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Uveítis Anterior Asociada al Haplotipo HLA-B27

Chapter · January 2011

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Alejandro Rodriguez-Garcia
Tecnológico de Monterrey
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 Uveítis anterior asociada al
haplotipo HLA-B27
Dr. Alejandro Rodríguez García
Definición y terminología
U
veítis anterior aguda, unilateral o bilateral al-
ternante, de curso clínico recurrente y de tipo
no granulomatoso, que puede asociarse con
alguna forma de espondiloartropatía (SpA) seronega-
tiva: sacroileítis inespecífica, espondilitis anquilosante,
artritis reactiva (síndrome de Reiter) o artritis soriási-
ca, en presencia de la molécula de histocompatibilidad
mayor clase-I, HLA-B27.1 En algunos casos, la uveítis
también puede asociarse a enfermedad inflamatoria
intestinal: colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, par-
ticularmente en el contexto de SpA.2
Epidemiología y demografía
En general, la uveítis anterior es la forma más común
en la mayoría de los países occidentales, representa
entre 50 a 92% de todos los casos de uveítis.3,4
Por otro lado, la prevalencia del haplotipo HLA-
OFTALMOLOGÍA en la opinión de los expertos
B27 en la población general es de 8 a 10%, mientras
que en pacientes con uveítis es de casi 50% con un
rango de 19 a 88%.5-8
La verdadera incidencia de la uveítis asociada al
HLA-B27 es desconocida en la mayoría de las pobla-
ciones alrededor del mundo. Para calcular la misma, es
útil considerar la prevalencia del haplotipo HLA-B27
en diversas poblaciones, ya que salvo algunas excep-
ciones, la incidencia de la enfermedad varía según la
frecuencia de este alelo en la población considerada.9
Otro punto a tomar en cuenta es que los subtipos
del HLA-B27 muestran diferentes prevalencias entre
diversos grupos étnicos.10, 11 Además, parece ser que
diferentes subtipos del haplotipo HLA-B27 pueden
conferir diferentes susceptibilidades a la enfermedad
inflamatoria ocular.10
12
Un estudio epidemiológico de uveítis a gran escala
realizado en un centro de alta especialidad, encontró
que 13% de todos los casos de uveítis estaba asociado
al haplotipo HLA-B27.4 Cifras similares se encontra-
ron en un estudio comparativo entre casos de uveítis
atendidos en una práctica oftalmológica general con-
tra un centro de tercer nivel de atención, la prevalencia
de uveítis anterior HLA-B27 positiva fue de 17% en
ambos centros de atención.12 Una revisión de 21 estu-
dios de uveítis reveló que de 19 a 88% de los casos dio
positivo para el haplotipo HLA-B27.8
Los pacientes con uveítis asociada al HLA-B27 tie-
nen un mayor riesgo de desarrollar una espondiloar-
tropatía seronegativa, incluyendo: espondilitis anqui-
losante, artritis reactiva, artropatía soriásica o artritis
asociada a enfermedad inflamatoria intestinal.13
Pacientes con la forma indiferenciada de SpA, tam-
bién pueden desarrollar uveítis anterior aguda. Depen-
diendo del estudio, entre 30 a 90% de los pacientes
con uveítis HLA-B27 positiva sufre una enfermedad
sistémica asociada.13 Contrario a esto, el riesgo que
tienen los pacientes con espondilitis anquilosante o
artritis reactiva para desarrollar uveítis es de sólo 20
a 30%.13
Aunque la gran mayoría de los casos de uveítis
asociada a HLA-B27 es aislado, se han informado ca-
sos familiares con un patrón de herencia no mende-
liano.14 Más de 90% de los casos familiares de uveítis
anterior es positivo para HLA-B27.14
En términos generales, la uveítis anterior asociada
al HLA-B27 afecta más frecuentemente a pacientes
en edad adulta joven, la edad promedio de aparición
es de 35 años.1 Sin embargo, la enfermedad se ha in-
formado en niños. En una serie de casos que incluyó a

148 pacientes, 10% era menor de 20 años, y sólo 5%
de los casos era mayor de 55 años.15 En cuanto a la
distribución por género, ésta varía según la enferme-
dad sistémica asociada. En el caso de la espondilitis
anquilosante, la uveítis es más común en varones por
un factor de 3,15-18 y es aún más acentuada en la artri-
tis reactiva, en la que la relación varón-mujer es hasta
de 5:1.19 Por lo contrario, en pacientes HLA-B27-posi-
tivos con sacroileítis inespecífica y artritis soriásica, no
existe predominio masculino.18
Subtipos de HLA-B27 y su asociación
con enfermedades sistémicas
El locus HLA-B, localizado en el cromosoma 6 humano,
es el más polimórfico de todos los genes del comple-
jo de histocompatibilidad mayor clase-I (MHC-I) con
más de 500 alelos identificados hasta ahora con base
en su secuencia nucleotídica.20
El haplotipo HLA-B27 es un receptor de superficie
celular con una especificidad serológica que incluye al
menos 28 diferentes alelos que codifican 24 subtipos
diferentes de proteínas (HLA-B*2701 a B*2725, con
la excepción del B*2722, que fue excluido reciente-
mente).20 Existe actualmente evidencia sobre algunos
de los subtipos más comunes del HLA-B27, que sugie-
ren que deben existir diferentes niveles de asociación
entre subtipos del HLA-B27 y diversas enfermedades,
incluyendo la uveítis anterior aguda.11, 21, 22
El HLA-B*2705 es el subtipo con mayor distri-
bución mundial, está presente en aproximadamente
90% de los individuos HLA-B27 positivos descendien-
tes del norte de Europa.23 Este subtipo está claramen-
te asociado con espondilitis anquilosante y artropa-
tías relacionadas incluyendo la uveítis anterior aguda
alrededor del mundo.21,24,25 El subtipo HLA-B*2702,
presente en aproximadamente 10% de los individuos
HLA-B27-positivos del norte de Europa23 también está
claramente asociado con uveítis anterior aguda y es-
pondilitis anquilosante.22
Patogenia de la uveítis anterior aguda
asociada al HLA-B27
Factores genéticos y ambientales juegan un papel pre-
ponderante en la patogenia de la uveítis asociada al
haplotipo HLA-B27. Las SpA son enfermedades mul-
tifactoriales que ocurren en personas genéticamente
susceptibles y que son inducidas por factores ambien-
tales que no están bien conocidos.26 La evidencia re-
cabada hasta ahora, sugiere un modelo en el que las
enfermedades asociadas al HLA-B27, incluyendo la
Libro 7. Uveítis
uveítis anterior aguda, comparten un mecanismo pa-
togénico común.26 Por tanto, los estudios realizados a
pacientes con espondilitis anquilosante son muy rele-
vantes para nuestro entendimiento de la uveítis ante-
rior asociada al HLA-B27.27
Se han propuesto varias hipótesis para explicar el
enlace patogénico entre las SpA y el haplotipo HLA-
B27. Estas hipótesis son aplicables a todas las enfer-
medades inflamatorias asociadas al HLA-B27, inclu-
yendo la uveítis anterior aguda. La mímica molecular
se refiere al parecido que existe entre epítopos anti-
génicos que forman parte de ciertos microorganismos
y tejidos propios del hospedador.28 En esta condición,
un epítopo asociado con un agente microbiano inicia
una respuesta inmune que produce reacción cruza-
da contra un epítopo similar presente en los tejidos
del hospedador, resultando un fenómeno de autoin-
munidad.29 El haplotipo HLA-B27 es único entre las
moléculas HLA-B porque inesperadamente comparte
secuencias nucleotídicas cortas con proteínas de ente-
robacterias gramnegativas.30 Además, las regiones pro-
teínicas de bacterias gramnegativas que son contiguas
a las secuencias nucleotídicas cortas compartidas con
el HLA-B27 tienen motifs estructurales que pueden
unirse al HLA-B27.29 Uno de los problemas de esta
teoría es la incapacidad para explicar la especificidad
tisular de las SpA asociadas al HLA-B27, ya que este
receptor es expresado por la mayoría de las células eu-
carióticas del huésped.
Otra teoría considera que el haplotipo HLA-B27
puede actuar como molécula presentadora de antí-
Serie para la Educación Médica Continua en Oftalmología
genos, la cual es la principal función de las molécu-
las MHC clase-I.31 Esta teoría, conocida como la del
péptido generador de artritis o en su caso generador
de uveítis, propone que la enfermedad es producto
de una respuesta citotóxica mediada por linfocitos-T
contra antígenos propios vía mímica molecular.27 Di-
cha respuesta está dirigida contra un péptido encon-
trado únicamente en tejidos articulares (artritógeno)
u oculares (uveígeno), que puede encontrarse y ser
presentado de manera específica por todos los sub-
tipos HLA-B27 relacionados con las SpA a través de
los motifs estructurales compartidos por éstas.31 Estos
péptidos uveígenos pueden ser endógenos o exóge-
nos, como las proteínas de enterobacterias gramne-
gativas.32
Una tercera teoría propone que el haplotipo HLA-
B27 puede actuar como antígeno. En este caso, la
presentación de péptidos derivados del HLA-B27 por
moléculas MHC clase-II puede contribuir al aparente
13
 rol que juegan los linfocitos-T CD4+ en la patogenia
de las SpA.33, 34 La habilidad única de la molécula HLA-
B27 de maldesdoblarse, incrementando el recambio
de cadenas pesadas, puede resultar en la presentación
de productos del desensamble de la molécula como
autoantígenos, a las moléculas MHC clase-II.35
También se ha propuesto que el HLA-B27 puede
jugar un papel modulador en la respuesta a infeccio-
nes por bacterias artritógenas o uveígenas, alterando
la susceptibilidad de las células del hospedador ya sea
a la invasión bacteriana o a la replicación intracelular y
supervivencia de las mismas.36-38

Características clínicas de la uveítis Figura 2-1.

anterior aguda asociada al HLA-B27 Ojo derecho de paciente masculino de 38 años, HLA-B27 positivo
La uveítis asociada al HLA-B27 es una entidad clínica con espondilitis anquilosante en ataque agudo de uveítis anterior con
formación de hipopión, reacción fibrinoide y sinequias posteriores
distinta de las otras formas de uveítis anterior agu- del iris.
da. Tiene un carácter estereotipado que se caracteriza
por ataques explosivos de uveítis anterior, no granulo-
matosa, unilateral alternante con gran extravasación
proteínica y celular al humor acuoso, produciendo la
liberación de fibrina, formación de cuerpos plasmoides
y en ocasiones hipopión1, 8 (fig. 2-1). El curso clínico
de la enfermedad se caracteriza por recurrencias in-
flamatorias con una frecuencia promedio de 0.6 a 3.3
ataques por paciente/año de seguimiento y la dura-
ción de cada episodio de uveítis es de cuatro a seis
semanas.15-18, 39
Antes del inicio del ataque recurrente de uveítis,
algunos pacientes, especialmente mujeres, experimen-
tan un pródromo o aura de malestar ocular posterior
al cual, el ataque inicia repentinamente con fotofobia
que puede ser extrema, seguida inmediatamente por Figura 2-2.
dolor ocular, lagrimeo y ojo rojo.15 La visión borrosa Fibrina sobre la cápsula anterior del cristalino durante un ataque
OFTALMOLOGÍA en la opinión de los expertos

agudo de uveítis anterior asociada con espondiloartropatía indife-

es común en estos casos.2 Puede existir una historia
de episodios similares, a pesar de que ésta pueda ser
su primer visita al oftalmólogo. El examen oftalmoló-
gico revela la reducción de la capacidad visual, hipere-
mia importante en el borde ciliar, así como una gran
cantidad de precipitados retrocorneales endoteliales
(KPs) finos en la córnea inferior.17 El humor acuoso
presenta una gran cantidad de células inflamatorias
(comúnmente grado 3 o 4+), y generalmente existe
un fenómeno de Tyndall muy denso con gran carga
proteínica.16 La presencia de sinequias posteriores del
iris es muy común, y en los casos más graves, se ob-
serva además la formación de membranas fibrinoides,
cuerpos plasmoides hasta hipopión40 (fig. 2-2). En este
sentido, la uveítis asociada al HLA-B27 es la causa más
común de hipopión en la mayoría de los países.40 La
renciada y HLA-B27.
presión intraocular típicamente disminuye durante el
proceso inflamatorio.17 También se pueden observar
células inflamatorias en el vítreo anterior, así como
edema macular quístico y papilitis, particularmente
durante el ataque agudo, pero en un caso típico de
uveítis asociado al HLA-B27, con frecuencia no se pre-
sentan otras manifestaciones de inflamación poste-
rior.41 El examen del ojo contralateral frecuentemente
revela KPs pigmentados antiguos, sinequias posterio-
res del iris o pigmento en la cápsula anterior del cris-
talino, indicando la ocurrencia de ataques previos de
uveítis anterior en ese ojo1, 2 (fig. 2-3).

14

Figura 2-3.
Ojo contralateral de paciente masculino de 28 años de edad con ar-
tritis reactiva, mostrando sinequias posteriores del iris previas y for-
mación de catarata cortical.
Los ataques de uveítis típicamente son de corta
duración (<6 a 8 semanas) y las recurrencias son co-
munes, variando en frecuencia entre meses a años de
aparición. Varios estudios de Norteamérica y Europa
han informado un promedio de tres a cinco ataques
recurrentes por una misma persona, siendo la duración
promedio del los síntomas de seis semanas.15, 16
Se han referido formas menos comunes de uveítis
asociada al HLA-B27 que involucran el segmento pos-
terior. En una serie de pacientes, 87% de 148 pacien-
tes presentó uveítis anterior, mientras que un número
menor de casos presentó características atípicas que
incluían uveítis unilateral, de inicio insidioso, curso clí-
nico crónico e inflamación posterior.15 Rodríguez et al.,
describieron diversas manifestaciones clínicas de uveí-
tis posterior en pacientes HLA-B27-positivos, que in-
cluían vitritis difusa grave, papilitis, vasculitis retiniana
y exudados en la pars plana41 (fig. 2-4). Notoriamente,
estos pacientes tuvieron un pronóstico visual menos
favorable y una tasa mayor de complicaciones.41 Con-
siderando este hecho desde una perspectiva algo dis-
tinta, Dodds et al. reportaron que las manifestaciones
del segmento posterior ocurren en cerca de 20% de
pacientes con uveítis asociada al HLA-B27, incluyendo
vitritis en 15% de los casos, edema macular quístico
clínicamente significativo en 6% de los casos y papili-
tis en 2% de los mismos.42
Asociación a enfermedades sistémicas
Las espondiloartropatías seronegativas son por mu-
cho, las enfermedades sistémicas más comúnmente
asociadas con uveítis anterior aguda (UAA) y con el
Libro 7. Uveítis
Figura 2-4.
Paciente con espondilitis anquilosante y HLA-B27 positivo con uveí-
tis crónica que muestra vitritis difusa en ojo izquierdo y vítreo claro
en ojo derecho.
haplotipo HLA-B27.2 Aproximadamente 23 a 37% de
los pacientes con UAA tiene una espondiloartropatía
seronegativa,43 y 49 a 84% de los pacientes HLA-B27
positivos con UAA están asociados con una SpA.44
(cuadro 2-1).
La UAA puede ser la primera manifestación de la
enfermedad sistémica, o puede ser la manifestación
clínica que complete el cuadro clínico de la enferme-
dad sistémica asociada.
Varios estudios han demostrado que el diagnóstico
de una enfermedad sistémica desconocida fue reali-
zado como resultado directo de la consulta oftalmo-
lógica después de un episodio de uveítis en más de la
mitad de los pacientes con SpA, y hasta en 91% de
sacroileítis indiferenciada.18, 39, 44
Serie para la Educación Médica Continua en Oftalmología
Complicaciones oculares
La uveítis anterior asociada al haplotipo HLA-B27 está
asociada con un número considerable de complicacio-
nes hasta en 65% de los casos.18, 44 La complicación ocu-
lar más común es la formación de sinequias posteriores
del iris cuya frecuencia varía entre 13 y 91%.18, 39 La
prevalencia de cataratas secundarias es de 7 a 28%.44
Otras complicaciones frecuentes son el glaucoma se-
cundario y la uveítis crónica.18, 45
La uveítis anterior asociada al HLA-B27 también
presenta complicaciones del segmento posterior, con
frecuencias informadas entre 17 y 25%.41, 42, 46 La com-
plicación más común es la vitritis difusa.41 Además, se
observa edema macular quístico en 6 a 13% de los
casos.42, 46
Rodriguez et al., informaron que 32% de los pa-
cientes HLA-B27-positivos con manifestaciones del
segmento posterior requirieron quimioterapia inmu-
nosupresora,41 y en una serie por Bayen et al., 17% de
15
 Cuadro 2-1. Asociación entre espondiloartropatías seronegativas, el haplotipo HLA-B27 y uveítis anterior aguda*

Enfermedad sistémica Relación Prevalencia Proporción de pacientes Proporción de pacientes

asociada (SpA) varón:mujer del HLA-B27 (%) con SpA que desarrollan con UAA que desarrollan
UAA (%) SpA (%)
Espondilitis anquilosante 3:1 90 20 - 30 15 – 50
55 – 90 en UAA HLA-B27
Artritis reactiva 5:1 40 - 80 12 - 37 2 – 25
(síndrome de Reiter) 8 – 21 en UAA HLA-B27
Artritis soriásica 1:1 40 - 50 7 - 16 0–2
3 – 4 en UAA HLA-B27
Espondiloartropatía 1:2.4 70 — 4 – 12
5 – 21 en UAA HLA-B27
Enteropatía artropática NC 35 - 75 2 - 9 2–3
1 – 7 en UAA HLA-B27

* Modificado de: Chang JH, McCluskey, Wakefield D. Acute anterior uveitis and HLA-B27. Surv Ophthalmol 2005; 50:364-388.
SpA = espondiloartropatía seronegativa; UAA = uveítis anterior aguda; NC = no conocida

los pacientes requirió vitrectomía posterior para con- Tratamiento

trolar la inflamación y preservar la visión.46
Se han realizado numerosos estudios para evaluar
el resultado visual y las complicaciones de la uveítis
en pacientes HLA-B27-positivos y HLA-B27-negativos
con resultados contradictorios. Mientras algunos es-
tudios han mostrado resultados favorables cuando se
comparan con pacientes HLA-B27-negativos,47,48 otros
han encontrado lo opuesto,18 y algunos otros no han
encontrado diferencias entre los dos grupos.44, 49
Algunos de estos hallazgos contradictorios pudie-
ron resultar de diferencias en la duración del segui-
miento y de los criterios de diagnóstico e inclusión. En
particular, la comparación entre casos HLA-B27-posi-
tivos contra un grupo heterogéneo de casos HLA-B27-
OFTALMOLOGÍA en la opinión de los expertos
En la mayoría de los casos, el tratamiento de las
uveítis asociadas al HLA-B27 es simple, involucran-
do la aplicación tópica de esteroides. El acetato de
prednisolona al 1% administrado inicialmente cada
hora, es el esteroide más eficaz hoy en día para con-
trolar rápidamente la inflamación intraocular.50 La
duración promedio del tratamiento es de cuatro a
ocho semanas. Aunque los esteroides tópicos están
asociados con riesgos de formación de cataratas,
glaucoma secundario y mayor susceptibilidad a in-
fecciones, un curso corto de los mismos posee muy
bajos riesgos.50
Debido a la naturaleza recurrente de la uveítis, es
importante que el paciente tenga siempre a la mano

negativos hace difícil la evaluación del efecto del
haplotipo HLA-B27. Para minimizar los factores de
confusión del grupo HLA-B27-negativo, Power et al.
compararon a pacientes HLA-B27-positivos contra un
grupo homogéneo de pacientes HLA-B27-negativos
con uveítis anterior idiopática no asociada con enfer-
medad primaria ocular o sistémica alguna.18 En este
estudio, se encontró que los pacientes con uveítis aso-
ciada al HLA-B27 sufrieron un mayor número de com-
plicaciones y peor pronóstico visual que los pacientes
HLA-B27-negativos.18 Por ejemplo, el edema macular
quístico fue cinco veces más frecuente en pacientes
HLA-B27-positivos que en los negativos. Además, la
necesidad del uso de esteroides sistémicos fue ocho
veces mayor en pacientes HLA-B27-positivos que en
los negativos.18
un frasco de prednisolona para iniciar inmediatamente
el tratamiento intensivo, en el entendimiento de que
debe acudir al oftalmólogo para revisión dentro de los
primeros dos días de iniciados los síntomas.
Los antiinflamatorios no esteroides tópicos han
sido empleados como coadyuvante en el tratamien-
to de la uveítis anterior aguda, sobre todo para evitar
la formación de edema macular quístico.51 Además,
se debe administrar un agente midriático-ciclopléjico
para aliviar el dolor ocasionado por el espasmo ciliar
inducido por la inflamación y para evitar la formación
de sinequias posteriores del iris durante la fase aguda
de la inflamación.
En casos de ataques de uveítis más graves con for-
mación de membranas fibrinoides, cuerpos plasmoi-
des, hipopión, y cuando hay afectación del segmen-

16

to posterior, es necesario añadir al régimen tópico, la
inyección periocular (subtenon o transeptal) de este-
roides (p. ej., 40 mg de acetónido de triamcinolona
o metilprednisolona de depósito).52 Esta modalidad
terapéutica es especialmente útil para el edema ma-
cular quístico. En algunos casos, debe considerarse la
administración de prednisona (1 mg/kg/día) oral du-
rante cuatro a seis semanas para controlar el proceso
inflamatorio.53
En casos en los que el curso clínico se caracteriza
por ataques recurrentes de uveítis con una frecuencia
mayor a tres a cinco por año, y cuando la actividad in-
flamatoria de la enfermedad sistémica asociada (p. ej.,
espondilitis anquilosante, artritis reactiva) lo amerite,
se deberá administrar quimioterapia inmunosupreso-
ra, especialmente antimetabolitos como: metotrexato,
azatioprina y micofenolato mofetilo.18
Recientemente se ha sugerido el uso de agentes
biológicos que inhiben la acción de la citocina pronfla-
matoria TNF-α, y que han mostrado su eficacia en el
tratamiento de la espondilitis anquilosante,54-56 la en-
fermedad de Crohn,57 la artritis soriásica58 y la artritis
idiopática juvenil59 pueden ser útiles en el tratamiento
de la uveítis asociada al HLA-B27.60 Sin embargo, por
el alto costo de los biológicos y los potenciales efectos
adversos de los mismos, estos inmunomoduladores
sólo deberán considerarse en casos graves, o en los
que la SpA asociada requiera un manejo a largo plazo,
pero no parecen estar indicados en el tratamiento del
caso ordinario de uveítis por HLA-B27.61
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