
H
C
COOR 1
Cl N
X

D.C.I et spécialité R1 X

Clorazépate: H H
Tranxène®

Loflazépate= Victan® C2H5 F

 Clorazépate (D.C.I) : TRANXENE®

 Emploi:
Anxiolytique pur non hypnogène, il respecte l’intégrité des reflexes et des
fonctions intellectuelles et physiques, contre toutes formes d’anxiété.

Loflazépate=Victan*
 Emploi: anxiolytique

12
 5- Triazolo et Imidazo-1,4-Benzodiazépine:
A- Imidazolés:
 Loprazolam (D.C.I) : HAVLANE®

CH N N CH 3

O
N
N

CH 2
O 2N N
Cl

Loprazolam : Havlane

La fusion d’un cycle Imidazole accroit l’activité et protège de l’oxydation.

 Emploi : hypnotique.

Midazolam (D.C.I) : Hypnovel®

H3C N

Cl N

Midazolam : Hypnovel

Emploi:anesthésique.

13
 B- Triazolés:

R N
N
N

CH 2
Cl N
X

D.C.I et spécialité R X

Estazolam: H H
Nuctalon®

Alprazolam: Xanax® CH3 H

Triazolam: Halcion® CH3 Cl

 Triazolam (D.C.I) : HALCION®

La fusion d’un cycle triazolé sur le coté de la benzodiazépine permet une
protection de l’oxydation et une augmentation de l’activité.

 Emploi :
Hypnotiques utilisé dans les insomnies occasionnelles.

Estazolam: Nuctalan*
 Emploi: tranquillisant

Alprazolam=Xanax*
 Emploi: anxiolytique, moins sédatif que diazépam

6- Autres Benzodiazépines:
Clobazam:Urbanyl *
 Structure:

14
 CH 3
O
N

CH 2
Cl N
O

1,5-benzodiazépine
clobazam :Urbanyl

 Emploi:
Anxiolytique d’action rapide et prolongée, utilisé dans les états anxieux et les cures de
désintoxication alcoolique et tabagique.

Clotiazépam=Veratran*
 Structure:
CH 3
O
H3C CH 2 S N C

CH 2
N

Cl

Thieno-1,4-diazépine
clotiazépam : veratran

 Emploi:
Anxiolytique, possède des propriétés: sédative, myorelaxante et anticonvulsivante

Le remplacement d’un cycle benzène par un thiophène entraine une affinité aux
récepteurs voisine de celle de lorazépam: TEMESTA mais plus forte que celle du
Bromazépam, de l’OxazépametClonazépam.

Flumazénil=Anexate*
 Structure:

15
 O
C N
H3C O

N C

CH 2
F N

O CH 3

Imidazobenzodiazépine
flumazénil : Anexate

C’est un imidazobenzodiazépine
Dépourvue du cycle benzénique
en position 5.

 Activité:
Elle présente beaucoup d’affinité pour les récepteurs des benzodiazépines ;
inhibe de façon compétitive les effets des benzodiazépines.
(antagoniste pur et spécifique )

Son activité est un blocage de l’action sédative des substances agissant sur les
récepteurs des BZD.

 Emploi:
Arrêt de l’action des BDZ anesthésiques ,de la ZOPICLONE ®

et du ZOLMIDEM ®: qui sont des BNZ LIKE utilisés pour le traitement des
intoxication par les BZD.

IV. RSA
a)cycle A : phényl
 il n’est pas indispensable pour l’activité ( exp le thiophène dans le clotiazépam
qui augmente l’affinité pour les récepteurs ;c’est l’aromaticité qui est
nécessaire pour l’activité )
 -groupe x : groupe attracteur d’éléctrons(électronégatif) en position 7 ,plus son
électronégativité augmente ,plus l’activité est grande (excepté le fluor )dans
cet ordre :
O2N ≈ CF3> Br > Cl > CH3> F > H

16
 Sa fixation sur autre position diminue l’activité
 -la plupart des composés nitrosés sont des hypnotiques ( Nitrazépam ,
Flunitrazépam )ou antiépileptiques ( clonazépam)
 -la majorité des composés halogénés sont des anxiolytiques
b)cycle B :
 groupe méthyle (CH3) en position 1 augmente l’activité
 En position 2 :groupementélectroattracteur(généralement un carbonyl,un
méthyl ou un cycle qui coiffe la molécule entre position 1 et 2 )
 le groupe R 3 :lorsqu’il est carboxylique ;le métabolisme augmente (prodrogue
qui donne un métabolite actif) , il peut etre aussi un hydroxyle ,dans les deux
cas il confère à la molécule la possibilité de former des sels hydrosolubles
 la position 4 : généralement c’est un imine;parfois un oxyded’amine(librium)
c)cycleC :
 cycle C est un groupe actif ;sa suppression conduit à une perte d’activité (
exp: Flumazénil=anexate*)
 la substituton d’un hydrogène par un halogène sur ce cycle en ortho (R5’)
augmente l’activité
( F> Cl > H )
 le remplacement du cycle par un cyclohexène entraine des propriétés
myorelaxantes (tétrazépam)

V/ Mécanisme d’action:
Action sur SNC:
 Fixation du BZD sur une ss/unité du Rc GABA:
-Expulsion de la GABA moduline
-Levée de l’inhibition produite par L’AMPc
-Transformation des Rc GABA2 en GABA1(forme sensible)
Augmentation de l’affinité pour le GABA
 Fixation du GABA sur son Rc:
-Ouverture du canal chlore
-Entrée des ions chlorures(-)
- Hyperpolarisation du neurone
-Effet stabilisant de la membrane(par excitabilité neuronale)
 Liaison BZD-GABA:
spécifique,réversible,saturable et stéréospécifique

17
Action sur la ventilation
 Dépression du reflexe laryngé
 fréquence et du volume resptotale(apnée)
Action sur SCV:
 Débit cardiaque
 Pression artérielle
 Fréquence cardiaque conservé
Autres:
 thermolyse
 Vasodilatation cutanée
 Hyperglycémie(tp )
 Hypotonie occulaire

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