Esclerosis sistemica progresiva (Esclerodermia generalizada o difusa).

Definición
La esclerodermia es una enfermedad crónica del tejido conjuntivo, de origen
desconocido, caracterizada por alteraciones inflamatorias y fibrosis de la piel, las
articulaciones, los músculos y los órganos internos, como el tubo digestivo, los
pulmones, los riñones y el corazón; suele haber fenómeno de Raynaud y
acroesclerosis.
Existe una forma limitada (CREST) de mejor pronóstico, y una forma difusa de
evolución crónica y progresiva que casi siempre origina minusvalidez, y en
ocasiones lleva a la muerte.

Datos epidemiológicos
Es rara; se presentan 2.6 a 12 casos por millón de habitantes
Afecta a todas las razas, más de 90% comienza en la edad adulta, principalmente
entre los 30 y 40 años de edad.
Predomina en mujeres, con una proporción promedio de 2 a 4:1.

Etiopatogenia
Se desconoce el origen. Se considera multifactorial; algunos datos orientan hacia
autoinmunidad, y se ha relacionado con HLA-DR1, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DR5
y HLADQA2, así como con otros antígenos (en los indígenas Choctaw se
relaciona HLA-DQ7 y HLADR2).
Se ha encontrado incidencia alta en mineros por exposición laboral, y en personas
expuestas a solventes, polvo de sílice, cloruro de polivinilo, resinas epoxicas o
hidrocarburos aromáticos y complementos sintéticos como el l-triptófano; también
se ha relacionado con infección por Borrelia sp., traumatismos, alteraciones
inmunitarias y microquimerismo; no es concluyente la participación del
citomegalovirus.
Se ha demostrado activación y proliferación de células T y macrófagos, que
pueden interactuar directamente con fibroblastos por medio de moléculas de
adherencia, citosinas (IL-1, IL-6,TNF-α]) y factores de crecimiento (TGF-β).
Intervienen en la patogenia los fibroblastos estimulados por células T auxiliares, y
las proteínas quimioatrayentes MCP-1 y MCP-3 que estimulan la síntesis y
acumulación de fibronectina, tenascina, fibrilina-1 y glucosaminoglucanos de
matriz extracelular, lo que da por resultado fibrosis y esclerosis en varios órganos,
y una respuesta inmunitaria secundaria que podría contribuir a perpetuar el
proceso. Al mismo tiempo, la producción de granzima por los linfocitos T activados
lleva a daño de endotelios mediante expresión de moléculas de adhesión vascular
e intercelular (VCAM-1 e ICAM-1). La gravedad condicionada por alteración de la
angiogénesis parece estar relacionada con la expresión y regulación del receptor
factor de crecimiento endotelial VEGFR-1). Los vasos neoformados presentan
alteraciones estructurales, como hiperplasia de la capa intima (“neointima”) y un
fenómeno conocido como “rarefaccion capilar”, que consiste en la constricción y
perdida de la capacidad de estos vasos de emitir ramificaciones.

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Clasificación
I. Forma limitada
 Acroesclerosis.
 Síndrome CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud,
o fibrosis esofágica, esclerodactilia, telangiectasias)
II. Forma difusa
 Esclerosis sistémica difusa.

Cuadro clínico
En 28 a 55% comienza con fenómeno de Raynaud, principalmente en las manos;
puede preceder 3 a 20 años a la enfermedad. Esta insuficiencia vascular se
produce en respuesta al frio o las emociones; hay palidez inicial y después
cianosis, con recuperación espontanea cuando aumenta la temperatura ambiental,
seguida de rubor; en las yemas de los dedos pueden formarse ulceraciones y
quedar cicatrices puntiformes e hiperqueratosicas; las formas graves evolucionan
hacia gangrena.
En 30% se inicia con esclerosis cutánea difusa o acral, en tres o más sitios
anatómicos, principalmente en el tronco, las extremidades superiores, la región
lumbosacra y los muslos.
La dermatosis pasa por tres fases: edematosa, esclerosa y atrófica. En el primer
estadio la piel es dura y poco elástica; en el segundo es rígida y de color
blanquecino o céreo. La borradura de pliegues y arrugas naturales genera la
facies inexpresiva típica, con nariz pequeña y afilada, disminución de la abertura
de la boca (microstomia), fruncimiento perioral muy característico y aumento del
grosor de la membrana dentoalveolar. Las alteraciones periorbitarias pueden
propiciar ectropión. Para el diagnóstico temprano es útil el signo del cuello
(aparición de pliegues verticales engrosados con la extensión).
En 30% hay áreas de hiperpigmentación difusa y de leucodermia (“en sal y
pimienta”), limitadas al tronco y las extremidades. En etapas tardías se observan
múltiples telangiectasias en la cara y las extremidades; son típicas en el pliegue
proximal de la una y se aprecian mejor por capilaroscopia. En 40 a 62% hay
esclerodactilia, que ocasiona convexidad ungueal acentuada, ulceras e
hiperqueratosis subungueales, incluso resorción ósea; se han señalado lesiones
con aspecto de empedrado; en las unas puede haber pterigion inversum, surcos
longitudinales y onicorrexis.
Después de 7 a 10 años del comienzo de la enfermedad se encuentran ulceras en
las piernas y calcinosis cutáneas; el calcio se deposita en pequeños focos
alrededor de grandes articulaciones y en los dedos; produce dolor; estas lesiones
pueden abrirse de manera espontánea y dejan salir un material con aspecto de
yeso.
En 12 a 43% de los enfermos hay artralgias leves o moderadas, y en 50% se
presentan durante el padecimiento; puede haber desde rigidez hasta anquilosis
articular; en etapas tardías afecta las manos y genera la “garra esclerodermica.
La afección del musculo estriado se ha descrito como esclerodermatomiositis. Se
manifiesta por dolor, calambres y rara vez por hipersensibilidad muscular al tacto.
La debilidad es más intensa en grupos musculares proximales, en especial la
cintura escapular; a la exploración hay pérdida de masa muscular.
Rara vez empieza con ataque visceral, que se manifiesta por disfagia, tos y
disnea.
Los síntomas esofágicos son los más notorios; en general, se presentan meses o
años después de iniciado el proceso. En el intestino pueden demostrarse
divertículos.
En 10 a 24% de los pacientes hay alteraciones pulmonares, casi siempre en
etapas tardías (fibrosis), y solo de manera circunstancial son la manifestación
inicial. Las alteraciones cardiacas son muy variadas, y las renales suelen ocurrir
en etapas tempranas.
Los síntomas constitucionales son fiebre, astenia y pérdida de peso; persisten
largo tiempo, pero a veces evolucionan con rapidez; hay afección de vísceras y la
muerte sobreviene en meses o años. Los pacientes con daño renal, cardiaco o
pulmonar por lo general fallecen en el transcurso de los primeros tres años de la
enfermedad; en ausencia de afección grave de órganos internos en este lapso la
supervivencia es de 72% a nueve años.

Complicaciones
En mujeres puede acompañarse de síndrome de Sjogren, por destrucción de las
glándulas exocrinas, lo que origina disminución o falta de secreciones, con
mucosas oral y genital secas y queratoconjuntivitis seca.
Se acompaña de dermatomiositis en 5%, lupus eritematoso en 1.2%, artritis
reumatoide en 4.2% y tiroiditis de Hashimoto. Estas relaciones pueden formar
parte de los síndromes de superposición o de la enfermedad mixta del
tejido conjuntivo.
Al parecer, el cáncer es coincidente; se observa con mayor frecuencia en
pulmones, mamas y útero.
En mujeres la proporción de gestaciones patológicas es alta, con mortalidad
perinatal de 4 a 7%. El embarazo no parece alterar la evolución de la esclerosis.

Datos histopatológicos
La biopsia de piel muestra diferencias entre las lesiones tempranas y las tardías,
en las primeras existe un infiltrado inflamatorio de linfocitos T y B, macrófagos,
mastocitos, eosinofilos y plasmocitos alrededor de vasos, anexos y fibras de
colágeno; también hay presencia de citosinas inflamatorias como interleucina IL-4,
IL-6, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y mediadores de apoptosis; en las
segundas hay hialinizacion y fibrosis de la dermis y el tejido celular, atrofia de
anexos, infiltrado celular escaso o ausente, esclerosis de las paredes vasculares y
depósito de calcio. En el esófago hay infiltrados inflamatorios, atrofia
muscular y fibrosis.

Datos de laboratorio y gabinete

Hay anemia, eosinofilia y sedimentación eritrocitica acelerada.
Las pruebas de reacción serológica de sífilis dan resultados positivos falsos y el
factor reumatoide en 17 a 41%. Por lo general hay hipergammaglobulinemia y
disminución de albumina. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos en
95% de los pacientes por estudio de inmunofluorescencia indirecta en células
HEp-2; su prevalencia varia con el grupo étnico y con factores genéticos, y por lo
general no desaparecen durante la evolución de la enfermedad.
La especificidad fina muestra que los anticuerpos anti-Scl-70 o anti-DNA
topoisomerasa I están presentes en 35 a 50% de los casos, los anticuerpos anti-
centrómero se encuentran en 90% de pacientes con CREST, y en síndromes de
sobreposicion son característicos los antiPM-Scl-70; la prevalencia de anticuerpos
anti-fibrilarina y anti-RNA polimerasas I y III es de menos de 10%. Cuando hay
daño muscular puede haber aumento de aldolasa, así como de la creatina en orina
de 24 horas.
La absorción intestinal deficiente puede comprobarse al valorar los carotenos en
sangre y la absorción de d-xilosa y vitamina B12.
La radiografía de dientes permite observar el engrosamiento dentoalveolar. En
etapas tempranas la serie esofagogastroduodenal muestra avance difícil de la
onda peristáltica en la mitad distal del esófago; en etapas tardías se pierde del
todo el peristaltismo. Hay dilatación del estómago y retraso del vaciamiento
gástrico, así como divertículos intestinales, observados en el colon por enema.
En la radiografía de tórax se observa fibrosis pulmonar intersticial. Se encuentran
cambios radiográficos en las manos en 58 a 80%.
La fluoroscopia revela retraso de la contracción y el vaciamiento del esófago, cuyo
aspecto es tubular o totalmente dilatado. En 50% se encuentra hernia hiatal. La
manometría del esófago permite detectar hipomovilidad.
En 95% hay cambios en las pruebas de la función respiratoria; la capacidad vital
esta disminuida, y se encuentran alteraciones del intercambio de gases. Pueden
encontrarse los cambios electrocardiográficos correspondientes; se puede
emplear ecocardiografía Doppler o tomografía axial computarizada de alta
resolución; en los dedos se puede practicar angiografía con resonancia
micromagnetica.

Diagnóstico

I. Esclerosis cutánea típica:

 Esclerodactilia.
 Esclerodermia proximal en cara, cuello, tronco, bilateral
 y simétrica.
II. Manifestaciones cutáneas de la esclerodermia:
 Ulceraciones o cicatrices puntiformes en los dedos.
 Edema bilateral de manos y pies.
 Hipopigmentacion o hiperpigmentación.
 Telangiectasias.
 Fenómeno de Raynaud.
III. Manifestaciones viscerales:
 Fibrosis pulmonar en la radiografía de tórax.
 Disfagia esofágica baja.
 Disfagia esofágica demostrable por esofagografia,
 fluoroscopia o estudio manométrico.
  Divertículos en el tubo digestivo.

Según el American College of Rheumatology, en 97% de los enfermos se

encuentra un criterio mayor con por lo menos dos menores (lo cual sucede
también en 2% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico, polimiositis,
dermatomiositis o fenómeno de Raynaud).
En la forma juvenil se toma un criterio mayor (esclerosis proximal/induración de la
piel) y al menos dos de los siguientes criterios menores: esclerodactilia, fenómeno
de Raynaud, anormalidades capilares del pliegue ungueal, ulceras digitales,
disfagia, reflujo gastroesofágico, crisis renal, hipertensión arterial de nueva
aparición, arritmias, insuficiencia cardiaca, fibrosis pulmonar
(tomografía/radiografía), capacidad de difusión pulmonar con monóxido de
carbono, hipertensión pulmonar, roce de fricción de los tendones, artritis, miositis,
neuropatía, síndrome de túnel carpiano, anticuerpos antinucleares, anticuerpos
selectivos para esclerosis (anticentromero, antitopoisomerasa I, antifibrilarina, anti-
PM-Scl, antifibrilina o anti-RNA polimerasa I o III). Esta clasificación tiene
sensibilidad de 90% y especificidad de 96%.

Diagnóstico diferencial

Enfermedad mixta del tejido conjuntivo, porfirias, lupus eritematoso,

dermatomiositis, morfea diseminada, escleredema, escleromixedema, fascitis
eosinofilica, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide.

Pronóstico

Es impredecible; la evolución hacia la muerte puede ser rápida o lenta, en más de

20 años; es peor en varones y en afroestadounidenses. Cuando no hay fenómeno
de Raynaud la progresión es mas rápida y el pronóstico ominoso.
La supervivencia a cinco años es de 70 a 90% en adultos y de 70% en niños.
La principal causa de muerte es el daño renal en 42.5%; en segundo lugar la
insuficiencia respiratoria en 17.5%, seguida por la afección cardiaca y la
gastrointestinal.

Tratamiento

El manejo es multidisciplinario, se recomiendan cambios del estilo de vida y

tratamiento de las complicaciones sistémicas.
Para medir el grosor de la piel y las etapas evolutivas de la enfermedad se utiliza
la escala de Rodnan. Como medidas generales se recomienda dieta fraccionada
en cinco a seis raciones pequeñas, y dormir con la cabecera elevada 10 a 15 cm
para evitar el reflujo gastroesofágico. Pueden usarse antiácidos para prevenir el
esófago de Barret. Se recomienda protección de las manos con guantes, para
evitar el frio y los traumatismos; es necesario usar lubricantes. Se ejerce vigilancia
por si hubiera hipertensión.
La d-penicilamina se utiliza en dosis de 750 mg/día; se empieza con 250 mg y se
aumenta de manera progresiva hasta alcanzar la dosis de sostén; la mejoría
máxima se obtiene al año, y es necesario continuar la administración al menos
cuatro años hasta observar mejoría. La d-penicilamina genera muchos efectos
adversos, en particular renales; no debe usarse en mayores de 60 años,
embarazadas o personas alérgicas a la penicilina.
Los glucocorticoides tienen efecto limitado: disminuyen los síntomas
osteoarticulares y mejoran el estado general, pero no impiden el avance de las
manifestaciones viscerales. La dosis inicial es de 0.5 a 1 mg/kg/día de prednisona,
con disminución progresiva hasta alcanzar la de sostén, que es de 5 a 10 mg/día.
La colchicina, 1 a 2 mg/día, se administra cinco días a la semana; da mejor
resultado cuando la evolución ha sido breve. Se ha utilizado asiaticosido, 40 a 60
mg/día y, empíricamente, dapsona o diaminodifenilsulfona (DDS), 100 a 200
mg/día.
También se emplean fármacos como pentoxifilina, alfa-metildopa o antiagregantes
plaquetarios, así como fototerapia con PUVA, en particular PUVA1 (340 a 400
nm). La calcinosis del síndrome CREST mejora con diltiazem.
En presencia de fenómeno de Raynaud se pueden usar vasodilatadores como la
nifedipina o nitroglicerina, o bloqueadores de los canales de calcio o de receptores
de angiotensina II.
La hipertensión arterial pulmonar disminuye con bloqueadores del receptor de
endotelina 1 e inhibidores de fosfodiesterasa 5; el daño renal puede prevenirse
con inhibidores de enzima convertidor de angiotensina.
En años recientes se ha experimentado con anticuerpos humanos neutralizantes
del factor de crecimiento transformante β1, mesilato de imatinib, y con terapias
experimentales como el trasplante de células.